DE1921737A1 - Heterocyclische Acylreste enthaltende Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazide mit antidiabetischer Wirkung - Google Patents
Heterocyclische Acylreste enthaltende Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazide mit antidiabetischer WirkungInfo
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Description
LEVERKUSEN-Biyerwerk 28. April I969
Patent-Abteilung S i/RBg
Heterocyclische Acylreste enthaltende Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemlcarbazide mit antidiabetischer Wirkung
Es ist bekannt, daß Arylsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende
Wirkung besitzen. Besonders der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N;-butylharnstoff
(Tolbutamid) hat aufgrund seiner blutzuckerssnkenden Eigenschaften bei gleichzeitiger guter
Verträglichceit eine große Bedeutung als Arzneimittel erlangt.
Gegenstand ler Erfindung sind heterocyclische Acylaminogruppen
enthaltende Sulfonylharnstoffe und Sulfonylsemicarbazide der
allgemeinen Formel
R" 0 Y-__/^ 0
R1—ΐ!ΓΤ—C-N^ ""Ν j|—SO WH-C-NH-R
in der R einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten
Alkylrest mit bis zum 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen
substituierten Cycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Tricycloalkyl- oder Tetracycloalkylrest oder entsprechende Ringsysteme, in denen der
Rest R an der Verknüpfungsstelle mit der benachbarten NH-Gruppe
statt der Gruppe $C- eine Iminogruppe >N- trägt, sowie gegebenenfalls
alkylsubstituierte Cycloalkylalkyl- und Polycycloalkylalkylreste, R1 und R" Wasserstoff, Halogenatome, gegebenenfalls
miteinander verknüpfte Alkylreste, gegebenenfalls· durch Halogenatome
substituierte Phenylreste oder Alkoxyreste, X ein Sauer-
toffatom, ein Schwefelatom, ein durch Wasserstoff, einen
Alkyl-, einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl-, Alkoxy-,
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009846/1905
oder Trifluormethylgruppen substituierten Aryl- oder Aralkylrest substituiertes Stickstoffatom^ und Z gegebenenfalls durch
Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomensubstituierte Alkylenreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder, falls Y oder Z aus
wenigstens 2 Xohlenstoffatomenbestehen, jeweils einmal eine direkte Bindung bedeuten. Als solche oder in Form ihrer Alkalioder
Erdalkalisalze besitzen diese neuen Verbindungen eine starke blutzuckersenkende Wirkung, welche diejenige des Tolbutamids
erheblich tibertrifft.
Sie sollen daher als peroral anzuwendende Arzneimittel zur Behandlung
des Diabetes verwendet werden.
ψ Die Herstellung der neuen Verbindungon erfolgt nach an sich bekannten
Methoden. So kann man Aminoverbindungen der allgemeinen Formel B2N-R, worin R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit heterocyclische Acylreste enthaltenden Sulfonamidderivaten
der allgemeinen Formel
-SO2NH—C-A
worin R, R*, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen
und A ein Rest ist, der im Verlauf der Rektion mit einem der am Stickstoff der Aminoverbindung H2N-R befindlichen Wasserstoffe,
unter Abspaltung einer Verbindung HA austritt oder mit entsprechenden Arylsulfonylisocyanaten
ι ι
SO2 N=C=O
umsetzt; dabei kann A z.B.Halogen, eine Azido-, Alkoxy-, Aryloxy-,
Alkylmercapto-, Arylmercapto-, gegebenenfalls substituierte.
Amino-, cyclische Amino- oder Acylaminogruppe bedeuten.
Man kann aber auch Sulfonamide der allgemeinen Formel
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- 2 -
0Q9846/19Q5
R»·
ι ο
Λ-
SO2 NH2
worin R1, R", X, Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, als
solche öder in Form ihrer Alkalisalze mit einem Aminderivat der allgemeinen Formel B-CO-NH-R oder einem entsprechenden Isocyanatderivat
O=C=N-R, worin R wie oben definiert ist, und B ein Rest ist, der im Verlauf der Reaktion mit einem Wasserstoffatom
der Sulfonamidgruppe oder dem Alkaliatom M des entsprechenden Sulfonamidalkalisalzes unter Austritt von HB bzw. MB reagiert,
umsetzt; dabei kann B z. B. Halogen, eine Azido-, Alkoxy-, Aryloxy-,
Alkylm^rcapto-, Arylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino-, cyclische Amino- oder Acylaminogruppe bedeuten.
Als Carbonsäuren, die dem heterocyclischen Acylrest in den beanspruchten
Verbindungen zugrunde liegen, kommen z.B. in Fragre:
lsoxazol-5-carbonsäure , 3-Methylis--oi:azol-5-carbonsäure , 5""Me - %
thylisoxazol-3-carbonsäure, 5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-4-carbonsäure
, 3-{2 ' , 6 ' -dichlorphenyl)-5-methyl-isoxazol-4-carbonsäure ,
3 ι5-dimethyl-isoxazol-4-carbonsäure, Isoxazol-3-carbonsäure,
Isoxazol-4-carbonsäure, 3-Methylisoxazol-4-carbonsäure, 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure,
4,5-Dimethylisoxazol-3-carbonsäure,
5-Hexylisoxazol-3-carbonsäure, 5-Octylisoxazol-3-carbonsäure,
5-Phenylisooxazol-3-carbonsäure, 5-tert .-Butyl-3-phenyl-isoxazol-4-carbonsäure,
3,5-Diphenylisoxazol-^-carbonsäure, 3-Aethyl-5-methylisoxazol-4-carbonsäure,
5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-carbonsäure,
4-Chlor-3-methylisoxazol-5-carbonsäure, 3-Phenylisoxazol-5-carbonsäure,4-Phenyl-isoxazol-5-carbonsäure,
3,4-Tetramethylenisoxazol-5-carbonsäure,
4,5-Tetramethylenisoxazol-5-carbonsäure,
4,5-Tetramethylenisoxazol-3-carbonsäure;
Isothiazol-3-carbonsäure, 4-Phenyl-isothiazol-3-carbonsäure,
S-Phenyl-isothiazol^-carbonsäure, Isothiazol-4-carbonsäure,
3-Methyl-isothiazol-4-carbonsäure, 3,5-Dimethyl-isothiazol-4-carbonsäure,
3-Methyl-5~benzylisothiazol-4-carbonsäure,3-Me-
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0098^6/ 1905
thyl-5~äthyl-isothiazol-^-carbonsäure, 3-Methyl-5-propyl-isothiazol-4-carbonsäure,
3-Aethyl-5-phenyl-isothiazöl-4-carbonsäure
,4-Methyl-isothiazol-5-carbonsäure, 3-Chlor- 5-methoxy-isothiazol-4-carbonsäure,
3,5-Dichlor-isothiazol-4-carbonsäure,
Pyrazol-3-carbonsäure, Pyrazol-4-carbonsäure, 1-Methyl-parazol-5-carbonsäure,
4-Methylpyrazol-5-carbonsäure, 3-Methylpyrazol-4-carbonsäure,
3 Methylpyrazol-5-carbonsäure, 1-Phenylpyrazol-3-carbonsäure,
l-Phenylpyrazol-4-carbonsäure, 1-Phenylpyrazol-5-carbonsäure
, 4-Phenylpyrazol-3-carbonsäure , 3~I*lienylpyrazol-4-carbonsäure,
3-Phenylpyrazol-5-carbonsäure, 3-Methyll-phenyl-pyrazol-4-carbonsäure,
^-Methyl-l-phenylpyrazol-^-
carbonsäure,5-Methyl-l-phenylpyrazol-3-carbonsäure, 3-Methyll-phenyl-pyrazol-5-carbonsäure
, l-Me\;hyl-5-p]ienyl-pyrazol-3-carbonsäure,
l-Methyl-S-phenyl-pyrazol-^-carbonsäure, 4~Methyl-3-phenyl-pyrazol-5-carbonsäure,
3-Methyl-5~phenyl-pyrazc1-4-carbonsäure,
1,4-Dimethyl-pyrazol-3-carbonsäure, 1,4-Dimethylpyrazol-5-carbonsäure,
1,5-Dimethyl-pyrazol-3-carbonsäure, 1,3-Dimethyl-pyrazol-5-carbonsäure,
1,^-Dimethylpyrazol-S-carbonsäure,
3,5-Dimethylpyrazol-4-carbonsäure, 4,5-Di.methylpyrazol-3-carbonsäure.
Dem Molekülteil -Nf Il -i
können z.B.fol
gende Substanzen zugrunde liegen:
Il
Xndolin, Xsoindolin, 1-Athylisoindolln,!,3-Dimethylisoindolin,
1,2,3,4-Tetrahydro-chinolin, 1,2,3,4 -Tetrahiydrochinaldin,
1»2,3 ^-Tetrahydroisochinolin, l-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin
oder 1H-2 ,3 » 4 ^-Tetrahydro^-benzazepin.
Als Aminoverbindungen, die der Gruppe -NHR in den Verfahrensprodukten vorliegender Erfindung zugrunde liegen, kommen beispielsweise
In Betracht:
Aliphatische, geradkettige oder verzweigte,^ gesättigte oder ungesättigte
Amine mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen,Cycloalkylamine
wie Cyclopentylamin,2-Methylcyclopentylamin, Cyclo-hexylatnin,
3-Methylcyclo-hexylamin, 4^-Dimethylcyclo-hexyiamin,
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Cycloheptylamin, Cyclooctylamin, Bicyclo-/ 2,2,1 /-heptyl-2-amin,
Nortricyclylamin, Adamantylamin, Adamantylmethylamin,
2-Methylbicyclo-/~ 2,2,l_7-heptyl-2-methylamin, a-(Bicyclo-/
2,2,1_7 -heptyl-2)-äthylamin, Fenchylamin, Bornylamin,
Cyclohexen-1-yläthylamin, ferner cyclische N-Aminoverbindungen
wie 1-Amino-pyrrolidin,1-Amino-piperidin, 1-Amino-hexamethylenimin,
3-Amino-3-Azabicyclo /~3>2,0_7-heptan 3-Amino-3-azabicyclo
/ 3i2,l 7 oktan, 2-Amino-2-azabicyclo / 2,2,2 7 oktan,
3-Amino-3-azabicyclo / 3»3,l_7nonan, 9~Amino-9-azabicyclo /
3,1 7nonan, sowie deren Alkylsubstitutionsprodukte.
Je nach Verfahrensweise kommen die Amine als solche oder in Form ihrer Derivate wie Carbamidsäur'achloride, Carbamidsäureester
oder Carbamidsäureazide in Beteacht.
Die erfindungsgemäßen Reaktionen fühi't man ohne oder in geeigneten
Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durch, wobei je
nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung höherer
Temperaturen erzwungen oder gefördert werden muß. Die Endprodukte können überdies in therapeutisch anwendbare Salze überführt
werden.
Verfahrensprodukte, die ein oder mehrere optisch aktive
Kohlenstoffatome enthalten, können außer in Form ihrer
Racemate auch in ihren optisch aktiven Formen gewonnen werden, indem man entweder zu ihrer Herstellung von vornherein eine
entsprechende optisch aktive bicyclooche Aminoverbindung verwendet
oder aber racemische Zwischenstufen oder Endprodukte
einer Racematspaltung unterwirft.
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-0Ό 9846/1906
a) 65,5 g(O,3^5 Mol) 3-Acetyl-2,3,1*,5-tetrahydro-l H-3-benzazepin
(hergestellt aus 2 ,3 ι** »5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin und
Essigsäureanhydrid, Kp ΐ4θ-1°/θ,3 Torr, F.52-4° C) werden
portionsweise so in 15Ο ml Chlorsulfonsäure eingetragen, daß
die Innentemperatur 15° C nicht !tibersteigt. Es wird noch 30
Minuten bei Raumtemperatur und weitere zwei Stunden bei 800C
gerührt, dann die Mischung auf Eis gegossen und das ausgefallene rohe Sulfochlorid in Methylenchlorid aufgenommen. Nach
dem Trocknen über Calziumchlörid wird das Lösungsmittel abgezogen.
Das zurückbleibende rohe Sulfochlorid wird in einem etwa gleichgroßen Volumen Aceton gelöst und bei 15 - 20°C zv.
400 ml halbkonzentriertem wässrigen Ammoniak zugetropft.
Nach mehrstündigem Rühren wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, in 2n Natronlauge gelöst, die Lösung filtriert und
das Reaktionsprodukt durch Ansäuern mit Salzsäure wieder gefällt . Nach dem Absaugen, Vaschen m:Lt Wasser und Trocknen erhält
man so 57,5g (62 # d.Theorie) ;3-Acetyl-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepin-7-sulfonamid
als farbloses feinkristallines Pulver, F. 180° C.
b) 55,Og (0,205 Mol) 3-Acetyl-2,3,i*,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid
werden in einer Mischung aus UOO ml Wasser und I60 ml konzentrierter Salzsäure acht Stunden unter Rückfluß
gerührt. Die Lösung wird weitgehend eingeengt, der dabei
ausgefallene Niederschlag aübgesaugt und aus Wasser umkristallisiert.
Man erhält 35,0 g ( 65% d.Theorie ) 2,3 Λ,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid-hydrochlorid
in farblosen Kristallen, F.222° C.
c) 30,2 g (0,112 Mol ) 2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid-hydrochlorid
werden in hOO ml Pyridin suspendiert und bei 0° bis 10° unter Rühren 18,1 g (0.124 Mol) 5-Methyl«
isoxazol-3-carbonsäurechlorid portionenweise zugegeben. Es
wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur, eine weitere Stunde bei 60° nachgerührt, abgekühlt, ein Teil des Pyridins abgezogen und die eingeengte Lösung auf Eiswasser gegossen. Der
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Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 2n Natronlauge
gelöst, die Lösung filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Nach dem Absaugen, Waschen mit Wasser und Trocknen
erhält man 31,5 g (84$ ä.Theorie) 3-(5~Methylisoxazol-3-carbonyl)
-2,3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid als
farbloses feinkristallines Pulver, F.192°.
d) 15,0 g (0,0^5 Mol) 3-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid
werden in 200 ml Methyläthylketon mit 12,4 g (0,09 Mol) pulverisiertem Kaliumkarbonat
30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Dann werden bei
20° unter Rühren 8,5 g (O,O68 Mol) Cyclohexylisocyanat zugetropft
. Anschließend wird noch I5 Minuten bei Raumtemperatur
und zwei St anden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten
wird abgesaugt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung riit
Α-Kohle geklärt und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. D<ir
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Ir;opropanol
umkristallisiert. Man erhält den N-/~3-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)
-2 ,3 >4 ,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulf(<nyl_7
-N'-cyclohexylharnstoff in farblosen Kristallen, F.17^°C\
a) 5,6g (0,0l6 Mol) 3-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid
werden in 130 ml Methyläthylketon mit 4,5 g (0,032 Mol) pulverisiertem Kaliutukarbonat
30 Minuten unter Rückfluß gerührt, dann bei Raumtemperatur
2,4 g (0.025 Mol) Chlorameisensäuremethylester zugetropft . Es wird noch 15 Minuten bei Raumtemperatur und weitere
4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, der Niederschlag in Wasser gelöst, die Lösung filtriert
und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt , mit Wasser gewaschen· und getrocknet. Man erhält 3»4 g
(57$ d.Theorie) N-/~3-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-2,3f4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl
7-methylurethan als farbloses Pulver, F. 86° C.
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b) 3,4 g (0,008 Mol) N-/~5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-2,3,4,5
tetrah.ydro-lH-3-benzazepin-7-suliOnyl_7 -methylurethan werden
in 40 ml Glykoldimethyläther mit 0,9 g (0,008 Mol) N-Aminohexamethylenimin
zwei Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit dem gleichen Volumen Aether versetzt.
Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,6 g (68$ d.Theorie) 4-/~3-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl7-l,1-hexamethylen-semicarbazid
als farbloses Pulver, F.90°
Analog Beispiel 1 c erhält man aus 2 3,4,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid-hydrochlorid
und 1,5-Dimethylpyrazol-3-carbonsäurechlorid
(hergestellt aus1 der entsprechenden Carbonsäure durch Erwärmen mit Thionylchlorid) das 3-(l,5-Dimethylpyrazol-3-cax'bonyl)-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid
in farblosen Kristallen, F. lii9°C.
Daraus erhält man analog Beispiel 1 el mit Cyclohexylisocyanat
den N-/~3-(l,5-Dimethylpyrazol-3-cart»onyl)-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepin-7-sulfonyl
7-N1-cyclohexyl-harnstoff als farbloses
feinkristallines Pulver, F.110-112°C.
Analog Beispiel Ic erhält man aus 2,3 Λ,5-Tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid-hydrochlorid
und 3-Methylisothiazol-5-carbonsäurechlorid das 3-(3~Methylisothiazol-5-carbonyl)-2,3 ,k ,5-Aetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid
in farblosen Kristallen, F. 190°C.
Daraus erhält man analog Beispiel Id mit Cyclohexylisocyanat
den N-/~3-(3-Methylisothiazol-5-carbonyl)-2,3,4,5-tetrahydrolH-3-benzazepin-7-sulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff
als farbloses Pulver, F, 870 C.
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Analog Beispiel lc erhält man aus 2,3,4,5-Tetrahydro-IH-3-benzazepin-7-sulfonamid-hydrochlorid
und 3-(2,6-Dichlorphenyl) S-methyl-isoxazol-^-carbonsäurechlorid das 3-/~3-(2*, 6-Dichlorphenyl)
-5-methyl-isoxazol-4-carbonyl_7-2,3»4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonamid
als farbloses Pulver, F.98-100°. Analog Beispiel 2a entsteht daraus mit Chlorameisensäuremethylester
das N-^3-/~3-(2 ,6-Dichlorphenyl) ^-methyl-isoxazol^-
carbonyl_7-2, 3 > 4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylj methylurethan,
ein farbloses feinkristallines Pulver,F.138-ΐ4θ°
C, und daraus analog Beispiel 2b mit N-Amino-hexamethylen-3-/~3-(2,6-Dichlorphenyl)^-methyl-isoxazol-^-
carbonyl_/-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonylj 1,1-hexamethylen-semicarbazid
als farbloses Pulver, F.192-4CC.
In der in Beispiel lc beschriebenen Art und Weise erhält man
aus Indolin-6-sulfonamid und 5-Methylisoxazol-3-carbonsäurechlorid
das l-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-indolin-6-sulfonamid
in farblosen Kristallen, F. 1980C, und daraus !analog wie
in Beispiel Id beschrieben mit Cyclohexylisocyanat den N-/ 1-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-indolin-6-sulfonyl
7-N1-cyclohexylharnstoff als farbloses feinkristallines Pulver, F.197°C.
a) l-Acetyl-l^^.^-Tetrahydrochinolin wird,ähnlich wie in Beispiel
la beschrieben, durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und anschließende Einwirkung von wässrigem Ammoniak in 1-Acetyl-1»2,3,^-tetrahydroisochinolin-ö-sulfonamid,F.170-l°C
überführt.
D) 25»4g (O.l Mol) dieser Verbindung werden in 150 ml 2n Natronlauge
2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Lösung filtriert, mit 2n Essigsäure angesäuert, der
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Niederschlag abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.Man
erhält 13,0g (6l# d.Theorie)-1.2,3,^-Tetrahydrochinolin-osulfonamid
als farbloses kristallines Pulver,F.
c)lO, 6g (0,05 Mol) l.a^j^-Tetrahydrochinolin-o-sulfonamid
in 100 ml Pyridin gelöst, werden bei 0-10° unter Rühren portionenweise
mit 8,0 g (O,O55 Mol) 5-Methylisoxazol-3-carbonsäurechlorid
versetzt'. Dann wird eine Stunde bei Raumtemperatur, eine weitere Stunde bei 60°C gerührt, die Hauptmenge
des Pyridins abgezogen und der Rückstand in Eiswasser gegossen.Der
Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aceton umkristallisiert. Mar erhält 8,5 g (539° d.Th.)
l-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-1,2)3,4-tetrahydrochinolin-6-sulfonamid
als farbloses kristallines Pulver,F.l66°C.
d) Aus der letzt-genannten Verbindurg erhält man analog
Beispiel Id mit Cyclohexylisocyanat den N-/""l-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-1,2,3,^-Tetrahydrcchinolin-ö-sulfonyl^Z-N1-cyclohexylharnstoff
als farbloses Pulver, F.92-50C.
Führt man die Reaktionsfolge des Beispiels 1 a-c statt mit 3-Acetyl-2 ,3 1 ^i5-tetrahydro-lH-3-berj.zazepin in analoger Weise
mit 2-Acetyl-l,2,3«^-tetrahydroisochinolin durch, gelangt
man zu einem 2-(5-Methyl-isoxazol-3-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinsulfonamid
vom F. 1500 , in dem die Stellung der SuIfonamidgruppe am Benzolring unbestimmt ist. Dieses
setzt sich analog Beispiel 1 d mit Cyclohexylisocyanat zum entsprechenden N-/~*2-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-1,2,3»^-
tetrahydroisochinolin-sulfonyl_7"-N'-cyclohexylharnstoff
Fp. 1630C, um.
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Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verbindungen wurde durch orale Verabreichung an intakten, gefütterten Ratten
als Suspension in Traganthschleim mittels Schlundsonde und Messung des Blutzuckerspiegels mit dem Autoanalyzer/Technicoi
nach Hoffmann, J. biol. Chem. 120, 51 (1937), ermittelt. Die
Zahlenangaben sind Mittelwerte von jeweils sechs Versuchstieren pro Dosis.
Sie sind in der untenstehenden Tabelle angegeben.
Die Toxizität dieser Verbindungen ist gering. 2 g pro kg Körpergewicht werden von Mäusen bei oraler Verabreichung
symptomlos vertragen.
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00 9 8 Λ 6 / 1905
CD O CO OO
-P-CD
| Dosis p.o. | Veränderung des Blutzuckers in "1° |
Kontrolle an intakten, gefiitter-
Ratten |
- 1 | |
| mg/kg |
zur
ten |
- 6 | ||
| 1|5 | ||||
| N-/~3-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl)-2,3,4.5- | 0,1 | -16 | - 2 | |
| tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfony I-^-N*- | 1,0 | -46 | -17 | |
| cyclohexyl-harnstoff | 10,0 | -59 | - 5 | |
| 4-/~3-(5-Methylisoxazol-3-carbonyl>-a,3,4,5- | 0,1 | -25 | -14 | |
| tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-sulfonyl_7-l, 1- | 1,0 | -47 | ||
| hexamethylen-semicarbazid | 10,0 | -56 | ||
| N-/~3-(l,S-Dieethylpyrazol-S-carbonyl)-2,3,4.5- | 0 ,1 | - 6 | ||
| tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-s«lfonyl_J7-N *- | 1,0 | -13 | ||
| cvclohexyl-harnstoff | ||||
| N-/"3-(3^Methylisothiazol-5-carbonyl)-2,3,4,5- | 0 1 | |||
| tetrahydro-lH-3-benzazepin-7-8ulfonyl_7-N* - | 1,0 | -17 | ||
| cyclohexyl-harnstoff | ||||
| N-/"~l-( 5^Iethyliaoxazol-3-carbonyl) -indolin-6- | 0,01 | - 9 | ||
| sulfonyl_7-N*-cyclohexyl-harnstoff | 0,10 | -19 | ||
| N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-Nf-butyl-harnstoff | 5 | - 6 | ||
| (Tolbutaeid) | 10 | -10 | 3.0 Stdn.nach Verabreichung | |
| -14 . | ||||
| -23 | ||||
| -28 | ||||
| -16 | ||||
| -38 | ||||
| -48 | ||||
| _ I | ||||
| - 3 5 | ||||
| • |
Le A 12 251
CD ho
Claims (1)
- PatentanspruchVerbindungen der allgemeinen Formel R"SO NH-C-NH-Rin der R einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Tricycloalkyl- oder Tetracycloalkylrast oder entsprechende Ringsysteme, in denen der Rest R an der Verknüpfungsstelle mit der benachbarten NH-Gruppe statt der Gruppe ^C- eine Iminogruppe -N- trägt, sowie gegebenenfalls alkylsubstituiert e Cycloalkylalkyl- und Polycycloalkylalkylreste, R1 und R" Wasserstoff, Halogenatome, gegebenenfalls miteinander verknüpfte Alkylreste, gegebenenfalls durch Halogenatome substituierte Phenylreste oder Alkoxyreste, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein durch Wasserstoff, einen Alkyl-, einen gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl-, Alkoxy-, oder Trifluormethylgruppen substituierten Aryl- oder Aralkylrest substituiertes Stickstoffatom, Y und Z gegebenenfalls durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylenreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder, falls Y oder Z aus wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bestehen, jeweils einmal eine direkte Bindung bedeuten.Le A 12 231 - 13 -009846/1905
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