DE1518877A1

DE1518877A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1518877A1
Application number: DE19651518877
Authority: DE
Inventors: Schmidt Dr Felix H; Weber Dr Helmut; Muth Dr Karl; Weyer Dr Rudi; Aumueller Dr Walter
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1964-10-07
Filing date: 1965-10-07
Publication date: 1969-01-30
Also published as: DE1518877C3; DE1518879B2; DE1518879A1; DE1518877B2; DE1518879C3; DE1518874B2; DE1518874A1; DE1518878A1; DE1518874C3

Description

FARBWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichens P 15 18 877.9 - Fw

Datum:

'Benzolsulf ony !harnstoffe und Verfahren zu ihrer Her,-stellung '

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

LJ

SO-NH-CO-NH-R'

Z"

in welcher bedeuten:

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenyl- ; alkyl,

R¹ (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen

. (b) AlkQxyälkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinyl* alkyl mit h —. 6 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkoxyalkyl,

- ^: ■ ·.·" '■■"■■^: - - i

Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl ■

angehören, .

(c) itiederes Phehylalkyl, Pherrylcyclopropyli

(d) niederes Cyciohexylalkyl, Cyöloheptylmethyl, Cycioheptylätnyl bdar Cycloöctylmothyl,

(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylttiethyl nvit 1 ->~ 2 Endoalkylen-Kohlens.t off atomen.

909805/1073 «Λ0

(f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxy-, cyclohexyl,

(g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

(i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

W (k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoff

atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen.

X ein Brückenglied aus 1 - 6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem 0- oder S-Atom,

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

Z Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Cycloalkoxy mit 5 - 6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, niederes Alkylmercapto, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Phenylsulfönyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl,. niederes Acyl, Benzoyl* Tri— fluorm*thyl| Hydroxy, niederes Acyloxy, Benzyloxy, Carboxy, niederes Caralkoxy, Nltoril, Cärbamyl, niederes Alkylcarbamyl, niederes Diälkylcarbamyl oder Nitro, .- "-.■..- -

Z¹ und Z" unabhängig voneinander je Wasserstoff oder - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl, Alkoxy, oder Halogen ist - auch niederes Alkyl, niederes

SQ 98 OS/ 1 013 , , , BAD ORIGINAL

Alkoxy oder Halogen oder - wenn Z Ifasserstoff ist Z¹ und Z" zusammen die Methylendioxygruppe -0-CH₂-O-

sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe, wobei Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

; \-X^O~C0-NH-Y°-f \_S0₂-NH-C0-NH-R°

in welcher

Z° Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen,

X eine gesättigte oder äthylenisch ungesättigte gerade oder verzweigte Kette aus 1-3 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom,

Y einen geraden oder-verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 - 3 C-Atomen und

R einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2-8 C-Atomen, einem Benzyl-, Phenyläthy1—, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexyläthylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Propyl odex¹ Tsopropyl substituierten Cyelohexylrest oder einen Cyclopentyl-, Cyclo— Jieptyl— oder Cyclooctylrest

darstellen und deren Salze, ausgenommen sind,.

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/-♦

. In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niederes Alkyl" stets für ein solches mit 1 - k Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette,. "Niederes Acyl" bedeutet einen Acylrest (organischen Säureres't) mit bis zu h Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge.

Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Benzyl, Qf- oder ß-Phenyl-6.thy 11 oC-» ß- oder Jr-Ph-enylpropyl,Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.

R¹ kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octylj die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie ß-Mercaptoäthyl, oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R' z.B. bedeuten ^-Methoxypropyl, ßT-Methoxy-n-butyl, ß-Äthoxyäthyl, Ψ-Äthoxypropyl, ^/-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatome ein Schwefelatom oder das Glied -SO- tragen. Weiterhin kommen als R' in Frage Benzyl, OL-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl, Oi-, ß- oder .jf-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.

Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R' einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder

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Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenvrasserstof frest enthalten* Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Athoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch in transPosition vorliegen können, Cyclohexy!methyl, Q(- oder ß-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylraethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, 0£- oder ß-Phenylcyclopropyl sowohl in der eis- als auch in der trans~ Form.

Eindlich sind noch heterocyclische Ringe als R¹ geeignet, welche außer h - 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoffoder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte. Stickstoffatom durch eine Methylengruppe gebunden sein können. Beispiele .solcher ".heterocyclischen Ringe sind:

\ t "V

-CH=-i 1 -CH;

O'

X ist definitionsgemäß ein Brückenglied aus 1-6 Kohlenstoffatomen, die einer Kohlenwasserstoffkette angehören und gegebenenfalls einem -0- oder -S-Atom.

SQ9805/1Ö73

Diese Hetero-Atome können sowohl die Kohlenwasserstoffkette unterbrechen als auch zwischen dieser und dem Phenylkern stehen. Die -0- oder -S-Atome können sich außerdem auch zwischen der Kohlenwasserstoffkette und der Carbonylgruppe befinden. Demgemäß kommen als X beispielsweise in Frage:

-CH₂-, -CH₂-CH₂-,-CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂-CH₂-CH₂

-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, -CH(CH₃)-CH(CH₃)-_t -C(CH₃J₂-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH(C₂H₅)-, -C(C₂H₅)₂-, -C(CH₃)(C₂H₅)-

sowie entsprechende geradkettige oder verzweigte PentylenY oder Hexylen-Brücken, ferner ungesättigte Glieder wie

-CH=CH-,-CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH )=CH-, -CH=C(CH )·

oder höhere Glieder gleichen Aufbaus, die auch mehrere Doppelbindungen tragen können. Beispiele für Glieder, die noch eine der oben genannten Heterogruppen enthalten·, sind

-0-CH₂-, -0-CH₂-CH₂-^-O-CH₂-CH₂-CH₂-, -0-CH(CH₃)-, -CH₂-O-, -S-CH₂-, S-CH₂-CH₂-ZcH₂-S-CH₂-Z-S-CH(CH₃)-, -0-C-(C₂H₅)₂-,

Endlich kann dieses Brückenglied auch cyclisch aufgebimt sein und beispielsweise den 1,1-Cyclopentyliden-Rest

90980$/ton

H -■

oder entsprechende Cycloalkylidenreste, vorzugsweise solohe rait 3-6 Kohlenstoffatomen darstellen.

Y stellt einen Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein k§cnn. Als Beispiele seien die im vorigen Absatz für X definierten Glieder genannt soweit sie unter die allgemeine Definition von Y fallen.

Beispiele für den Substituenten Z, Z¹ und Z" sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Iso- oder tert.-Butyl sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyclohexyl oxy, Cyclopentyloxy, Methyl-* Äthyl-, Propyl- oder Butylmercapto, —sulflnyl oder-sulfonyl mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten, Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl,, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Acetoxy, Propionyloxy,· Butyryloxy, Carbomethoxy, Carbpäthoxy, Carbopropoxy, Methylcarbamyl, Äthylcarbamyl, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl,

.'■■■.

Der in tfer Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen., wobei die p-Stellung bevorzugt ist.

Die Herstellung der genannten Benzolsuifonylharnstoffe ksci nach Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellun.r~ von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden. So kann man ■

90960S/1073

1 « 1 I

1 »- -J

ι ) J »

.. .?
a) Amine der Formel R¹NH₂ oder gegebenenfalls deren

-.,.., Salfce mit den Substituenten

X-CO-N-Y-

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäure-

■ . estern, -thiocarbaminsSureestern, -carbaminsäure-

halogeniden oder -harnstoffen umsetzen,

b) den Substituenten

X-CO-N-Y

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten,' Carbarainsäureestern, Thiocarbaminsäure stern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen,

c) den Substituenten
Z

X-CO-N-Y-

2»

tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthem, Isothioharnstoff-■ äthern oder Parabansäuren umsetzen, und die so ! . · oder auf anderem Vege erhaltenen Benzolsulfonylieoharnstoffather, -isothioharnstoffäther oder

-parabansäuren hydrolysieren,

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d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen,

e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydieren,

f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

^^^- N-Y-phenylen-SQ₂-NH-C0-NH-R'

H-

durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest

X-CO-

einfuhren, . '

g) in Benzolsulfonylharnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung.· geschützte Hydroxy- oder Carboxygruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxygruppe'' darstellt, diese durch Verseifen oder katalytische Hydrierung freilegt oder

fy) in Benzolsulfonylharnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der X eine oder mehrere äthylenisehe Doppelbindungen enthält, diese hydrieren

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und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.

Je nach der Natur der Glieder Z, Z^f, Z", X und R' wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein, oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden. So ist es unter Umständen erforderlich, anstelle von Z stehende Hydroxygruppen durch Veresterung oder Verätherung, an entsprechender Stelle stehende Carboxygruppen durch Veresterung, oder eine zur Carbonamidgruppe in o-Stellung stehende Carboxygruppe auch durch Ringschluß zum Phthalimidderivat zu schützen. Ähnliches gilt in den Fällen, in denen R' eine Mercaptoalkylgruppe darstellt.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R'-substituierten Carbaminsäureester, bzw, die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppc abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylrest oder Arylreste ein* oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste

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"I

'" ' 4 -* '■ ■ ■ '* - ι t * t t c ■ ι ι t > r

^ Ir ^ 151887?«

* gegebenenfalls durch eine chemische Bindung oder Über

^: .-'«ill BrUckenglied wie -CH₂-, -NH-, -0- oder -S_r miteinan« "* der verbunden sein können. Anstelle von.in solcher .Veise )*-V^ substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch ent- · sprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe, die am , N¹-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein ; können |m* auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden« flan kann beispielsweise derartige Bis-(benzol-Sulfonyi)-harnstoffe oder.N-Benzol*ulfonyl-N'-acylharnstoffe mit Aminen R¹NH₂ behandeln»

Die erhaltenen Salze werden auf erhöhte Temperaturen,

insbesondere auf solche oberhalb 10O⁰C erhitzt. _;

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R·-NHfOO-NH- oder acylierten Harnstoffen der Formel

molekül

oder

der Fö|

der Pplfpi^ R*-HH-CO-N(CgH-)₂, wobei die Phenylreste substi|V(i(irt sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CHft-! -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden StIn können oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnetoffen der

Formel R'-KH-CO-NH-R¹ auszugehen und diese mit &,

p-NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrig** iren aliphatischen oder aromatischen Säurerest Ij Kitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstofftn il R¹ -NH-CO-NH-C^H₅ oder von Dipheny!harnstoffen

X-CO-N-Y-

« ·■"*■:· ζ« ■'.■·■■■■■■ ^: **

substituierten Benzoleulfonftraiden umzusetzen. . -

BAD ORIGINAL

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ι ' f - J > ) i

Der Ersatz dee Schwefelatome durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werdsn durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chloraraelsensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder " Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe j überführt werden. Isothioharnstoffäther verhalten sich ! bei der Entschwefelung wie Thioharnstoffe. Sie können demgemäß ebenso wie diese als Ausgangsmaterialien für solche Reaktionen dienen.

, Bei der Verwendung von Estern oder Benzyläthern kann nachträglich eine Spaltung ssu den freien Verbindungen erfolgen.

Gleichermaßen kann der Schutz einer als Z stehenden Hydroxy-• oder Carboxygruppe und die nachträgliche Abspaltung der Schutzgruppe bei eilen genannten Reaktionstypen durchgeführt werden. Ale Schutzgruppen kommen im Falle, daß Z eine Hydroxygriippe 1st, Aeylgruppen, insbesondere niedere Alkanoyl» und dia Benzoylgruppe sowie Kohlenwasserstoffreste, namentlich Benzyl in Frage, die durch Verseifung oder katalytisch^ Hydrierung abspaltbar sind. Im Falle, daß Z eine Carboxygruppe ist, kommt zum Schutz eine Veresterung mit Alkoholen, namentlich niederen aliphatischen Alkoholen oder Benzylalkohol und anschließende Abspaltung durch Verseifung in Frage. In Fällen, in denen

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Verbindungen erwünscht sind, die als Z Carbalkoxy bzw. Acyloxy oder Benzylöxy enthalten, hat selbstverständlich eine Verseifung zu unterbleiben.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe

substituierten Benzolrest enthalten, Als Beispiele für den Bestandteil

X-CO-

dieser Formel kommen in Betracht:

CH₂-CO-, Cl-

-CH₂-CO-, CH„- f \ -CH₂-CO-,

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Jill J ι ■ ι < ' ' ι '

I , J J . I I I I J

Il ft > I

- JM

CH₂-CO-, / \ -CH₂-CH₂-CO-, CH₃

O- / \\ -CH₂-CH₂-CO- ,

"CH

CH₂-CH₂-CO-,

: CH,

-CH₀-CH₉-CH₉-CO-, Cl-

O -CH-CO-, CH₀-/ n-CH-( CH, CH,

/ VUo-.

*3

-CH=CH-CC^

\ -CH=CH-

CH=CH-COJi,

-CH=CH-CO-,

CH,

CH₀-CO-, V y UU-V11„V/U- , V w-v^-v^g

CH-CH₀CO-, & \)-C-CH_o-C0-,

\=/ CH OCH₃ ^CH3

C₂H₅

CH

1-CH₂CO-,

CH,

CH.

-CO-, Cl-f \ -C-CO-,

CH C₂H₅

/Λ.

CH₂CH-CO-, ^O -

CH₂CH₂-CO-,

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Cl

CH,

C-CH,

-CH₂CH-CO-i

έ₂κ₅

-0-CH₀-CH₀-CO-,

0-CH₂-CH₂-CO-,

-S-CH₀-CO-,

-CH₂-S-CH₂-CO-,

CH

-S-CH₂-CH-CO-,

Cl

-St-CH-CO-, CH₃

iS-CH-CO- ,

Im₃

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzoleuifonylharnßtoff-Derivate stellen vertvolle Aranei· laitißl dar, die etch durch eine starke und vor allem langanhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen» Ihre blut zucker senkende Wirkung konnte S!»B. am Kaninchen da-

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dadurch festgestellt werden, daß man die Verfahrensprodukte in kleinen Dosen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen. über eine längere Zeitdauer bestimmte.

Verabreicht man den N-^iT- (ß-3» ^-Dimethylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg, den N-^/5"-(ß-3»^-Dichlorphenylacetamidoäthyl)-benzolsulf onylJT'-N ' ~ (^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg, den N-/£-(ß- <££, Qr-Diäthyljlhenylacetamido> ~äthyl)-benzolsulfonyl7~N'-(^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0, 2 mg/kg oder den N-^iT-(ß-^D-Methy 1-rßphenylbutyramido^-äthyl)-benzolsulfonyl7"-N^l-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,05mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der bekannte N-(4-Methylbenzolsulfonyl/-N^f-n-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam ist. '

Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, daß sie physiologisch verträglich sind.

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Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs·» und Träger stoff e, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiums tearat, enthal.ten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, zIB. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der, Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwenddt werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

Beispiel 1:

N-/4~(ß-<£fc-Phenyl-ß-methyl-butyramido^-äthyl) -benzol sulfonyl^⁷ N^!-cyclohexyl-harnstoff

18 g h-(ß- <Ct-Phenyl-ß-methyl-butyramido/'-äthyl)-benzolsulfonamid, Schmelzpunkt 163 - 165 C (aus verdünntem Methanol) werden in 250 ml Aceton gelöst. Nach Zugabe von 13,8 g K₅CO^ erhitzt man während einer Stunde unter Rühren und Rückfluß zum Sieden.

Nach Zugabe von 6,25 g Cyclohexylisocyanat werden Rühren und Erhitzen 8 Stunden fortgesetzt. Man destilliert hierauf das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Durch Ansäuern der filtrierten Lösung erhält man einen kristallinen Niederschlag von

N-/4- (ß- <(c^-Phenyl-ß-methyl-butyramido> -äthyl)-benzolsulfonyl7-^N'-^cy^cloliexy^lharns'^fcoivi'· Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verd. Methanol bei 176 - 178 C.

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In gleicher ¥oise erhält man aus dem gleichen Sulfonamid unter Verwendung von ^-Methyl-cyclohexylisocyanat (trans)

den N-/¥-(ß~<a'-Phenyl-ß-methyl-butyramido)-äthyl)-b'enzol-. sulfonyl7-N^Tt- (^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 224 - 22.6 C (aus verd. Methanol), und unter Verwendung von n-Butyl-isocyanat

den N-/4~~(ß- C^-Phenyl-ß-methyl-butyramido^-äthylJ-benzolsulfonyl7-N'~n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 137 - 139°C (aus Essigester).

In analoger Weise erhält man aus

4-(ß-^ß-Methyl-ß-phenyl-butyramidoS-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 133 - 135°C

den K-^l--(ß-' <^ß-Methyl-ß-phenyl-butyramido/*-äthyl)-benzolsulfon}'\l7-N^I-butyl~harnstoff vom Schmelzpunkt 134 - 136⁰C (aus verd, Methanol),

den Ίί~/Π- (β- <^ß-Methyl-ß-phenyl-butyramido/-äthyl)-benzolsulforiy^Z-N'-hyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 157» 5 bis 159 j 5 C (aus verd. Methanol) und

den Ντ4~-_(β- <ζß-Methyl-ß-phenyl~butyramido\ -äthyl)-benzolsulf onyl_7-N ·-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstof f (trans) vom Schmelzpunkt 194 - 196°C (aus verd. Methanol);

In analoger Weise erhält man

den N-^/h-(ß- /^-Phenyl-cyclopentan-carbonamido^-äthyl)-

benzolsulfonyl7~N·-cyclohexyl-harnstoff. Schmelzpunkt II3 ο "■

115 C nach Umkrista.llisieren aus Alkohol.

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Beispiel 2s

N-/4-(ß-<Q;, OC -Diäthyl-^-chlorphenylacetamido/'-äthyl)-benzolsulfonyl7~N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans)

15 g h-/ß-{ Ci₁Oi -Diäthyl-V-chlorphenylacetamidoJ-äthyl/-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 118 - 1^9 C,£.us Alkohol/ Wasser) werden in 18,4 ml 2n NaOH und 35 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei 0 - 5 C tropfenweise mit 5»4 g h-Methylcyclohexylisocyanat (trans) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden weitergerührt, mit !fässer und Methanol verdünnt und vom Ungelösten abfiltriert. Der durch Ansäuern des Filtrats in kristalliner Form erhaltene N-.^-fß-.^c^, ^-Diäthyl-^-chlor-phenylacetamido^-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) schmilzt' nach Umkx-istallisation aus Dimethylformamid/ Wasser bei 190 - 191°C.

Ebenso wurde erhalten:

N-/4-(ß- C(X, (^-Diäthyl-^-chlorphenylacetamido^ -äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt I89 - 191⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser) .

In analoger Weise erhält man

aus dein k~/ß- (&C_tfl[ -Diäthylphenylace tamido)-äthyl7~ benzolsulfonam/d (Schmp. 134 - 136°C)

den H-/Ji-(ß-^_ oZ, Ct-Diäthylphenylacetamido/^>-äthyl)-benzolsulfοηνΓ7-Ν'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I98 198,5^OC (aus Methanol),

den Y,-/k-(ß-a<Z, Ä-Diäthylphenylacetamido^-äthylJ-benzolsulfonyl7~X'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I50 - 152°C (aus Methanol) und

den X-^4- (ß-<6-T> ^C -Diäthylphenylaceta'Kido /^a sulfonyl7-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmp.

170 - 172^OC (aus Methanol) _Ä

axis dem h-/]ß» (f -Phenylvaleramido)-äthyl7-benzolsuiroriamid (Schmp. 1O5°C)

den Ν-/1Γ- {3-<jf -Phenylvaleramido^-äthyl)-bensolsulfönylj-N^}"(4-methyli-yilohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmp. 141 143°C (aus Met,-iaiioI) ,

aus dem k-fß- ( C^-Eenzylbutyramido)-äthyl7'_.benzolsulf onamid , 132 - 134⁰C₉ aus Methanol/Vasser)

den N-^T- (ß- il^l-Benzylbutyramido/'-ätliyl) -benzolsulf onyl-7-N'-cyclohexylh irnstoff vom Schmp. I72 - 174°C (aus Methanol),

den N-/5"- (ß- <^'-Benzylbutyramido )>-äthyl) -benzolsulfonyl/-N'-C^-methyl-c/clohexylJ-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 187 - 188°C (aus Methanol) und

den Vi-jfK~ (ß-^

N¹-(4~äthyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 168 - 170^OC (aus Methanol)}

aus dem h-{ 0C> '% -Diäthylphenylacetamido-methyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 128 - 129°C)

den N-^5"-( OC_t CC -Diäthylphenylacetamidomethyl)-benzolsulfonylz-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 184 185 C (aus Dirnethylformamid/Wasser),

den Ν-^ζ"-( Qf, if-Diäthylphenylacetamido-methylJ-benzolsulfonyl7-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 16O°C (aus Methanol) und

den N-/2+-( °^_f ^t-Diäthylphenylacetamido-niethyl J-benzolsulfonylJ⁷-N ·- (4-methylcyclohexyl)-harnstof f (trans) vorn Schmelzpunkt 202 - 203°C (aus Dimethylformamid/Vasser);

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aus dein 4-(ß- <^3-Methoxy- 0£, Q£.-diäthyl-phenylacetaraido/>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 12°.°C)

den Ν-/£-(β- <^ß-3-Methoxy- <X,Ct-diäthyl-phenylacetamido/>äthyljTbenzolsulfonylJ'-N¹-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 191 - 193°C (aus Äthanol/Vasser),

den H-/h-{ß>- <^3-Methoxy- Oi _t ^-diäthyl-plienylacetamido^-äthyl)-benzolsulfonyiy-N¹-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 - 153 C (aus Äthanol/Vasser);

aus dem 4-(ß- C2-Methyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-butadien-1-carbonamidVäthyl)-benzoIsulfonamid (Schmelzpunkt 205 - 206°C)

den N-/4~-(ß-<^2-Methyl-4- (3, 4-methylendioxyphenyl)-butadien-1-carbonamido ^>-äthyl)-benzolsulf onylJ^-N' -cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 199 - 201°C (aus Methanol/Dimethylformamid)und

den X-/4-(ß-<(2-Methyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-butadieni-carbonamido^-athyl)-benzol sulfonyJ-7-N '- (4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 203 - 2Q5°C (aus Methano!/Dimethylformamid);

aus dem h- (ß- ^<\ß-Phenäthoxypropionamidop^>-äthyl)-ben^oisulf onamid (Schmelzpunkt 122 - 124°C)

den N-/4- (ß-<^ß-Phenäthoxypropionamidoy>-äthyl)-benzolsulf onyl^/ N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 141 - 142 C (aus 2'Iethanol),

den N-^-iß-^ß-Phenäthoxypropionamido Väthyl)-benzolsulfonylj-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 125 - 127°C (aus Methanol) und

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den Ν-^/ζ^β- ^ß-Phenäthoxypropionamido^-äthyl)-benzolsulfonylJ-H·» (h -äthylcyclohexyi)-harnstoff" (trans) vom Schmelzpunkt 127 - 128°C (aus Methanol).

Beispiel 3*

N-^Z/T- (ß~3 $ 3-Din ?.tliylphenoxyace tamido-äthyl) »benzolsulf onylj-K^; - (4-niethylcyc Lohoxyl) -harns tof f (trans )

-^
18,1 g k~(ß-3s5~Diroethylphenoxyacetaraido-äthyl)-benzolsulfonamid (Sohmelzpurkt 172 c) werden in 25 nil 2 η Natronlauge und 50 mi Aceton gelöst und unter Rühren bei 0 - 5 C mit 7 S ^-Methylcyclohexylisocyanat (trans) tropfenweise versetzt« Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Methanol und etwas Dimethylformamid, filtriert, gibt dem Filtx^at Wasser :";u und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der* in kristalliner Form erhaltene N-^/*™ (ß-31 5-Dimethylphenoxyace tamicio-äthyl) -benzolsulf onyly^-N ' - (^-rnethylcyclohexyl)-hamstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiertf Schmelzpunkt 188 - 190°C,

In analoger Weise erhalt man

den N-_<^~ (ß-3 > "-Dimethylpiienoxyacetamido-äthylJ-benzolsulfonyl7~N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 162 163^OC (aus Methanol) und

den ti~/k- ^fß-3, 5-Dimethylphenoxyacetamido~äthyl)-benzolsul fonyl7-N'-(4-äth.ylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vein Schmelzpunkt 191 - 192'°C (aus Methanol),

In analogsr Veic-e erhält man

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dem 4-(ß~3»4-DiE«ethylphenoxyacetamido-äthyl)-benzol-$ etilfonainid (Schmelzpunkt 150 - 151°C)

den ϋ-/ζ*>(ß-3.4-Dimethylphenoxyacetaraido-äthyl)-benzolsulfonylJ-N¹-cyclohexyl-«harnstoff vom Schmelzpunkt 176 - 177t5 , (aus Methanol),

den H-/k-(ß-3t4-DImethylphenoxyacetamido-äthyl)-benzolsulfonyl/~N* - (^-methylcyclohexyl) -harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt I8*t - 105»5°^ (aus Methanol) und

den N-/£~(ß-3»^~Öiinethylphenoxyacetamido-äthyl)-benzol~ sulfonyl7~N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 154· - 156 C (aus Methanol),

au» dem 4-(ß-2_t4-Dichlorphenoxyacetamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt ^O

den H-/Ji-(ß-2,4-Dichlorphenoxyacetamido-äthyl)-benzolsulfonylT'-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 156 158⁰C (aus Methanol) und

den "K-jfli- (ß-2,4-Di chlorphenoxyace tamido-äthyl) -benzolsulfonyl/-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 173 - 174 C (aus Methanol,

aus dem 4-(ß-2-Methyl-^,o-dichlor-phenoxyacetamido-äthyl) benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 85 C)

den N-_J/i-(ß-2-Methyl-4_l6-dichlor-phenoxyacetamido-äthyl)-benzolsulfonylJ^-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 189 - 190,5⁰C (aus Methanol),

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den Ί1-/Κ- (ß-2-Methyl-4 , 6-dichlor-phenoxyacetamido-äthyl)-benzolsulf oriyl-7-N '- (4-methyl cyclohexyl) -harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 173 - 175 C (aus Methanol) und

den N-^/T- (ß-2-Methyl-4 , ö-dichlor-pthenoxyacetamido-Sthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 180 - 180,5 C (aus Methanol),

aus dem h-(ß-3>4-Dichlorphenylacetamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 132 - 134°C)

den N-^T-(ß-3i4-Dichlorphenylacetamido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 192 - 194°C (aus Dimethylformamid/Vasser) und

den N-^T-(ß-3s 4-Dichlorphenylacetamido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N¹-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 178 - 179°C (aus Dimethylformamid/Wasser),

aus dey 4-(ß-3i4-Dimethoxyphenylacetamido-äthyl)-benzol-

o ' sulfonamid (Schmelzpunkt 158 - I60 C)

den Yi-J^k- (ß-3 » 4-Dimethoxyphenylacetamido-äthyl)-benzolsulf onylJ7~^ '-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 17^ 176 C (aus Methanol) und

den N-^T-(ß-3,4-Dirnethoxyphenylacetamido-äthyl)-benzo1-sulf onylJ^-N '- ( k -me thy I cyclohexyl) -harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt I6I - I63 C (aus Methanol/bimethylformamid),

aus dem k-(ß-31^-Dichlorcinnamoylamido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 201 - 203°c)

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den Έ-JJi- (ß-3 ,^-Dichlorcinnamoylamido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 203 - 20^°C (aus Dimethylformaraid/Wasser) und

den T$-/k~ (ß-3 % ^-Dichloreinnamoylamido-äthyl) -benzolsulf onyl/-N ·-(Jj—methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 196 - 198⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser).

Beispiel 4:

(ß-^ß-Methyl-ß-phenyl-butyramido^-äthyl)-benzolsulf onyl7-N¹-(2,5-endomethylen-cyclohexy!methyl)-harnstoff

10,5 S N-^T- (ß-<ß-Methyl-ß-phenyl-butyramido ?-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endomethylen-eyelohexylmethyl)-thioharnstoff (Schmelzpunkt 175 - 177 C, hergestellt aus h- (ß- (13-Me thyl-ß-phenyl-butyr amido V-ä thyl) -benzo Isulf onamid und 2,5~Endomethylen-cyclohexyl-methylsenföl ) werden in etΛΐ·a 100 ml 2 η Natronlaiige gelöst. Hierzu gibt man 20 ml 30 proz, Wasserstoffperoxyd und erwärmt 15 Minuten auf dem Dampfbad. Die Lösung wird filtriert, das Piltrat angesäuert, der abgeschiedene N-/5"- (ß- Cß-Methyl-ß-phenyl-butyramidoS-äthyl)-benzolsulfonyl/-K'-(2,5-endomethylen-eye!ohexylmethyl)-harnstoff abgesaugt und aus verd. Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 162 - 164°C.

Beispiel 5'.

- (ß-3 » 5-Dimethylphenoxyace tamidoäthyl) -benzolsulf onyl/·- N'-cyclohexyl-harnstoff

9j5 g ^t--(ß-3 » 5~Dime thylphenoxyace tamidoäthyl)-benzolsulf onamid-Xatrium Av^rerder.|nii t 1^,7 S N,N—Diphenyl-N ' -cyclohexyl « harnstoff in 30 ml Dimethylformamid 7 Stunden im Ölbad auf

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100 C er&itzt. Nach dem Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und Alkali und äthert das entstandene Diphenylamin aus. Die wäßrige Phase wird mit Kohle filtriert und das Filirat angesäuert. Der erhaltene N-^T- (ß-3,5-Dimethylphenoxyace tamidoäthyl) -benzolsulf onylJ^-N' - cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 162 - 163°C.

Beispiel 6:

T$-/}l- (ß- <2 , 4-Dichlorphenoxyacetamido^-äthyl)«-benzolsulf onylJ7-

(4-Methylcyclohexyl)-harnstoff (trans)

methylurethan (Schmelzpunkt 171 - 173°C) werden in 150 ml Xylol suspendiert und bei 80 C mit 2.k trans 4-Methylcyclohexylamin versetzt. Man erhitzt anschließend 1 Stunde auf ikO - 150 C, wobei, das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert wird. Beim Abkühlen fällt der gebildete N-£k~(ß-^2,^-Dichlorpbenoxyacetamido Väthyl)-benzo 1-sulfonyjJ7~N ·- (4-methylcyclohexyl) -harnstoff aus, der nach Absaugen aus Methanol umkristallisiert wird und bei 173 1?4°C schmilzt.

Beispiel J:

N-./4-(ß-<73-.Mothyl-ß-phenyl-butyramido Wäthyl )-benzolsulf ony_l/-N ' - (2, S-endomethylen-cyclohexylmethyl) -harnstoff

0, 53 g N~_z{i« (ß-^ß-Methyl-ß-phenyl-butyramido^-äthyl) -benzol-· sulf onyl^Z-N ' - (2, 5-endome thylen-cyclohexylme thyl) - thioharn~ stoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Hierzu gibt πιειη 0,3 £T Methyljodid, kocht 2 1/2 Stunden am Rückflußkühler und engt unter vermindertem Druck ein. Der harzartige Rück- . stand an N-/T- (ß-^ß-Methyl-ß-phenyl-butyraiiiido^äthyl)-

BAD ORIGINAL 909805/1073

benzolsulfonyl7_N^f-(2,5-endomethylen-cyclohexylmethyl)-isothioharnstoffmethyläther wird in 10 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 20 ml 2 η Natronlauge 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Man gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, säuert an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert · aus Methanol um. Der erhaltene N-/4"- (ß- ^ß-Methyl-ßphenyl-butyramido^-äthyl)->benzolsulf onyl7-N'- (2, 5-endomethylen-cyclohexyl-methyl)-harnstoff schmilzt bei 162 -

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Claims

Patentanspruches

1. Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

X-CO-N- Y- phenylen-SO--.NH-CO-NH.-R¹ ι ^

2"
in welcher bedeuten

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenyl-

R¹ (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkylmit 2-8 Kohlens toffatomen,

(b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens ?. dem Alkylenteil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl

bzw» Alkylsulfinylalkyl_r angehören,

(c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,

(d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylraethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,

(e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 - 2 Endoalkylen-Kohlen· stoffatomen,

(f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,

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(g) Cycloalkyl rait 5-8 Kohlenstoffatomen, (h.) Cyclohexenyl, ■ Cyclohexenylmethyi,

(i) ein heterocyelischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen oder

(k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoffatom gebundener heterocyclischer Ring mit h- - 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen,

X ein Brückenglied aus 1-6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einem 0- oder S-Atom,

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

Z Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, Cycloalkoxy mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl, niederes Alkylmercapto, niederes Alkylsulfinyl, niederes Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, niederes Acyl, Benzoyl, Trifluormethyl, Hydroxy, niederes Acyloxy, Benzyloxy, Carboxy, niederes Carbalkoxy, Nitril, Carbamyl, niederes Alkylcarbarayl, niederes Dialkylcarbamyl oder Nitro,

Z¹ und Z" unabhängig voneinander je Yasserstoff oder - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder

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oder Halogen ist - auch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen oder « wenn Z Wasserstoff ist Z¹ und Z" zusammen die Methyle'ndioxygruppe -0-CHpO-

oder deren Salzen, wobei BenKolsulfonylhamstoffe der Formel

_γο „_η „,, _νο ff V

-Λ —CO—NH-1 — ^f ·

in welcher

X eine gesättigte oder äthylenisch ungesättigte gerade oder verzv/eigte Kette aus 1-3 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom,

Y einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-3 C-Atomen und

R einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 2-8 C-Atomen, einen Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexylmethyl- oder Cyclohexyläthylrest, einen gegebenenfalls durch Methyl, Äthyl, Prcpyl oder Isopropyl substituierten Cyclohexylrest oder einen Cyclopentyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylrest

darstellen und deren Salze, ausgenommen sind.

2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstpffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

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a) Amine der Formel R¹NH- oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt, i

b) den Substituenten

Z"

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbamineäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt, :

c) den Substituenten

Z"

tragende Benzolsulfonylchloride mit R^t-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf anderem ¥ege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoff äther oder -parabansäuren hydrolysiert,

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- 3*

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom erserzt,

e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydiert,

f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

N-Y-phenylen-SO₂-NH-CO-NH-R¹

durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest

Z"

einführt,

g) in Benzolsulfonylharnstoffen der oben viedergegebenen Formel, in der Z eine durch Veresterung oder eine durch Veretherung geschützte Hydroxygruppe darstellt, diese durch Verseifen oder katalytische Hydrierung freilegt oder

h) in Benzolsulfonylharnstoffen der oben wiedergegebenen Formel, in der X eine oder mehrere äthylenische Doppelbindungen enthält, diese hydriert,

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ORtGlNAL INSPECTED

und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit fclkalisehen Mitteln behandelt.

3· Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzolsulfonylharnstoffe der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze gegebenenfalls in Mischung mitpharmazeutisch üblichen Trägerstoffen in eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform bringt.

4. BlutHuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 defi«. nierten Benzolsulfony!harnstoff oder dessen Salz.

ORIGINAL INSPECTED

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