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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylsemicarbaziden
Es ist bekannt, dass gewisse Benzolsulfonylharnstoffderivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind (vgl. z. B. Arzneimittelforschung, Band 8 [1958], S. 444 - 454).
Es wurde nun gefunden, dass Benzolsulfonylsemicarbazide der allgemeinen Formel :
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worin X ein Halogenatom oder einen 1 - 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest in ortho- odermetaStellung und-Z-Z'-eine 6-7 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylenkette, die gegebenenfalls durch weitere niedrigmolekulare Alkylreste substituiert sein kann, bedeutet, und deren Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.
Man erhält die Verfahrensprodukte gemäss der Erfindung, indem man die entsprechenden Benzolsulfonyl-thiosemicarbazide beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder-auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd oder Natriumperoxyd, entschwefelt. Als
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m-Halogenbenzol-bzw. o-undm-AlkylbenzoIsulfonylthioharnstoffe in Betracht.
Als Substituenten am Benzolkern seien beispielsweise genannt : o, m-Chlor, o, m-Brom, o, m-Fluor, o, m-Methyl, o, m-Äthyl, o, m- (n) -Propyl, 0, m-Isopropyl.
Der Substituent-Z-Z'-kann beispielsweise folgende Bedeutung haben : Hexamethylen, Heptamethylen und a-Methyl-hexamethylen.
Zur Herstellung der Ausgangsstoffe stehen verschiedene aus der Literatur bekannte Verfahren zur Verfügung. Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung sind hinsichtlich der Reaktionsbedingungen in weiten Grenzen variierbar. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltlichen Benzol-sulfonyl-semicarbazide stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirksamkeit von sehr langer Dauer bei geringer Toxizität auszeichnen. So wurde nach peroraler Verabreichung von
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1 -hexamethylen-semicarbazid30% und selbst nach 48 h noch 200 betrug.
Der für den bekannten N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N' -n-butylharnstoff am Kaninchen bei der gleichen Dosierung gemessene Maximalwert für die Blutzuckersenkung liegt bei etwa 400 ; 0. Auch bei einer sehr kleinen Dosierung von 5 mg/kg zeigt das neue 4- (3-Methyl-benzolsulfonyl)-1, l-hexamethylen-
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semicarbazid beim Hund nach 24 h noch eine Blutzuckersenkung von 32%. Hervorzuheben für die erfindungsgemäss dargestellten Verbindungen ist die durch sie bewirkte ausserordentlich lange Dauer der Blutzuckersenkung. Diese Langzeitwirkung der Verfahrensprodukte ist therapeutisch von besonderem Interesse, da sie eine lang anhaltende Blutzuckersenkung bereits durch Verabreichung von zeitlich weit auseinander- liegenden Einzelgaben ermöglicht.
Die an der Maus gemessene akute Toxizität (LD ) beträgt nach peroraler Gabe für das 4 - (3 -Methyl-benzolsulfonyl) -I, I-hexamethylen-semicarbazid mehr als 10 g/kg.
Für den bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff liegt der entsprechende Wert bei 2,5 g/kg. Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit hypoglykämischer Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen, wobei die Sulfonyl-semicarbazide sowohl als solche oder in Form ihrer Salze mit Basen oder Säuren in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, verwendet werden können. Zur Salzbildung können z. B. herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-bicarbonate sowie physiologisch verträgliche organische Basen : ferner Säuren, wie Chlorwasserstoffsäuren, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Amidosulfosäure.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat enthalten.
Beispiel :4-(2-methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid.
2, 95 g (1/100 Mol) 4 (2-methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-thiosemicarbazid (F. 128 bis 130, aus Methanol) werden in 25 ml 2n Natronlauge und 100 ml Wasser gelöst und auf dem Dampfbad erhitzt. Man versetzt heiss mit 3,5 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd und erhitzt 10 min weiter. Man filtriert durch ein Hartfilter und säuert mit Essigsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und reinigt ihn durch Lösen in lloigem Ammoniak und Ausfällen mit verdünnter Essigsäure. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das (4-(2-Methyl-benzolsulfonyl)-1,1-hexamethylen-semicarbazid bei 154-156 C.
(Ausbeute 560 ; 0).