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benzolsulfonylharnstoffen und deren Salzen.
Sulfonylharnstoffe haben bei der Behandlung des Diabetes mellitus eine grosse Bedeutung erlangt, da sie vielen Diabetikern die Insulininjektion ersparen und durch eine wesentlich angenehmere Tabletteneinnahme ersetzen.
Bei der Anwendung von Sulfonylharnstoffen, verwandten Verbindungen und Insulin kommt es aber gelegentlich zu Hypoglykämien (H. S. Seltzer. Diabetes 21. 955 [1972]), d. h. zu einem Absinken des Blutzuckerspiegels unter den Normwert. Dieses kann sich in Schwitzen, Heisshunger, Zittern und auch Beeinträchtigung des Bewusstseins äussern. Solche Hypoglykämien können durch verschiedene Umstände hervorgerufen werden, wie unregelmässige Nahrungsaufnahme, gleichzeitiges Auftreten einer andern Erkrankung, gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, Überdosierung usw.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass gewisse neue Sulfonylharnstoffe in der Lage sind. bei oraler Applikation einen erhöhten Blutzuckerspiegel zu senken, einen normalen Blutzuckerspiegel aber nicht zu beeinflussen. Diese Eigenschaft kommt insbesondere solchen Benzolsulfonylharnstoffen zu, die auf der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls eine Methylgruppe tragen. Als besonders wirksam haben sich N-Acylaminoalkyl-benzoIsulfonyl- - N'-methylharnstoffe erwiesen, in denen als Acylgruppe ein organischer Carbonsäurerest auftritt.
Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Acyl- aminoalkylbenzolsuIfonyl-N'-methylharnstoffen der allgemeinen Formel
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in der
R C, -C, -Alkyl oder Phenyl bedeutet, das in 2-Stellung durch C, -C, -Alkoxy. Phenoxy oder
Dimethylamino und in 5-Stellung durch Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom substituiert ist, sowie von den Salzen dieser neuen Sulfonylharnstoffe. welches in seinem Wesen darin besteht. dass man eine Acylaminoäthylalkylbenzolsulfonylverbindung der allgemeinen Formel
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worin
R die obige Bedeutung hat und n für 1 oder 2 steht, mit der Massgabe, dass X, falls n = 1 ist. für Halogen, OH oder 0-Alkalimetall steht, und falls n = 2 ist, Halogen symbolisiert, für den Fall, dass n = 1 ist.
mit N-Methyl-N'-hydroxyharnstoff, und für den Fall, dass n = 2 ist, mit Methylharnstoff oder dessen Alkalisalze umsetzt, wobei, falls n = 1 und X OH oder 0-Alkalimetall ist, in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln gearbeitet wird, und dass man die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Beim erfindungsgemässen Verfahren setzt man somit Acylaminoalkylbenzolsulfonylhalogenide mit Methylharnstoff oder dessen Alkalisalze um oder man bringt Acylaminoalkylbenzolsulfinsäurehalogenide bzw.. in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln, auch entsprechend substituierte Sulfinsäuren oder deren Alkalisalze mit N-Methyl-N'-hydroxyharnstoff zur Umsetzung.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst
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werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Verfahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die für die Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe erforderlichen Ausgangsstoffe sind überwiegend bekannte Verbindungen, oder sie können nach an sich bekannten Verfahren vom Fachmann ohne Schwierigkeiten hergestellt werden.
Die Acylaminoäthylalkylbenzolsulfonylhalogenide (II) erhält man durch Sulfochlorierung der entsprechend acylierten Phenyläthylamine. Die erhaltenen Sulfochloride können durch Behandlung mit Natriumsulfit in die entsprechenden Sulfinsäuren überführt werden.
Die Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen N-MethyJ-N'-acylaminoäthylbenzoIsulfonylharn- stoffe auf den erhöhten Blutzuckerspiegel kann folgendermassen festgestellt werden :
Zunächst wird das Präparat am gesunden, normal ernährten Versuchstier geprüft, indem man die freie Verbindung oder das Natriumsalz beispielsweise an Kaninchen p. o. verfüttert und den Blutzuckerspiegel über eine längere Zeitdauer nach der Methode von Hagendorn-Jensen oder mit dem Autoanalyzer bestimmt. In dieser Versuchsanordnung wird von den eingesetzten N-Methyl- - N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen der Blutzuckerspiegel nicht gesenkt.
Anschliessend wird das Präparat an Kaninchen oder auch an andere Versuchstiere verabreicht, bei denen expe- rimentell, beispielsweise durch Glucosegabe, ein erhöhter Blutzuckerspiegel erzeugt wird und die
Veränderung des Blutzuckerspiegels über eine längere Zeitdauer verfolgt. Beide Versuchsgruppen werden mit gleichartig behandelten Kontrollieren, die jedoch kein Präparat erhalten haben, ver- glichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit Wirkung auf den erhöhten
Blutzuckerspiegel dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die erfindungsgemäss erhältlichen N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsul- fonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe können für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden, u. zw. sowohl allein als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsu1fonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl- - biguanid oder das Dimethyl-biguanid. Die N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe können auch mit andern Heilmitteln kombiniert angewendet werden, beispielsweise mit Lipidsenkern.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss herstellbaren N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe angewendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
Beispiel 1 : N-14- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyll-NI-methylharnstoff
3, 53 g 4- [2- (5-Chlor-2-methoxy-benzamido) -äthyl] -benzolsu1finsäure (hergestellt durch Reduk-
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ten Niederschlag ab und behandelt ihn mit verdünnter NHa-Lösung. Nach dem Absaugen wird das Filtrat angesäuert und der gebildete Niederschlag nochmals in verdünnter NHa-Lösung gelöst und erneut ausgefällt.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/DMF erhält man den N- {4-[ 2- (5-Chlor-2-methoxy-benz- amido)-äthyI]-benzolsulfonyI}-N'-methyIharnstoff vom Fp. 207 bis 208 C.
Ausbeute : 0. 97 g (= 23%).
In analoger Weise erhält man N- (4- [ss- (2-Methoxy-5-methyl-benzamido)-äthy !]-benzolsulfonyl}-N'-methy ! harnstoff.
Fp. 180 bis 182'C (aus Äthanol-DMF),
N- {4- [ss-(2-Methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff,
Fp. 188 bis 190 C.
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Fp. 213 bis 214 C (aus Methanol-Dioxan), N- {4- [ss-(5-Brom-2-äthoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff, Fp. 208 bis 210 C (aus Methanol-DMF), N- {4-[ss-(2-Dimethylaminobenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff, Fp. 160 bis 162 C (aus Methanol-Wasser).
N- {4- [ss-(5-Chlor-2-n-propoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff, Fp. 176 bis 177 C (aus Methanol-DMF), N- {4-[ss-(5-Chlro-2-phenoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff, Fp. 159 bis 161"C (aus Methanol).
N- [4-(ss-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff, Fp. 213 bis 215 C (aus Äthanol-Wasser).
N- [4- (ss-Propionamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff, Fp. 182 bis 184 C (aus Äthanol-Wasser), N- [4-(ss-n-Butyramidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff, Fp. 189 bis 190 C (aus Methanol), N- [4- (ss-Isobutyramidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff, Fp. 205 bis 206 C (aus Methanol-Dioxan), N- [4- (ss-Trimethylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff, Fp. 214 bis 215 C (aus Methanol).
Beispiel 2 : N- {4- [ss-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff-Na- triumsalz
Zu einer Lösung von 1. 15 g Natrium in 150 ml Methanol fügt man unter Rühren 21 g N-{4-[ss-(5-Chlro-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff. Dabei entsteht nach kurzer Zeit ein Niederschlag. Man rührt 30 min nach und saugt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-DMF unter Zusatz von Diäthyläther schmilzt das N- {4- {ss - (5-Chlor-2-methoxy-benz- amido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-methylharnstoff-Natriumsalz bei 272 C (Zers. ).
Ausbeute : 72%.