DE1670700B2 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung - Google Patents

Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

Info

Publication number
DE1670700B2
DE1670700B2 DE1966F0049207 DEF0049207A DE1670700B2 DE 1670700 B2 DE1670700 B2 DE 1670700B2 DE 1966F0049207 DE1966F0049207 DE 1966F0049207 DE F0049207 A DEF0049207 A DE F0049207A DE 1670700 B2 DE1670700 B2 DE 1670700B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzenesulfonyl
urea
cyclohexyl
melting point
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE1966F0049207
Other languages
English (en)
Other versions
DE1670700A1 (de
Inventor
Walter Dr. 6233 Kelkheim Aumueller
Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth
Kurt Dr. 6800 Mannheim Stach
Helmut Dr. 6000 Frankfurt Weber
Rudi Dr. 6230 Frankfurt Weyer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Priority to DE1966F0049207 priority Critical patent/DE1670700B2/de
Priority to LU53629D priority patent/LU53629A1/xx
Priority to CH370970A priority patent/CH516540A/de
Priority to CH370670A priority patent/CH516537A/de
Priority to CH370770A priority patent/CH516538A/de
Priority to CH665367A priority patent/CH491878A/de
Priority to ES340430A priority patent/ES340430A1/es
Priority to GB21972/67A priority patent/GB1185395A/en
Priority to CH370870A priority patent/CH516539A/de
Priority to SE668567A priority patent/SE335126B/xx
Priority to DK253167A priority patent/DK130679B/da
Priority to AT397373A priority patent/AT326681B/de
Priority to AT447867A priority patent/AT323190B/de
Priority to NL6706679A priority patent/NL152256B/xx
Priority to AT382974A priority patent/AT326683B/de
Priority to NO16815067A priority patent/NO122417B/no
Priority to BE698498D priority patent/BE698498A/xx
Priority to FI138867A priority patent/FI45962C/fi
Priority to FR106455A priority patent/FR1528139A/fr
Priority to FR117673A priority patent/FR6904M/fr
Publication of DE1670700A1 publication Critical patent/DE1670700A1/de
Publication of DE1670700B2 publication Critical patent/DE1670700B2/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

SO2-NH-CO-NH-R
H)
X N—C—N—Y—
^ Il I
O H
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,
c) den Substituenten
X N—C—N—Y—
O H
tragende Benzollsulfonylisoharnstoffather, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt,
20
25
O H
in welcher bedeuten
R a) Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen.
b) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclchexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen,
c) niederes Alkyl- oder Dialkylcyclohexyl,
d) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
e) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl
Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen
X zusammen mit dem N-Atom
a) einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 niedrigmolekulare Alkylreste substituiert ist,
b) einen Indolino- oder Isoindolinorest,
c) einen Tetrahydrochinolino- oder Tetrahydroisochinoiinorest
sowie deren Salzen, dadurch gekennzeich- -so net, daß man in an sich bekannter Weise
a) Amine der Formel R-NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten
X N—C—N--Y—
^ Il I ο η
tragenden Benzolsulfonylisocyanatan, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurekalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,
b) den Substituenten
45 durch einen oder mehrere Reaktionsschritte den Rest
X N—C— O
einführt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
2. Bertzolsulfonylharnstoffe der im Anspruch I wiedergegebenen Formel.
3. Verwendung von Benzolsulfonylharnstoffen der im Anspruch 1 angegebenen Formel oder von deren Salzen bei der Bekämpfung von Diabetes.
50
55
60
b5 Die Erfindung betrifft Benzolsulfonylhamstoffe der Formel
X^Vc-N-Y-^^VsQj-NH-CO-NH-R
O H
in welcher bedeuten
R a) Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen,
b) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen-Kohlenwasserstoffatomen,
c) niederes Alkyl- oder Dialkylcyclohexyl,
d) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen,
e) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,
Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen
X zusammen mit dem N-Atom
a) einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 niedrigmolekulare Alkylreste substituiert ist,
b) einen indolino- oder Isoindolinorest,
c) einen Tetrahydrochinolino- oder Tetrahydroisochinolinorest
sowie Salze der genannten Benzolsulfonylhamstoffe.
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht »niederes Alkyl« stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette.
R kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutjl, sec-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen unter b) bis e) genannten cycloaliphatische!: Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Fieste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Me-
thylcyclohexyi, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise in 4-SteIlung sowohl in eis- als auch in trans Position vorliegen können, Endomethylencyclohexyl, Endoäthylencyclohexyl, Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoathylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.
Die Gruppierung
e) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
H2N-Y
y ν
SO2-NH-CO-NH-R
durch einen oder mehrere Reaktionsschritte den Rest
IO
X N-
bedeutet zum Beispiel y-Methyl-piperidino, y.y-Dimethyl-piperidino, y-Äthylpiperidino, jJ-Methyl-piperidino, /3,0-Diniethyi-piperidino, fty-Dimethyl-piperidino,
a-Methyl-piperidino.oca-Dimethyl-piperidino.
Y stellt einen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Als Beispiele seien genannt:
-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-,
-CH(CHj)-CH2-, -CH2-CH(CHj)-
Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kann nach verschiedenen Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden. So kann man
a) Amine der Formel R-NH2 oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten J0
X N-C-
^ Il ο
einführen
und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.
Je nach der Natur der Gruppierung
X Ν —
5(""V-C-N-Y-O H
tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzen,
b) den Substituenten
und des Restes R wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann leicht erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens (a) in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Sulfonylharnstoffrestes unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über Brückenglied wie -CH2-, -NH-, -O- oder -S-miteinander verbunden sein können. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe (acyl vorzugsweise mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen), die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R-NH2 behandeln. Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen, insbesondere auf solche oberhalb 1000C, erhitzt. Grundsätzlich ist zu sagen, daß die genannten Reaktionen durch den auflockernden Einfluß der
bü Sulfonylgruppe begünstigt werden.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
. „ , ,. ,. , „ , . ,. R-NH-CO-NH2
tragende Benzolsulfonylisoharnstoffather, -isothio-
harnstoffäther oder-parabansäure hydrolysieren, b5 oderacylierten Harnstoffen der Formel
d) in entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen D .... __^
das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom K-NH-LU-NH-acyl.
ersetzen, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen
X N—C—N—Y—
O H
tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen,
c) den Substituenten
X N—C—N—Y—
O H
aliphatischen oder aromalischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel
R-NH-CO-NH-C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
R-NH-CO-N(CH5);.,
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder 1« auch über ein Brückenglied wie -CH2-, — NH-, —O— oder —S— miteinander verbunden sein können, oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnstoffen der Formel
R-NH-CO-NH-R
auszugehen und diese mit
X^N- C— N— Y —
O H 2Ü
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms in den entsprechenden Benzolsulfonyl-thioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder 21S Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphor- jo pentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden. Die nachträgliche Einführung des Restes
X N—C—
W o
in Aminoalkyl-benzolsulfonylhamstoffe der Formel H2N — Y -V^V-SO2 — NHCONHR
N=/
kann sowohl in einem als auch in mehreren Reaktionsschritten vorgenommen werden. Beispielsweise ist es möglich, die genannten Aminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffe mit entsprechend substituierten Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäurehalogeniden, zweckmäßig in Gegenwart von tertiären organischen Basen umzusetzen. Man kann aber auch die Aminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffe zunächst mit Phosgen oder Thiophosgen behandeln und die erhaltenen Zwischenprodukte mit entsprechend substituierten Aminen zur Reaktion bringen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in einer Dosis von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte. So wurde z. B. ermittelt, daß der
N-[4-(0-Indolino-carbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff am Kaninchen eine Blutzuckersenkung von 32% bewirkt, die nach 24 Stunden noch 29% beträgt und sogar nach 48 Stunden noch 13% ausmacht. Der N-[4-(j9-lndolinocarbonamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff bewirkt unter den angegebenen Versuchsbedingungen sogar eine Blutzuckersenkung von 38%, die nach 24 Stunden noch 20% beträgt. Demgegenüber ist der als orales Antidiabetikum bekannte N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei Dosen von weniger als 25 mg/kg unwirksam.
In dem nachfolgenden Versuchsbericht A sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten weiterer erfindungsgemäßer Verbindungen zusammengestellt. Die Dosierung betrug 10 mg/kg Versuchstier, der Blutzuckerwert wurde 3 Stunden nach p.o.-Verabreichung bestimmt.
Versuchsbericiit A
Verbindung
Blutzuckersenkung am Kaninchen nach 10 ;ng/kg p. o.
nach 3 Stunden
1 N-[4-(/i-Indolinocarbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff 19
2 N-P-(|'i-llndolinocarbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff 29
3 N-[4-(/<-Indolinocarbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylencyclohexyl- 33 methyl)-harnstoff
4 N-[4-(/<-< l,2,3,4-Tetrahydrochinolinocarbamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- 15 cyclohexylhamstoff
5 N-[4-(/i-< 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinocarbamido> -äthyD-benzolsulfonyll-N'-H-methyl- 36 cyclohexyl)-hamsto(T
6 N-[4-(/i-< l,2,3,4-Telraliydrochinolinocarbamido>-iithyl)-bcnzolsulfonyl]-N'-butyl- 29 harnstoff
7 N-|4-(/j'-<2-Mclhylpipcridinocarbamido>-äthyl)-hcn7.olsu!ronyl]-N'-cyclohexyl- 11 h;irn stoff
Fortsetzung
Verbindung
Blulzuckersenkung am Kaninchen nach 10 mg/kg p. o. nach 3 Stunden
8 N-[4-(/i-<2-Mcthy!piperidinocarbamido>-äthyl,i-bcnzolsulfonyI]-N'-(4-methyl- 17 cyclohexyl)-harnstoff
9 N-[4-(ii-<4-Methylpipcridinocarbamido>-äthyl)-benEolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- 30 harnstoff
10 N-[4-(/i-<4-Mcthylpiperidinocarbamido>-athyO-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl- 27 cyclonexyO-harnstoff
11 N-^-iy-IndolinocarbamidopropyO-benzolsulfonyll-N'-cyclohexylharnstoff*) 8
*) Nach 1 Stunde wurde eine Blutzuckersenkung von 17% gemessen.
Hinsichtlich der Toxizität der erfindungsgemäßen 20 N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-Harnstoff (ToI-Verbindungen ergeben sich Werte, die wesentlich butamid), wie aus dem folgenden Versuchsbericht B günstiger sind als derjenige der Vergleichsverbindung ersichtlich ist.
Versuchsbericht B
Verbindung (jeweils als Na-SaIz) LD50, Maus, p. o.
1 N-[4-(/i-Indolinocarbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstofT 5 g/kg
2 N-[4-(/i-Indolinocarbamidoäthyl)-benzolsulfbnylii-N'-butylharnsto(T 5 g/kg
3 N-|4-(fi-< l,2,3,4-Tetrahydrochinolinocarbamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclo- 4,5 g/kg hexylharnstofT
4 N-[4-(ff-<2-M':thylpiperidinocarbamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-melhyl- 3 g/kg cyclohexyl J-harnstofT
5 N-[4-(/i-<4-Methylpiperidinocarbamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- 3 g/kg harnstoff
1,8 g/kg
Tolbutamid (Vergleichsverbindung)
Die LD50 ist diejenige Menge Wirksubstanz pro kg Versuchstier (weiße Maus), nach deren oraler Verabreichung 50% der Tiere starben.
Beispiel! 4s
N-[4-(/Mndolino-carbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
17,2 g 4-(/Mndolinocarbamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmp. 189-191°C, hergestellt aus 4-(j3-Amino- « äthyl)-benzolsulfonamid und Indolinocarbonsäurechlorid) werden in 200 ml Aceton suspendiert und mit der Lösung von 2 g Natriumhydroxyd in Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft man unter Rühren bei Zimmertemperatur 6,5 g Cyclohexylisocyanat und rührt ·ί5 2 Std. nach. Der Ansatz wird sodann mit Wasser versetzt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene N-[4-(/Mndolino-carbamidoäthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylharnsioff wird aus lprozentigem Ammoniak umgefällt und «> aus Wasser-Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 200- 202" C.
In analoger Weise erhält man
den b5
N-[4-(/Mndolino-carbamidoälhyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
vom SchmelzDunkt 184-186"C
und den N-[4-(/Mndolino-carbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 193—195°C
und den N-[4-(ß-lndolino-carbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyI-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 179-181-C,
ausdem4-ij9-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolinocarbamido)-äthyl)-benzolsulfonamid vom Schmelzpunkt 138- I39°C den
N-[4-(j3-(1,2,3,4-Tetrahydro-chinolinocarbamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnsl.off vom Schmelzpunkt 184 — 186°C und den
N-[4-(0-(l,2,3,4-Tetrahydro-chinolinocarbamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-hamstoff
vom Schmelzpunkt 135-137°C und den
carbamido)-athyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cycloh(:xylji-harnstoff vom Schmelzpunkt 153-155°C,
aus dem 4-(j3-(2-Methylpiperidinocarbamido)-
äthylj-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 188- 1900C)
den
N-[4-(j8-(2-Methylpiperidinocarbamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 183-185°C(aus Methanol)
und den
N-[4-(j9-(2-Methylpiperidinocarbamido)-
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-
cyclohexyl)-harnstof f (trans)
vom Schmelzpunkt 164—166°C(aus Methanol).
In analoger Weise wurden ferner hergestellt:
Aus dem 4-(j»-Indolinocarbonamidopropyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 161 ° C)
der
N-[4-(y-Indolinocarbamidopropyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 155°C(aus Methanol/Wasser),
aus dem 4-(/Mndolinocarbonamidopropyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 171°C)
der
N-[4-(/Mndolinocarbonamidopropyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 174°C(aus Methanol/Wasser).
Beispiel 2
N-[4-(/Mndolino-carbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
11,1 g N-j^-dS-lndolino-carbamidoäthylJ-benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 189—1910C, hergestellt durch Kochen von 4-(£l-Indolino-carbamidoäthyl)benzolsulfonamid mit Kaliumcyanat in 90prozenligem Äthanol) werden in 30 ml Toluol und 30 ml Monomethylglykol mit 1,65 g Eisessig und 3 g Cyclohexylamin Stunden am Rückflußkühler gekocht.
Anschließend dampft man im Vakuum ein, fällt den Rückstand aus Iprozentigem Ammoniak um und kristallisiert aus Wasser-Äthanol um. Der erhaltene N-[4-(j3-Indolino-carbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 200—2020C.
In analoger Weise erhält man
den
N-[4-(j3-Indolino-carbamidoäthyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 184-186°C
und den
N-[4-(|3-Indolino-carbamidoäthyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-butyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 193- 195°C.
Beispiel 3
N-[4-(j3-(4-Mcthylpiperidinocarbümido)-äthyl)-
benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexy!)-
harnstoff (trans)
3,83 g N-[4-(/}-(4-Methylpiperidinocarbamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-methylurethan (Schmelzpunkt
164— 166°C) werden in 50 ml Dioxan suspendiert und mit einer Lösung von 1,15 g trans-4-Methylcyclohexylamin in 50 ml Dioxan versetzt. Man erhitzt 1,5 Stunden auf 110°C, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol zusammen mit etwas Dioxan abdestilliert; nach Abkühlen wird vorsichtig Wasser zugegeben. Das in Form von Kristallen ausfallende Produkt wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 189-191°C.
In analoger Weise erhält man
den
N-[4-(j3-(4-Methylpiperidinocarbamido)-äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 203—205°C (aus Methanol)
und den
N-[4-(j3-(4-Methylpiperidinocarbamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 165— 166°C(aus Methanol).
Beispiel 4
N-[4-(j3-Indolino-carbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff
10,2 g N-^-dS-IndoIino-carbamidoäthylJ-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexyImethyl)-thioharnstoff (Schmelzpunkt 172-174°C, hergestellt aus 4-(jS-
jo lndolin-carbamidoäthyl)-benzolsulfonamid und 2,5-Endomethylen-cyclohexylmethylsenföl durch Kochen in Dioxan in Gegenwart von Pottasche) werden in 250 ml Aceton gelöst. Hierzu gibt man eine Lösung von 2,8 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser und tropft zu dem Gemisch unter Rühren und Eiskühlung 30 ml 5 n-Essigsäure. Der Ansatz wird 2V2 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt, der Schwefel abfiltriert und das Aceton im Vakuum größtenteils abgezogen. Der Rückstand wird in verd. Ammoniak gegossen, mit Kohle filtriert, die Lösung angesäuert und der erhaltene N-[4-(j3-Indoli:no-carbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff aus verdünntem Methanol umkristallisiert; er schmilzt bei 174-176°C.
Beispiel 5
N-[4-(/?-Indolinocarbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-harnstoff
2,5 g N-^-dS-IndolinocarbamidoäthylJ-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-isoharnstoffmethyläther (Rohprodukt, das durch Entschwefelung von N-[4-(j?-Indolino-carbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-thioharnstoff mit Quecksilberoxyd (HgO) in Methanol erhalten wurde) werden in 10 ml Dioxan gelöst, mit 50 ml 2 η-Natronlauge versetzt und 3 Stunden auf dem
bo Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen säuert man an, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der erhaltene N-[4-(P-lndolinocarbamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-enclomethylen-cyclohexy!methyl)-harnstoff schmilzt beil 73 -1750C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
X N-C-N-Y-
Sa-NH-CO-NH-R
e) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
DE1966F0049207 1966-05-14 1966-05-14 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung Pending DE1670700B2 (de)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1966F0049207 DE1670700B2 (de) 1966-05-14 1966-05-14 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
LU53629D LU53629A1 (de) 1966-05-14 1967-05-09
CH370970A CH516540A (de) 1966-05-14 1967-05-11 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
CH370670A CH516537A (de) 1966-05-14 1967-05-11 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
CH370770A CH516538A (de) 1966-05-14 1967-05-11 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
CH665367A CH491878A (de) 1966-05-14 1967-05-11 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
ES340430A ES340430A1 (es) 1966-05-14 1967-05-11 Procedimiento para la obtencion de benzolsulfonilureas.
GB21972/67A GB1185395A (en) 1966-05-14 1967-05-11 Benzenesulphonyl-Ureas and process for preparing them
CH370870A CH516539A (de) 1966-05-14 1967-05-11 Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
SE668567A SE335126B (de) 1966-05-14 1967-05-12
DK253167A DK130679B (da) 1966-05-14 1967-05-12 Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzensulfonylurinstoffer eller salte deraf.
AT397373A AT326681B (de) 1966-05-14 1967-05-12 Verfahren zur herstellung von neuen carbamoylaminoalkyl-benzolsulfonylharnstoffen und deren salzen
AT447867A AT323190B (de) 1966-05-14 1967-05-12 Verfahren zur herstellung von neuen carbamoylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen und deren salzen
NL6706679A NL152256B (nl) 1966-05-14 1967-05-12 Werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met bloedsuikerspiegel verlagende activiteit, de gevormde geneesmiddelen, alsmede werkwijze voor het bereiden van de werkzame amidoalkylbenzeensulfonylureumverbindingen.
AT382974A AT326683B (de) 1966-05-14 1967-05-12 Verfahren zur herstellung von neuen carbamoylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen und deren salzen
NO16815067A NO122417B (de) 1966-05-14 1967-05-13
BE698498D BE698498A (de) 1966-05-14 1967-05-16
FI138867A FI45962C (fi) 1966-05-14 1967-05-16 Menetelmä veren sokeripitoisuutta alentavien bentseenisulfonyylivirtsa -aineiden valmistamiseksi.
FR106455A FR1528139A (fr) 1966-05-14 1967-05-16 Benzène-sulfonyl-urées et leur préparation
FR117673A FR6904M (de) 1966-05-14 1967-08-11

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1966F0049207 DE1670700B2 (de) 1966-05-14 1966-05-14 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1670700A1 DE1670700A1 (de) 1970-11-12
DE1670700B2 true DE1670700B2 (de) 1978-06-22

Family

ID=7102821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1966F0049207 Pending DE1670700B2 (de) 1966-05-14 1966-05-14 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

Country Status (13)

Country Link
AT (2) AT326683B (de)
BE (1) BE698498A (de)
CH (1) CH491878A (de)
DE (1) DE1670700B2 (de)
DK (1) DK130679B (de)
ES (1) ES340430A1 (de)
FI (1) FI45962C (de)
FR (1) FR6904M (de)
GB (1) GB1185395A (de)
LU (1) LU53629A1 (de)
NL (1) NL152256B (de)
NO (1) NO122417B (de)
SE (1) SE335126B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MTP848B (en) * 1978-06-27 1980-06-24 Hoechst Ag Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
DE69632402T2 (de) * 1995-06-30 2005-05-19 Zymogenetics, Inc., Seattle 4-(2-(n-(-2-carboxamidoindole)aminiethyl)-benzensulfonamide oder sulfonylharnstoffe als pdgf antagoniste
HRP20090186A2 (hr) 2009-03-31 2010-10-31 Institut Ruđer Bošković Adamantanski bisureidni derivati, metoda priprave i primjena u detekciji aniona

Also Published As

Publication number Publication date
NO122417B (de) 1971-06-28
DE1670700A1 (de) 1970-11-12
GB1185395A (en) 1970-03-25
NL152256B (nl) 1977-02-15
ATA382974A (de) 1975-03-15
SE335126B (de) 1971-05-17
BE698498A (de) 1967-11-16
AT326683B (de) 1975-12-29
FR6904M (de) 1969-04-28
ES340430A1 (es) 1968-06-01
DK130679B (da) 1975-03-24
DK130679C (de) 1975-08-25
FI45962B (de) 1972-07-31
NL6706679A (de) 1967-11-15
AT323190B (de) 1975-06-25
FI45962C (fi) 1972-11-10
LU53629A1 (de) 1969-02-10
CH491878A (de) 1970-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0031058B1 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
EP0030650A1 (de) 1-Piperidinsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE1518877B2 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1543564C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende phyrmazeutische Präparate
DE1443911C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1244174C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE2621958A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
DE1670700B2 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
DE2238870C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe
DE1518816C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1443905C3 (de) benzolsulfonyl] -N&#39;-cyclohexylharnstoff, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
EP0031088A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE2157607C3 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0006587B1 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
DE1443919C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Ver fahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitun gen
DE1518846C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1443908C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1518895C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
EP0029982A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE1618389C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1618402C3 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1443890C (de) Benzolsulfonyl Harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1135891B (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
EP0029983A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
DE1443878C (de) Verfahren zur Herstellung von Benzol= sulfonylharnstoffen

Legal Events

Date Code Title Description
OHN Withdrawal