DE1294957B - Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen und -sulfonylsemicarbaziden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen und -sulfonylsemicarbaziden

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DE1294957B DEB87824A DEB0087824A DE1294957B DE 1294957 B DE1294957 B DE 1294957B DE B87824 A DEB87824 A DE B87824A DE B0087824 A DEB0087824 A DE B0087824A DE 1294957 B DE1294957 B DE 1294957B
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Description

Aus der deutschen Auslegeschrift 1 159 937 ist es bekannt, daß Hydrindensulfonylharnstoffe den Blutzuckerspiegel senken. Weiterhin ist aus der USA.-Patentschrift 3 102 115 bekannt, daß auch Hydrindensulfonylsemicarbazide blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen. Es wurde nun gefunden, daß Hydrindensulfonylharnstoffe bzw. -semicarbazide,
die einen Acylamino- bzw. Carbamidorest tragen, sich durch eine besonders starke und lang anhaltende antidiabetische Wirkung auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von blutzuckersenkenden Sulfonylharnstoffen bzw. -semicarbaziden der allgemeinen Formel
SO2NH — CO — NH — R2
in welcher bedeutet A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylthioalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Thienyl-, Furylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkenyloxy-, Cycloalkenylalkoxygruppe oder den Rest
a) Umsetzung von Hydrindensulfonylverbindungen der Formel
A —CO —N
SO2X
20
— N
wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw. Aralkylreste vorstellen, die gleich oder verschieden sind und auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, Ri Wasserstoff oder einen niederen molekularen Alkyl- bzw. Aralkylrest, R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkyl- oder Cycloalkylrest, der auch durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkyleniminorest mit 3 bis 7 C-Atomen, der auch eine Endoalkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen enthalten kann.
Die neuen Verbindungen können in an sich üblicher Weise hergestellt werden. Dabei kommen folgende Darstellungsmethoden zur Anwendung:
mit Verbindungen der Formel
Y-R2
wobei A, Ri und R> die oben angegebene Bedeutung haben, während jeweils einer der Reste X oder Y eine Aminogruppe und der andere eine Isocyanatgruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe überführbarer Rest ist.
Man setzt also z. B. ein Sulfonamid (zweckmäßig in Form des Natrium- oder Kaliumsalzes) mit einem Isocyanat der Formel R2 — N = C = O um, oder man kondensiert — in Umkehrung dieser Reaktion — ein Sulfonylisocyanat mit dem entsprechenden Amin R2NH2 bzw. dessen Acylderivat. An Stelle der Isocyanate können hierbei jeweils Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen in einen Isocyansäureester überzugehen vermögen. Als derartige »Isocyanatbildner« sind z. B. geeignet Carbaminsäurehalogenide, Urethane oder Thiourethane, Harnstoffe sowie deren Acylderivate, Disulfonylharnstoffe bzw. die entsprechenden Hydrazinderivate.
b) Hydrolyse von Hydrindensulfonylthioharnstoffen bzw. -thiosemicarbaziden
A —CO —N "
SO2NH — C — NH — R2
bzw. Hydrindensulfonylguanidinen bzw. -aminoguanidinen A —CO —N ^
R.
SO2NH — C — NH — R2
NH
bzw. Hydrindensulfonylisoharnstoffäthern bzw. -isosemicarbazidäthern
A — CO — Nv *
R1
SO2NH-C = N-R2
Z —Alkyl wobei A, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
Die Umwandlung der Sulfonylguanidine bzw. -aminoguanidine wird zweckmäßig durch alkalische Hydrolyse (z. B. mittels Alkalihydroxyd), diejenige der Isoharnstoffäther bzw. Isosemicarbazidäther durch saure Hydrolyse (z. B. mittels Halogenwasserstoff) und diejenige der Thioharnstoffe bzw. Thiosemicarbazide oder ihrer Thioäther durch oxydative Hydrolyse (z. B. mittels salpetriger Säure bzw. Schwermetalloxyden, wie Quecksilberoxyd) durchgeführt. c) Umsetzung von Hydrindensulfonylhalogeniden der Formel
SO2HaI
mit Harnstoffen bzw. Semicarbaziden der Formel
H2N — CO — NH — R2
wobei A, Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Bei dieser Methode verwendet man an Stelle der Harnstoffe bzw. Semicarbazide zweckmäßig die entsprechenden Parabansäurederivate
On
yO
HN
N-R2
und hydrolysiert die erhaltenen Zwischenprodukte. d) Acylierung von Aminohydrindenderivaten der Formel
HN
SO2NH-CO-NH-R2
wobei Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel A — COOH, in der A die oben angegebene Bedeutung hat.
Die Acylierung wird in üblicher Weise durchgeführt, z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden, vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors, oder reaktionsfähigen Derivaten derselben. Für den Fall, daß A eine substituierte Oxygruppe vorstellt, geht man zweckmäßig von Chlorkohlensäureestern bzw. den entsprechenden ortho-Kohlensäureestern aus, während der Rest
Ν —CO —
sich durch Umsetzung mitCarbaminsäurehalogeniden bzw. den entsprechenden Isocyanaten einführen läßt. Man kann aber auch die Aminohydrindenderivate zunächst mit Phosgen behandeln und die so erhaltenen Zwischenprodukte mit dem entsprechenden Alkohol bzw. Amin umsetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
40
Beispiel 1
N-[2-(m-Chlor-benzamido)-hydrinden-5-sulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
3,6 g 2-(m-Chlor-benzamido)-hydrinden-5-sulfonamid (Fp. 178 bis 18O0C) werden mit 4,4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 40 ml absolutem Aceton eine halbe Stunde gekocht. Nach Zugabe von 1,4 g Cyclohexylisocyanat wird 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt abkühlen, saugt ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Anschließend behandelt man mit Tierkohle, filtriert und versetzt das Filtrat mit verdünnter Salzsäure. Auf diese Weise erhält man den gewünschten Harnstoff vom Fp. 195 bis 196° C in einer Ausbeute von 73%.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
Aus 2-(2,5-Dimethoxy-benzamido)-hydrinden-5-sulfonamid (Fp. 2180C) der N-[2-(2,5-Dimethoxybenzamido) - hydrinden - 5 - sulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff; Ausbeute 80%; Fp. 118 bis 1200C.
Aus 2-(2-Methoxy-5-brom-benzamido)-hydrinden-5-sulfonamid (Fp. 224 bis 227° C) der N-[2-(2-Methoxy-5-brom-benzamido)-hydrinden-5-sulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Fp. 97°C (Zersetzung, nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Alkohol-Wasser) ; Ausbeute 65%.
Aus 2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-hydrinden-5-sulfonamid (Fp. 191 bis 1920C) der N - [2 - (2 - Methoxy - 5 - methyl - benzamido) - hydrinden-5-sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff vom Fp. 126 bis 128°C; Ausbeute 60%.
Beispiel 2
N-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-hydrinden-5-sulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
3 g N-(2-Amino-hydrinden-5-sulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff (Fp. 185 bis 186°C; hergestellt durch Verseifen der entsprechenden Acetamidoverbindung (Fp. 126 bis 1280C]) werden in 15 ml absolutem
Pyridin gelöst und unter Eiskühlung mit 1,8 g 5-Chlor-2-methoxy-benzoylchlorid versetzt. Zur vollständigen Umsetzung läßt man zunächst über Nacht bei Raumtemperatur stehen und erhitzt dann 1 Stunde auf dem Dampfbad. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und die ausgefallene Substanz in verdünnter Sodalösung aufgenommen. Nach Behandlung mit Tierkohle versetzt man die filtrierte Lösung mit verdünnter Salzsäure. Auf diese Weise erhält man den gewünschten Harnstoff vom Fp. 124 bis 126°C in einer Ausbeute von 53%.
Beispiel 3
4-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-hydrinden-
5-sulfonyl]-l,l-(3,3-dimethyl-pentamethylen)-semicarbazid
Methode I
3,5 g N-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-hydrinden-5-sulfonyl]-äthylurethan(Fp. 176 bis 178 C) werden in 20 ecm Toluol gelöst und mit 1 g N-Amino-4,4-dimethyl-piperidin 3 Stunden auf 1200C erhitzt. Nach dem Abkühlen saugt man ab und nimmt den Rückstand in verdünnter Sodalösung auf. Die über
Kohle filtrierte alkalische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure behandelt. Zur Reinigung wird das ausgefällte Produkt mit Alkohol behandelt; Fp. 195 bis 197°C; Ausbeute 55%.
Methode II
4,5 g 2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-hydrinden-5-sulfonamid (Fp. 217 bis 2190C) werden in 11 ml Dimethylformamid gelöst und mit 0,6 g Natriumhydrid in einer 50%igen ölsuspension versetzt. Nach 10 Minuten gibt man 2,3 g Pyrokohlensäureester zu; nach weiteren 10 Minuten wird 0,45 g Salzsäure, gelöst in 5 ml Äthanol, zugegeben und schließlich 1,85 g N-Amino-4,4-dimethyl-piperidin in 60 ml Toluol. Zur vollständigen Umsetzung erhitzt man unter Rühren 4 Stunden auf 1000C. Nach Abkühlen schüttelt man die Reaktionslösung mit 0,2 η-Natronlauge aus und säuert die wäßrige Schicht mit verdünnter Salzsäure an. Die ausgefallene Substanz wird in Sodalösung gelöst, mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Essigsäure ausgefällt. Schließlich kristallisiert man aus einem Gemisch von Dimethylformamid-Alkohol-Wasser um; Fp. 195 bis 1970C; Ausbeute 65%.
In analoger Weise wurde das 4-[2-(2-Methoxy-5-brom-benzamido)-hydrinden-5-sulfonyl]-l, l-(3-methyl-pentamethylen)-semicarbazid vom Fp. 180 bis 1830C erhalten; Ausbeute 63%.
Beispiel 4
In analoger Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
Aus 2-(N-Phenyl-N-methylureido)-hydrinden-5-sulfonamid (Fp. 185 bis 186°C) der N-[2-(N-Phenyl-N-methylureido)-hydrinden-5 - sulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl) - harnstoff; Fp. 1100C (Zersetzung); Ausbeute 60%.
Aus 2-(Phenylthioacetammo)-hydrinden-5-sulfonamid (Fp. 132 bis 134° C) der N-[2-(Phenylthioacetamino)-hydrinden-5-sulfonyi]-N'-cy- clohexylharnstoff; Fp. 144 bis 146°C; Ausbeute 70%.
Aus 2-(PhenyIpropionylamino)-hydrinden-5-sulfonamid (Fp. 209 bis 212° C) der N-[2-(Phenylpropionylamino) - hydrinden - 5 - sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff; Fp. 128 bis 1300C (Zersetzung); Ausbeute 65%.
30 Aus 2 - (Hexahydro - benzamido) - hydrinden-5-sulfonamid (Fp. 176 bis 178°C) der N - [2 - Hexahydro - benzamido) - hydrinden-5 - sulfonyl] - N' - (4-methyl - cyclohexyl) - harnstoff; Fp. 193 bis 195°C; Ausbeute 80%.
Aus 2 - (2 - Methoxy - 5 - brom - benzamido) - hydrinden-5-sulfonamid der N-[2-(2-Methoxy-5 - brom - benzamido) - hydrinden - 5 - sulfonyl]-N'-( l3-cyclohexenyl)-harnstoff vom Fp. 191 bis 1920C (aus Isopropanol—Wasser); Ausbeute 53%.
Beispiel 5
In analoger Weise, wie im Beispiel 3,1 beschrieben, lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen: Aus N - [2 - (2 - Methoxy- 5 -methyl - benzamido)-hydrinden-5-sulfonyl]-äthylurethan (Fp. 178 bis 179° C) der N-[2-(2-Methoxy-5-methylbenzamido)-hydrinden-5-sulfonyl]-N'-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff vom Fp. 12O0C (Zersetzung, gereinigt durch Umfallen aus verdünnter Sodalösung und verdünnter Salzsäure); Ausbeute 50%, und das
4-[2-(2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-hydrinden - 5 - sulfonyl] - 1,1 - (3,3 - dimethyl - pentamethylen)-semicarbazid vom Fp. 128 bis 13O0C (Zersetzung, gereinigt durch Herstellen des aus Wasser umkristallisierbaren Natriumsalzes); Ausbeute 53%.
Aus N - [2 - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido)-hydrinden - 5 - sulfonyl] - äthylurethan der N - [2 - (2 - Methoxy - 5 - chlor - benzamido) - hydrinden-5-sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Fp. 187 bis 188°C (aus Methanol); Ausbeute 58%, und der
N-[2-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-hydrinden-5-sulfonyl]-N'-(4,4-dimethyl-cyclohexyl)- harnstoff; Fp. 130 bis 132°C (Zersetzung); Ausbeute 60%.
Durch Vergleichsversuche mit den aus der deutschen Auslegeschrift 1 159 937 und der USA.-Patentschrift 3 102 115 bekannten Verbindungen konnte nachgewiesen werden, daß die Verfahrensprodukte der vorliegenden Erfindung um ein Vielfaches (zum Teil um mehrere Zehnerpotenzen) wirksamer sind als die bekannten Antidiabetika.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen und -sulfonylsemicarbaziden der allgemeinen Formel
    A —CO —N
    -j— SO2NH — CO — NH — R2
    in welcher bedeutet A einen gegebenenfalls substituierten Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aryloxyalkyl-, Arylthioalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Thienyl-, Furylrest oder eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkenyloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkoxy-, Cycloalkylalkoxy-, Cycloalkenyloxy-, Cycloalkenylalkoxygruppe oder den Rest
    — N
    wobei V und W Wasserstoff oder gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- bzw. Aralkylreste darstellen, die zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, Ri Wasserstoff oder einen niedermolekularen Alkyl- bzw. Aralkylrest, R2 einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkyl- oder Cycloalkylrest, der auch durch Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, einen gegebenenfalls substituierten Aryl- oder Aralkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkyleniminorest mit 3 bis 7 C-Atomen, der auch eine Endoalkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) Hydrindensulfonylverbindungen der allgemeinen Formel
    SO,X
    mit Verbindungen der Formel Y-R2
    wobei jeweils einer der Reste X oder Y eine Aminogruppe und der andere eine Isocyanatgruppe oder ein unter den Reaktionsbedingungen in eine Isocyanatgruppe überführbarer Rest ist, umsetzt oder daß man
    b) Hydrindensulfonylthioharnstoffe bzw. -thiosemicarbazide der allgemeinen Formel
    A — CO-SO2NH-C-NH-R2
    bzw. Hydrindensulfonylguanidine bzw. -aminoguanidine der allgemeinen Formel
    A — CO — ' |— SO2NH — C — NH — R2
    NH bzw. Hydrindensulfonylisoharnstoffäther bzw. -lsoscmicarbazidäther der allgemeinen Formel
    A —CO —N
    R1
    -4- SO2NH — C = N — R2
    Λ/
    wobei Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, hydrolysiert, oder daß man
    c) Hydrindensulfonylhalogenidederallgemeinen Formel
    SO7HaI
    mit Harnstoffen bzw. Semicarbaziden der allgemeinen Formel
    H2N — CO — NH — R2
    bzw. den entsprechenden Parabansäurederi-
    Z — Alkyl
    vaten umsetzt und die erhaltenen Zwischenprodukte hydrolysiert oder daß man d) Aminohydrindenderivate der allgemeinen Formel
    -SO7NH-CO-NH-R,
    mit dem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel A — COOH umsetzt.
    909 520/576
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