<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittel-Forschung", Band 8 [1958], Seiten 444-454).
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonyl-semicarbaziden der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin X eine 2-6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest und-Z-Z'-eine 5 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salzen, welche wertvolle Arzneimittel darstellen und starke blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Die neuen Benzolsulfonyl-semicarbazide der vorstehend angegebenen Formel bzw. deren Salze können zusammen mit den üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, Trägerstoffen und/bzw. oder Stabilisatoren in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Man erhält die Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung, indem man l-Benzolsulfonyl-3-alkyleniminoparabansäuren herstellt und zu den gewünschten Verfahrensprodukten hydrolytisch spaltet.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit bei geringer Toxizität auszeichnen. Beispielsweise senkt das 4- (4-Äythl-benzolsulfonyl)-l, l-pentamethylen-semi- carbazid, wie aus der nachstehenden Tabelle hervorgeht, den Blutzuckerspiegel an Versuchstieren wesentlich länger, als der als orales Antidiabetikum bekannte N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff. Bei der Prüfung werden die Verbindungen den Kaninchen in einer Dosierung von 5 mg/kg in Form der freien Verbindungen verabreicht.
EMI1.2
<tb>
<tb>
4- <SEP> (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-1, <SEP> I-pentamethylen-semicarbazid <SEP> N-(4-methyl-benzolaulfonyl)-N'-n-butylharnstoff
<tb> Zeit <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> % <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> %
<tb> in
<tb> Stunden <SEP> I <SEP> I <SEP>
<tb> Kaninchen <SEP> Hund <SEP> Kaninchen <SEP> Hund
<tb> 2 <SEP> 25 <SEP> 3 <SEP> 40 <SEP> 22
<tb> 6 <SEP> 47 <SEP> 43 <SEP> 40 <SEP> 24
<tb> 24 <SEP> 40 <SEP> 48 <SEP> 0 <SEP> 7 <SEP>
<tb> 48 <SEP> 0 <SEP> 43 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 72 <SEP> 0 <SEP> 17 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 96 <SEP> 0 <SEP> 12 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 2>
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen,
wobei die Sulfonylsemicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren oder in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen ; ferner Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den in Mengen von 0, 05 bis 0, 5 g pro Verabreichungseinheit enthaltenen Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfsund Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat, enthalten.
Beispiel : 4- (4- Isopropyl-benzolsulfonyl) -l, l-pentamethylensemicarbazid : 19, 7 g Pentamethylenimino-parabansäure (hergestellt durch Umsetzung von 1, 1-Pentamethylen-semicarbazid und Oxalylchlorid, Schmp. 136-138 C) werden in 250 ml Benzol suspendiert und mit lOgTri- äthylamin versetzt. Anschliessend werden zur klaren Lösung 21, 9 g 4-Isopropyl-benzolsulfochlorid gegeben und der Ansatz 2 h am Rückflusskühler gekocht. Man lässt erkalten, engt ein und erhitzt den Rückstand
EMI2.1
Lösung wird mit Kohle geklärt und angesäuert.
Man fällt den erhaltenen Niederschlag aus Ammoniak um, und erhält in einer Ausbeute von rund 45% das 4- (4-Isopropyl-benzolsulfonyl) -1, 1-pentamethylen- semicarbazid, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 171-173 0 C schmilzt.