DE1939895A1 - Carbonamidgruppen enthaltende Arylsulfonylharnstoffe und Arylsulfonylsemicarbazide mi blutzuckersenkender Wirkung - Google Patents

Carbonamidgruppen enthaltende Arylsulfonylharnstoffe und Arylsulfonylsemicarbazide mi blutzuckersenkender Wirkung

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DE1939895A1
DE1939895A1 DE19691939895 DE1939895A DE1939895A1 DE 1939895 A1 DE1939895 A1 DE 1939895A1 DE 19691939895 DE19691939895 DE 19691939895 DE 1939895 A DE1939895 A DE 1939895A DE 1939895 A1 DE1939895 A1 DE 1939895A1
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Description

FARBENFABRIKEN BAYER AG
5. August 1969
F*tent-AbteiluBS
Si/As
Carbonamidgruppen enthaltende Arylsulfonylharnstoffe und Arylsulfonylsemicarbazide mit blutzuckersenkender Wirkung
Es ist bekannt, daß Arylsulfonylharnstoffderivate blutzucker— senkende Wirkung besitzen. Besonders der N-(4-MethylbenzolsulfonylJ-N'-butylharnstoff (Tolbutamid) hat aufgrund seiner blutzuckersenkenden Eigenschaften bei gleichzeitiger guter Verträglichkeit eine große Bedeutung als Arzneimittel erlangt»
Gegenstand der Erfindung sind Carbonamidgruppen enthaltende Arylsulfonylharnstoffe Und Arylsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel
ΪΟΝΗ-Ϊ
SO2NHG-NH-R
in der
R einen geraden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenetoffatomen substituierten Cycloalkyl-, Bicvcloalkyl-, Tricycloalkyl- oder Tetracycloalkyl- rest, clsr direkt oder über eine Alkylengruppe mit dem benachbarten NH verbunden sein kann, eine gegebenenfalls durch Hethylgruppen substituierte Alkyleniminogruppe, dit ungesättigt eein oder eine Endoalkyl-
If A 12 3^8 - 1 -
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lenbrücke enthalten kann; I »ο 98 95
R*und R·1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte AlkyIreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Nitro- oder Acylaminogruppen,
RMI Wasserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest,
X und Y eine direkte Bindung, eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Als solche oder in Form ihrer Alkali- oder Erdalkaliaalze besitzen diese neuen Verbindungen eine starke blutzuckersenkende Wirkung· Sie sollen daher als peroral anzuwendende Arzneimittel zur Behandlung des Diabetes verwendet werden.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden.
So kann man Aminoverbindungen der allgemeinen Formel
H2H-R,
R die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Carbonamidgruppen enthaltenden Sulfonamidderivaten der allgemeinen Formel
Rt M 0 0
UX-N-—-C-Y K Μ SO2NHC-A,
I I
Le A 12 398 - 2 -
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worin ** www
. R, R1, R", R"1, X und Y die obenangegebene Bedeutung besitzen
und A ein Rest ist, der im Verlauf der
Reaktion mit einem der am Stickstoff der Aminoverbindung HpN-R befindlichen Wasserstoffatome unter Abspaltung einer Verbindung HA austritt, und z.B. Halogen, eine Azido-, Aryloxy-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylaminogruppe bedeuten kann,
oder mit entsprechenden Sulfonylisocyanaten
R"
umsetzen.
Man kann aber auch Sulfonamide der allgemeinen Formel
R, R1, R11, R11', X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen,
als solche oder in Form ihrer Alkalisalze mit einem Aminderiyat der Formel
Le A 12 398 - 3 -
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B-CQ-NH-R
oder einem entsprechenden Isocyanatderivat
O=C = N-E
worin
R wie oben definiert ist und
B ein Rest ist, der im Verlauf der Reaktion mit einem Wasserstoffatom der Sulfonamidgruppe oder dem Alkaliatom M des entsprechenden Alkalisalzes unter Austritt von HB bzw. MB reagiert,
umsetzen; dabei kann B z.B. Halogen eine Azido-, Alkoxy-, " Aryloxy-, Alkylmercapto-, Arylmercapto-, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Acylaminogruppe bedeuten.
Ferner kann man Arylsulfony!verbindungen der allgemeinen Formel
SO2N=C-NHR, Z
worin
R, R', R'', R1", X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen
im Falle der Thioharnstoffe (Z=SH) durch oxydative Hydrolyse, im Falle der Arylsulfonylguanidine (Z=NH2), Arylsulfonyl-S-alkylisothioharnstoffe (Z=S-Alkyl) oder Arylsulfonyl-isoharnstoffchloride (Z=Chlor) durch saure oder alkalische Hydrolyse in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen.
Die erfindungsgemäßen Reaktionen führt man ohne oder in geeig- Ie A 12 398 - 4 -
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.neten Lösungs- oder Verdünnungsmitteln durch, wobei je nach Reaktionsfähigkeit der Komponenten die Reaktion selbst exotherm verläuft oder ihr Ablauf durch Anwendung höherer Temperaturen erzwungen oder gefördert werden muß. Die Endprodukte können überdies in therapeutisch anwendbare Salze überführt werden.
Verfahrensprodukte, die ein oder mehrere optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten, können außer in Form ihrer Racemate auch in ihren optisch aktiven Formen gewonnen werden, indem man entweder zu ihrer Herstellung optisch aktive Ausgangsprodukte verwendet oder aber racemische Zwischenstufen oder Endprodukte einer Racematspaltung unterwirft.
Die Herstellung der in der Beschreibung erwähnten Ausgangsprodukte geschieht auf bekannte Art und Weise. Sie wird zusammen mit der Herstellung der Verfahrensprodukte in den nachfolgenden Beispielen erläutert.
Beispiel 1
60,0 g (0,188 Mol) 4-Nitrophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) (hergestellt aus 4-Nitrophenylessigsäurechlorid und 2-Methoxy-5-chloranilin in Pyridin, F. 1910C) werden in 400 ml Dioxan in Gegenwart von Raneynickel bei 75 - 8O0C und einem Ausgangsdruck von 50 atü hydriert. Nach dem Absaugen des Katalysators wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand aus Benzol unter nachträglichem Zusatz von Petroläther umkristallisiert. Man erhält 48,7 g (89 # der Theorie) 4-Aminophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) in farblosen Kristallen, F. 1040O.
48,7 g (0,168 Mol) dieser Verbindung werden in 230 ml Eisessig gelöst, 41 ml konz. Salzsäure und 15,0 g (0,217 Mol) Na_ triumnitrit zugefügt und diese Lösung bei Raumtemperatur zu
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: einer Mischung von 127 ml Schwefeldioxyd in Eisessig (enthaltend 14,3 g SO2 in 100 ml Eisessig), 127 ml Benzol und 7,8 g Kupfer-II-chlorid, gelöst in etwas Wasser, zugetropft. Es wird noch 4 Stunden bei 400C gerührt, die Mischung auf Eis gegossen, das ausgefallene rohe Sulfochlorid abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 0 - 1O0C portionsweise in 1 Liter halbkonz. wäßrigen Ammoniak eingetragen. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt, der Niederschlag abgesaugt und aus 2n Natronlauge/Salzsäure umgefällt. Man erhält 26,5 g (45 i> der Theorie) 4-Sulfamoylphenylessigsäure(2-methoxy-5-chloranilid) als farbloses, feinkristallines Pulver, P. 2160C.
22,0 g (0,062 Mol) dieser Verbindung werden in 500 ml Methyläthy!keton mit 20,0 g (0,145 Mol) pulverisiertem Kaliumcarbonat 30 Minuten unter Rückfluß gerührt, dann bei Raumtemperatur 12,5 g (0,10 Mol) Cyclohexylisocyanat zugetropft und noch 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, der Rückstand in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert· Man erhält 15,0 g (50 # der Theorie) N-/Phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-4-sulfonyl/-N*-cyclohexyl-harnstoff in farblosen Kristallen, F. 2010C.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von 4-Hitrophenylessigsäurechlorid und einem gegebenenfalls substituierten Anilin folgende 4-Nitrophenylessigsäureanilide*
4-Nitrophenyleasigsäureanilid, P. 21O0Q 4-Nitrophenyleseigsäure-3l-trifluormethyl-anilid, F. 1480C 4-Nitrophenylessigaäure-2»-methyl-5•-chlor-anilid, P. 23O0C 4-Nitrophenylessigsäure-2',5'-dimethoxy-anilid, P. 1500C
Durch katalytiache Reduktion werden daraus folgende 4-Amino-Le A 12 398 - 6 -
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phenylessigsäureanilide erhalten»
. 4-Aminophenyles3igsäureanilid, F. 130°C 4-Aminophenylessigsäure-3f-trifluormethyl-anilid, P. 1050O 4-Aminophenylessigsäure-2l-methyl-5'-chlor-anilid, P. 1760O 4-Aminophenylessigsäure-2l,5l-dimethoxy-anilid, P. 1320C
Durch Diazotierung, Umsetzung des Diazoniumsalzes mit SO» nach Meerwein analog Beispiel 1 und Einwirkung von Ammoniak auf das rohe SuIfochlorid werden daraus folgende 4-Sulfamoylphenylessigsäureanilide dargestellt!
4-Sulfamoylphenylessigsäureanilid, P. 1830C 4-Sulfamoylphenylessigsäure-3 •-trifluormethyl-anilid, Pf17O0C 4-Sulfamoylphenyles8igsäure-2l-methyl-5'-chlor-anilid, P. 2460C 4-Sulfamoylphenylessigsäure-2',5'-dimethoxy-anilid, P. 14O0C
Setzt man diese Sulfonamide analog Beispiel 1 mit Cyclohexylisocyanat um, gelangt man zu folgendein Sulfonylharnstoffe^
N-CPhenylessigsäure-anilid-^-sulfonyli-II'-cyclohexylharnstoff,
P. 2100C
N-/Phenyle ssigsäure - (3 -tr if luor-me thyl-anilid) -4-sulf onyl,/-N'-cyclohexyl-harnstoff, P. 1860C
N-^>henyles8igsäure-(2-methyl-5-chlor-anilid)-4-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff, P. 2070C
!!-/Phenylessigsäure- (2,5-dime thoxy-anilid) -4-sulf onyl/-N' cyclohexyl-harnstoff P· 920C
Beispiel 3
40,0 g (0,2 Hol) 4-Nitrophenylessigsäurechlorid, gelöst in 100 ml Dioxan, werden bei 5 - 1O0C zu einer Lösung von 53,6 g (0,5 Mol) Benzylamin in 200 ml Dioxan zugetropft· Die Mischung ,wird eine Stunde "bei 2O0C, eine weitere Stunde bei 500C ge-
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rührt, dann das Dioxan teilweise abdestilliert, zum Rückstand 200 ml Wasser zugefügt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Toluol erhält man 41,2 g (76 # der Theorie) 4-Nitrophenylessigsäure-benzylamid, F. 1840C.
Auf die gleiche Weise erhält man aus 4-Nitrophenylessigsäurechlorid mit ß-Phenäthylamin das 4-Nitrophenylessigsäure-ßphenäthylamid, F. 1380C, mit ot-Phenäthylamin das 4-Nitrophenylessigsäure-ot-phenäthylamid, F. 1140C.
Aus den vorstehend beschriebenen 4-Nitrophenylessigsäureamiden erhält man durch katalytische Hydrierung in Dioxan mit Raneynickel die entsprechenden 4-Aminophenylessigsäureamide:
4-Aminophenylessigsäurebenzylamid, P. 143 C 4-Aminophenylessigsäure-ß-phenäthylamid, P.670C 4-Aminophenylessigsäure-ot-phenäthylamid, P. 1150C
Durch Diazotierung, Umsetzung des Diazoniumsalzes nach Meerwein mit SO2 analog Beispiel 1 und Einwirkung von Ammoniak auf das rohe Sulfochlorid erhält man aus diesen 4-Aminophenyl essigsäureamiden folgende Sulfonamide:
4-Sulfamoylphenylessigsäure-benzylamid, P. 1920C 4-Sulfamoylphenylessigsäure-ß-phenäthylamid, P. 1630O 4-Sulfamoylphenylessigsäure-qt-phenäthylamid, P. 165°C.
Setzt man diese Sulfonamide analog Beispiel 1 mit Cyclohexylisocyanat um, entstehen folgende SuIfony!harnstoffderivate:
N-iPhenylessigsäurebenzylamid^-sulfonylJ-N'-cyclohexylharnstoff P. 188.0O
N-(PhenyleBsigsäure-ß-phenäthylamid-4-sulfonyl)-Nl-cyclohexylharnstoff, P. 1530C
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N-iPhenylessigsäure-^-phenäthylamid^-sulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff . P. 1960C
Beispiel 4
10,6 g (0,03 Mol) 4-Sulfamoylphenylessigsäure-2l-methoxy-5'-chioranilid löst man in 150 ml Butanon, gibt 8,3 g (0,06 Mol) pulverisierte Pottasche hinzu und rührt 40 Minuten unter Rückfluß. Dann werden bei Raumtemperatur 4,7 g (0,0*5 Mol) Chlorameisensäuremethylester zugetropft. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur, anschließend 4 Stunden unter Rückfluß gerührt, abgekühlt und abgesaugt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die lösung mit Ä-Kohle geklärt und mit 2n Salzsäure angesäuert. Das gefällte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 7,0 g (61 $ der Theorie) N-/Phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chlor-anilid)-4-sulfony \J-methylurethan, P. 1780C.
In gleicher Weise erhält man aus entsprechenden Sulfonamiden und Chlorameisensäuremethylester:
!!-/Phenylessigsäure-(3-trifluormethylanilid)-4-sulfonyl/-methylurethan, P. 1000C
N-/Phenylessigsäure-(2r5-dimethoxyanilid)-4-sulfonyl/Hnethylurethan, P. 1500C
!!-/Phenylessigsäure(2-methyl-5-chloranilid)-4-sulfonyl/-methylurethan, P. 1650C
!!-/Phenylessigsäure (-ß-phenäthylamid) -4-sulf ony jf-me thylurethan, P. 1100C
3»8 g (0,01 Mol) N-/PhenylesBigsäure-(2-methoxy-5-chlor-anilid)-4-sulfonyl/-methylurethan werden in 40 ml Glykoldimethyläther mit 1,3 g (0,011 Mol) N-Amino-hexamethylenimin zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen der Lösung wird das Kristallisat abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Man er-
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hält 3fO g (61 i* der Theorie) 4-/Phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) -4-sulf onyl/-1 , 1 -hexamethylensemicarbazid, F. 1940C, ·
Ebenso erhält man aus den vorher beschriebenen SuIfonylurethane η und N-Aminohexamethylenimin*
4-/Phenyleseigsäure-(3-trifluormethylanilid)-4-sulfonyl7-1,1 hexamethylen-semicarbazid, P. 1550C
~4-/Phenylessigsäure-(2,5-dimethoxyanilid)-4-sulfonyl/-1,1-hexame thylen-semicarbazid, P. 1480C
4-/Phenylessigsäure-(2-methyl-5-chloranilid )-4-sulf onyl/-1,1 hexamethylen-semicarbazld P. 1080C
4-/Phenylessigsäure-(ß-phenäthylamid) -4-sulf ony l/-1,1 -hexame thylen-semicarbazid, · P. 1350C
Beispiel 5
Analog Beispiel 1 erhält man aus 3-Nitrophenylessigsäurechlorid und 2-Methoxy-5-chloranilin das 3-Nitrophenylessigsäure(2-methoxy-5-chloranilid), P. 1270C, daraus durch fieduktion das 3-Aminophenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid), P. 1530C daraus das 3-Sulfamoyl_phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chlor-anilid) P. 1770C und daraus mit Cyclohexylisocyanat !!-/Phenylessigsäure- (2-me thoxy-5-chloranilid) -3-sulf ony l/-N · cyclohexyl-harnstoff, P. 1700C.
Beispiel 6
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Nitrophenylessigsäurechlorid und N-liethylanilin das 4-Nitrophenylessigsäure-H-methylanilid, P. 1080C, daraus durch Reduktion 4-Amino-phenylessigsäure-methylanilid, P. 850C, daraus 4-Sulfamoyl-phenylessig-Bäure-methyianilid, P. 12O0C und daraus mit Cyclohexylisocyanat N-^Phettylessigsäure-Cmethylanilid) -4-sulf onyl/^-cyclo-
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hexylharnstoff, P. 16O°C.
Beispiel 7
In eine Lösung von 7f9 g (0,05 Mol) ^-Chlor^-aminoanisol in 80 ml Pyridin werden bei 0 - 100C 12,0 g (0,05 Mol) 4-Sulfamoyl-benzoylchlorid eingetragen, die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur, eine Stunde bei 6O0C gerührt und auf Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert. Man erhält 4-Sulfamoyl-benzoesäure -2 '-me thoxy-5* -chloranilid als farbloses, feinkristallines Pulver, P. 237°C
Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Cyclohexylisocyanat in Butanon/Kaliumcarbonat analog Beispiel 1 erhält man N-/Benzoesäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-4-sulf onyl/-N *- cyclohexylharnstoff, P. 1980C.
Beispiel 8
Analog Beispiel 7 erhält man aus ß-(4-Sulfamoylphenyl)-propionsäurechlorid (hergestellt aus ß-(4-Sulfamoylphenyl)-propionsäure und Thionylchlorid in Gegenwart katalytischer Mengen Dimethylformamid) und 4-Chlor-2-aminoanisol das ß-(4-Sulfamoylphenyl)-propionsäure-2*-methoxy-5l-chloranilid und daraus mit Cyclohexylisocyanat den N-^ß-Phenylpropionsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-4-sulfony1/-N1-cyclohexylharnstoff, P. 1070C.
Beispiel 9
Analog Beispiel 1 erhält man aus 4-Sulfamoylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid) und Butylisocyanat den N-^Phenylessigsäure-(2-me thoxy-5-chloranilid) -4-sulf ony 3,/-N · -butyl-harn-.Btoff, P. 1730C.
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Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Verbindungen wurde durch orale Verabreichung als Suspension in Traganthschleim mittels Schlundsonde an intakte, gefütterte Ratten und Messung des Blutzuckerspiegels mit dem Autoanalyzer/Technikon nach Hoffmann, J. biol. Chem. 120,51 (1937)» ermittelt. Die Zahlenangaben sind'-^und "^Stunden nach Verabreichung von jeweils 10 mg/kg Wirkstoff gefundene Mittelwerte von jeweils 6 Versuchstieren.
Bezeichnung Veränderung des Blut
zuckers in ia zur unbe-
handelten Kontrolle
nach		 3 Stdn.
1,5 Stdn.
<		 -14
N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butyl-
harnstoff (Tolbutamid)		 -10 -26
N-/Phenylessigsäure-(2-methoxy-5-
chloranilidJ^-sulfonyv-N'-cyclo-
hexyl-harnstoff		 -28 -36
N-(Phenylessigsäure-benzylamid-4-
sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff		 -44 -24
N-(Phenylessigsäure-ß-phenäthylamid-
4-sulf onylJ_-N · -cyclohexy !-harnstoff		 -37
Die Toxizität der neuen Verbindungen ist gering. So werden z.B. 3 g N-/Phenylessigsäure-(2-methoxy-5-chloranilid)-4-sulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff bei oraler Verabreichung von Mäusen symptomlos vertragen.
Le A 12 398
- 12 -
.109808/2289

Claims (7)

  1. Patentansprüche " **
    / Λ . Arylsulfonylharnstoffe und Arylaulfonylaemicarbazide der V_aiigemeinen Pormel
    0 SO2NHO-NH-R
    I I
    in der
    R einen ger.aden oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Alky Ire st mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls durch Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkyl-, Bicycloalkyl-, Tricycloalkyl- oder Tetracycloalkylrest, der direkt oder über eine Alkylengruppe mit dem benachbarten NH verbunden sein kann, eine gegebenenfalls durch Methylgruppen substituierte Alkyleniminogruppe, die ungesättigt sein oder eine Endoalkylenbrücke enthalten kann;
    H* und R**Wasßerstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Nitro- oder Acylaminogruppen,
    Rlft Wasserstoff, einen Methyl- oder Äthylrest,
    X und Y eine direkte Bindung, eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    sowie deren Alkali- oder Erdalkalisalze.
    Le A 12 398 - 13 -
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    19398S5
  2. 2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.
  4. 4. Mittel mit blutzuckersenkender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1·
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Mitteln mit blutzuckersenkender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.
  6. 6. Oral applizierbare Mittel mit blutzuckersenkender Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung oral applizierbarer Mittel mit blutzuckersenkender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff verwendet.
    Le A 12 398 -H-
    109808/2289
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