DE1443911A1

DE1443911A1 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1443911A1
Application number: DE19641443911
Authority: DE
Inventors: Weber Dr Helmut; Muth Dr Karl; Stach Dr-Ing Kurt; Weyer Dr Rudi; Aumueller Dr Walter
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1964-12-08
Filing date: 1964-12-08
Publication date: 1969-04-30
Also published as: NL6515958A; JPS5024955B1; US3655756A; DE1443911B2; DK124256B; NL144598B; AT274834B; AT266850B; SE319763B; LU49884A1; FR5918M; AT266851B; CH468981A; FR1459531A; FI45956B; NO118606B; AT266846B; BE673456A; GB1132098A; FI45956C

Description

FARBWERKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichens P 14 43 911.3 - Fw 4648 Datum:

Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

• N-C-N-Y-phenylen-SOg-NH-CO-NH-R ' ,,

X' Z R

in welcher bedeuten:

Z Sauerstoff oder Schwefel,

R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenylalkyl

R¹ (a) Alkyl oder Alkenyl mit 2-8 Kohlenstoffatomen,

(b) niederes Phenylalkyl,

(c) niederes Cyclohexylalkyl,

(d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexj!methyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 - 2 Endoalkylen-ICohlenstoffatomen,

(e) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl, -

(f) Cycloalkyl mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen, (δ) Cyclohexenyl, Cyclobexenylrnethyl,

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

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Unterlagen (Art.7HAb.-2NM

BAD ORIGINAL \λ«

X und X' je Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6

C-Atomen, wobei, die Alkylreste auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, niederes Cyclohexylalkyl, niederes Alkyleye1ohexyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, wobei jeweils der Phenylrest durch niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen, CF„ oder NO substituiert sein kann, wobei X und X^! gleich oder verschieden sein können

sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.

In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht "niederes Alkyl" stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette.

Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl_} Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Benzyl, (X- oder ß-Phenyläthyl, (Xs-, ß- oder Jf-Phenylpropyl, Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzj'}. ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.

R¹ kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl sowie dia den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl. Weiterhin kommen als R¹ in Frage Benzyl, <ä!-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl, C(r, ß- oder J^-Phenylpropyl ' oder Phenylbutyle.

BAD ORSGiNAL

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Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R¹ eineh cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl substituierten oder über Alkylen an daä Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsvjd.se genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, wobei die Alkylgruppen vorzugsweise in ^-Stellung sowohl in eis- als auch in trans-Position.vorliegen können, Cyclohexylmethyl, OC- oder ß-Cyclohexyläthyl, Endomethylen- *cyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl-(2,2,2-Tricyclooctyl) Endomethylencyclohexenyl, g

Endoäthylencyclohexenyl, Endoraethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.

X und X¹ sind definitionsgemäß gleich oder verschieden. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf solche Verbindungen, in denen X und X¹ Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, die gerade oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein können. Beide Reste X und X' können auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring, namentlich einen solchen mit 5-6 Gliedern,darstellen. Bevorzugt sind ferner solche Verbindungen, in denen X Wasserstoff bedeutet und X¹ Alkyl mit f 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl, niederes Phenylalkyl oder Phenyl bedeutet, wobei ein vorhandener Phenylrest seinerseits durch niederes Alkyl, Alkoxy, Halogen, -CF oder die Nitrogruppe substituiert sein kann. Stehen X und X¹ fjir Phenyl, so können die beiden Phenylreste auch durch eine einfache Bindung bzw. durch Brückenglieder wie -CH₂-, -NH-, -0- oder -S- miteinander verbunden sein.

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-•-f.

Y stellt einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis h

Kohlenstoffatomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann. Als Beispiele seien genannt:

-CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂-CH₂-CH₂, -CH(CH₃)-CHg -CH₂-CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- -CH(CH₃)-CH₂-CH₂-, -C(CH₃)(C₂H₅)-.

Z kann sowohl ein Sauerstoff- als auch' ein Schwefelatom bedeuten, wobei das Sauerstoffatom bevorzugt ist.

Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann jedoch auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy subsituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.

Die Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe kmn nach verschiedenen Methoden erfolgen, die allgemein für die Herstellung von Verbindungen dieser Klasse angewandt werden. So kann man

a) Amine der Formel R¹NH^ oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten

N - C - JSF J. γ J.

^r Il t

X¹ ZR

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureestern, -thiocarbaminsäureester!!, -carbaminsäurehalogeniden. oder »-harnstoffen umsetzen,

909818/1096 *fc.ORIGINAL

b) den Substituenten

^N-C-N-Y
X» ^ Z R

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R'-substituierten Isocyanaten, Carbarainsäureestern, Thiocarbaminsäureester^ Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzen,

c) den Substituenten

N - C - N - Y -

11

X· ZR

tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzen und die so oder auf anderem Vege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysieren,

d) in entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen das A

Schwefelatom bzw, die beiden Schwefelatome ganz oder

teilweise durch Sauerstoffatome ersetzen,

e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder sulfinylharnstoffe oxydieren,

f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

N-Y-phenylen-SO -NH-CO-NH-R¹

durch einen oder, mehrere.Reaktionsschritte den Rest

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BAD 9 0 ⁿ H Ί 8 /1 0 9 S

-V '

einführen,

und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.

Je nach der Natur der Glieder X, X¹ und R wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann leicht erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der· Alkoholkomponente einen niederen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R -substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen-sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens (a) in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der SuIfonylgruppe abgewandten Seite des SuIfonylharnstoffre'stes unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste

ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die Arylreste gege'benenfalls durch eine chemische Bindung oder über ein Brückenglied wie -CHp-, -NH-, -0- oder -S- miτeinander

^909818/1096 BADORIQINAL

verbunden sein können. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfönyl-N'-acyl-harnstoffe (acyl vorzugsweise mit bis zu k Kohlenstoffatomen), die am N'-Stickstoffatom außerdem alkyliert oder aryliert sein können and auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)~harnstoffe oder N-Benzolsulf onyl-N^f -acyl-harns tof fe mit Aminen R NH_ behandeln. Die erhaltenen Salze werden af erhöhte Temperaturen, insbesondere auf solche oberhalb 100 C erhitzt. Grundsätzlich ist zu sagen, daß die genannten Reaktionen durch den auflockernden Einfluß der Sulfonylgruppe λ

begünstigt werden.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH„ oder äcylierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-acyl_T worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw, von Phenylharnstoffen der Formel R-NH-CO-NH-C^H- oder von Diphenylharnstoffen der

1 Op

Formel R -NH-CO-N(CgH,,) , wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CH_?-, -MH-, -0- oder -S_T miteinander verbunden sein können oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnstoffen der Formel R -NH-CO-NH-R auszugehen und diese mit \

N - C - N - Y -

ti I

Z R

substituierten Benzolsulfonarniden umzusetzen

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Der Ersatz, des Schwefelatoms bzw. der Schwefelatome in den entsprechenden Benzolsulfonyl-thioharnstoffen durch Sauerstoff .τ tome kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie ¥asserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene ChIοraraeisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.

Die nachträgliche Einführung des Restes

in Aminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel

HRN-Y-phenylen-SOg-NHCONHR¹

kann sowohl in einem als auch in mehreren Reaktionsschritten vorgenommen werden. Beispielsweise ist es möglich, die genannten Aminoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe mit X, X¹-substituierten Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäurehalogeniden, zweckmäßig in Gegenwart von tertiären organischen Basen, oder mit X,X'-substituierten Isocyanaten oder Isothiocyanaten umzusetzen. Man kann hber auch die Aminoalkylbenzolsulf onyl-harnstoffe zunächst mit Phosgen oder Thiophosgen behandeln und die erhaltenen Zwischenprodukte mit XjX'-substituierten Aminen zur Reaktion bringen.

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Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe

J^N-C-N-Y-X¹ ZR

substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil

X.

N-C-

Il

dieser Formel kommen in Betracht:

N-C-H O

N-C-S

N-C-H O

'2 5

N-C

r\

-N-C-

Αό

¹N - C

r, -B09813/1096

X-C-O

Die nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonyl-harnstoff-DeriVate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende ¥irkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z.B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, daß man' die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.

Scfwurde z.B. ermittelt, daß der N-/4- (ß-n-Butylureidoäthyl)-benzolsulfonyJL/^-N¹ -cyclohexyl-harnstoff eine maximale Blutzuckersenkung (gemessen nach 6 Stunden) von 22 'ρ bewirkt. Nach 24 Stunden beträgt diese immer noch 16 $. Durtrh Verabreichung von N-^/4-(ß-Butylureido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N^!-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff wird der Blutzuckerspiegel maximal um 32 % erniedrigt, •nach 24 Stunden beträgt die Senkung noch 32 ^. Demgegenüber' bewirkte beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff in der oben angegebenen Dosierung zwar eine maximale Blutzuckersenkung von 40 ^₁ die aber nach 24 Stunden wieder auf 0 zurückgegangen war. Nach Verabreichung der. wesentlich niedrigeren Dosierung von 10 mg/kg Kaninchen, welche eine differenziertere Bestimmung der Blutzuckersenkenden Wirksamkeit erlaubt und der therapeutischen Dosierung näherkommt, wurde gefunden, daß der N-^/4-(ß-Butylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexylharnstoff nach 3 Stunde^n eine Blutzuckersenkung von 15 ^ und der neue N-^_4-(ß-Butylureido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N«-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden noch eine Senkung von 13 ^ bewirkt, während die blutzuclcersenkende Wirkung des bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyJ )-?.*'■ n-butyl-harnstoffes bei gleicher Dosierung 0 ist ■

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BAD

H43911

Die starke Wirksamkeit der- Ve'rfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den N-/5*-(ß-Butylureido-äthyl)-benzol sulfonyl/-N '-cyclohexyl-harnstof f oder den N-/4-(ß-Phenylureido-äthyl)-benzolsulf onyjJ7-N'-(^-methylcyclohexyl)-harnstoff oder den N-/4-(ß-N,N-Diäthyl-ureido-äthyl)-benzolsu:^fonylJ7-N^l-cyclohexyl-harnstof f oder den Ν-/ΪΓ- (ß-N,N-Diäthyl-ureido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-^-methylcyclohexyl-harnstoff in Dosierungen von 1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der

bereits erwähnte N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam ist.

Beispiel 1:

N-/?- (ß-Isobutyl-thioureido-äthyl)-benzolsulf onylj⁷-N·-cyclohexyl-harnstoff

^a) 7 ι 9 g. ^-(ß-Isobutyl-thiourei'do-äthyl)-benzolsulfonamid (hergestellt durch Umsetzung molarer Mengen h-(ß-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid mit Isobutylsenföl in Aceton in Gegenwart einer molaren Menge Natron, lauge, Schmelzpunkt 184 - 186°C) werden in 200 ml Aceton gelöst. Man gibt 6,9 g Kaliumcarbonat zu und erhitzt 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß zum Sieden. Anschließend gibt man 3»2 g Cyclohexyl-isocyanat zu und rührt h Stunden bei Siedetemperatur nach. Man engt im Vakuum ein, löst den erhaltenen Rückstand in Wasser, filtriert und säuert das FiItrat an. Zur Reinigung wird der rohe ·Ν-/ί-(ß-Isobutyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff in ca. 1 ^ Ammoniak gelöst und aus dem Piltrat dieser Lösung wieder ausge-

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fällt. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Ät'hanol bei 166 - 168°C.

2, 5 g' Ν-/ΪΓ- (ß-Isobutyl- thioureido-äthyl) -benzolsulf onyl7-N'-cyclohexyl-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von h-(ß-Isobutyl-thioureido-äthyl)-benzol-

: sulfonamid mit Cyclohexylsenföl durch mehrstündiges Erhitzen in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Schmelzpunkt 178 - 181 C aus Äthanol) werden in einer

• Mischung von 15O ml Methanol und kO ml Dioxan gelöst. Man gibt 3 g Quecksilberoxyd und eine Spatelspitze Kaliumcarbonat zu und rührt unter gleichzeitigem Erhitzen auf 35 C während 6 Stunden. Man saugt vom gebildeten Quecksilbersulfid ab und engt im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol gelöst. Nach Klären mit Kohle und Filtrieren erhält man durch Anspritzen mit Wasser eine kristalline Fällung von N~2^T- (ß-Isobutyl-thioureido-äthyl) -benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther, die

- nach dem Absaugen und Trocknen bei II8 - 120 C schmilzt.

ß) Eine Probe des so gewonnenen TH-/U-(ß-Isobutyl-ureidoäthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-isoharnstoffmethyläthers wird mit konzentrierter Salzsäure übergössen. Man erhitzt auf dem Dampfbad, wobei das Kristallisat zunächst schmierig vmd dann wieder kristalliert wird. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt I66 - I68 C, das sich mit dem nach Oc) gewonnenen Ν-^ϊ-(ß-Isobutyl-thioureido-äthyl ) -benzol sulf onyly^-N¹ -cyclohexyl-hamstoff als iddntisch erweist.

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- Ήι _

Beispiel 2:

N-/5"-(ß-Isobutylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N^fcyclohexyl-harnstoff

0,5 g N-/¥-(ß-Isobutyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-thioharnstoff (Herstellung vgl. Beispiel

1 b) C*L) ) werden in 15 ml 1 η Natronlauge, gelöst. Man setzt

2 ml 30 io Wasserstoffperoxyd zu und erhitzt 5 Minuten auf dem Dampfbad. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern erhält

man ein Kristallisat von 11-/Ji- (ßrlsobutyl-ureido-äthyl)-benzolsulf onylJ7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 196 - 198°C.

Die gleiche Verbindung erhält man durch Entschwefelung von N-j/ZT- (ß-Isobutyl-thioureido-äthyl) -benzolsulf onyl/⁷-N'-cyclohexyl-harnstoff mit Wasserstoffperoxyd.

Beispiel 3s

N-/5"- (ß-N, N-Diphenyl-ureido-äthyl) -benzolsulfonyl/-N'-(^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans)

Analog Beispiel 1 a) erhält man aus h-(ß-N,N-Diphenylureiod-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 196 - 198°C) und fy-Methyl-cyclohexyl-isocyariat (trans) durch Erhitzen in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat den y,-J_/h- (ß-N,N-Diphenylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 197 - 199 C (aus Methanol/Dioxan)..

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Beispiel k: .

N-^/i- (ß-Butylureido-äthylJ-benzolsulfonyJ^-N'-cyclohexyl-harnstoff

Ik,9 g k-(ß-Butylureido-äthyl)-benzolsulfonamid ( Schmelzpunkt 120 - 122°C) werden in 25 ml 2n Natronlauge und 50 ml Aceton gelöst und bei 0 - 5 C tropfenweise unter Rühren mit 6,3 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Ma.n läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser, filtriert und säuert das Filtrat an. Der in kristalliner Form anfallende N-/5'-(ß-Butylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7_N^l-cyclohexyl-harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol/Dirne thylformamid bei 190 - 192^OC.

In analoger Weise erhält man den

N-^/4- (ß-Butylureido-äthyl)-benzolsulf onyjj⁷*-^ ' -cyclo-octyl harnstoff vom Schmelzpunkt 181 - 182 C (aus Methanol/ Dimethylformamid), den

N-_i/Ä"-(ß-Butylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N^f-butylhärnstoff vom Schmelzpunkt I66 - 160 C (aus Methanol) und den \

B-/JT- (ß-Butylureido-äthyl) -benzolsulf onylJ-N¹- ('l— methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 179 - 181°C (aus Methanol).

In analoger Weise erhält man aLis dem 4-(ß-Cyclohexylureido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 200 - 202°c) den.

N-/4- (ß-Cyclohexyl-ureido-äthyl) -benzolsulf onylJ7-N '-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 209 - 210°C (aus

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Dimethylformamid/Wasser), den

N-^iT-(ß-Cyclohexylureido-räthyl)-benzolsulf onyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 195 - 197 C (aus Pinebhylf ormamid/Wasser), den

N-/5"-(ß-Cyclohexylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N^lbutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 196 C (aus Methanol), und den

N-/5^(ß-Cyclohexylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7~N·- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 195 C (aus Dimethylformamid/Wasser)5

aus dem ^t- (ß-Phenylureido-äthyl)-behzolsulfonamid (Schmelzpunkt 188 .- 189°C) den

N-^^T-ß-Phenylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7~N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 19I - 193°C (aus Dirnethylformamid/Wasser), den

N-/iT-(ß-Phenylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N^l-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 186 - 187°C (aus Dirnethylformaraid/Wasser) und den

N-/i-(ß-Phenylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-methyl cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt I80 - 181°C (aus Dimethylformamid/¥asser);

aus dem k-(β-Ν,Ν-Diäthylureido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt I58 - 16O°C) den

cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 17k - 176⁰C (aus Methanol), den

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N-_i/4-(ß-N,N-Diäthylureido-flthyl)-beiizolsulfonyl7_N^l-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 173 17^°C (aus Methanol) und den

N-^_(ß-N3-Diäthylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N^!- (h-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 131 _ 133⁰C (aus Methanol);

aus dem 4- (ß-N,N-Di-n-propylureido-äthyl)--benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 175 C) den

H-/k- (ß-N,N-Di-n-propylureido-äthyl)-benzolsulf onyl7_ N¹-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 155 - 157 -C (aus Dimethylformamid/Wasser), den

N-j/l·- (ß-N,N-Di-n-propylureido-äthyl)-benzolsulfonyl/-N'-(^-methyl-cyclohexyl-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 164,5 - 166 C (aus Methanol) und den

N-j/i- (β-Ν,Ν-Di-n-propylureido- äthyl.) -benzol sulfonyl/-N¹-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 166 - 168°C (aus Methanol);

aus dem h-(ß-N,N-Pentamethylenureido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 213 -215°C) den

Ν-^/ζ"-« (ß-N, N-Pent ame thylenur ei do-äthyl)-benzo lsulf onyjj⁷-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schm« (Zersetzung) (aus Methanol), den

N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 141 - 143°C

N-/^4- (ß-N,N-Pentamethylenureido-äthyl)-taenzols N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 16?,5 - 16P°C (aus Methanol) und den

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Ν-/Ϊ-(β-Ν,Ν-Pentamethylenureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N •-(^-methyl-cyclohexylj-harn'stof f (trans) vom Schmelzpunkt 131 - 133^OC (Zersetzung) (aus Methanol);

aus dem 4-(ß-N -Butyl-N -benzylureido-äthylj-benzolsulfon amid (Schmelzpunkt 1^2 - 1^3,5 C) den

N~/£-(ß-N -Butyl-N -benzylureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1^2 - ihh°C (aus Methanol)5

aus dem k-(Cyclohexylureido-methylJ-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt I80 - 182°C) den

(Cyclohexylureido-methyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 192 - "\9k C (aus Äthanol/ Wasser), den

N-^T- (Cyclohexylureido-methylJ-benzplsulfonyl/'-N¹-(^-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 199 - 201°C (aus Äthanol/Dirnethylformamid) und den

H-ZJi- (Cyclohexylureido-methyl)-benzolsulfonyl.7-N '-isobutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 193 - 195 C (aus Äthanol/Wasser); ^:

aus dem 4-(Phenylureido-methyl)-benzolsulfonamid (Schmelz punkt 205 - 206°C), den

}$-/J\- (Phenylureido-methyl)-benzolsulf ony_l7-N '-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 2O't - 206 C (aus Äthanol), den

71-/Ji- (Phonylureido-methyl)-benzolsulfonyl7~N '-isobutylharnstoff vom Schmelzpunkt 201 - 203°C (aus Äthanol) und den

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N-/i-(Phenylureido-methyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-isopropyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 2θ6 - 208°C (aus Äthanol/Dimethylformamid) ;

aus dem h-(ß-Phenylureidopropyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 182°C) den

N-^T-(ß-Phenylureidopropyl)-bensolsulfonyl-N'-cyclohexyl-harnstofi* vom Schmelzpunkt 198⁰C (aus Äthanol), den

N-j/5"- (i3-Phenylureidopropyl)-benzolsulf onyl7-^'- (^~ methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 186 C (aus Äthanol/Wasser), den

N-j/4- (ß-Phenylureidopropyl)-benzolsulf onyl7-N' -n-butylharnstoff vom Schmelzpunkt I90 C (aus Äthanol), den

N-^T- (ß-Phenylureidopropyl)-benzolsulfonyly-N'-isobutylharnstöff vom Schmelzpunkt 1.93 C (aus Dimethylformamid/ Wasser);

aus dem 4-( ξ -Diphenylureidopi"ppyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 171^OC) den

N-^/4- ( 5-Diphenylureidopropyl)-benzolsulf on^'l^-N'-cyclohexyl-harnstof f vom Schmelzpunkt 1^3 C (aus Äthanol/¥asser), den

N-^T- ( j-Diphenylureidopropyl)-benzolsulf onyl7-N' - (hmethyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzp^inkt i6h C (aus Äthanol/Wasser) und den

-Diphenylureidopropyl)-benzolsulf onyl7-X' -nbutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1Λ6 C (aus Methanol/ Wasser);

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aus dem k-( f-Phenylureidopropyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 139°C) den

N-^T-( |r-Phenylureido-propyl)-benzolsulfonyl^-X'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I83 C (aus Äthanol), den

N-/k- ( $ -PhenylureidopropylJ-benzolsuironyly-N '- (4-methylcyclohexylJ-Harnstoff vom Schmelzpunkt 197 C (aus Äthanol) ;

aus dem ^-( J)-n-Butylureidopropyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 102°C) den

tl-/h- ( j-n-Butyl ureidopropyl)-benzolsulfonyl/-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 146 C (aus Äthanol).

Durch Umsatz einer alkalischen, acetonischen Lösung des 4-( l"-Aminopropyl)-benzolsulfonamids, Schmelzpunkt 121 C,

mit 2 Mol Cyclohexyl!socyanat den

N-^T+ ( j -CyclohexylureidopropylJ-benzolsulfon3^rl/-N' cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 177°^c (aus Äthanol);

aus dem h-(ß-Aminopropyl)-benzolsulfonamid den

N-/k- (ß-Cyclohexylureidopropyl)-benzolsulf onylJ^-N ·- cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 1?^+ C (aus Äthanol)

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Beispiel 5'·

■■■■ ■ ———um μ,, ._., *

N-/£-(ß-Phenyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonyl7~N«- (k~methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans)

16,7 g ^-(ß-Phenyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 183°C) werden in 25 ml 2n Natronlauge und 100 ml Aceton suspendiert und bei 0 - 5 -C tropfenweise mit 7 g ^-Methyl-cyclohexyl-isocyanat (trans) versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 3 Stunderjnachrühren, verdünnt es anschließend mit Wasser, filtriert und erhält . nach Ansäuern mit Verdünner Salzsäure den N-/£-(ß-Phenylthioureido-äthyl)-benzolsulf ony:i^-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) in kristalliner Form, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei I76 - 178°C schmilzt. .

In analoger Weise erhält man den

N-2^-(ß*Phenylthioureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I90 - 191 C (aus Methanol) und den

N-/IT-^ß-Phenyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonyl7-Nibutyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I60 - I6I C (aus Methanol);

man erhält ferner aus dem h-(ß-Allyl-thioure±do-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 1^4 - 1^5 C) den

N-^T- (ß-Allyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 163 - I65 C (axis Methanol), den

N-/5"-(ß-Allyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonyl/-^¹-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 117 - 119 C (aus

Methanol)., den qnQßifi/inqfi

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Η43911

N-^T-(ß-Aliyi-thioureido-äthyl)-benzolsulfony_l7~^'-(^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 166 - 168 C (aus Methanol) und den

(i*-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt. 131 _ 134⁰C (aus Methanol);

aus dem h- (ß-Cyclooctyl-thioureido-äthyl)--benzolsulf onamid (Schmelzspunkt I51 C) den

N-2^-(^ß-Cyclooctyl-thioureido-äthyl)-benzoisulfonyiy^r_X'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt I85 - IS6 C (aus Methanol), und den

N-^T- (ß-Cyclooctyl-thioureido-äthyl)-benzolsulfonyly⁷-N ·-(^t-methyl-cyclohexyl)-harnstof f (trans) vom Schmelzpunkt Λ6Η - 166°C (aus Methanol);

aus dem h- (ß-Cyclohexyl-tiioureido-äthyli-benzolsulf onamid (Schmelzpunkt 157 - 159°C) den

N-^5- (ß-Cyclohexyl-thloureido-äthyl)-benzo 1ώ·α1Γοην1.7-N'-cyclohexyl-harnstoff ve
(aus Äthanol/Wasser), den

N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 173 - 175

N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 132 - 13-'· ^r- (aus Äthanol/lvasser) und den

Ni/^-iß-Cyclooctyl-thioureido-äthyli-bf-r.:' ■>! «.*: fcnylj-:;'_ ( h-ä. thy I- cyclohexyl) -]
(au?; Athanol/Vasser) ;

(4-rithyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Sei.-:·:-Ixr-^n:. · 102'C

aus dorn k~{ jl·- Phenyl- thioureido-propyl) -r e:.:'vl ;■ ilfonanid (Sc}imelzpunkt 158 c) den

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N-/4-( ο -Phenyl—thiouareido-propyl)-bsnzolsislfonyl'T'—N' — η-butyl -harnstoff* vom Schmelzpunkt 115 C (aus Äthanol/ Wasser), den

N-^jT- ( V^-Phenyl-tliioure±do-propyl)~benzolsulf onyi7-Ji^ecyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt Ih6 C (aus Äthanol/ Wässer)j

aus dem h-( f-Cyclohexyl-thioirreido-prapyl)—benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 123 C) den

N-^4— ( J"-Cyclohexyl-ih.ioureido-propyX)«benzolsulf onyl/—N ^rcyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt %"ih C (aus Methanol/ Wasser) und den

N-j/i- ( ^-Cyclohexyl-thioui'eido-propyl)-benzolsulf*onyl/-N^r-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 1^7 - 149°C (aus Äthanol).

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Claims

U43911 Patentan Sprüche:

1. Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

N-C-N-Y-phenylen-SOg-NH-CO-NH-R¹

in welcher bedeuten

Z Sauerstoff oder Schwefel,

( R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenyl-

alkyl,

R· (a) Alkyl oder Alkenyl mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen, (b)niederes Phenylalkyl,

(c) niederes Cyclohexylalkyl,

(d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen-Kohlenstoffatomen,

( e) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl,

(f) Cycloalkyl mit 5 - 8 Kohlenstoffatomen, ₍

(g) Cycloliexenyl, Cyclohexenylmethyl,

Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

X und X¹ je Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, wobei die Alkylreste auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden können, Cycloa^-l mix; 5-8 Kohlenstoffatomen, niederes Cyclohexylalkyl, niederes Alkylcyclohexyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, wobei je- 909818/1096 _weils de'r Phenylrest durch niederes Alkyl, niederes.

Alkoxy, Halogen, CF„ oder NO„ substituiert sein k'ann wobei X und X¹ gleich oder verschieden sein können, Nette Unterlagen (Art 711 Abs.

2 Nr. I Säte 3 des Xnderungat*. v. 4. ft 19671

BAD ORIGINAL ·

sowie deren. Salze.

2, Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach · Anspruch. 1, dadurch, gekennzeichnet, daß man

a) Amine der Formel R¹NH₂ oder gegebenenfalls deren Salze mit den Substituenten

sN-C-N-Y-

X¹ Z R

tragenden Benzolsulfonylisocyanaten, -carbaminsäureeεtern, -thiocarbaminsäureestern, -carbaminsäurehalogeniden oder -harnstoffen umsetzt,

b) den Substituenten

-N-C-N-Y-It ι ZR

tragende Benzolsulfonamide oder deren Salze mit R¹-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureester^ Thioc'arbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) den Substituenten

f- C- N- Υ-η ι X¹' Z R

tragende Benzolsulfonylchloride mit R'-substituierten " Harnstoffen, Isoharnst of fä them, Isorfchioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die so oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonvlxsoharnstoffather, -isothioharnstoff äther oder -parabansäuren hydrolysiert.

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3AD

d) in entsprechenden Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die beiden Schwefelatome ganz oder teilweise durch Sauerstoffatome ersetzt,

e) entsprechend substituierte Benzolsulfenyl- oder -sulfinylharnstoffe oxydiert,

f) in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel

N-Y-phenylen-SO₂-NH-CO-NH-R'

H-

oder durch einen oder mehrere Reaktionsschritte den Rest

N-C-ti

X^! Z

einführt

und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

3. Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung von Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, daß in solchen Präparaten Benzolsulfonylharnstoffe der im Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder derm nichttoxische Salze in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen enthalten sind.

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4. Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einen im Anspruch definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.

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