AT235845B

AT235845B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylsemicarbaziden

Info

Publication number: AT235845B
Application number: AT748262A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1961-09-22
Filing date: 1962-09-20
Publication date: 1964-09-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. "Arzneimittel-Forschung", Band 8 [1958], S. 444 - 454).

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbazidea der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worinX einen 2 - 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und-Z-Z'-eine 5 Kohlenstoffatomeent- haltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salzen, welche wertvolle Arzneimittel darstellen und starke blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Benzolsulfonyl-semicarbazide der vorstehend angegebenen Formel bzw. deren Salze können zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, Trägerstoffen und bzw. oder Stabilisatoren für pharmazeutische Zubereitungen verwendet werden.

Die Herstellung derartiger Benzolsulfonyl-semicarbazide erfolgt vorzugsweise gemäss den nachstehend aufgeführten Verfahren.

Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N, N-Alkylen-hydrazinen zur Reaktion bringen. An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartigelsocyanate reagieren. Auch kann man die gewünschten Verfahrenserzeugnisse aus entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und N, N-Alkylenhydrazinen erhalten. Eine weitere Darstellungsmöglichkeit besteht in der Umsetzung von Benzolsulfonyl-carbaminsäureestern bzw. ent- sprechenden-monothiocarbaminsaureestem, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Arylrest enthalten, mit N, N-Alkylen-hydrazine.

Ferner lassen sich auch entsprechende, ander derSulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N, N-Alkylen-hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen. An Stelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe bzw. auchBis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit geeigneten N, N - Alkylen - hydrazinen verwendbar.

Umgekehrt kann man auch entsprechend substituierte Benzolsulfonamide mit N, N-Alkylen-hydrazino-N*-kohlensäureestem bzw. entsprechenden Hy- drazino-monothiokohlensäureestern, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkyl- oder Arylrest aufweisen, oder mit NI, N-Alkylensemicarbaziden, die gegebenenfalls an dem N*-Stickstoff-

atom durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder durch die Nitrogruppe substituiert sein können, umsetzen.

Ferner kann man die gewünschten Verbindungen aus den entsprechenden Benzolsulfonyl-thiosemi- carbaziden durch Entschwefelung, beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd herstellen.

Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung entsprechende 4- Alkyl- benzolsul- fonsäure-Derivate, wie entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe, Thioharnstoffe und Isocyanate, in Betracht. Beispielsweise seien genannt :
EMI2.1
p- (n)-Propyl-benzolsulfonsäureamid, p-Isopropyl-benzolsulfonsäu-- isocyanat und p-lsopropylbenzolsulfonyl-isocyanai.

Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.

Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel :
EMI2.2
in Betracht, wobei-Z-Z'-eine 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls wei-
EMI2.3
:thyl-piperidin, N- Amino-a-y-dimethyl-piperidin, N : - Amino-a-a'-dimethyl-piperidin.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Um die Verfahrensprodukte im möglichst reiner Form zu erhalten, ist eine möglichst vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoffe eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden notwendig, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man die Verfahrensprodukte in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern, vorzugsweise mit Hilfe organischer Säuren, wie verdünnter Essigsäure, die gewünschten Verfahrenserzeugnisse wiedergewinnt.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen. Beispielsweise senkt das 4- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-l, l-pentamethylen- - semicarbazid, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht, den Blutzuckerspiegel an Versuchstieren wesentlich länger als der als orales Antidiabetikum bekannte N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N' -n-butyl- harnstoff.

Bei der Prüfung werden die Verbindungen den Kaninchen in einer Dosierung von 40P mg/kg in Form der Natriumsalze, den Hunden in einer Dosierung von 5 mg/kg in Form der freien Verbindungen verabreicht.

EMI3.1

<tb>
<tb> 4- <SEP> (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-l, <SEP> 1-penta-N- <SEP> (4-Methyl-benzolsulfonyl)

-N'-n-bu- <SEP>
<tb> methylen-semicarbazid <SEP> tyl-harnstoff <SEP>
<tb> Zeit <SEP> in <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> % <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> 0/0
<tb> Stunden <SEP> Kaninchen <SEP> Hund <SEP> Kaninchen <SEP> Hund
<tb> 2 <SEP> 25 <SEP> 3 <SEP> 40 <SEP> 22
<tb> 6 <SEP> 47 <SEP> 43 <SEP> 40 <SEP> 24
<tb> 24 <SEP> 40 <SEP> 48 <SEP> 0 <SEP> 7
<tb> 48 <SEP> 0 <SEP> 43 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 72 <SEP> 0 <SEP> 17 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 96 <SEP> 0 <SEP> 12 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können.

Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0,05 bis 0,5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten.

Beispiel1 :4-(4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid.

26,4 g 4-Isopropyl-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester werden mit 10 g N-Aminopiperidin im Ölbad auf 115 C erhitzt. Es entsteht eine klare Schmelze, aus der Methanol entweicht und die dann erstarrt. Man lässt erkalten und kristallisiert aus Äthanol/Wasser um. Das erhaltene 4- (4-Isopropyl-benzol- sulfonyl)- !, 1-pentamethylen-semicarbazid schmilzt bei 171-173 C.

In analoger Weise erhält manaus4- (n7-Propyl-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylesterundN-Ami- no-piperidin das 4 (4-n-Propyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 144-146 C.
EMI3.2
eis pi el 2 : 4- (4-Äthyl-benzolsulfonyl) -1, I-pentamethylen-semicarbazid.nach Erkalten mit lagern Ammoniak behandelt, die Lösung filtriert und mit Essigsäure angesäuert. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Methanol unter Kohlezusatz um. Das 4- (4-Äthyl-benzol- sulfonyl)- !, 1-pentamethylensemicarbazid schmilzt bei 174 - 176oC.

In analoger Weise erhält man aus 4-Äthyl-benzolsulfonyl-carbaminsäuremethylester und l-Amino-
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piperBeispiel3 :4-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid.

4,4 g p-Äthyl-benzolsulfonylisocyanat werden in 15 ml absolutem Äther unter Eiskühlung und Umschütteln mit der Lösung von 2 g N-Amino-piperidin in 10 ml absolutem Äther versetzt. Der Ansatz bleibt noch etwas stehen, dann wird das Reaktionsprodukt abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.

Der Schmelzpunkt des erhaltenen 4-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylensemicarbazid beträgt 174-176 C.

Beispiel4 :4-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid.

20,7 g p. Äthyl-benzolsulfonamid-Natrium werden mit 14, 3 g l, 1-pentamethylen-semicarbazid gut vermischt und 2 h auf 120 - 1300C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Wasser gelöst und das mit Kohle geklärte Filtrat mit Eisessig angesäuert. Man löst den Niederschlag in 1%igem Ammoniak, filtriert und

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(4-Äthyl-27, 1 g 4 - tert. Butyl- benzolsulfonylcarbaminsäuremethylester werden mit 10 g N-Amino-piperidin 10 min im Ölbad auf 1300C erhitzt. Die zunächst entstandene Schmelze kristallisiert spontan. Man behandelt das Reaktionsprodukt nach Erkalten mit lagern Ammoniak, filtriert und säuert mit verdünnter Essigsäure an. Das ausgefällte 4-(4-tert.

Butyl-benzolsulfonyl)-1,1-pentamethylen-semicarbazid wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 193 - 1950C.
EMI4.2

6 : 4- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl)-l, 1-pentamethylen-semicarbazid.Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach entstehen einer klaren Lösung dampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, behandelt den Rückstand mit l%igem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an.

Das erhaltene 4- (4-lsopropyl-benzolsulfbnyl)- !, 1-pentamethylen-semi- carbazid wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 171-173 C.
EMI4.3

20 g 2, 2-Pentamethylenhydrazin-1-carbonsäuremethylester werden in 50 ml Triglykol suspendiert und nach Zugabe von 33 g p-Äthylbenzolsulfonsäureamid und 19 g Kaliumcarbonat im Vakuum unter Rühren 1 h auf 900C und darauf 8 h auf 1100C erhitzt. Nach Zugabe von 200 ml Wasser wird bis pH 4 angesäuert, der entstandene Niederschlag abgesaugt und in 250 ml 10%iger Natriumbicarbonatlösung un - ter Rühren eingetragen. Man saugt vom ungelösten Rückstand ab und säuert das Filtrat an.

Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das so erhaltene 4- (p-Äthyl-benzolsulfony l)-1, 1-penta- methylen-semicarbazid bei 174-1760C.

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylsemicarbaziden der allgemeinen Formel :
EMI4.4
worinX einen 2-6C-Atome enthaltenden Alkylrest und-Z-Z'-eine 5 C-Atome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbamin- säurederivate mit entsprechenden N, N-Alkylenhydrazinen oder entsprechende N, N-Alkylenhydrazinverbindungen mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umsetzt und die so erhaltenen Endstoffe gewünschtenfalls mit physiologisch verträglichen Basen oder Säuren behandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel : EMI4.5 worin X die angegebene Bedeutung hat, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel : EMI4.6 worin X die angegebene Bedeutung besitzt und Hal ein Halogenatom darstellt, verwendet. <Desc/Clms Page number 5>

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel : EMI5.1 worin X die obige Bedeutung hat und Y einen niedrigmolekularen Alkyl- oder Arlyrest bedeutet, bzw. entsprechende Benzol-sulfonylthiocarbaminsäureester verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen im Benzolkern entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe verwendet, die an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedrigmolekulare Alkyl-oder Arylreste einfach oder zweifach substituiert sind.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen im Benzolkern entsprechend substituierte N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. auch Bis- (benzolsulfonyl) harnstoffe verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen N, N-Al- kylenhydrazino-N'-kohlensäureester bzw. entsprechende Hydrazinomonothiokohlensäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkyl- oder Arylrest aufweisen, oder N, N-Alkylensemicarbazide, die gegebenenfalls an dem Stickstoffatom N4 durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder einen aromatischen Säurerest oder durch die Nitrogruppe substituiert sein können, verwendet.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel : EMI5.2 worin X und-Z-Z'-die angegebene Bedeutung haben, den Schwefel in üblicher Weise durch Sauerstoff ersetzt.