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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen BenzolsulfonylhamstoNen der Formel
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die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten
Z = H, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Allyloxy, Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy
X = Halogen, vorzugsweise Chlor ; Methyl ; Trifluormethyl ; Methoxy oder, falls Z = Alkoxy oder Al- kenoxy, auch Wasserstoff.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylaminoäthylbenzolsulfenyl (bzw.-sulfinyl bzw. -sulfonyl) -halogenid der allgemeinen Formel
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worin X und Z die oben angegebene Bedeutung haben und n gleich 0, 1 oder 2 ist und Hai für ein Halogenatom steht, mit Cycloheptylharnstoff der Formel
H2N-CO-NH-cycloheptyl oder dessen Alkalisalz umsetzt, nötigenfalls einen erhaltenen Acylaminoäthylbenzolsulfenyl (bzw. -sulfinyl)-
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Salz überführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen enthalten als Acylrest folgende Gruppierungen :
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Die Umsetzung der Benzolsulfohalogenide mit Cycloheptylharnstoff erfolgt zweckmässig unter Verwen dung von stark basischen Kondensationsmitteln, wie Alkalimetallen, Alkaliamiden oder vorzugsweise - hydriden in indifferenten Lösungsmitteln.
Die Oxydation der Benzolsulfinyl- bzw. -sulfenylharnstoffe kann mit den bekannten Oxydationsmitteln, wie z. B. Kaliumpermanganat, in indifferenten Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die so erhaltenen Benzolsulfenyl-N'-cycloheptylharnstoffe der Formel (I) zeichnen sich durch starke blutzuckersenkende Wirksamkeit aus. Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
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{4-tss- (2-Methoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfo-cloheptyl)-harnstoff nach 3 h eine Blutzuokersenkungvon39bzw. 34%, und nach 24 h von 27 bzw. 31% bewirken, während der bekannte N- (4-Methylbaizolsulfonyl)-N' -butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-{4-[ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl]-benzolslfonyl}- - N'-cycloheptylharnstoff in einer Dosierung von 0, 06 mg/kg oder den N- {4-) ss- (3-Chlorbenzamido)-äthyl]- -benzolsulfonyll-NI- (cycloheptyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0, 1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfenylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung ihren, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten. Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist.
Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit
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etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel1 :N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- -cycloheptylharnstoff
3 g N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfinyl}-N'-cycloheptylarnstoff (Schmelzpunkt 121 bis 1250C, hergestellt aus 4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfinylchlorid und Cyoloheptylhamstoff) werden in Dimethylformamid gelöst und in der Wärme portionsweise mit einer wässerigen Kaliumpermanganatlösung versetzt. Der ausgefallene Braunstein wird abfiltriert ; aus dem Filtrat fällt mit 2n Salzsäure und Wasser ein Niederschlag aus. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält manden N- {4-tss- (2-Metho -5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cycloheptylhamstoff vom Schmelzpunkt 140 C.
Beispiel2 :N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- -cycloheptylharnstoff
15,6 g Cycloheptylharnstoff (0, 1 Mol) Schmelzpunkt 1870) werden in 150 m1 abs. Benzol gelöst, 4,8 g 50%iges Natriumhydrid zugesetzt und unter Rühren 3 h auf 40 bis 50 C erhitzt. Man gibt dann 19, 4 g 4- [ss- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorid (Schmelzpunkt 102 bis 103 C) suspendiert in 100 ml absolutem Benzol zu und steigert die Temperatur für 3 h auf 80 C. Man kühlt ab, versetzt mit Wasser, schüttelt durch und trennt die alkalische, wässerige Schicht ab. Beim Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure fällt der Sulfonylharnstoff aus, der zweimal aus l% igem Ammoniak umgefällt wird.
Umkristallisieren aus Methanol ergibt den N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cycloheptylharnstoff vom Schmelzpunkt 140 C.