DE1443878C - Verfahren zur Herstellung von Benzol= sulfonylharnstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzol= sulfonylharnstoffenInfo
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Description
2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) mit der Gruppe
—CO — NH- Υ—
substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester-, -thiocarbaminsäureester,
-carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R1-substituierten Aminen oder gegebenenfalls
deren Salzen umsetzt oder
Benzolsulfonamide der Formel
Benzolsulfonamide der Formel
NH- Y-
ter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht oder
e) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
e) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
H7N-Y
-SO2-NH-CO-NH-R1
IO durch Acylierung den Rest
Z
Z
SO2-NH-CO-NH-R1
X-CO
eingeführt, wobei dieser Rest auch in mehreren Schritten aufgebaut werden kann,
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, falls sie im Rest X eine ungesättigte Gruppe enthalten,
hydriert und gegebenenfalls die Verfahrensprodukte mit alkalischen Mitteln behandelt.
3. Blutzuckersenkend wirksames Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im An-.
spruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.
Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoff-Derivate
blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet
sind. Insbesondere der N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff
und der N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff haben auf Grund ihrer guten
blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung
erlangt.
Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I
NH-Y
45 L-SO2NH-CO-NH-R1 (I)
die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die
sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeutet
55
SO, —NH,
oder gegebenenfalls deren Salze mit R1-substituierten
Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden
oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren
hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekann-Z
Wasserstoff, Chlor eine Methyl- oder Methoxygruppe,
X eine Methylen-, gegebenenfalls methylsubstituierte Äthylen- oder Vinylen-, eine Propylengruppe,
eine Oxyäthylen oder Thioäthylen-, eine Oxypropylen- oder gegebenenfalls methylsubstituierte,
über ein O- oder ein S-Atom mit dem übrigen Molekül verbundene Methylengruppe,
Y eine Methylen-, gegebenenfalls methylsubstituierte Äthylen oder Propylengruppe und
R1 einen Butylrest, einen in 4-Stellung durch Methyl, Äthyl oder Isopropyl substituierten Cyclohexylrest, einen C6-C8-Cycloalkylrest.
R1 einen Butylrest, einen in 4-Stellung durch Methyl, Äthyl oder Isopropyl substituierten Cyclohexylrest, einen C6-C8-Cycloalkylrest.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonylharnstoffe und
deren Salzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) mit der Gruppe
X—CO—NH- Y—
substituierte Benzolsulfonylisocyanate-, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide
oder -harnstoffe mit R1-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren
Salzen umsetzt oder
b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel
b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel
/T^ XJU V
KsVJ IN rl I
SO2-NH2
oder gegebenenfalls deren Salze mit R1-substituierten
Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden
oder Harnstoffen umsetzt,
c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisohamstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,
d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen
das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht oder
e) in Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
basischen Aminen, wie Carbazolen, eingesetzt werden. Auch an Stelle der R1-substituierten Isocyanate können
solche Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate
bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente
einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die
R1-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden
Monothiocarbaminsäureester.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der
Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylreste oder
Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen
sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe
und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe
mit Aminen R1NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen,
insbesondere solche oberhalb 10O0C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel
R'-NH-CO-NH2
oder acylierten Harnstoffen der Formel
oder acylierten Harnstoffen der Formel
R1 — NH — CO — NH — acyl,
worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die
Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel
R1—NH-CO —N(C6H5),
H2N —Y
SO2-NH-CO-NH-
wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über dn Brückenglied? wie _ Ch2 _ _ NH _
— O— oder —S—, miteinander verbunden sein
in bekannter Weise durch Acylierung den Rest können, oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnstoffen
der Formel
Z
Z
R1 — NH- CO — NH-R1
auszugehen und diese mit
einführt, wobei dieser Rest auch in mehreren Schritten aufgebaut werden kann
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, falls sie im Rest X eine ungesättigte Gruppe enthalten,
hydriert und gegebenenfalls die Verfahrensprodukte zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein blutzuckersenkend wirksames Mittel, das durch einen Gehalt
an diesen Benzolsülfonylharnstoffen oder deren Salzen
gekennzeichnet ist. ; ■
An Stelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch solche Verbindungen verwenden, die im Verlauf
der Reaktion derartige Benzolsulfonylisocyanate bilden oder wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren.
'
Abgesehen von später noch aufgeführten Verbindungen können beispielsweise Umsetzungsprodukte
von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach
CONH-Y—
substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen
kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch
durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasser-Stoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure
ausgeführt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der
Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise
können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter
Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
—C ONH- Y—
CH3
* ^-0-CH2-CH2-CO-
substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
χ—co—
dieser Formel seien — ohne Anspruch auf Vollständigkeit — die folgenden genannt:
Cl
V-O-
O-CH2-CH2-CO-
Vo-
Cl
CH3
CH3
* V
CH3-(
CH,
CH,
".CH
CH2-CO-
CH2-CO-
,-CH2-CO-
-CH2-CO-
-CH2-CO-
CH,
CH2-CH2-CH2-CO-VcH2-CH2-CH2-CO-
- CO-CH3
0-CH2-CH2-CH2-CO-0-CH2-CH2-CH2-CO-
S -CH2-CH2-CO-
CH
Als Beispiele für den Rest —X — in dieser Gruppe
sind zu erwähnen:
CrI2 , CH2 CrI2 CH2 »
-CH(CH3)-, — C(CH3)2—, -CH = CH-
-0-CH2- -0-CH2-CH2-, 0-CH2-CH2-CH2-
-0-CH(CH3)-, -S-CH2-, -S-CH2-CH2-oderS
—CH(CH3)—.
Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die an Stelle von R1 beispielsweise
folgende Reste enthalten: Butyl, Cyclohexyl, Methyl-,
Äthyl- oder Isopropylcyclohexyl-, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt
werden, daß man sie in Dosen von 50 mg/kg
an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn —
Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine
längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N - [4 - (ß - Phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
nach 6 Stunden eine Blutzukkersenkung von 40% bewirkt, während der Blutzuckerspiegel
bei Verabreichung des bekannten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoffs
um 30% vermindert wird.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert.
Verabreicht man den N- [4-(/S- Phenoxy acetamidoäthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff oder den N-[4-(/3-Phenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
in Dosierungen von 1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der bereits
erwähnte N - (4 - Methylbenzolsulfonyl) - N' - η - butyl harnstoff
bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam ist.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit
blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche
oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden.
Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide,
-carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten
in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke,
Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten. „ . -11
N-[4-(/3-Phenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
13,7 g 4-(/9-Phenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 172 bis 174° C aus Dimethylformamid/Methanol, erhalten durch Umsetzung von
Phenoxyessigsäurechlorid und 4-/?-Aminoäthylbenzolsulfonamid-Natrium)
werden in 19 ml 2n-Natronlauge und 50 ml Aceton suspendiert und bei 0 bis 5° C
tropfenweise mit 4,8 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur, verdünnt
anschließend mit 150 ml Wasser und 50 ml Methanol, filtriert und säuert das Filtrat mit. verdünnter Salzsäure
an. Der so erhaltene N-[4-(ß-Phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff
wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 176 bis 177° C.
In analoger Weise erhält man:
N - [4 - (ß - Phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 114 bis 116° C (aus Methanol),
N - [4 - (ß - Phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'
- (4' - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 1610C (aus Methanol),
N - [4 - (Phenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclooctylharnstoff
vom Schmelzpunkt 196 bis 197°C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N - [4 - (Phenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 212 bis 2130C (aus Dimethylformamid/Wasser).
N - [4 - (Phenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 197 bis 198°C (aus Dimethylformamid/Wasser),
65 N - [4 - (Phenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 194 bis 195°C (aus Dimethylformamid/Wasser),
N - [4 - (ß - Hydro - cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 184 bis 186° C (aus Methanol),
N - [4 - (ß - Cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 183 bis 1840C (aus Methanol),
N - (4 - \_ß - (α - Phenoxy - propionylamido) - äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 158 bis 159° C (aus Methanol),
aus dem 4-(/?-Phenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt? 1 bis 173° C),
den N - [4 - (ß - Phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff vom
Schmelzpunkt 160 bis 161° C (aus Dimethylformamid/ Wasser);
aus dem 4 - (ß - iß - Pnenylpropionamido) - äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 165 bis 166,5° C),
den N - [4 - (ß - iß - Phenylpropionamido) - äthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - η - butylharnstoff vom Schmelzpunt 129 bis 130,5°C (aus Methanol),
den N - [4 - (ß - iß - Phenylpropionamido) - äthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 190,5° C(aus Methanol) und
den N - [4 - {ß - iß - Phenylpropionamido) - äthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 184 bis 186°C (aus Methanol);
aus dem 4 - {ß - Phenylpropionamidomethyl) - benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 131 bis 133° C),
den N - [4 - (ß - Phenylpropionamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - Phenylpropionamidomethyl) - benzolsulfonyl]
- N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 192 bis 193° C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem 4-(j?-4-Chlorphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 115 bis 118° C [roh]),
den N - [4 - (/3 - 4 - Chlorphenylacetamidoäthyl) - benzo 1-sulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 164 bis 166° C (aus Methanol) und
den N r [4 - (/? -4 - Chlorphenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]
- N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (träns) vom Schmelzpunkt 180 bis 181,5°C (aus Methanol);
aus dem 4 - [/S - (ß - Phenylisobutyramido) - äthyl]-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 157 bis 160° C);
den N - [4 - {ß - iß - Phenylisobutyramido) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 163 bis 166°C (aus Methanol) und
den N - [4 - {ß - iß - Phenylisobutyramido) - äthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 187 bis 189°C (aus Methanol);
aus dem 4 -{ß- Cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonamido (Schmelzpunkt 236 bis 237,5° C),
309 025/113
den N-[4-(/3-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 162 bis 163° C (aus Methanol),
den N-[4-(/?-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 204 bis 2060C (aus Methanol) und
den N-[4-(/3-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 205 bis 206° C (aus Methanol);
aus dem 4-(/?-4-Chlorcinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 214 bis 215°C),
den N-^-i/i^-ChlorcinnamoylamidoäthyO-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 206 bis 208° C (aus Dimethylformamid/Wasser),
den N-l/H/iM-ChlorcinnamoylamidoäthylVbenzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans), vom Schmelzpunkt 225 bis 226° C (aus Dimethylformamid/Wasser) und
den N-[4-(/3-4-Chlorcinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunnkt 223 bis 2240C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem 4-[/9-(/S-Methylcinnamoylamido)-äthyl]-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 190 bis 192° C),
den N-[4-(jS-<|S-Methylcinnamoylamido>-äthyl)-beijzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 167 bis 169° C (aus Methanol),
den N-[4-(/3-</3-Methylcinnamoylamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C (aus Methanol),
den N-[4-(/9-</?-Methylcinnamoylamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 174 bis 175,5° C (aus Methanol) und
den N-[4-(/3-</5-Methylcinnamoylamido>-äthyl)-benzolsulfonyO-N'-^-äthylcyclohexylHiarnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C (aus Methanol);
aus dem 4-[/S-(a-Methylcinnamoylamido)-äthyl]-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 2070C), .
den N-[4-(/?-<a-Methylcinnamoylamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 175 bis 177,50C (aus Methanol);
aus dem 4-(/?-4-Methylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 160 bis 161° C),
den N-[4-(/9-4-Methylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 167 bis 168° C (aus Methanol),
den N-[4-(/9-4-Methylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 173 bis 1750C (aus Dimethylformamid/
Wasser) und .
den N-[4-(/9-4-Methylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 195 bis 196,50C (aus Dimethylformamid/Wasser)
;
aus dem 4-(/J-4-Chlorphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 159 bis 161°C),
den N-f/Kß^-Chlorphenoxyacetamidoäthyty-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C (aus Dimethylformamid/Wasser) und
den N-[4-(JS-4-Chlorphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 173 bis 174° C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem 4-(/3-<a-Phenoxypropionarnido>-äthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 146 bis 1470C),
den N-[4-(ß-<a-Phenoxypropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 139 bis 1410C (aus Methanol),
den N-[4-(ß-<a-Phenoxypropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 202 bis 204° C (aus Methanol/Dimethylforamid) und
den N-[4-(/?-<a-Phenoxypropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]
-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 209,5 bis 211,5° C (aus Methanol/
Dimethylformamid);
aus dem 4-(a-Phenoxypropionamidomethyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 145 bis 146° C),
den N-[4-(a-Phenoxypropionamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 176 bis 177° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und
den N-[4-(a-Phenoxypropionamidomethyl)-benzol-. sulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom
Schmelzpunkt 205 bis 206° C (aus Dimethylformamid/ Wasser);
aus dem 4-[/5-(y-Phenoxybutyramido)-äthyl]-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 168 bis 170° C),
den N-[4-(/S-<y-Phenoxybutyramido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 173 bis 175° C (aus Methanol) und
den N-[4-(/S-<y-Phenoxybutyrarnido>-(äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 154 bis 157°C (aus Methanol);
aus dem 4-(/S-Benzyloxycarbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 157 bis 1580C),
den N - [4 - (ß - Benzyloxycarbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 170 bis 170,5° C (aus Methanol),
den N - [4 - (ß - Benzyloxycarbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - Benzyloxycarbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl]
- N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 178 bis 179,50C (aus Methanol);
aus dem 4-(Benzyloxycarbonamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 156 bis 157° C),
den N - [4 - (Benzyloxycarbonamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 170 bis 171°.C (aus Methanol),
den N - [4 - (Benzyloxycarbonamidomethyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans)
vom Schmelzpunkt 185 bis 185,5°C (aus Methanol)
und
den N - [4 - (Benzyloxycarbonamidomethyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans)
vom Schmelzpunkt 184 bis 186°C (aus Methanol);
aus dem 4-(ß-Phenylmercaptoacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 139 bis 142° C),
den N-OH/S-PhenylmercaptoacetamidoäthylVbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 151 bis 152° C (aus Methanol),
den N-[4-(;ö- Phenylmercaptoacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 124 bis 125° Q (aus Methanol),
den N-^-i/J-PhenylmercaptoacetamidoäthyO-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 179 bis 180° C (aus Dimethylfarmamid/Wasser)
und
den N-r^-^-PhenylmercaptoacetamidoäthyO-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 193 bis 194,5°C (aus Dimethylformamid/Wasser);
aus dem 4 - \_ß - (ß - Phenylmercaptopropionamido)-äthyl]-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 113 bis 1150C),
den N - [4 - (ß - </? - Phenylmercaptopropionamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 160 bis 161° C (aus Methanol),
den N - [4 - (ß - (ß - Phenylmercaptopropionamido)-äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff
(trans) vom Schmelzpunkt 152 bis 153° C (aus Methanol) und
den N - [4 - (ß - </5 - Phenylmercaptopropionamido)-äthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 150 bis 151° C (aus
Methanol)}'
aus deni 4 - Iß - 4 - Chlorbenzylmercaptoacetamidoäthyl]-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 157° C),
den N-[4-(/3-4-Chlorbenzylmercaptoacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 139 bis 1410C (aus Methanol) und
den N-[4-(^-4-Chlorbenzylmercaptoacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 133 bis 134,5° C (aus Methanol);
aus dem 4-(/3-3-Methoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 125° C),
den N-[4-(/?-3-Methoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 192° C (aus Äthanol/Wasser),
den N - [4 - (ß - 3 - Methoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 128 bis 130° C (aus Äthanol/Wasser),
den N - [4 - (ß - 3 - Methoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 172° C (aus Äthanol/Wasser)
und ·
den N - [4 - (ß - 3 - Methoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 157 bis 159° C (aus Äthanol/
Wasser); 6s
aus dem 4-(3-Methoxyphenylacetamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 140 bis 142° C),
den N-[4-(3-Methoxyphenylacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 202 bis 204° C (aus Äthanol/Wasser) und
den N-[4-(3-Methoxyphenylacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 184 bis 187°C (aus Äthanol/Wasser);
aus dem N-4-(/?-Phenylacetamido)-propyl-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 161° C),
den N - [4 - (ß - Phenylacetamidopropyl) - benzolsulfonyl[-N'-n-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 179 bis 180° C (aus Methanol/Wasser) und
den N - [4 - (ß - Phenylacetamidopropyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harastoff
vom Schmelzpunkt 186 bis 187°C (aus Methanol/Wasser);
aus dem N-4-(/3-</3-Phenyl>-propionamido-propyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 131° C),
den N - [4 - (ß - (ß - Phenyl) - propionamidopropyl)-benzolsulfonyl]
- N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 1650C (aus Methanol/Wasser);
aus dem N-4-(ß- Phenoxyacetamide)-propylbenzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 172 bis 173° C),
den N-[4-(/?-Phenoxyacetamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 137° C (aus Methanol/Wasser);
aus dem N-4-(y-<a-Phenoxy)-propionamidopropyl)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 116 bis 117° C),
den N-[4-(y-<a-Phenoxy)-propionamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 148° C (aus Methanol/Wasser);
aus dem N-4-(/9-<a-Phenoxy>-propionamido)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 172° C),
den N-[4-(jS-<a-Phenoxy>-propionamidopropyl)-benzolsulfonylj-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 1880C (aus Äthanol) und
den N-[4-(ß-<a-Phenoxy>-propionamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 180°C (aus Methanol/Wasser);
aus dem N-4-(/3-2-Chlorphenoxyacetamido)-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 121°C),
den N-[4-(/3-2-Chlorphenoxyacetamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 152° C (aus Methanol/Wasser).
N-[4-(j8-Phenyl-acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyiharnstoff
9 g N - [4 - (ß - Phenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-harnstoff
(Schmelzpunkt 174 bis 176° C aus Dimethylformamid/Wasser, erhalten aus 4-(/3-Phenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid
und Kaliumcyanat) werden. mit einem Gemisch aus 250 ml
Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eisessig und 2,8 g.Cyclohexylamin 5 Stunden unter Rühren
und Rückfluß erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und behandelt den Rückstand
mit 11 l%igem wäßrigem Ammoniak. Es wird über Kohle filtriert und das Filtrat angesäuert. Der als
Rohprodukt erhaltene N-[4-(/?-Phenylacetamido-
äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei
176° C.
In analoger Weise wurden erhalten:
In analoger Weise wurden erhalten:
N - [4 - {ß - Phenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclooctylharnstoff
vom Schmelzpunkt 178 bis 180° C (aus Methanol),
N - [4 - (jS - Phenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 140 bis 141°C (aus Methanol),
N - [4 - (ß - Phenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 183 bis 184° C (aus Methanol).
N-[4-(/?-4'-Chlorphenylacetamido-a-methyläthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
26,5 g 4 - [/? - 4' - Chlorphenylacetamido - α - methyläthyl]-benzolsulfonamid
werden in 250 ml Aceton suspendiert. Unter Rühren setzt man 9,6 g fein gemahlenes
Kaliumcarbonat zu und erhitzt 1 Stunde zum Sieden. Man tropft 2,5 g Cyclohexylisocyanat zu und
rührt unter ständigem Biegen 5 Stunden nach. Nach Abdestillieren des Acetons wird der Rückstand in
Wasser aufgenommen. Man filtriert und säuert das Filtrat an. Der in einer Ausbeute von 21 g erhaltene
N - [4 - (ß - 4' - Chlorphenylacetamido - α - methyläthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 180 bis 182° C.
N-[4-(/S-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
Man löst eine Probe von 4,7 g N-[4-(/5-Cinnamoylamidoäthyl)
- benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylthioharnstoff,
hergestellt aus 4-(/S-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonamid und Cyclohexylsenföl, Schmelzpunkt
175 bis 1760C, in überschüssiger 1 n-Natronlauge,
versetzt mit einem Überschuß 3%igem Wasserstoffperoxid und erhitzt kurz auf dem Dampfbad. Nach
dem Erkalten filtriert man von abgeschiedenem Schwefel ab, klärt mit Kohle und säuert das Filtrat
mit verdünnter Salzsäure an. Der in guter Ausbeute erhaltene N - [4 - (ß - Cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 183 bis 184° C.
N-[4-(/S-Cinnamiylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyiharnstoff
55
4,6 g N - [4 - (ß - Cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonyl] -N'- cyclohexylisoharnstoffmethyläther, hergestellt
aus dem nach Beispiel 4 als Ausgangsmaterial verwendeten Thioharnstoff durch Umsetzung von
Quecksilberoxid in Methanol bei 6O0C, Schmelzpunkt 133 bis 135° C, aus Methanol, wird einige
Minuten auf dem Dampfbad mit 100 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Die zunächst schmierige Masse
erstarrt und wird alsbald kristallin. Nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Methanol schmilzt
der erhaltene N-[4-(/?-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
bei 183 bis 184°C.
N-[4-(y-Phenacetamido)-propylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
18 g 4-(y-Phenacetamido)-propylbenzolsulfonamid (Schmelzpunkt 167° C) werden mit 110 ml Aceton und
27 ml 2 η-Natronlauge versetzt und auf 0 bis 5° C abgekühlt. Unter Rühren tropft man bei dieser
Temperatur 7 g Cyclohexylisocyanat ein. Nach beendigtem Eintropfen läßt man 3 Stunden weiterrühren
und dabei durch Wegnahme des Eisbades die Temperatur auf 20°C ansteigen. Man säuert die Reaktionslösung an, entfernt das Aceton im Vakuum bei
Zimmertemperatur und extrahiert den Rückstand mit l%igem Ammoniak. Das Extrakt wird angesäuert, der
entstehende Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol/ Wasser umkristallisiert (Schmelzpunkt 156° C).
Auf analoge Weise wurden erhalten:
N - [4 - (γ - Phenacetamido) - propylbenzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 167 bis 1680C (aus Äthanol),
N - [4 - {ß - Phenacetamido) - propylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 1780C (aus Äthanol),
N-[4-(ß-Phenoxyacetamide)-propylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
vom Schmelzpunkt 1810C (aus Methanol),
N- [4-(y- Phenoxyacetamide) -propylbenzolsulfonyl]-N'
- (4' - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 161 ° C (aus Äthanol),
N - [4 - (ß - Phenoxyacetamide) - propylbenzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 149° C (aus Äthanol). .
B e i s ρ i e 1 7 '·
N-[4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
32 g 4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 177 bis 178° C, hergestellt aus
4-Aminomethylbenzolsulfonamid und Phenoxyacetylchlorid)
werden in 200 ml Aceton suspendiert. Dazu gibt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in
60 ml Wasser und tropft in die entstandene klare Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur 12,5 g
Cyclohexylisocyanat ein. Man rührt 2 Stunden nach, versetzt den Ansatz, aus dem sich bereits Reaktionsprodukt ausgeschieden hat, mit Wasser und Salzsäure
und saugt ab. Der N-[4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
schmilzt nach, dem Umkristallisieren aus Methanol/Dimethylformamid
bei 170 bis 172° C.
In analoger Weise erhält man:
N - [4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff
vom Schmelzpunkt 180 bis 182° C,
N - [4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-isobutylharnstoff
vom Schmelzpunkt 140 bis 142° C.
1 443 ö /Ö
N-[4-{/?-(p-Methoxyphenylacetamido)-äthyl}-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
17,4 g 4 - [/? - (p - Methoxyphenylacetamido) - äthyl]-benzolsulfonamid
(Schmelzpunkt 134 bis 135°C, hergestellt aus 4-(/3-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und
p-Methoxyphenylacetylchlorid) werden in 200 ml Aceton
gegeben und mit der wäßrigen Lösung von 2 g Natriumhydroxid versetzt. Man gibt noch so viel
Wasser zu, daß etwa klare Lösung entstanden ist, tropft unter Rühren 6,5 g Cyclohexylisocyanat zu und
rührt 2 Stunden nach. Die entstandene Trübung wird abgesaugt, das Filtrat mit Wasser und Salzsäure versetzt
und das so isolierte Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Der N - [4 - {ß - (p - Methoxyphenylacetamido)
- äthyl} - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff schmilzt bei 166 bis 168 0C.
In analoger Weise werden erhalten:
N - [4 - {ß - (p - Methoxyphenylacetamido) - äthyl}-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 131 bis 133° C,
N - [4 - (p - Methoxyphenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyIharnstoff
vom Schmelzpunkt 192 bis 194° C,
N - [4 - (p - Methoxyphenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff
vom Schmelzpunkt 171 bis 173°C.
N-[4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
19 g N - [4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-methylurethan
(Schmelzpunkt 163 bis 165°C, hergestellt aus 4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonamid
und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Natriumcarbonat in Aceton) werden
mit 5 g Cyclohexylamin im ölbad erhitzt, bis eine klare Schmelze entstanden ist (Schmelzpunkt 150 bis
1600C), aus der Methanol entweicht. Man hält die Temperatur auf 140 bis 1500C, kühlt nach Beendigung
der Reaktion und kristallisiert das Reaktionsprodukt aus Methanol/Dimethylformamid um. Der
N - [4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonyl] N'-cyclohexylharnstoff
schmilzt bei 170 bis 172°C.
N-[4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
9 g 4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonylharnsto ff (Schmelzpunkt 169 bis 171°C, hergestellt aus
4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonamid und Kaliumcyanat) werden in einem Gemisch aus 300 ml
Toluol und 30 ml Monomethylglykol mit 1,65 g Eisessig und 2,8 g Cyclohexylamin 5 Stunden unter
Rühren zum Sieden erhitzt. Anschließend engt man im Vakuum ein, verreibt den Rückstand mit Alkohol
und kristallisiert das Reaktionsprodukt nach dem Absaugen aus Methanol/Dimethylformamid um. Der
N - [4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
schmilzt bei 170 bis 172° C.
N-[4-(/9-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
7,35 g N-N-Diphenyl-N'-cyclohexylhamstoff und
8,8 g Natriumsalz des 4-(/?-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonamids
werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 6 Stunden auf 100° C erhitzt. Man verdünnt danach die klare Lösung
mit etwas Wasser, macht mit verdünnter Natronlauge alkalisch und schüttelt 2mal mit Äther aus. Die wäßrige
Phase wird über Kohle filtriert und angesäuert. Der ausgefallene N-[4-(/?-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
wird abgesaugt und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 182 bis 184° C.
N-^-i/S-PhenylmercaptoacetamidoäthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylharnstoff
3,2 g N - [4 - {ß - Aminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff
werden in 5 ecm 2 n-Natronlauge gelöst. Dazu tropft man 2,13 g Phenylmercaptoacetylchlorid
und erwärmt 5 Stunden auf 400C. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Äther gewaschen
und in verdünntem Ammoniak gelöst. Nach dem Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure ausgefällt.
Ausbeute 85%, Schmelzpunkt 148 bis 149°C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
307 035
Claims (1)
1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen
Formel
X—CO—NH-Y
in der
Z Wasserstoff, oder Chlor, eine Methyl- oder Methoxygruppe,
X eine Methylen-, gegebenenfalls methylsubstituierte Äthylen- oder Vinylen-, eine Propylengruppe,
eine Oxyäthylen- oder Thioäthylen-, eine Oxypropylen- oder eine gegebenenfalls methylsubstituierte, über ein O- oder S-Atom
mit dem übrigen Molekül verbundene Methylengruppe,
Y eine Methylengruppe — gegebenenfalls methylsubstituierte Äthylen- oder Propylengruppe
und
einen n-Butylrest, einen in 4-Stellung durch
Methyl, Äthyl oder Isopropyl substituierten Cyclohexylrest oder einen C6-C8-Cycloalkylrest
darstellt, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEF41042A DE1185180B (de) | 1963-10-19 | 1963-10-19 | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
DEF0042062 | 1964-02-20 | ||
DEF0042062 | 1964-02-20 | ||
DEF0042933 | 1964-05-21 | ||
DEF0043268 | 1964-06-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1443878A1 DE1443878A1 (de) | 1968-12-12 |
DE1443878B2 DE1443878B2 (de) | 1973-02-01 |
DE1443878C true DE1443878C (de) | 1973-08-30 |
Family
ID=
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