AT228797B

AT228797B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen

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Publication number: AT228797B
Application number: AT500761A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1960-06-30
Filing date: 1961-06-28
Publication date: 1963-08-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist bereits bekannt, dass Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. "Arzneimittel-Forschung", Band 8, [1958], S. 448-454). Insbesondere der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butylharnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetes-Therapie grosse Bedeutung erlangt.

Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest und R. einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3-8 Kohlenstoffatomen, oder einen Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet, und deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der vor. stehend angegebenen Formel, indem man Verbindungen der Formel
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mit Verbindungen der Formel R1-Y, worin jeweils einer der Substituenten X und Y für den Rest eines reaktionsfähigen Carbaminsäure-Derivates und der andere für die Aminogruppe steht, wobei im Falle, dass X den Isocyanatrest bedeutet, Y auch für eine durch einen, aus den Reaktionsprodukten wieder abzuspaltenden, Acylrest substituierte Aminogruppe steht, ferner Z die Sulfonyl-, Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe bedeutet und R und Ri die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls die Gruppe Z zur Sulfonylgruppe oxydiert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyden,-carbonaten,

-bicarbonaten oder organischen Basen behandelt.

Man kann beispielsweise R-CO-substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit primären Aminen der Formel R1-NH2 oder Derivaten solcher Amine bzw. umgekehrt Isocyanate der Formel R1-N = C = 0 mit R-CO-substituierten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmässig in Form entsprechender Salze, zur Reaktion bringen, wobei an Stelle der R-CO-substituierten Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel R1-N = C = 0 allgemein solche Verbindungen verwendet werden können, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren ;

oder man kann R-CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit primären Aminen der Formel R1-NH2 bzw. umgekehrt Carbaminsäureester der Formel R1-NH-COO-R2, worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet bzw. entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit R-CO-substituierten Benzolsulfonamiden umsetzen, oder man kann R-CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide mit primären Aminen der Formel R1-NH2 bzw. umgekehrt Carbaminsäurehalogenide der Formel R1-NH-CO-Hal mit entsprechenden R-CO-substituierten Benzolsulfonamiden behandeln ;

oder man kann R-CO-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedrige Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sind bzw. entsprechende Benzolsulfonyl-N'acylharnstoffe bzw. entsprechende Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe mit primären Aminen, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, zur Umsetzung bringen ; oder man kann umgekehrt Harnstoffe der Formel R1-NH-CO-NH2 bzw. acylierte Harnstoffe der Formel Ri-NH-CO-NH-acyl, worin acyl"

einen niedrigmolekularen, aliphatischen Säurerest, einen aromatischen Rest oder die Nitrogruppe bedeutet bzw.

Diphenylharnstoffe der Formel Ri-NH-CO-NH = (CgHg) mit R-CO-substituierten Benzol- sulfonamiden zur Reaktion bringen, oder man kann in R-CO-substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen, die unter Verwendung analoger Thioderivate hergestellt werden können, den Schwefel in üblicher Weise gegen Sauerstoff austauschen. Bei der Umsetzung von R-CO-substituierten Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Aminen der Formel R1-NH2 kann man an Stelle dieser Amine auch Derivate dieser Verbindungen, beispielsweise Formylamine einsetzen und die erhaltenen Reaktionsprodukte anschliessend durch Versei- fung in die gewünschten Sulfonylharnstoffe überführen.

An Stelle von Benzolsulfonylisocyanaten können allgemein solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Benzol- sulfonylisocyanate reagieren, abgesehen von den bereits angeführten Verbindungen, beispielsweise Um- setzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam, usw., ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen, Diphenylamin usw. Auch an Stelle des Isocyanates der Formel RI-N = C = 0 können solche Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der
Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren.

Weiterhin lassen sich auch R-CO-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit einem primären Amin, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, der Formel R1-NH2 in die gewünschten
Benzolsulfonylharnstoffe überführen, wobei Ammoniak-Abspaltung eintritt. An Stelle der einseitig sub- stituierten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. auch Bis- (benzol- sulfonyl)-harnstoffe verwendbar. Man kann beispielsweise derartige Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe mit einem primären Amin der Formel R1-NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 1000 C erhitzen. Man kann umgekehrt auch von einem Harnstoff der Formel R1-NH-CO-NH2 ausgehen und diese Verbindung mit einem R-CO-substituierten Benzolsulfonamid umsetzten.

An Stelle solcher unter Ammoniak-Abspaltungen verlaufenden Reaktionen können die Umsetzungskomponenten auch so gewählt werden, dass sie unter Abspaltung von Ammoniak-Derivaten, beispielsweise von Säure- amiden sowie von primären und sekundären Aminen reagieren. So kann man beispielsweise die R-CO- substituierten Benzolsulfonamide auch mit einem Harnstoff der Formel R1-NH-CO-NH-acyl zur
Reaktion bringen.

Als Acylreste sind beispielsweise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, insbesondere der Acetyl- rest, aber auch aromatische Reste und die Nitrogruppe geeignet. Der Ersatz von Schwefel durch Sauer- stoff in entsprechenden R-CO-substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann in üblicher Weise, beispielsweise mit Hilfe von Schwermetalloxyden, Schwermetallsalzen oder von Oxydationsmitteln, z. B. durch Anwendung von Natriumperoxyd oder von Wasserstoffperoxyd, vorgenommen werden.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der
Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispiels- weise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff ausfällt.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen R-CO-substituierten Benzolrest enthalten, wobei als Reste R beispielsweise in Betracht kommen : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Isoamyl sowie Phenyl und Tolyl. Vorzugsweise werden entsprechende Acetophenon-und Benzophenon-Verbindungen zur Umsetzung herangezogen. Als Reaktionskomponenten dieser Verbindungen kommen solche primären Amine in Betracht, welche den Rest R enthalten.

Beispielsweise seien genannt : Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin, Butylamin- (l), Butyl- amin- (2), 2-Methyl-propylamin- (1), 2-Methyl-propylamin- (2), Pentylamin- (l), Pentylamin- (2), Pentyl- amin- (3), 3-Methylbutylamin- (1), Hexylamine, wie Hexylamin- (l) und 2-Methyl-pentylamin- (1), Heptylamine, wie Heptylamin- (l), Heptylamin- (4), Octylamine, wie Octylamin- (l).

Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin, Cyclopentylamin, Cyclohexylamin, Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin und 4-Methylcyclohexylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylamin und Cyclohexyläthylamin genannt.

Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage : 3-Methoxy-propylamin, 3-Äthoxy-propylamin, 4-Methoxy-butyl- amin, Tetrahydro-cx-furfurylamin, 3-Methylmercapto-propylamin und 3-Athylmercapto-propylamin. Als Aralkylamine seien z. B. 2-Phenyl-äthylamin- (1) und Benzylamin erwähnt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Benzolsulfonsäurechloride bzw. Benzolsulfonsäureamide der allgemeinen Formel
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werden voteilhaft in der Weise hergestellt, dass man nach an sich bekannen Verfahren die entsprechenden Amine, beispielsweise 4-Amino-acetophenon bzw. 4-Amino-benzophenon diazotiert, die erhaltenen Dia-

zoniumsalze in Gegenwart von Salzsäure und Kupfersalzen mit Schwefeldioxyd behandelt und die so dargestellten Sulfonsäurechloride, gegebenenfalls mit Ammoniak, in die entsprechenden Sulfonsäureamide überführt. Die nach dem Verfahren hergestellten Sulfonsäureamide der Formel
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können in der bereits genannten Weise direkt in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt
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in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen.

Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. im Versuch an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in einer Dosierung von 400 mg/kg an Kaninchen bzw. in Dosen von 5 mg/kg an Hunde verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach Hagedornjensen bestimmte.
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appliziert.
Tabelle I :

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<tb>
<tb> Blurzuckerrcaktion <SEP> in <SEP> . <SEP> nach <SEP> Stunden
<tb> Praparat
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> I <SEP> ............ <SEP> -35 <SEP> -35 <SEP> -35 <SEP> -25 <SEP> -25 <SEP> -25
<tb> II <SEP> ........... <SEP> -30 <SEP> -45 <SEP> -50 <SEP> -50 <SEP> -50 <SEP> -50
<tb> III <SEP> .......... <SEP> -25 <SEP> -40 <SEP> -40 <SEP> -40 <SEP> -35 <SEP> -40
<tb>

Die im Versuch am Hund in einer Dosis von 5 mgfkg per os ermittelten Werte der neuen Verfahrensprodukte (I) und (II) im Vergleich zu dem bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff (III) sind aus der nachstehenden Tabelle II ersichtlich.

Tabelle II :
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<tb>
<tb> Blutzuckerrcaktion <SEP> in <SEP> . <SEP> nach <SEP> Stunden
<tb> Praparat
<tb> 2 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48
<tb> I <SEP> .............. <SEP> -15 <SEP> -16 <SEP> +11 <SEP> 0
<tb> II <SEP> ............. <SEP> 0 <SEP> -24 <SEP> -12 <SEP> 0
<tb> III <SEP> ............ <SEP> -22 <SEP> -24 <SEP> -7 <SEP> 0
<tb>

Die akute Toxizität (LD5o) an der weissen Maus beträgt nach peroraler Gabe für den N- (4-Acetyl- benzoIsulfbnyl)-N'-cyclohexylharnston' (I) mehr als 10 g/kg. Für den bekannten N- (4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (III) liegt der entsprechende Wert bei 2, 5 g/kg.

Die vorstehenden Ver-
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zuckersenkend wirksam, dagegen aber auch etwa viermal weniger giftig ist, während die stärkere blutzuckersenkende Wirksamkeit des N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff (II) signifikant ist.

Auf Grund des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so dass bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten bekannten N-(4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff,

Die Veriahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden.

Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erds alkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. ent- halten.

Beispiel l : N- (4-Acetyl-benzolsulfbnyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff. a) 135 g (1 Mol) 4-Amino-acetophenon werden in 700 crn 25% ig : r Salzsäure unter mechanischem ) Rühren eingetragen. Man rührt 30 min lang nach. Nach vorübergehender Lösung tritt Ausfällung von 4-Amino-acetophenon-hydrochlorid ein. Bei einer Temperatur von 4 bis 8 C werden 69 g Natrium- nitrit, gelöst in 300 cm3 Wasser, langsam zugetropft. Man erhält eine klare Lösung von Acetophenon- diazoniumchlorid. In einem Weithalskolben mit Rührvorrichtung werden 800 cm3 Eisessig mit Schwefel- dioxyd gesättigt.

Nachdem man 4 g Kupfer- (l)-chlorid zugesetzt hat, lässt man die entsprechend der ange- ! gebenen Vorschrift hergestellte Diazoniumsalzlösung langsam unter Rühren einfliessen. Unter lebhafter
Stickstoff entwicklung findet Ausscheidung von Acetophenon-4-sulfonsäurechlorid statt. Man rührt noch 30 min nach, setzt zirka 500 cm3 Wasser zu und saugt ab. Die mit Wasser gewaschene, auf Ton
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b) Das so erhaltene Sulfonsäurechlorid wird unter Rühren in 700 cm3 konzentriertes wässeriges Ammoniak eingetragen. Die Temperatur steigt auf 45-50 C an. Nach einstündigem Nachrühren wird das er-
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Die Substanz schmilzt bei 172-174 C. c) 40 g 4-Acetyl-benzolsulfonamid (0, 2 Mol) werden in 200 cm3 Aceton suspendiert. Anschliessend setzt man 300 cm Natronlauge (aus 8 g NaOH bereitet) zu. Es tritt Lösung ein. Danach tropft man unter mechanischem Rühren 30 g Cyclohexyl-isocyanat zu und rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur nach.

Man saugt von geringen Ausscheidungen unter Klären mit Tierkohle ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die Substanz wird in l% igem Ammoniak gelöst und durch vorsichtige Zugabe von Salzsäure bis zur sauren Reaktion kristallin ausgefällt. Die Rohausbeute beträgt zirka 90% der Theorie.

Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 187-1890 C.

Beispiel 2 : N- (4-Acetyl-benzolsulfbnyl)-N'-cyclopentyIharnstoif.

Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Umsetzung von 4-Acetyl- benzolsulfonsäureamid mit Cyclopentyl-isocyanat in Gegenwart von Natronlauge den N- (4-Acetyl-benzol- sulfonyl) -N'-cyc1opentyl-harnstoff. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 167-169-C.

B eis piel 3 : N- (4-Acetyl-benzolsulfOnyl) - N'-4'-methyl-cyc1ohexyl-harnstoff. a) 24 g 4-Acetyl-benzolsulfonsäureamid, hergestellt entsprechend der in Beispiel 1 b angegebenen Vorschrift, werden in 500 cm3 Aceton suspendiert. Nach Zugabe von 31 g fein gepulvertem trockenem Kaliumcarbonat erhitzt man zwei Stunden unter Rühren zum Sieden. Man setzt nun zu dem entstandenen dicken Brei weitere 250 cm3 Aceton zu und tropft während einer Stunde 12, 4 g Chlorameisensäuremethylester zu.

Nach abermaligem einstündigem Nachrühren lässt man erkalten und saugt ab. Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst ; durch Zusatz von Salzsäure werden 19 g N- (4-Acetyl-benzolsulfonyl) -methyl urethan vom Schmelzpunkt 138-140'C erhalten.
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(4-Acetyl-benzolsulfonyl) -methyl-uretanBeispiel 4 : N- (4-Propionyl-benzolsulfbnyl)-N'-cyclohexyl-harnstoif.

Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Diazotieren von 4-Aminopropiophenon und Eintropfen des Diazoniumsalzes in eine gesättigte Lösung von Schwefeldioxyd in Eisessig in Gegenwart von Kupfersalzen 4-Propionyl-benzolsulfonsäurechlorid, aus dem entsprechend der in Beispiel 1 b angegebenen Vorschrift durch Behandeln mit konzentriertem Ammoniak das 4-Propionyl-benzolsulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 132-134 C erhalten wird.

5, 4 g 4-Propionyl-benzolsulfonsäureamid werden in 20 cm3 Aceton suspendiert und mit 40 cm einer wässerigen Lösung von 1 g Ätznatron versetzt. Zu der erhaltenen Lösung tropft man bei 10-150 C unter mechanischem Rühren 3, 3 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 30 min nach. Man klärt mit Tierkohle, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in guter Ausbeute erhaltene rohe N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 183-185 C.

Beispiel 5 : N- (Benzophenon-4-sulfbnyl)-N'-cyclohexyl-harnstoii. a) 98, 5 g 4-Amino-benzophenon werden unter Rühren in 700 cm3 25% ige Salzsäure eingetragen. Man rührt 30 min nach und tropft anschliessend zu dem erhaltenen kristallinen Brei von 4-Amino-benzo-

phenon-hydrochlorid 35 g in 100 cm3 gelöstes Natriumnitrit zu. Man erhält eine leicht braun gefärbte Lösung von Benzophenon-4-diszoniumchlorid. In einem Weithalskolben werden 400 cm-'Eisessig, dem man 4 g Kupfer- (l)-chlorid zugesetzt hat, mit Schwefeldioxyd gesättigt. Man lässt die eingangs bereitete Diazoniumsalzlösung zufliessen und erhält eine Fällung von Benzophenon-4-sulfonsäurechlorid. Das Produkt wird abgesaugt und auf Ton getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ.

Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 83-860 C. b) 137, 5 g Benzophenon-4-sulfonsäurechlorid werden unter Rühren in 1500 cm3 konzentriertes Ammoniak eingetragen, wobei Temperaturerhöhung eintritt. Man rührt i Stunde unter Erhitzen auf dem Dampfbad nach und saugt das erhaltene Benzophenon-4-sulfonsäureamid ab. Das Produkt schmilzt nach dem Trocknen auf Ton bei 163-166 C. Die Ausbeute beträgt 101, 5 g (= 78% der Theorie). c) 13 g Benzophenon-4-sulfonsäureamid werden in 40 cm3 Aceton suspendiert und mit 2 g Ätznatron in 40 cm3 Wasser versetzt. Man lässt bei Raumtemperatur 7 g Cyclohexyl-isocyanat zutropfen, filtriert nach einstündigem Nachrühren von geringen Ausscheidungen ab, klärt mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an.

Der erhaltene N- (Benzophenon-4-sulfonyl) -N'-cyc1ohexyl-harnstoff wird nochmals in l% igem Ammoniak gelöst und durch vorsichtigen Zusatz von verdünnter Salzsäure kristallin ausgefällt. Die in guter Ausbeute erhaltene Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 211-213 0 C.
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hydrotoluol verrührt. Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Man erhitzt das Salz während 2t Stunden im Ölbad auf 130 C. Die erhaltene Schmelze wird mit l% igem Ammoniak behandelt.

Man filtriert
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Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 4-Methyl-4'-amino-benzo- phenon das 4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonsäurechlorid, das mit konzentriertem Ammoniak in das 4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonamid übergeführt wird. Der hieraus mit Cyclohexyl-isocyanat erhältliche N- (4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umlösen aus Äthanol bei 164-166 C.
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200 cm Toluol, 20 cm Glykolmonomethyläther, 8 g Butylamin und 6, 6 g Eisessig eingetragen. Man erhitzt zwei Stunden unter Rühren und Rückfluss zum gelinden Sieden. Die entstandene klare Lösung wird abgekühlt und dreimal mit je 500 cm l% igem Ammoniak extrahiert.

Man klärt die ammoniakalischen Auszüge mit Kohle und säuert das Filtrat langsam mit verdünnter Salzsäure an. Man erhält ein Kristallisat von N- (Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, das man absaugt, mit Wasser auswäscht und auf dem Dampfbad trocknet. Der N- (Benzophenon-4-sulfonyl) -N'-butyl-harnstoff wird in einer Ausbeute von 26, 8 g (= 78% der Theorie) erhalten. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 152-154 C.
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Zimmertemperatur mit einer Lösung von 3, 8 g Natriumnitrit in 16 cm3 Wasser versetzt. In die auf 5 C abgekühlte Mischung werden unter Rühren 36 cm3 5n-Essigsäure eingetropft. Nach dreistündigem Rühren bei 5-10 C saugt man den ausgefallenen Schwefel ab und dampft die Lösung im Vakuum ein.

Der verbleibende kristallisierte Rückstand wird mit Wasser angetrieben, abgesaugt und aus Methanol um-
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Beispiel 11 : N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff.

19 g N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-isobutyl-thioharnstoff vom Schmelzpunkt 116-118 C (hergestellt durch Umsetzung von 4-Acetyl-benzolsulfonamid mit Isobutyl-senföl) werden in 250 cm3 Aceton gelöst und nacheinander mit einer Lösung von 4, 8 g Natriumnitrit in 35 cm'Wasser und 38, 3 cm3 5nEssigsäure analog der in Beispiel 12 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man den N-(4-Acetyl-benzoluslfonyl)-N'-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 154-156 C (nach Umkristallisieren aus Methanol).

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R einen Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen Tolylrest und Rl einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen ali- phatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstonrest mit 2-8 Kohlenstonatomen bzw.

bei ringförmigen Verbindungen mit 3-8 Kohlenstoffatomen, oder einen Benzyl-oder ss-Phenyläthylrest bedeuten, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI6.2 mit Verbindungen der Formel R1-Y, worin jeweils einer der Substituenten X und Y für den Rest eines reaktionsfähigen Carbaminsäure-Derivates und der andere für die Aminogruppe steht, wobei im Falle, dass X den Isocyanatrest bedeutet, Y auch für eine durch einen aus den Reaktionsprodukten wieder abzuspaltendenAcylrestsubstituierte Aminogruppe steht, ferner Z die Sulfonyl-, Sulfenyl- oder Sulfinylgruppe bedeutet und R und R die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls die Gruppe Z zur Sulfonylgruppe oxydiert und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln,

wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyden,-carbonaten,-bicarbonaten oder organischen Basen behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure das Isocyanat, oder Verbindungen, die im Verlauf der Reaktion wie solche Isocyanate reagieren, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure einen Carbaminsäureester, bzw. entsprechenden Monothiocarbaminsäureester verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure das Carbaminsäurechlorid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Derivat der Carbaminsäure einen gegebenenfalls auch am zweiten N-Atom substituierten Harnstoff verwendet.

6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Verwendung analoger Thioderivate zunächst Sulfonylthioharnstoffe der Formel EMI6.3 worin Rund RI die angegebene Bedeutung besitzen, herstellt und mit den Schwefel abspaltenden Mitteln, z. B. mit Schwermetallsalzen, behandelt.