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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel
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in welcher
X Wasserstoff, Chlor, Brom, Methoxy oder Methyl,
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Z Wasserstoff oder zusammen mit Y und dem Phenylenrest auch den Rest
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R niedermolekulares Alkyl, Acyl, Phenyl,
R2 Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl und
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Benzyl, Phenyläthyl bedeuten, und deren Salzen.
Die neuen Sulfonylharnstoffe haben in Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine starke und anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.
Unter "niedermolekulares Alkyl" im Sinne der obigen Definitionen ist ein geradkettiges oder verzweigttes Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen zu verstehen. "Acyl" ist vorzugsweise ein solches mit 2 bis 7 C-Atomen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe und ihrer Salze besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Acylaminoalkylbenzolsulfin- (bzw.-sulfon)-säure der allgemeinen Formel
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worin R, R, X, Y und Z die obige Bedeutung haben und n = 1 oder 2 ist, oder deren Salz oder deren Halogenid mit einem Harnstoffderivat der allgemeinen Formel R-NH-CO-NHbzw.R-NH-CO-NH-OH (III) (IV) worin R die obige Bedeutung hat, oder dessen Alkalisalz bzw. einem Iso (thio)-harnstoffäther bzw.
einer
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Parabansäure der allgemeinen Formel
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worin R die obige Bedeutung hat und U Sauerstoff oder Schwefel darstellt und R einen beliebigen, hydrolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, umsetzt, nötigenfalls einenerhaltenenAcylaminoalkylbenzolsulfinylharn- stoffbzw. einen Acylaminoalkylbenzolsulfinyl-iso- (thio)-harnstoSäther, bzw. eine Acylaminoalkylbenzolsulfinylparabansäure der allgemeinen Formel
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bzw.
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bzw.
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tet bzw. in einer Acylaminoalkylbenzolsulfonylparabansäure die Oxalylgruppe hydrolytisch abspaltet und gewünschtenfalls den erhaltenen Sulfonylharnstoff in ein Salz überführt.
Sofern die genannten Umsetzungen mit Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (II) ausgeführt werden, in der Ri und R2 Wasserstoff bedeuten, empfiehlt es sich in den meisten Fällen, die Aminogruppe in an sich bekannter Weise durch eine Schutzgruppe von Acetyl oder Benzoyl zu verschliessen.
Die Umsetzung einer Säure der Formel (II) oder deren Halogenid bzw. Salz mit dem (Hydroxy)-harnstoff (III bzw. IV) wird zweckmässig in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Hydrolyse der entstehenden Sul- fonylparabansäuren,-isoharnstoffäther oder-isothioharnstoffäther erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden. Während die Reaktion zwischen einem Sulfinsäurehalogenid und einem Hydroxyharnstoff (IV) ohne weiteres bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden kann, ist es vorteilhaft, die Umsetzung der
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freien Säure oder ihres Salzes in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels durchzuführen.
Gegenüber einigen Oxydationsmitteln, wie beispielsweise Wasserstoffperoxyd, verhalten sich die Isothioharnstoffäther wie die entsprechenden Thioharnstoffe. Sie können demgemäss ebenso wie diese als Ausgangsstoffe für eine oxydative Entschwefelung eingesetzt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Verfahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Sulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrensweg zu synthetisieren.
Die Sulfonsäurederivate, die als Ausgangsverbindungen für die Umsetzung mit Harnstoffverbindungen eingesetzt werden, werden nach an sich bekannten Methoden durch Sulfonierung bzw. Sulfochlorierung hergestellt. Die entsprechenden Sulfinsäurederivate sind z. B. durch Reduktion von Sulfonsäurechloriden mit Natriumsulfit erhältlich, die beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, salpetriger Säure oder Permanganaten in an sich bekannter Weise ausgeführt wird.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindung oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelt.
Tabelle :
Blutzuckersenkung am Kaninchen in Prozent nach Verabreichung von 10 mg/kg N- {4- [ss- (2-Di- methylaminobenzamido)-äfhyl]-benzolsulfonyl}-N'- (4-methylcyclohexyl)-harnstoff (Verbindung l) und N- {4- [ss- (2-Anilino-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyIharnstofE (Verbin- dung 2) p. o. nach....
Stunden :
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<tb>
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 33 <SEP> 48 <SEP> 72
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> -27 <SEP> -35 <SEP> -35 <SEP> -31 <SEP> -23 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Verbindung <SEP> 2 <SEP> -20 <SEP> -21 <SEP> -20 <SEP> -23 <SEP> - <SEP> -16 <SEP> 0
<tb>
Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erd-
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zeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischem Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthylbiguanid oder das Dimethylbiguanid.
Beispiel 1 : N- {4- [ss- (2-Acetamido-5-chlorbenzamido)-äthyH-benzolsulfonyl}-N' -cyclohexyl- harnstoff.
Man suspendiert3, 9 g Cyclohexylharnstoff in 50 ml absolutem Benzol und versetzt mit 1, 2 g 50% Natriumhydrid-Suspension in Paraffin. Unter Rühren erhitzt man 4 h auf 50 C, gibt 5,2 g 4-[ss- (2-Acetamido-5- -chlorbeazamido)-äthyll-benzolsulfochlorid in 50 mlabsolutem Benzol zu und rührt 3 h bei 800C nach. Nach demAbkühIen der Mischung schüttelt man mehrere Male mit Wasser aus und säuert die filtrierte Lösung mit verdünnter Salzsäure an. Nach dem Umfällen aus verdünnter wässeriger Ammoniaklösung und Salzsäure sowie Umkristallisierenaus Methanol/Wasser schmilztderN- {4- [ss- (3-Acotamido-5-chlorbenzamido)-äthyI]- benzolsulfonylj--N'-cyclohexylharnstoff bei 196 bis 197 C.
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Beispiel 2 : Ausgehend von 4- [ss- (2-Dimethylaminobenzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorid und Cy- cloalkylisoharnstoffmethyläther erhält man über den als öliges Zwischenprodukt anfallenden N- {4- [ss- (2- -Dimethylaminobenzamido)-äthyll-benzolsulfonyll-N 1-cyclohexylisoharnstoffmethyläther den N-4- [ss- (2- -Dimethylaminobenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylharnstoff, der bei 212 bis 2130C schmilzt, indem man das ölige Rohprodukt in wenig Dioxan löst und mit 25 ml 2n-Natronlauge 3 min auf dem Dampfbad bad erhitzt. Nach dem Erkalten wird mit 2n-Essigsäure angesäuert und abgesaugt und aus Methanol/Dioxan/ Wasser umkristallisiert.
Beispiel 3 : N- {4- [ss- (2-Acetamido-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexylharn- stoff. a) 4,6 g 1-Cyclohexyl-parabansäure und 2,5 g Triäthylamin werden in 200 ml Toluol gelöst. Nach Zusatz von 8,6 g des 4- [ss- (2-Acetamido-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorids erhitzt man 3 h zum Rückfluss. Danach saugt man vom gebildeten Triäthylamin Hydrochlorid ab, konzentriert die Lösung und versetzt mit Petroläther.
DiedabeikristallisierendeN- {4-[ss-(2-Acetamino-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-3-cyclohexyl-parabansäure wird abgesaugt und als Rohprodukt umgesetzt. b) 1 g der unter a) erhaltenen Substanz wird mit 5 ml Dioxan und 10 ml1n-Natronlauge 45 min auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten versetzt man mit Wasser und säuert mit verdünnter Essigsäure an.
Man saugt ab und kristallisiert aus Methanol/Wasser um.
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xyl-harnstoffes liegt bei 196 bis 197 C.