DE1618402B2 - Benzolsulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

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DE1618402B2 DE1967F0052152 DEF0052152A DE1618402B2 DE 1618402 B2 DE1618402 B2 DE 1618402B2 DE 1967F0052152 DE1967F0052152 DE 1967F0052152 DE F0052152 A DEF0052152 A DE F0052152A DE 1618402 B2 DE1618402 B2 DE 1618402B2
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Description

die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
In der Formel bedeutet
R1 (a) Cyclohexyl, das durch Methyl und Alkoxy mit 1—2 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist,
(b) Chlorcyclohexyl,
(c) Spiro-(5,5)-undecyl-(3) der Formel
OC2H5
OCH,
25
OCH3
OC2H5
(d) Exo-tricyclo-(3,2,l,02-4)-oktan der Formel
OCH,
OC2H5
35
(e) 4-Methylcyclohexenyl,
X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen den
Substituenten Z trägt, der Wasserstoff, Fluor, H1C
Chlor, Brom, Methyl, Acetyl oder Trifluormethyl bedeutet und der ferner gegebenenfalls zusätzlich durch einen Alkoxyrest mit 1—2 Kohlenstoffatomen ist oder
(b) einen 3-Chlorphenylrest oder
(c) einen Thiopherirest, der durch einen Methoxy-
rest und gegebenenfalls zusätzlich durch Chlor CH3CO substituiert' ist.
H3C OCH3
OCH,
H3C
OCH3
OC2H5
Als Rest X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
50
OCH3
Cl
55 Als R1 seien u. a. folgende Reste genannt: 2,3- oder 4 - Chlorcyclohexyl, 3 - Methoxy - 4 - Methyl - cyclohexyl, 3-Äthoxy-4^ methyl-cyclohexyl, 3-Methyl-4-methoxy-cyclohexyl, 2-Methoxy-4-methyl-cyclo-
hexyl, 2-Äthoxy-4-methyl·'cyclohexyl, 2-Methoxy-5-methyl-cyclohexyl.
Der in der Formel mit — phenylen — bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach durch Halogen, niederem
Alkyl, oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, tn- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
5 6
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise a) durch die Gruppe
X-CO-N-CH2-CH2-H
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbamin- -semicarbazone mit R'-substituierten Aminen oder
säureester, -thiolcarbaminsäureester, -carbamin- io deren Salzen umsetzt,
säurehalogenide, -harnstoffe, -semicarbazide oder b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel
X—CO—N—Y—phenylen-SO2-NH2
H
oder deren Sylze mit R'-substituierten Isocyanaten, thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoff-
Carbaminsäureestem, Thiolcarbaminsäureestern, atom austauscht,
Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, e) an entsprechend substituierte Carbodiimide Was-
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharn- 20 ser anlagert,
stoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester, f) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsul-
-parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine fenylharnstoffe oxydiert,
hydrolysiert, g) in Benzolsulfonylhamstoffe der Formel
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-
HN
- CH2 — CH2 — phenylen — SO2 — NH — CO — NH — R1
durch Acylierung den Rest X — CO— gegebenen- 30 benzolsulfonylharnstoffen bzw. -thioharnstoffen das
falls stufenweise einführt, Schwefelatom bzw. die Schwefelatome, durch ein
h) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalo- Sauerstoffatom bzw. Sauerstoffatome austauscht,
genide mit R-substituierten Harnstoffen umsetzt, k) Verbindungen der Formel
i) in entsprechend substituierten Thioamidoalkyl-
X-C = N-CH2-CH2-phenylen —SO2NHCONH-R1
U
oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
X —C = N-CH2-CH2-phenylen —SO2NH-C = N-R1
U U
wobei U jeweils eine der Gruppen — O — niedermolekulares Alkyl, —S— niedermolekulares Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift oder
1) in Fällen, in denen R1 nicht Methylcyclohexenyl ist, entsprechende Benzolsulfonylhamstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur der Ausgangsmaterialien, insbesondere des Restes X, wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
Anstelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-iso-
cyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen, wie Carbazolen, verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedermolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R'-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylhamstoffe können an der der Sulfonylgruppe angewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden.
Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe, die gegebenenfalls noch an einem der Stickstoffatome einen weiteren
Substituenten, z. B. Methyl, tragen, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen der Formel R1NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100° C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R'—NH—CO-NH2 oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszu- to gehen und diese mit
X-CO-N-CH2-CH2
H '5
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe eignen sich beispielsweise am N-Stickstoffatom durch R'-substituierte N'-Acetyl- oder N'-Nitro-harnstoffe, Ν',Ν'-Diphenylharnstoffe, wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH2—, — NH—, —O— oder —S— miteinander verbunden sein können, N'-Methyl-N'-phenyl- oder N'^'-Dicyclohexyl-harnstoffe sowie entsprechende Carbamoyl-imidazole oder -triazole, endlich auch Harnstoffe der Formel R' — NH — CO — NH — R1.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonyl - parabansäuren, - isoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann in an sich bekannter Weise z. B. mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten, z. B.
X —CO —N-CH = CH-phenylen —SO2-NH-CO —NH-R1
können durch Hydrierung, z. B. mit molekularem Wasserstoff, in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators in die erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe überfuhrt werden.
Die Acylierung von Aminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Säurehalogenide, erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt werden. Als Beispiel für die zahlreichen Möglichkeiten einer schrittweisen Acylierung sei die Umsetzung von Aminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen mit 2-Methoxybenzoylchlorid und die nachträgliche Einführung eines Halogenatoms in den Benzolkern der Benzamido-Gruppe genannt.
Der Ersatz der Schwefelatome in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-harn-
X-C=N-CH2-CH,-
in der U die obige Bedeutung hat, durch Behandlung mit Oxydationsmitteln in saurem oder alkalischem Medium unter gleichzeitiger Entschwefelung und Hydrolyse in Amidoalkylbenzolsulfonylharnstoffe umgewandelt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch feststoffen oder -thioharnstoffen durch Sauerstoffatome kann beispielsweise mit Hilfe von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder andere Peroxydverbindungen ausgeführt werden.
An Stelle der Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffe können auch entsprechende Thioamidoalkylbenzolsulfonyl-isothioharnstoffäther, -isoharnstoffäther bzw. -ester, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine durch Behandlung mit Oxydationsmitteln in saurem oder alkalischem Milieu unter gleichzeitiger hydrolytischer Freisetzung der Sulfonylharnstoffgruppierung zu Amidoalkylbenzolsulfonylharnstoffen entschwefelt werden.
Gleichermaßen können an Stelle der Thioamidoalkyl-benzolsulfonylthioharnstoffe Verbindungen der Formel
SO,-NH-CS-NHR1
gestellt werden, daß man sie z. B. in Form des Natriumsalzes in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg N-[4-(/?-<2-Äthoxy-5-fluorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 39% bewirken, die nach 24 Stunden noch 28%, nach 48 Stunden noch 16% beträgt und erst nach 72 Stunden wieder auf Null zurückgegangen ist und daß 10 mg/kg des N - [4 - (ß - <2 - Athoxy - 5 - fluor - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methylcyclohexyl)-
709 614/34
harnstoffe nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 32% bewirkt, die nach 24 Stunden noch 21% beträgt und erst nach 48 Stunden auf Null zurückgegangen ist. Gleichermaßen bewirken 10 mg N - [4 - (ß - (2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido > - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 25%, die nach 24 Stunden sogar 33% und nach 48 Stunden 25% beträgt, 10 mg N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (exo - tricyclo-[3,2,1,O2-4]-octan-3-anti)-harnstoff bewirken nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 21 %, die nach
24 Stunden 23% und nach 42 Stunden noch 17% beträgt.
10 mg N-[4-03-<2-Methoxy-4-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl)-harnstoff bewirken nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 25%, die nach 24 Stunden
25 % und nach 48 Stunden immer noch 12% beträgt, während der bekannte N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(/?-<2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,04 mg/kg, den N-[4-(/S-<2-Methoxy-5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'-(2-chlorcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,04 mg/kg, den N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,02 mg/kg, den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(3 - methoxy-4- methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg, den N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-methyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] -W- (spiro<5,5> - undecyl - <3» - harnstoff in einer Dosierung von 0,06 mg/kg oder den N- [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - methyl - benzamido > - äthy I)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,01 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Hinsichtlich der Toxizität der Verbindungen ergeben sich Werte, die in der Größenordnung von Benzolsulfonyl-harnstoffen wie des N-[4-Metyl-benzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoffs und des N-[4-Methylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffs liegen, deren LD50 p. o. bei 2,5 bzw. 4,8 g/kg beträgt.
Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer außerordentlich guten Verträglichkeit.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die überlegene Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht weiter aus den nachstehenden Versuchsberichten hervor. Die hierbei gefundenen K10-Werte sind in der Tabelle 1 zusammengestellt (KlO bedeutet blutzuckersenkende Wirkung in % nach oraler Verabreichung von 10 mg Wirksubstanz pro kg Versuchstier). In gleicher Weise wurden ferner eine Anzahl von Verbindungen der belgischen Patentschrift 6 54 561 untersucht. Die bei diesen Untersuchungen gefundenen Werte sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. Ferner sind in der Tabelle 3 die Grenzwerte der in den Tabellen 1 und 2 erwähnten Verbindungen zusammengestellt. Der Grenzwert (KG-Wert) gibt diejenige Menge Wirksubstanz in mg/kg Versuchstier an, bei der noch eine Blutzuckersenkung von mindestens 10% wahrgenommen wird. Vergleicht man die pharmakologischen Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen mit denen der bekannten Verbindungen, so ist erkennbar, daß die ersteren sich durch eine wesentlich längere blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.
Tabelle 1
Verbindung
X —CO —NH-CH2
SO2-NH-CONHR1- K. 10 nach R1 1 Std. 3 Std. 6 Std. 24 Std. 48 Std.
33 42 42 31 0
OCH,
Fortsetzung
Verbindung
X-CO-NH-CH2-CH1-Z-S-SOi-NH-CONHR1 K 10 nach
X R1 1 Std. 3 Std. 6 Std. 24 Std. 48 Std.
Cl
OCHj
Br
OCH3
CH3
21 34 23 17
29 25 29 27 10
OC2H5
Cl
OCH3
OCH3
Br
OCH3
Cl
Cl
OCH3 OCH3
OCH3
CI
OCH3 CH3
CI
Cl
Cl
CH3
27 39 36 28 16
20 25 33 25 12
30 27 25 28 O
24 27 27 24 25
12 20 36 24 10
25 22 33 31 10
47 35 23 17 O
14 23 28 24 O
13
Tabelle (Ergänzung der Tabelle 1)
14
Verbindung
X-CO-NH-CH2-C
2 —NH-CO —NH-R1
H1CCO
OC2H5
OCH,
OCH3
OCH3
R1
CH3 0-C2H5
CH3 OC2H5
C!
Cl K IO (%) nach I Sld. 3 Std.
6 Sld. 24 Std. 48/72 Std.
19 19 27 20
27 21 30 32
10 13 33 17/0
23 25 31 35
Tabelle
Vergleichsverbindungen aus BE-PS 6 54
R—CO —NH-CH2
SO2-NH-CO-NHR1
Verbindung R
R1 K IO nach
Std. 2 Std. 3 Std. 4 Std. 6 Std. 8 Std. 24 Std. 48 Std.
b) Cl
Cl
/ X
CH3O
CH3
Cl-
CH3 28
12
24
CH3
35
CH3 26
10
34
26
38
18
17
34
Cl
Tabelle 3
KG-Wcrt (my/kg)
Verbindung entsprechend Tabelle I
1. 0,06
2. 1,0
3. 0,01
4. 0,05
5. 0,1
6. 0,25
7. 0,05
8. 0,1
9. 0,1
10. 0,2
11. 0,2
Verbindung entsprechend Tabelle 2
a) 0,04
b) 0,3
c) 0,2
d) 0,2
e) 0,2
0 0,1
Beispiel 1
N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff
4,2 g N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 189—1910C) werden in 50 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 2 g 3-Methoxy-4-methylcyclohexylamin-acetat (Schmelzpunkt 134—136°C) (erhalten durch Kernhydrierung von 3-Methoxy-4-methylanilin an Co2O3 bei 2600C und 250 Atm H2) in 50 ml Dioxan gelöst, etwa 1 Stunde auf 1100C erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird etwas Wasser zugegeben, dabei fällt der gebildete N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlorbenzamido >-äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methyIcyclohexyl)-harnstoff in kristalliner Form aus und wird aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 179—181°C.
In analoger Weise erhält man
aus dem N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174—176° C)
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido> - äthyI)-benzolsulfonyl] - N' - <3 - methoxy -4 - meth ylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 184—185°C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(0-<2-Methoxy-4-chIorbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 178—1800C) den N- [4-(ji-(2-Methoxy-4-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 191 — 193°C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(/;-<2-Methoxy-5-methylbenzarnido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175— 177° C)
den N-[4-(//-<2-Methoxy-5-methylbenzamido^- s äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methyl-
cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 177— 179°C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-brombenzarnido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan
,ο (Schmelzpunkt 197—199°C)
den N-[4-(/*-<2-Methoxy-5-brombenzamido>äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methyl- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 181 — 183°C (aus Methanol/Dimethylformamid);
ι«, aus dem N - [4 - (ß - <2 -Äthoxy - 5 - fluorbenz-
amido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 193—195°C)
den N - [4 - (ji - <2 - Äthoxy - 5 - fluorbenzamido >äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methyl- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 173— 174°C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(/i-<2-Äthoxy-4-trifluormethylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 166—1680C)
den N-[4-(/i-<2-Äthoxy-4-trifluormethylbenzarnido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' -(3 - methoxy-4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 171 —173°C (aus Methanol).
B e i s ρ i e 1 2
N-[4-(/y-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>-äthy!)-
benzolsulfonyl]-N'-(3-äthoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff
4 g N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 175—177°C) werden in 75 ml Dioxan suspendiert und mit 1,7 g3-Äthoxy-4-methylcyclohexylamin(Kp.,0 80°, durch Kernhydrierung von 3-Äthoxy-4-methylanilin an CO2O3 bei 260° und 250 Atm H2 erhalten) versetzt. Man erhitzt 1 Stunde auf HO0C. Danach wird mit Wasser der N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methylbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - äthoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff gefällt. Die Kristalle schmelzen nach Umkristallisation aus Methanol bei 172—174° C.
In analoger Weise erhält man
aus dem N-[4-(/f-<3-ChlorbenzamidoN-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 173—175°C)
den N-[4-(^-<3-ChlorbenzamidoN-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' -(3 -äthoxy -4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 178—180°C):
aus dem N-[4-(^-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 226—228°C)
den N - [4 -{ß - <3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - äthoxy-
4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 157—1590C (aus Methanol);
aus dem N - [4 - (ß - <2 - MethoxybenzamidoV äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 174—176° C)
den N-[4-(/*-<2-Methoxybenzamido>-äthyO-
benzolsulfonyl] - N' - (3 - äthoxy - 4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 168—169° C (aus Methanol);
709 614/34
aus dem N-[4-(/)'-<2-Methoxy-5-chIorbenzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 189—1910C)
den N-[4-(//-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl] -N' -(3 -äthoxy-4-methylcycloharnstoff vom Schmelzpunkt 173—175° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(/f-<2-Äthoxy-5-acetyIbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 164—166° C)
den N - [4 - (ß - <2 -Äthoxy - 5 - acetylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(3-äthoxy -4- methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 155— I57°C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(/*-<3-ChlorbenzamidoVäthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 173—175°C)
den N - [4 -(//- <3 -Chlorbenzamido':> -äthyl) -benzolsulfonyl] - N' -(spiro<5,5N; - undecyl - <3> -harnstoff vom'Schmelzpunkt 211-2120C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N-[4-(ß-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 226—228°C) den N - [4- (ß - <3 - Methoxythiophen - 2 -carbonamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] -W- (spiro<5,5>undecyI- <3»-harnstoff vom Schmelzpunkt 182— 183° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175—177° C)
den N-[4-(//-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(spiro- <5,5--undecyl-T^-harnstoff vom Schmelzpunkt 172—173° C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-brombenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 197—199° C)
den N-[4-(/9-<2-Methoxy--5-brombenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (spiro - <5,5> - undecyl- <3»-harnstoff vom Schmelzpunkt 194—196°C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N - [4 - (ß - (2 - Methoxy - 4 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 178—1800C)
den N-[4-(/9-<2-Methoxy-4-chlorbenzarnido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (spiro - <5,5> - undecyl- <3»-harnstoff vom Schmelzpunkt 213—215°C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175—177° C)
den N-[4-(jS-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyI)-benzolsulfonyi]-N'-(3-methyl-4-methoxycyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 110—-112°C (aus Methanol);
aus dem N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - brombenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 197—199° C)
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-brombenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl-4-methoxy- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 113° C (Zers.) (aus Methanol);
aus dem N-[4-(^-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 189—191°C)
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl-4-methoxy- cycIohexyO-harnstoff vom Schmelzpunkt 112— 114°C (Zers.) (aus Methanol); aus dem N-[4-(/tf-<3-Chlorbenzamido)-äthyI)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 173—185° C)
den N-[4-(ß-<3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (3 - methyl -A- methoxycyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 166—168°C (aus Methanol).
Beispiel 3
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-{spiro- <5,5>-undecyl-<3»-harnstoff
Ein Gemisch von 10,3 g N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyi]-harnstoff, 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eisessig und 4,2 g Spiro-<5,5>-undecyl-(3)-amin (Kp.i0 120—122°) wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Alkohol behandelt und die erhaltenen Kristalle des N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(spiro- <5,5>-undecyl-<3>)-harnstoffs aus Methanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 190° C).
In analoger Weise erhält man
aus dem N-[4-(/tf-<2-Methoxy-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 183—185° C)
den N - [4 - (ß - (2 - Methoxybenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (spiro - <5,5> - undecyl - <3>)-harnstoff vom Schmelzpunkt 207—2090C (aus Methanol/Dimethylformamid).
Beispiel 4
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(3-äthoxy-4-methylcyclohexyl)-harnstoff
3,9 g 4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamidnatrium und 6,7 g N-N-Diphenyl-N' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (Schmelzpunkt 125—126°C) werden in 100 ml Dimethylformamid 45 Minuten auf 1100C erhitzt. Man läßt erkalten, gießt in Wasser und versetzt mit l%igem Ammoniak. Anschließend wird filtriert, das Filtrat angesäuert und der erhaltene Niederschlag nochmals über Ammoniak/Salzsäure gereinigt. Der kristallin ausfallende N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexylj-harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 179—181 °C.
Beispiel 5
N-[4-i/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(3-methoxy-4-methylcycIohexyl)-harnstoff
8,2 g N-[4-(/?-Acetamidoäthyl)-benzolsuIfonyl]-
N' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl) - harnstoff
(Schmelzpunkt 151—153°C) werden mit einer Lösung von 1,6 g Natriumhydroxyd in 30 ml Wasser 2 Stunden unterRückflußerhitzt. Man läßt aufZimmertemperatur
abkühlen, versetzt mit 20 ml Aceton und 1,2 g Eisessig und gibt portionsweise 4,1 g 2-Methoxy-5-chlorbcnzoylchlorid zu. Nach zweistündigem Nachrühren bei Zimmertemperatur wird abgesaugt, der Niederschlag mit Bicarbonatlösung behandelt und anschließend aus verdünnter Ammoniak/Salzsäure umgefällt. Der erhaltene N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methoxy - 4 - methylcycloharnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid bei 179—1800C.
Beispiel 6
N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chIorbenzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-
N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff
8,5 g N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>athyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 189—1910C) werden in 100 ml Dioxan suspendiert und mit 2,8 g 4-Chlorcyclohexylamin (Kp.7 -82—84°, erhalten durch Umsetzung von 4-Aminocyclohexanol mit Phosphorpentachlorid) versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 1100C, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert; nach Abkühlen wird etwa Wasser zugegeben, worauf der uebildete N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>;ithyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff ausfällt. Nach Umkristallisation aus Methanol/ Dimethylformamid schmilzt dieser bei 177—178° C.
η analoger Weise erhält man
den N - [4 -(ß- <2 - Methoxy- 5 -chlorbenzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyI)-harnstoff vom Schmelzpunkt 194—195° C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(/?-<3-ChIorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 173—175° C)
den N-[4-(^-<3-Chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 179—1800C (aus Methanol); aus dem N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 174—176° C) den N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 157—158° C (aus Methanol und
den N - [4 - (ß - <2 - Methoxybenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 198—199° C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem N- [4 -(ß-<2- Methoxy - 4 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 178—180° C)
den N-[4-(/i-<2-Methoxy-4-chIorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 181—182°C (aus Methanol); aus dem N - [4 - {ß - <2 - Äthoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 203—2050C)
den N - [4 - (ß - <2 -Äthoxy- 5 - chlorbenzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 162—164° C (aus Methanol);
aus dem N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - brombenzamido^· - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 197—199"C)
den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-brombenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 180—182° C (aus Methanol) und
den N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-brombenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' -(2 -chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 198—199°C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N - [4 - (ß - <2 - Äthoxy - 5 - fluorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 193—195° C)
den N - [4 - (ß - <2 - Äthoxy - 5 - fluorbenzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 159—1610C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(/;-<2-Methoxy-5-methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175—177° C)
den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' -(4 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 110—112°C (aus Methanol) und
den N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 206—2O7°C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(£-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 226—228°C) den N - [4 -(ß - <3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyO-harnstoff vom Schmelzpunkt 200— 201°C (aus Methanol);
aus dem N-[4-(/i-<3-ChIorbenzamido>-äthyI)-benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 173—175°C)
den N-[4-(/?-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 173—175°C (aus Methanol); aus dem N-[4-(/J-<3-Methoxythiophen-2-carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 226—228° C) den N - [4 - (ß - <3 - Methoxythiophen - 2 - carbonamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 196— 197°C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 189—19 TC)
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 144—146° C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus dem N-[4-(/9-<3-Chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 173—175° C)
den N - [4 - (ß - <3 - Chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 151—153°C (aus Methanol); aus dem N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 175—177°C)
den N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-methylbenzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 146—148°C (aus Methanol).
Beispiel 7
N-[4-(/f-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(4-chIorcyclohexyl)-harnstoff
4,26 g N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan werden mit 2 g 4-Chlorcyclohexylamin-acetat in 100 ml Dioxan 1,5 Stunden am absteigenden Kühler erhitzt. Nach Zugabe von Wasser und Umkristallisation des anfallenden Produktes aus Methanol/Dimethylformamid erhielt man in sehr guter Ausbeute den N-[4-<2-Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 177—178° C.
Beispiel 8
N-[4-(0-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclohexyl)-harnstoff
Ein Gemisch von 10,3 g N-[4-(ß-<2-Methoxy-5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - äthyl)-benzolsulfonyl] - harnstoff (Schmelzpunkt 171 — 173°C), 300 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eisessig und 3,3 g 2-ChlorcyclohexyI-amin werden 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Alkohol behandelt. Der als Rohprodukt erhaltene N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid bei 194—195°C.
Beispiel 9
N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff
3,9 g 4-(/5-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid-Natrium, 6,5 g N,N-Diphenyl-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 115— 116°C) und 100 ml DMFA werden 45 Minuten auf 1100C erhitzt. Man läßt erkalten, gießt in Wasser und versetzt mit 1 %igem Ammoniak. Anschließend wird filtriert, das Filtrat angesäuert und der erhaltene Niederschlag nochmals über Ammoniak/Salzsäure gereinigt. Der kristallin ausfallende N-[4-(/?-<2-Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol/Dimethylformamid bei 178—179° C.
Beispiel 10
N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlorbenzamido>benzolsulfonyl]-
N'-(4-chlorcycIohexyl)-harnstoff
7,8 g N-[4-(ß-Acetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 151— 153°C) werden mit 1,6 g Natriumhydroxyd und 30 ml Wasser 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man kühlt auf Zimmertemperatur ab, gibt 20 ml Aceton und 1,2 g Eisessig zu, trägt portionsweise 4,1 g 2-Methoxy-5-chlorbenzoyIchlorid ein und läßt 1 Stunde nachrühren. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Bicarbonatlösung verrührt und aus Methanol/Dimethylformamid umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des erhaltenen N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - chlorcyclohexyl )-harnstoffs liegt bei 178—179° C.
Beispiel 11
N-[4-(/K2-Methoxy-4-chIorbenzarnido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-s N'-(2-chlorcyclohexyl)-harnstoff
5 g 4-(/K2-Methoxy^4-chlorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 185—186° C) werden in 7 ml 2 η-Natronlauge und 50ml Aceton gelöst und bei 0—5° C tropfenweise unter Rühren mit 2,3 g 2-Chlorcyclohexylisocyanat versetzt. Man rührt noch 2 Stunden, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnterSalzsäurean.DerausfallendeN-[4-(/?- <2-Methoxy - 4 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(2-chlorcyclohexyI)-harnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 174—176° C.
In analoger Weise erhält man
aus dem 4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - acetylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 206—208° C
den N - [4 -(ß - (2 - Methoxy - 5 - acetylbenzamido >äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methoxy - 4 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 174—176° C (aus Methanol/Dimethylformamid); aus den 4-(/?-<2-Äthoxybenzamido> -äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 148—150° C) den N - [4 - (ß - <2 - Äthoxybenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (2 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 147—148°C(aus Methanol).
Beispiel 12
N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(4-chlorcyclohexyI)-harnstoff
a) 2,3 g 4-ChlorcycIohexylparabansäure (Schmelzpunkt 222—223°C) werden in 50 ml Benzol suspendiert und mit 3,9 g 4-(/3-<2-Methoxy-5-chIorbenzamido>äthyl)-benzolsulfochlorid und 1 g Triäthylamin 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man dekantiert das Lösungsmittel ab, behandelt das zurückbleibende öl mit Wasser und kristallisiert den unlöslichen Rückstand aus Methanol um. Der Schmelzpunkt der 1 - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - 3 -(4 - chlorcyclohexyl) - parabansäure beträgt 179—181 °C.
b) 0,9 g der vorstehenden Verbindung werden in 5 ml Dioxan und 10 ml 1 normaler Natronlauge 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Danach wird mit Wasser versetzt, angesäuert und aus Methanol umkristaHisiert. Man erhält den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - chlorcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 179—181 °C.
Beispiel 13 Beispiel 14
N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlor-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-
N'-2-chlor-cyclohexyl-harnstoff
Beispiel 15
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N' - (exo - tricyclo - [3,2,1,02·4] - octan - 3 - anti) - harnstoff
18,5 g 4-(/?-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyI)-benzolsulfonamid werden in 250 ml Dioxan gelöst, 13,8 g gemahlene Pottasche zugegeben und 2 Stunden unter Rühren erhitzt. Nun tropft man eine Lösung von exo-TricycIo[3,2,l,02i4]-octan-3-antiisocyanat in Benzol (gewonnen durch thermische Umlagerung des entsprechenden Säureazids) zu und rührt 51I2 Stunden bei Siedetemperatur nach. Die abgekühlte Lösung wird in Wasser gegossen, angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und zweimal aus Dioxan/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 188—190° C (Zers.).
Der in analoger Weise erhaltene N-[4-(/?-<2-Meth-
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-
N'^-chlorcyclohexyl-harnstoff
a) 1 g N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - 2 - chlorcyclohexylthioharnstoff (Schmelzpunkt 173—175°C wird to in 100 ml Methanol gelöst, dem man 10 ml Dioxan zugesetzt hat.
Man gibt 1,1 g Quecksilberoxyd zu und rührt 3 Stunden bei 50—600C. Nach Abfiltrieren vom Quecksilbersulfid wird im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chIor-benzarnido)-äthyl)-benzolsulfonyl-N'-2-chlorcyclohexylisoharnstoffmethyläther schmilzt nach dem Kristallisieren aus verdünntem Methanol bei 125—127° C.
b) 0,1 g des nach a) erhaltenen Produktes werden in 2 ml Dioxan und 10 ml konz. Salzsäure suspendiert. Man erhitzt 5 Minuten auf dem Dampfbad, gießt in Wasser, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol um.
Der erhaltene N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - 2 - chlorcyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 192—194° C.
0,5 g N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - 2 - chlorcyclohexyl - thioharnstoff (Schmelzpunkt 173—175° C) werden in 30 ml 2n-Natronlauge gelöst und mit 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd versetzt.
Man erwärmt 20 Minuten auf dem Dampfbad, kühlt und säuert an. Man erhält einen Niederschlag, den man absaugt und mit stark verdünntem Ammoniak behandelt. Nach Filtrieren wird angesäuert. Der so erhaltene N-[4-(y?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - 2 - chlorcyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 192—194°C.
oxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (Oxo-
bei 186—1880C.
Der in analoger Weise erhaltene N-[4-{/K2-Methoxy - 5 - methylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-iOxo-tricyclorj^l.O^-octan^-antO-harnstoff schmilzt bei 175—177°C (Zers.).
In analoger Weise erhält man
aus dem 4 - (ß - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 214— 216°)
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl -/13 -cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 158—160°;
aus dem 4-(/?-<2-Methoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 178—180°)
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-benzamido>-äthyI)-benzoIsulfonyl]-N'-(4-methyl-/i3-cycIohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 173—175°;
aus dem 4 - (ß - <3 - Chlor - benzamido) - äthyl)-benzol'sulfonamid (Schmp. 161—163°)
den N - [4 - (ß - <3 - Chlor - benzamido) - äthyl)-benzoIsulfonyl]-N'-(4-methyI-l3-cycIohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 147—149°;
aus dem 4-(^-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 187—188°)
den N-[4-(/f-<2-Methoxy-4-chIor-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' -(4- methyl -/13- cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 160—162°;
aus dem 4-(/?-<2-Äthoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 148—150°)
den N - [4 - (ß - (2 - Äthoxy - benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-.l3-cyclohexenyI)-harnstoff vom Schmp. 158—160°;
aus dem 4-(/?-<2-Äthoxy 5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 193—194°)
den N- [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - methyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl- A 3 - cyclohexenyl) - harnstoff vom Schmp. 149— 151°;
aus dem 4 (/i-<2-Äthoxy-5-methyI-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 151—153°)
den N-[4-(//-<2-Äthoxy-5-methyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyI-/13-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmp. 158—159°.
Beispiel 16
N-[4-(/K2-Methoxy-4-chlor-benzamido>-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-zl3-cyclohexenyl)-harnstoff
4,2 g N-[4-(/?-<2-Methoxy-4-chlor-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmp. 178— 180°) werden mit 4-Methyl-/l3-cyclohexenylamin (Sdp.lo: 50°, hergestellt aus 4-Methyl-J 3-cyclohexenyI-isocyanat durch Verseifung mit 50proz. Essigsäure)
in 50 ml Dioxan unter Rühren auf 110° erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Man dampft das Dioxan großenteils unter vermindertem Druck ab und versetzt den Rückstand mit Wasser. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt und aus verd. Äthanol umkristallisiert. Der erhaltene N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 4 - chlor- benzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - A 3 - cyclohexenyl)-harnstoff schmilzt bei 160—162°.
709 614/34
30
35
50
Beispiel 17
N-[4-(£-<2-Methoxy-5-chlorbenzamido>-äthyl)-
yC]
octan-3-anti)-harnstoff
18,5 g 4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid werden in 250 ml Dioxan gelöst, 13,8 g gemahlene Pottasche zugegeben und
2 Stunden unter Rühren am Rückflußkühler erhitzt. Nun tropft man eine Lösung von exo-Tricyclo[3,2, l,02>4]-octan-3-antiisocyanat in Benzol (gewonnen durch thermische Umlagerung des entsprechenden Säureazids) zu und rührt 5l/2 Stunden bei Siedetemperatur nach. Die abgekühlte Lösung wird in Wasser gegossen, angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und zweimal aus Dioxan/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 188—1900C (Zers.)

Claims (3)

  1. Patentansprüche: I. Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    X — CO — N — CH2 — CH2 — phenylen -SO2-NH-CO-NH-R1 H
    in welcher
    R1 (a) Cyclohexyl, das durch Methyl und Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen disubstituiert ist,
    (b) Chlorcyclohexyl,
    (c) Spiro-(5,5)-undecyl-(3) der Formel
    (d) Exo-tricycIo-(3,2,l,02-4)-oktan der Formel
    (e) 4-Methyl-cyclohexenyl bedeutet und
    X (a) ein Phenylrest, der an beliebigen Stellen den Substituenten Z trägt, der Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Acetyl oder Trifluormethyl bedeutet und der ferner gegebenenfalls zusätzlich durch einen AIkoxyrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert ist oder
    (b) ein 3-Chlorphenylrest oder
    (c) ein Thiophenrest ist, der durch einen Methoxyrest und gegebenenfalls zusätzlich durch Chlor substituiert ist,
    40 und deren Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) durch die Gruppe
    X—CO—N-V—
    substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit R1-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt,
    b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel
    X—CO-N—Y— phenylen— SO2-NH2
    H
    oder deren Salze mit R1-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
    c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, -isoharnstoffester, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,
    d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,
    e) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,
    f) entsprechende Benzolsulfinyl- bzw. Benzolsulfenylharnstoffe oxydiert,
    g) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    HN — CH2 — CH2 — phenylen — SO2 — NH — CO — NH — R1 H
    durch Acylierung den Rest X—CO — gegebenenfalls stufenweise einführt,
    h) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R-substituierten Harnstoffen umsetzt,
    i) in entsprechend substituierten Thioamidoalkylbenzolsulfonylharnstoffen bzw. -thioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatome durch ein Sauerstoffatom bzw. Sauerstoffatome austauscht oder
    k) Verbindungen der Formel
    X-C = N- CH2 — CH2 — phenylen — SO2NHCONH — R1
    U
    oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel
    X-C-N-CH2-CH2-phenylen —SO2NH-C = N-R1 U U
    wobei U jeweils eine der Gruppen — O — niedermolekulares Alkyl, — S — niedermolekulares Al kyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor) bedeutet, verseift,
    1) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bedingungen enthalten, hydriert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
  3. 3. Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz neben üblichen Trägerstoffen.
    Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
    X — CO — N — CH2 — CH2 — phenylen — SO2 — NH — CO — NH — R1 H
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