DE1443905C3 - benzolsulfonyl] -N'-cyclohexylharnstoff, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung - Google Patents

benzolsulfonyl] -N'-cyclohexylharnstoff, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung

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DE1443905C3 DE1443905A DEF0044342A DE1443905C3 DE 1443905 C3 DE1443905 C3 DE 1443905C3 DE 1443905 A DE1443905 A DE 1443905A DE F0044342 A DEF0044342 A DE F0044342A DE 1443905 C3 DE1443905 C3 DE 1443905C3
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    • C07C311/52—Y being a hetero atom
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Description

3 4
Die Erfindung betrifft den N-[4-(/)'-<A-Chlor-4-chlor-phenyl-acetamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff der Formel
Cl
CH-CO-NH-CH1-CH,
Cl
SO,—NH-CO —NH
und seine Salze, Verfahren zur Herstellung dieses SuI- für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse
fonylharnstoffs und seiner Salze sowie die Vervven- angewandt werden. So kann man
dung bei der Bekämpfung von Diabetes.
Die Herstellung des genannten Benzolsulfonylharn- a) Cyclohexylamin oder gegebenenfalls dessen Salze
Stoffs kann nach Methoden erfolgen, die allgemein mit den Substituenten
Cl
// V
CH-CO-NH-CH2-CH2-Cl
in p-Stellung tragenden Benzolsulfonylisocyanat, -carbaminsäureester!!, -thiocarbaminsäureestern. -carbaminsäurehalogenidenoder-harnstoffen umsetzen,
b) das 4-(/K<x-Chlor-4-chlorphenyl-acetamido>-äthyl)-benzolsulfonamid der Formel
Cl
CH-CO-NH-CH2-CHv Cl
/ V
SO2-NH2
oder dessen Salze mit Cyclohexyl-isocyanat. -carbaminsäureester!!, -carbaminsäurehalogenidenoder-harnstoffenum- setzen,
c) den Substituenten
-CH-CO—NH-CHv-CH2-
-thiocarbaminsäureestern.
Cl
in p-Stellung tragende Benzolsulfonylchloride jr> mit Cyclohexylharnstoff, -isoharnstoffäthern, -isothioharnstoffäthern oder -parabansäure umsetzen und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstofTäther oder -parabansäure hydrolysieren, 4<> d) in N - [4 - (/; - < a - Chlor - 4 - chlorphcnyl - acetamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-thioharastoff das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,
e) entsprechend substituierte Benzolsulfcnyl- oder sulfonylharnstoffe oxydieren oder
f) in den N-[4-(/i-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff der Formel
H2N-CH,-CH,
durch Acylierung den Rest
Cl
SO2-NH-CO-NH
CH-CO— Cl
^einführen und die Reaktionsprodukte gegebenen- ^s zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsä.ureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt auch für die Cyclohexyl substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied, wie -CH2-, —NH-, —O— oder —S — miteinander verbunden sein können. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe, die am N'-Stickstoffatom außerdem alky-
bo liert oder aryliert sein können, und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Cyclohexylamin behandeln.
Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen, insbesondere auf solche oberhalb 100" C erhitzt.
Weiterhin ist es möglich, von Cyclohexylharnstoff
oder acylierten Harnstoffen der Formel
-NH-CO—NH-acyl
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylhamstoffen der Formel
<^ ^-NH-CO-NH-C6H5
oder von Diphenylharnstoffen der Formel
-NH-CO-N(C6Hj)2
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied, wie —CH2—, —NH—, — O— oder —S— miteinander verbunden sein können, oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen der Formel
-NH-CO —NH-
auszugehen und diese mit
Cl
— CO — NH — CH2- CH2
Cl
SO2- NH2
umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in dem entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoff kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure, ausgeführt werden. Der Thioharnstoff kann auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltenes Chlorameisensäureamidin bzw. -carbodiimid können durch geeignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in den Benzolsulfonylharnstoff überführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Edindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Der beschriebene N-[4-(/i'- < a-Chlor-4-chlorphenylacetamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff stellt ein wertvolles Arzneimittel dar, das sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnet. Die blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man die Verbindung in Dosen von 10 mg/kg verfutterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von H a gedorn-Jensen bestimmte.
Verabreicht man den neuen Sulfonylharnstoff oral an Kaninchen in Dosierungen von 10 mg/kg Versuchstier, so ist nach 1 Stunde eine Blutzuckersenkung von 23%, nach 3 Stunden von 24%, nach 6 Stunden von 48%, nach 12 Stunden von 13% und nach 24 Stunden von 2% zu beobachten.
Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten und weltweit verwendeten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff, so stellt man fest, daß bei der angegebenen Dosierung von 10 mg/kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr festzustellen ist. Erst bei Dosen von 25 mg/kg und mehr ist eine Blutzuckerreaktion zu beobachten.
Die akute Toxizität (LD50) der obengenannten Verbindung beträgt an der weißen Maus mehr als 3 g/kg Versuchstier nach oraler Applikation. Die LD50 von Tolbutamid ist nach oraler Verabreichung 2,5 g/kg Versuchstier (ebenfalls an der weißen Maus gemessen).
Die starke Wirksamkeit des N-[4-(/>-< «-Chlor-
4 - chlorphenyl - acetamido > - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffs wird besonders deutlieh, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man ihn in einer Dosis von 2 mg/kg p. o. am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blulzuckersenkung festzustellen.
Der Benzolsulfonylharnstoff bzw. seine Salze kön-
jo nen daher bei der Bekämpfung von Diabetes verwendet werden.
Der beschriebene Benzolsulfonylharnstoff dient vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus. Er kann als solcher oder in Form seiner Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:
Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch verträglich sind.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben dem Verfahrenserzeugnis die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat enthalten.
so Ein Präparat, das den beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungs-
bo einheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel
N-[4-(/i- < a-ChloM-chlorphenyl-acetamido > äthyO-benzolsulfonyO-N'-cyclohexyl-harnstoff
19,3 g 4-(<*-Chlor-4-chlor-phenyl-acetamido)-äthyl]-benzolsulfonamid [Schmelzpunkt 131 bis 132°C, her-
7 8
gestellt aus 4-(/i-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und ringe Trübung wird abfiltriert und das Filtrat mit
a-ChloM-chlorphenyl-essigsäurechlorid] werden in Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt. Man saugt
200 ml Aceton durch Zugabe von 2 g Natriumhy- das ausgerällte Reaktionsprodukt ab und kristallisiert
droxyd und Wasser in Lösung gebracht. Hierzu tropft es aus Wasser-Alkanol um. Der N-[4-(/3-< «-Chlor-
man unter Rühren bei Raumtemperatur 6,5 g Cyclo- 5 4-chlorphenyl-acetamido > -äthyl)-benzolsulfonyl]-
hexylisocyanat und rührt zwei Stunden nach. Eine ge- N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 168—1700C.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. N - [4 - (ff - <« - Chlor - 4 - chlorphenyl - acetamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl - harnstoff der Formel
CO — NH- CH2- ϋΗ2-^\- SO2- NH- CO — NH
CI
sowie dessen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung des Benzolsulfonyl-harnstoffs nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) Cyclohexylamin oder gegebenenfalls dessen Salze mit den Substituenten
Cl-/^^CH— CO—NH- CH2-CH2-Cl
in p-Stellung tragenden Benzolsulfonylisocyanat, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,
b) das 4-(/^<«-Chlor-4-chlorphenyl-acetamido>-äthyl)-benzolsuIfonamid der Formel
Cl-/^\-CH — CO — NH — CH2-CH,-/~^^-SO2-NH2
Cl
oder dessen Salze mit Cyclohexyl-isocyanat, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,
c) den Substituenten
C1—/~~V-CH — CO —NH — CH2-CH2-Cl
in p-Stellung tragende Benzolsulfonylchloride mit Cyclohexylharnstoff, -isoharnstoffäthern, -isothioharnstoffäthern oder -parabansäure umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäure hydrolysiert,
d) in N-[4-(/i-<a-Chlor-4-chlorphenyl-acetamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycIohexyI-thioharnstoff das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt,
e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydiert oder
f) in den N-t/H/f-AminoäthylJ-benzolsulfony^-N'-cyclohexylharnstoff der Formel
durch Acylierung den Rest
^^—CO-
Ci
einführt und das Verfahrensprodukt gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Verwendung des Benzolsulfonylharnstoffs gemäß Anspruch 1 oder dessen Salze bei der Bekämpfung von Diabetes.
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