AT345300B

AT345300B - Verfahren zur herstellung von neuen 4-(beta-ureidoaethyl)-benzolsulfonylharnstoffen und deren salzen

Info

Publication number: AT345300B
Application number: AT339576A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1972-08-07
Filing date: 1976-05-10
Publication date: 1978-09-11
Also published as: ATA339576A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharn-   stoffen der Formel 
 EMI1.1 
 in welcher bedeuten :
X einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierten und/oder mit Benzol annelierten heteroaromatischen 5-oder 6-Ring, der neben einem Stickstoffatom ein weiteres Stickstoffatom,
Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann und der in Nachbarstellung zum Stickstoffatom mit dem übrigen Molekülteil verbunden ist,
R einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Ri Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl,
Alkylcycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclohexyl,
Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Ada- mantyl, Benzyl und deren Salzen. 



   Diese neuen   4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoffe   und deren Salze besitzen blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen   4- (ss-Ureidoäthyl) -benzolsulfonylharnstoffe   und ihrer Salze besteht in seinem Wesen darin, dass man 4-(ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfinyl- oder -sulfenylharnstoffe der Formel 
 EMI1.2 
 worin X, R und Ri die obige Bedeutung haben und n für 0 oder 1 steht, oxydiert und die Reaktionsprodukte gegegenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt. 



   Die entsprechenden Sulfinsäurederivate bzw. Sulfensäurederivate sind z. B. durch Reduktion von Sulfonsäurechloriden mit Natriumsulfit erhältlich. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Je nach dem Charakter der Ausgangs stoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Verfahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen   4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoff   nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren. 



   Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen   4- (ss-Ureidoäthyl) -benzolsulfonylharnstoffe   kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt. 



   In der nachfolgenden Tabelle sind die blutzuckersenkenden Wirksamkeiten einiger verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen zusammengestellt : 

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Tabelle 
Blutzuckersenkung am Kaninchen in % nach p. o. Verabreichung von 10 mg/kg der folgenden Verbindungen   nach......   Stunden :

     N-[4- (ss -N'- Methyl- N'- 2 -pyridylureidoäthyl) -benzolsulfonyl]-N'- (4-methylcyclohexyl) -harnstoff (Ver-    bindung I)
N-[4-(ss-N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff (Verbindung II)   N-[4- (ss -N'-2-Chinolyl-N'-methylureidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N'-cyclopentylharnstoff (Verbindung m)    
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> 
<tb> I <SEP> 45 <SEP> 41 <SEP> 44 <SEP> 40 <SEP> 17 <SEP> 0
<tb> II <SEP> 43 <SEP> 35 <SEP> 29 <SEP> 49 <SEP> 18 <SEP> 0
<tb> III <SEP> 23 <SEP> 12 <SEP> 25 <SEP> 31 <SEP> 19 <SEP> 0
<tb> 
 
 EMI2.2 
 oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen oder können als solche oder in Form ihrer Salze bzw.

   in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkalioder   Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate   herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Träger-und Hilfsstoffe   wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten. 



   Ein Präparat, das die beschriebenen   4- (ss-Ureidoäthyl) -benzolsulfonylharnstoffe   als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten 4- (ss-Ureido- äthyl)-benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen 4-(ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommennichtnur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid. 



   Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der er- 
 EMI2.3 
 Eiswasser und säuert mit verdünnter Essigsäure an. Der ausgefällte Niederschlag wird mit verdünntem Ammoniak behandelt, das Ungelöste abgetrennt, in wenig Dimethylformamid gelöst und diese Lösung unter Rühren mit einer wässerigen Permanganatlösung versetzt, bis die Permanganatfarbe bestehen bleibt. 



   Man entfärbt mit wenig Natriumbisulfit, saugt von gebildetem Braunstein ab und versetzt das Filtrat mit Wasser und verdünnter Essigsäure. 



   Der ausgefällte N- [4- (ss-N'-Methyl-N'-2-pyridyl-ureidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff wird aus Äthanol/DMF umkristallisiert und schmilzt bei 167 bis 169 C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 4- (ss-Ureidoäthyl)-benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI2.4 <Desc/Clms Page number 3> in welcher X einen gegebenenfalls durch 1 bis 2 Methylgruppen substituierten und/oder mit Benzol annelierten heteroaromatischen 5- oder 6-Ring, der neben einem Stickstoffatom ein weiteres Stickstoffatom, Sauerstoff-oder Schwefelatom enthalten kann und der in Nachbarstellung zum Stickstoffatom mit dem übrigen Molekülteil verbunden ist, R einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen und Ri Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Alkyl- cycloalkenyl mit jeweils 5 bis 9 C-Atomen, Cyclohexenylmethyl, Chlorcyclohexyl, Bicyclohepte- nylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicycloheptenyl,

Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl oder Benzyl EMI3.1 R worin X, R und R 1 die obige Bedeutung haben und n für 0 oder 1 steht, oxydiert und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.