AT236400B

AT236400B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylsemicarbaziden

Info

Publication number: AT236400B
Application number: AT714662A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1961-09-09
Filing date: 1962-09-07
Publication date: 1964-10-26

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Bd. 8
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Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel :
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worin X ein Halogenatom oder einen 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho-oder metaStellung und-Z-Z'-eine 6-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfplls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung derartiger Benzolsulfonylsemicarbazide, vorzugsweise gemäss den nachstehend aufgeführten Verfahrensvarianten.

Man kann beispielsweise entsprechend substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit N, N-Alkylen-hydrazinen zur Reaktion bringen. An Stelle der Benzolsulfonylisocyanate können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren. Man kann auch entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. entsprechende-monothiocarbaminsäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder Arylrest enthalten, mit N. N-Alkylen-hydrazinen oder in umgekehrter Weise N, N-Alkylen-hydrazino-N'-kohlensäureester, die in der Esterkomponente einen niedrigmolekularen Al- kylrest oder Phenylrest enthalten, bzw. entsprechende Hydrazino-monothiokohlensäureester mit Benzolsulfonamiden zur Umsetzung bringen.

Auch kann man die gewünschten Verfahrenserzeugnisse aus entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-carbaminsäurehalogeniden und N, N-Alkylen-hydrazinen erhalten.

Weiterhin lassen sich auch entsprechende an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituierte oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit N, N-Alkylen-hydrazinen, gegebenenfalls in Form von deren Salzen, in die gewünschten Verfahrensprodukte überführen. An Stelle der genannten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis- (benzol- sulfonyl)-harnstoffe als Ausgangsstoffe für die Umsetzung mit geeigneten N, N-Alkylen-hydrazinen verwendbar.

Weiterhin ist es möglich, von Nl, N -Alkylen-semicarbaziden, die gegebenenfalls an dem N4Stickstoffatom durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest substituiert sein können, auszugehen und diese mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.

Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäss der Erfindung o-und m-Halogenbenzol-bzw.

0- und m-Alkylbenzolsulfonsäure-Derivate, wie entsprechende Amide, Carbaminsäureester, Harnstoffe, Thioharnstoffe und Isocyanate in Betracht. Beispielsweise seien genannt : o, m-Chlorbenzolsulfonsäureamid, o, m-Brombenzolsulfonamid, o, m-Fluorbenzolsulfonsäureamid, o, m-Methylbenzolsulfonsäureamid, o,m-Äthylbenzolsulfonsäureamid, o,m-(n)-Propylbenzolsulfonsäureamid, o,m-Isopropylbenzolsulfonsäureamid, o,m-Halogenbenzolsulfonyl-carbaminsäureester, o,m-Al- kylbenzolsulfonyl-carbaminsäureester, o. m -Halogenbenzolsulfonyl-harnstoffe, 0, m - Alkylbenzolsulfo- nyl-harnstoffe, o, m-Halogen- oder Alkylbenzolsulfonyl-isocyanate.

Zur Herstellung dieser Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Methoden zur Verfügung.

Zur Umsetzung mit den vorerwähnten Ausgangsstoffen kommen nach dem Verfahrer gemäss der Erfindung Hydrazine der allgemeinen Formel :
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imin versetzt, wobei heftig gerührt wird. Nach 15 min kühlt man den Kolbeninhalt ab und reibt mit einigen ml Äthanol die viskose Substanz kristallin. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man den 4- (2 -Chlorbenzolsulfonyl) -1, I-hexamethylen -semicarbazid in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 164-166 C (unter Zersetzung) ; Ausbeute 2,8 g (400 der Theorie). beispiel2 :4-(3-Chlorbenzolsulfonyl)1,1-hexamethylen-semicarbazid.

Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift werden 27 g N- (3-Chlorbenzolsulfonyl)-carb- aminsäuremethylester und 12,5 g 1-Amino-hexamethylenimin 20min lang bei einer Temperatur zwischen 110 und 115 C gehalten. Bei gleicher Aufarbeitung und nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 10, 0 g 4- (3-Chlorbenzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylen-semicarbazid in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 1550C (unter Zersetzung).
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Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1-Amino -hexamethylenimin behandelt und 12 min lang bei einer Temperatur von 1100C gehalten.

Man erhält nach Umkristallisieren aus Äthanol 3, 5 g (47%) 4- (2-Brombenzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylen-semicarbazid vom Schmelzpunkt 174-176 C (unter Zersetzung) in Form weisser, gedrungener Prismen.

Beispiel4 :4-(3-Prombenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid.

5,88 g N- (3-Brombenzolsulfbnyl)-carbaminsäuremethylester werden entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift mit 2, 28 g 1-Amino-hexamethylenimin umgesetzt und 20 min lang bei einer Temperatur von 130 C gehalten. Man erhält 2, 2 g 4-(3-Brombenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid in Form weisser rhombischer Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol oder Methanol/
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23 g N (3-Methylbenzolsulfonyl)-carbaminsäuremethylester werden in 100 ml trockenem Xylol suspendiert und nach Zugabe von'4, 2 g Natriumamid 2 h unter Rühren auf 900C erhitzt.

Man gibt dem Reaktionsgemisch tropfenweise 12 g 1, l-Hexamethylen-hydrazin zu und erhitzt 1 h auf 120-130 C. Dabei destilliert das bei der Reaktion gebildete Methanol ab. Nach Abkühlen giesst man das Xylol ab und säuert den schmierigen Rückstand mit Eisessig an. Das halbfeste Produkt wird in lagern Ammoniak gelöst. Nach Behandlung mit Kohle wird das Filtrat mit Eisessig angesäuert. Das kristallin erhaltene 4- (3-Methylbenzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylen-semicarbazid wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 141-142 C.
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tion eintritt. Nach Abkühlen wird mit 50 ml Petroläther versetzt und mit verdünnter Essigsäure angesäuert.

Das kristallin ausfallende 4-(2-methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid wird durch Umfällen mit verdünntem Ammoniak/Essigsäure gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 155-1560C.
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Kühlung und Umschütteln zu einer Lösung von 5, 8 g N, N-Hexamethylen-hydrazin in etwa 30 mi absolutem Äther getropft. Man lässt nach Beendigung des Eintropfens noch etwas stehen, saugt dann das abgeschiedene 4- (3-Methylbenzolsulfonyl)-l, 1-hexamethylen-semicarbazid ab und kristallisiert aus Methanol um ; Schmelzpunkt 141 - 1420C.
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moniak gelöst und über Kohle filtriert ; das Filtrat mit Eisessig angesäuert. Man saugt das 4- (2-Methylbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Methanol um.

Schmelzpunkt 155 - 156 C.

Beispiel9 :4-92-Chlorbenzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid.

23,5 g N - (2-Chlorbenzolsulfonyl) -harnstoff werden in 250 ml Dioxan mit 22, 8 gN, N-Hexamethy-

len-hydrazin 1 h unter Rückfluss gekocht. Man destilliert das Dioxan im Vakuum ab, behandelt den Rückstand in der Wärme mit lagern Ammoniak, filtriert über Kohle und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Der Schmelzpunkt des 4- (2-Chlorbenzolsulfonyl)-l, l-hexamethylen-semicarbazides beträgt 164 - 1660C (unter Zersetzung).

Beispiel 10 : 4- (3-Chlorbenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid.

10,7 g 3-Chlorbenzolsulfonamid-natrium und 7,9 g Hexamethylen-semicarbazid werden gut miteinander vermengt und 3 h auf 130 C erhitzt, wobei Ammoniak entweicht. Man löst den Rückstand in Wasser, filtriert über Kohle und säuert das Filtrat an. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das 4- (3-Chlorbenzolsulfonyl) -I, I-hexamethylen-semicarbazid bei 1550C.
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fonamid und 9,5 g pulverisiertem Kaliumcarbonat in 30 ml Triglykol unter Rühren und im Vakuum 1 h auf 900C und 7 h auf 1100C erhitzt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird mit Salzsäure auf PH 4 angesäuert ; der Niederschlag wird abgesaugt und unterRühren in 250 ml 10% ige Nairiumbicarbonatlosung eingetragen. Man saugt ab und säuert das Filtrat an.

Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthylalkohol schmilzt das 4- (3-Brombenzolsulfonyl)-1, 1-hexamethylen-semicarbazid bei 159-161 C (unter Zersetzung).

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylsemicarbaziden der allgemeinen Formel :
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worin X ein Halogenatom oder einen 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho- oder metaStellung und -Z-Z'- eine 6 - 7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurederivate mit entsprechenden N, N-Alkylen-hydrazinen oder entsprechende N, N-Alkylen-hydrazinverbindungen mit entsprechend substituierten Benzolsulfonamiden umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Endstoffe mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen behandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff ein Isocyanat der Formel : EMI4.3 worin X die angegebene Bedeutung hat, verwendet, wobei an Stelle der Benzolsulfonylisocyanate auch solche Verbindungen Verwendung finden können, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Benzolsulfonyl-carbaminsäureester der Formel : EMI4.4 EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5>

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Benzolsulfonyl- - carbaminsäurehalogenide der Formel : EMI5.1 worin X die angegebene Bedeutung hat, verwendet.

5, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe im Benzolkern entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedrigmolekulare Alkylreste oder Arylreste ein-oder zweifach substituiert sind oder entsprechende N-Benzolsulfonyl-N*-acyl-harnstoffe bzw. auch Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass-man als Ausgangsstoffe N, N-Alkylen- - hydrazino-N'-kohlensäureester oder entsprechende Hydrazino-monothiokohlensäureester, die in der Ester-Komponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Arylrest aufweisen, verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe N N Alkylen - semicarbazide, die gegebenenfalls an dem Stickstoffatom N'durch einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder einen aromatischen Säurerest substituiert sein können, verwendet.