DE2157607C3 - Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Helmut Dipl.-Chem. Dr. 6000 Frankfurt Weber
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
X-CO-NH-A-SOj-NH-CO-NH-R1
die als Substanz oder in Form ihrer Salze sich durch eine starke und langanhaltige Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten:
R1 Cyclopentylmethyl; Alkylcyclopentylmethyl mit bis zu 2 C-Atomen im Alkylrest oder Cyclopentyläthyl,
X a)
oder
O-Alkyl
R2
oder
Cl
O-Alkoxyalkyl
V.
wobei R2 Wasserstoff, F, Cl, Br. CF, oder CH, darstellt.
O-Alkyl
R3
wobei R1 Wasserstoff oder Cl bedeutet,
bedeutet,
A die Gruppierung
--CH2-CH2
In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht »Alkyl«, sofern nicht ausdrücklich anders definiert, stets für ein solches mit 1 bis 4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Sulfonylharnstoffe. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Amin der allgemeinen Formel R1 —NH2 oder dessen Salz mit einem X—CO-NH—A-substituierten Sulfonyl-isocyanat, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoff, -semicarbazid oder -semicarbazon umsetzt oder ein Sulfon-
i"> amid der allgemeinen Formel
X-CO-NH-A-SO2-NH2
oder dessen Salz mit einem R1-substituierten Isocyanat. Carbaminsäureester, Thiolcarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt;
b) einen entsprechenden mit X—CO—NH-A-substituierten Sulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, eine -parabansäure, ein -halogenamei-
2-> sensäureamidin oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
X-C=N-A-SO2-NH-CO-NH-R1
in der U O-niedermolekulares Alkyl, S-niedermolekulares Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, verseift oder hydrolysiert,
c) in einem entsprechenden X—CO—NH-A- oder X—CS-NH-Α-substituierten Sulfonylthioharnstoff oder einem X—CS-NH-A-substituierten Sulfonylharnstoff das Thio-Schwefelatom bzw. die Thio-Schwefelatome durch Sauerstoff ersetzt,
d) an ein entsprechendes X—CO—NH-A-substituiertes Sulfonylcarbodiimid Wasser anlagen,
e) einen entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfenylharnstoff oxydiert,
f) in einen Sulfonylharnstoff der allgemeinen Formel
H2N-A-SO2-NH-CO-NH-Ri
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest X-CO- einführt oder
g) ein X—CO—NH-Α-substituiertes Sulfonylhalogenid mit einem R1- substituierten Harnstoff oder dessen Alkalisalz umsetzt oder ein entsprechend substituiertes Sulfinsäurehalogenid oder, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, auch eine entsprechend substituierte Sulfinsäure oder deren Alkalisalz mit einem Hydroxyharnstoff der Formel
Ri-NH-CO-NH-OH
umsetzt
und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls zur SaIzbildung mit einem alkalischen Mittel behandelt.
Die erwähnten Sulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomnonente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch inen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die N —R1-substituierten
Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiolcarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kornmenden Sulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihi Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Sulfonylharnstoffen kann man auch Sulfonylcarbamoylimidazole und ähnliche Verbindungen oder Bissulfonyl-harnstoffe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bissulfonyl-harnstoffe oder auch N-Sulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit R'-substiluierten Aminen behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb IOO°C. erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von R'-substituierten Harnstoffen auszugehen oder von solchen R'-substituierten Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, und diese mit X—CO—NH-Α-substituierten Sulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen in Frage N-Cyclopentylmethyl-harnstoff, die entsprechenden N'-Acetyl-N'-,Nitro-, N'-Cyclopentylmethyl-, N',N'-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert jo sowie direkt oder auch über ein Brückenglied, wie —CH2—, —NH-, —O— oder —S—, miteinander verbunden sein können), N'-Melhyl-N'-phenyl-, N',N'-Dicyclopentylmethyl-harnstoffe sowie Cyclopentylmethyl-carbamoyl-imidazole, -pyrazole oder -triazole so- j, wie solche der genannten Verbindungen, die anstelle des Cyclopentylmethylrestes einen anderen im Bereich
der Definition für R1 liegenden Substituenten tragen.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Verbindung Sulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothio- 4< > harnstoffäther oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffälher können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden. Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von entsprechend substituierten Sulfonylthioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid, salpetriger Säure oder Pcrmanganaten ausgeführt werden.
Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch ge- -,j eignete Maßnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Sulfonylharnstoffe überführt werden. Gegenüber einigen Oxydationsmitteln, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, verhalten sich die Isoharnstoffäther wie die entsprechenden Thioharnstoffe. Sie (,0 können demgemäß ebenso wie diese als Ausgangsstoffe für cine oxydative E./.^diwefelung eingesetzt werden. Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den je- (,5 weiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit odor Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Sulfony!- harnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Sulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, daß man sie in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
Beispielsweise zeigen der N-[4-(/?-(6-Chlor-chinolin-S-carboxamidoyäthylJ-benzolsulfonylj-N'-cyclopentylmethyl-harnstoff, der N-[4-(J?-(2-Methoxy-5-methylbenzamido^äthylJ-benzofsuIfonylj-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff und der N-[4-(/3-(3-Chlor-benzamido)-äthylJ-benzolsull'onylJ-N'-cyclopentyl-meihyl-harnstoff in der oben angegebenen Dosis eine maximale Blutzuckersenkung von 50% und darüber.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Sulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. In der nachfolgenden Tabelle sind die Grenzwerte von erfindungsgemäßen Verbindungen (Verbindungen 1 bis 5) sowie der Vergleichsverbindung (Verbindung 6) zusammengestellt. Der Grenzwert gibt diejenige Menge Wirksubstanz in mg/kg Versuchstier (Kaninchen) an. nach deren p. o. oder i. v. Verabreichung noch eine deutliche Blutzuckersenkung beobachtet wird.
Tabelle
Grenzvcrl am Kaninchen, mg/kg
p. o. i. v.
N-[4-(^-(2-Methoxy-5-chlor- 0,012 0,006
benzamido)-äthyl)-benzol-
sulfonyI]-N'-cyclopentyl-
methyl-harnstoff
N-[4-(^-(6-Chlor-chinolin- 0,012 0,006
8-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclo-
pentyl-met hy !-harnstoff
N-[4-(/J-(2-Methoxy-5-chlor- 0,025 0,012
benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl-cyclo-
pentyl-methyl)-harnstoff
N-[4-(/?-(2-Äthoxy-5-chlor- 0,025 0,012
benzamido)-äthyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-cyclopentyl-
melhyl-harnstoff
N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-methyl- 0,025 0,012
benzamido)-äthyl)-benzol-
sulfonyl]-N'-cyclopentyl-
methyl-harnstoff
N-[4-(/J-(2-Methoxy-5-chlor- 0,025 0,012
benzamido)-äthyl)-bcnzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff (Vergleichsverbindung)
Die beschriebenen Sulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appli/.ierl werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe. wie Talkum. Starke. Milchzucker, Tragen! oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Sulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze; ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte l-'orrn gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Sulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg. jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiien verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Die erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Dibatcs mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit anderen oralen Antidiabelika.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäßen Sulfonylharnstoffe verwendet werden können.
Beispiel 1
N-[4-(^-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfony I]-N '-cyclopentyl-met hy !-harnstoff
20.3 g N-[4-(/i-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido}-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester (Sch.Tip. 169 —171' C) werden in 100 ml Dioxan gelöst. Nach Zugabe von 4.95 g Cyclopentylmethylamin erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden. Man gießt die klare Lösung in sehr verdünnte (etwa 0.25%ige) wäßrige Ammoniaklösung, filtriert unter Verwendung von Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in guter Ausbeute erhaltene N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-c\ciooen!v!-mcihv!-hHrns!off wird Sb47CSBUgI. Fr schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 147 bis 149' C.
In analoger Weise erhält man aus Cyclopentylmethylamin und
N-[4-(/J-(2-Methoxy-benzamido)-äthy!)-benzolsulfonylj-carbaminsäure-methylester, F. 173 bis 175°C
den N-[4-/J-{2-Methoxy-benzamido)-äthy!)-benzo!-
sulfonylj-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff vom F.
152 bis 154°C(aus Methanol);
N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-propyI)-benzolsulfonylj-carbaminsäure-methylester, F. 201 bis 2030C
den N-[4-(/?-{5-Ch!or-2-methoxy-benzamido}-propyl-benzoIsuIfonylJ-N'-cyclopentyl-methyl-harn- stoff vom F. 180— 182°C (aus Methanol); N-[4-(ß-(2-Methoxy-5-chlor-bcnzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-earbaminsäuremethylester. F. 189 bis 191°C,
den N-[4-(ß-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-melhyl- harnstoff vom F. 173 bis 174' C (aus Methanol);
N-[4-(/?-(3-Methoxy-5-chlortiophen-2-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäuremethylester. F. 186 bis 188°C,
den N-[4-(^-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl-N'-cyclopeniylmethyl-harnstoff vom F. 130 bis 132"C (aus Wasser-Äthanol);
N-[4-(^{6-ai!or-chino!in-«-c;!rbüxamido}-äthy!)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 199 bis 20 Γ C,
den N-[4-(/i-{6-Chlor-chinolin-8-carboxamido)-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-methyl- harnstoff vom F. 205 bis 207°C (aus Methanol-DMF):
N-[4-(/i-(2-Ätho>:y-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 203 bis 2050C,
den N-[4-(/3-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff vom F. 181 bis 182"C (aus Wasser-Methanol):
N-[4-(j?-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäuremethylester. F. 171 bis 1730C. den N-[4-(/}-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl-meihyl-harnstoff vom F. 169 bis 171°C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man aus 3-Methyl-cyclopentyl-methylamin und
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-carbaminsäurc-methylester, F. 189 bis19l°C.
den N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthylJ-benzoIsulfonylJ-N'^S-methyl-cyclopentyl- methyl)-harnstoff vom F. 157.5 bis 158.5°C (aus Methanol):
N-[4-(^-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure- methylester. F. 186 bis 188X.
den N-[4-(/?-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carboxamidc)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl- cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom F. 162 bis 163°C (aus Wasser-Methanol-DMF):
N-^-dS^e-Chlor-chinoIin-e-carboxamidoJ-äthyl)-benzolsulfonylj-carbaminsäure-methylester, F. 199 bis 201° C.
den N-[4-(^-(6-Chlor-chinolin-8-carboxamido)-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'^-methyl-cyclopentylmethylj-harnstoff vom F. 162 bis 163°C (aus Wasser-Methanol-DMF).
In analoger Weise erhält man aus 2-Äthyl-cyclopentylamin und
N-[4-(jS-(2-Methoxy-5-fluor-benz3mido)-äthyl)-benzolsulfonyij-carbaminsäure-methylester, F. 179 bis181°C,
den N-[4-(/?-{2-Methoxy-5-fluor-benzamido)-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)- harnstoff vom F. 129 bis 130°C(aus Methanol);
N-[4-(/i-(2-Meihoxy-5-melhyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-carbaminsäure-methylester, F. 175 bis 177° C.
den N-[4-(ß-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vorn F. 128 bis 130°C (aus Methanol);
N-[4-(/?-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 203 bis 2050C,
den N-[4-(j9-(2-Äthoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-älhyl-cyclopentyl-methyl)- harnstoff vom F. 126 bis 128°C(aus Methanol).
in analoger Weise erhall man aus Cyclopentylälhylamin und
N-[4-(jS-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester,
F. 169bisl71°C,
den N-[4-(|9-{2-Methoxy-5-methyl-benzamido}-äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-äthyl-harn- stoff vom F. 177,5 bis 179,5°C (aus Methanol);
N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 189bis191°C,
denN-[4-(]3-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonyll-N'-cyclopentyl-äthyl-harnstoffvom F. 149 bis 151,5°C(aus Methanol);
N-[4-(j3-(2-Methoxy-benzamido)-äthyi)-benzolsulfony!]-carbaminsäure-methylester, F. 173 bis 1750C,
den N-[4-(/?-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl-äthyl-harnstoff vom F. 161 bis 163°C (aus Methanol);
N -[4-(j3-(3-Äthoxy- thiophen-3-carboxamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 163 bis 165° C,
denN-[4-(fi-(3-Äthoxy-thiophen-2-carboxamido)-äthyO-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-äthyl-harnstoff vom F. 177,5 bis 179°C (aus Methanol);
N-[4-(j3-(2-Methoxymethoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 157 bis 159° C,
denN-[4-(j3-(2-Methoxymethoxy-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonylj-N'-cyclopentyl-äthyl-hamstoff vom F. 115 bis 117° C (aus Methanol);
N-[4-(0-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäure-methylester, F. 171 bis
1 / J V^,
denN-[4-(j3-(3-Chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl-äthyl-harnstoff vom F. 160 bis 161°C (aus Methanol).
Beispiel 2
N-[2-(5-Methyl-2-methoxybenzamido)-1,23,4-tetrahydronaphthalin-y-sulfonylj-N'-cyclopentyl-
methyl-harnstoff
g 2-(5-Methyl-2-methoxybenzamido)-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-7-su!fonamid löst man in einer Lösung von 1,2 g Natrium in 16 ml Methanol und dampft zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 40 ml Aceton auspendiert, mit 0,7 g Cydopentylmethylisocyanat versetzt und anschließend 4 Stunden gekocht Dann wird abgesaugt und der Rückstand in einer Lösung von Soda-Bicarbonat aufgenommen. Man filtriert über Aktivkohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der ausfallende Sulfonylharnstoff sintert bei 1000C, F. 118 bis 120° C.
j B e i s ρ i e I 3
N-[2-(5-Chlor-2-inethoxybenzaniido)-indan-5-sulfonyl]-N'-eyclo pent \ I-met hy I-harnstoff
2,4 g N-(2-Aminoindan-5-sulfonyl)-N'-cyclopentylmethyl-harnstoff (F. 192 bis 194"C, hergestellt durch Verseifen von 2-N-(Acetamido-indan-5-sulfonyl)-N'-cyclopentyl-methyl-harnstoff, F. 107 bis 1090C) werden in 10 ml Wasser und 3,6 ml 2 η-Natronlauge gelöst. Dazu tropft man unter Kühlung eine Lösung von 1,7 g
ij 5-Chlor-2-methoxy-benzoyi-chlorid in 5 mi Methyienchlorid und läßt 1 Stunde nachrühren; dann erwärmt man langsam und verdampft das Methylenchlorid. Der ausgefallene Sulfonylharnstoff wird abgesaugt und in verdünnter Natronlauge aufgenommen. Man behandelt mit Aktivkohle, filtriert und fällt das Natriumsalz durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge aus. Dann wird das Natriumsalz wieder in Wasser gelöst und nach Zugabe von Natronlauge erneut ausgefällt. Schließlich fällt man die freie Verbindung aus der alkalischen Lö-
2j sung mit Salzsäure aus und kristallisiert aus Methanol um, F. 194 bis 196° C.
Beispiel 4
N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyI)-J<) benzolsulfonyrj-N'-cyclopentyl-methy !-harnstoff
14,5 g N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-phenyithioharnstoff löst man in 50 ml Dioxan. Nach Zugabe von 6 g Cyclopentyl-
3> methylamin erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Nach dem Abdestillieren des Dioxans löst man in l°/oigem Ammoniak. Man saugt durch Kohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhaltene N-[4-(0-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylJ-N'-cyclopentyl-methyl-thioharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 152 bis 154° C.
4,89 g N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthylJ-benzolsulfonylj-N'-cyclopentyl-methyl-thioharn- stoff löst man in 20 ml 2 η-Natronlauge und 10 ml Dioxan. Nach Zugabe von 20 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxid erhitzt man 15 Minuten auf dem Dampfbad.
Man säuert mit 2 η-Salzsäure an und saugt die Kristalle ab. Der so erhaltene N-[4-(^-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthyI)-benzolsulfonyl]-N'-cyclopentyl- methyi-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 148 bis 150°C.
Beispiel 5
N-[4-(^-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carboxamido)-äthylJ-benzolsulfonyfJ-N'-^-äthyl-cyclopentyl-
methyl)-harnstoff
433 g N-[4-(JJ-(3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carbox-
amidoj-äthylj-benzolsulfonyl-carbaminsäure-methyl-
ester, F. 186 bis 188° C, werden in 100 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 1,2 g 2-Äthyl-cyclopentylmethyl-
amin 2 Stunden im Rückfluß gehalten. Man gießt die klare Lösung in verdünnte wäßrige Ammoniaklösung, filtriert und säuert mit 2 η Salzsäure an. Der erhaltene N-[4-(0-{3-Methoxy-5-chlorthiophen-2-carboxarnido)-
äthyl)benzolsulfonyl]-N'-(2-äthyl-cyclopentyI-methyl)-
harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 160 bis 161° C.
In analoger Weise erhält man aus 2-Äthyl-cyclopentylamin und
N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-carbaminsäuremethylester, F. 189 bis191°C,
den N-[4-(/?-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-äthyl-cyclopentylmethyl-harnstoff vom F. 129 bis 1300C (aus Methanol);
N-[4-(/}-(2-Methoxy-5-trifluormethyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-carbaminsäuremethylester, F. 167 bis Ϊ70= C,
den N-[4-(/?-{2-Methoxy-5-trifluormethyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2-äthyl-cyclopentyl-methyl)-harnstoff vom F. 129 bis 1300C (aus Methanol).
In analoger Weise erhält man aus 3-Methyl-cyclopentyl-methylamin und
N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-brom-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylj-carbaminsäuremethylester, F. bis 199° C,
den N-[4-(j3-(2-Methoxy-5-brom-benzamido}-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(3-methyl-cyclopentylmethyl)-harnstoff vom F. 150 bis 151°C (aus Methanol).

Claims (3)

  1. Patentansprüche: 1. SulfonylharnsU fle der allgemeinen Forme!
    X-CO-NH-A-SO2-NH-CO-Nh-R1 in welcher bedeuten
    R1 Cyclopentylmethyl; Alkylcyclopentylmethyl mit bis zu 2C-Atomen im Alkylrest oder Cyclopentyläthyl
    X al
    O-Alkyl
    oder
    O-Alkoxyalkyl
    b)
    Cl
    wobei R2 Wasserstoff, F, Cl, Br. CF, oder CH, darstellt,
    O-Alkyl
    R-'
    wobei R-1 Wasserstoff oder Cl bedeutet,
    c)
    Cl
    A die Gruppierung
    -CH1 CH2
    CH, CH-CH2
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein Amin der allgemeinen Formel R1 — NH2 oder dessen Salz mit einem X—CO—NH-A-substituierten Sulfonyl-isocyanat, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäureester, -harnstoff, -semicarbazid oder -semicarbazon umsetzt oder ein Sulfonamid der allgemeinen Formel
    X-CO-NH-A-SO2-NH2
    oder dessen Salz mit einem R'-substituierten lsocyanat, Carbaminsäureester, Thiolcarbaminsäureester, Carbaminsäurehalogenid oder Harnstoff umsetzt,
    b) einen entsprechenden mit X—CO—NH-A-substituierten Sulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther, eine -parabansäure, ein -halogenameisensäureamidin oder eine Verbindung der allgemeinen Formel
    X-C = N-A-SO1-NH-CO-NH-R1
    in der U O-niedermolekulares Alkyl, S-niedermolekulares Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, verseift oder hydiolysiert,
    c) in einem entsprechenden X—CO — NH-A- oder X—CS-NH-Α-substituierten Sulfonylthioharnstoff oder einem X—CS-NH-A-substituierten Sulfonylharnstoff das Thio-Schwefelatom bzw. die Thioschv/efelatome durch Sauerstoff ersetzt,
    d) an ein entsprechendes X — CO—NH-A-substituiertes Sulfonylcarbodiimid Wasser anlagen,
    e) einen entsprechenden Sulfinyl- oder Sulfenylharnstoff oxydiert,
    f) in einen Sulfonylharnsioff der allgemeinen Formel
    H2N-A-SO2-NH-CO-NH-Ri
    durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest X-CO- einführt, oder
    g) ein X—CO—NH-Α-substituiertes Sulfonylhalogenid mit einem R'-substituierten Harnstoff oder dessen Alkalisalz umsetzt oder ein entsprechend substituiertes Sulfinsäurehalogenid oder, in Gegenwart eines sauren Kondensationsmitlels, auch eine entsprechend substituierte Sulfinsäure oder deren Alkalisalz mit einem Hydroxyharnstoff der allgemeinen Formel
    Ri-NH-CO-NH-OH
    umsetzt.
    und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls zur Salzbildung mit ,ilkalischen Mitteln behandelt.
  3. 3. Verwendung von Benzolsulfonylharnstoffen gemäß Anspruch I oder von deren Salzen bei der Bekämpfung von Diabetes.
    und deren Salze.
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