DE1237094B - Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren, antidiabetisch wirksamen Sulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int Cl.

C07c<fi

Deutsche Kl 12 ο-17/03

■rs

Nummer 1237 094

Aktenzeichen: B 43672 IY b/12 ο

Anmeldetag 26. Februar1957

Auslegetag 23. März 1967

Der menschliche Diabetes wird heute üblicherweise mit strengen Diatvorschnften und Insuhninjektionen behandelt Es hat aber m den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein per oral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen Die bisherigen Präparate, ζ B die Bisguanidme nut einem hohermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizitat auf die Dauer nicht befriedigt Andere derartige Substanzen (Ghicokinme) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung Weitere Verbindungen sind zwar im Tierexpenment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihrer Nebenwirkungen, ζ Β ihrer Toxizitat, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelangt Zu der letzt en Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, namhch Sulfanilylthiodiazole mit einem Äthyl-, Isopropyl- oder Butylrest

Man wird also von einem Antidiabetikum geringe Toxizitat, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem Zentralnervensystem, und zuverlässige Wirkung verlangen müssen Außerdem ist es notwendig, daß die betreffende Substanz nicht stoßartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedrohliche Hypoglykamien vermieden werden

Die am 27 12 1956 bekanntgemachten deutschen Patentanmeldungen F 18339IV b/12 ο und F 18659 rVb/12o Oetzt Patente 965 400 und 965 234) betreffen die Herstellung von kernalkylierten bzw -halogemerten Sulfonamiden der Harnstoffreihe, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen Wahrend die Sulfanilylthiodiazole nur tierexpenmentell eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen Sulfamlamiden keine blutzuckersenkenden Wiikungen bekanntgeworden sind, haben diese neuen Sulfonamide eme zuverlässige und gleichmaßige Wirkung auf den Kohlenhydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen

Es wurde nun gefunden, daß durch die zusatzliche Einfuhrung einer Aminogruppe m den aromatischen Kern von solchen aromatischen Sulfonylharnstoffen, die im Kern schon Alkylgruppen und bzw oder Alkoxygruppen und bzw oder Halogenatome enthalten, in vielen Fallen die Wirksamkeit bei Diabetes melhtus gesteigert und modifiziert werden kann Insbesondre hat sich herausgestellt, daß die Ver weildauer deraitiger Verbmdungen im Verhältnis zu der gleichartiger Verbindungen ohne Ammogruppe erheblich hei aufgesetzt werden kann Da auch diese hoher substituierten Sulfonamide der Harnstoffreihe gut vertraglich sind, ist erfindungsgemäß eine weitere Klasse von wertvollen oralen Antidiabetika erschlossen worden

Verfahren zur Herstellung vo]n oral anwendbaren, antidiabetisch wirksamen Sulfonylharnstoffen

Anmelder

C. F. Boehnnger & Soehne G im. b. H,

Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt·
Dipl.-Chem Dr Erich Haack, Heidelberg,
Dipl -Chem Dr. Wilhelm Pesciike,
Dipl.-Chem Dr Ruth Heerdt, {Mannheim,
Dipl -Chem. Dr. Walter Aumüjler,
Dipl -Chem. Dr. Gerhard Korgjsr,
Frankfurt/M.- Unterhederbach

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren, aMidiabetisch wnisamen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel H₂N

SO₂ NH CfO NH R

in welcher X und Y Halogen, Alkyl- oder Alkoxy gruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können, wobei einer der beiden Si|ibstituenten auch Wasserstoff sein kann, und R einen gesattigten oder ungesättigten, offenkettigen oder ringförmigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die Heteroatome O und S ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann

Die Herstellung der Sulfonylharnstoffe gemäß obiger Formel erfolgt nach den für den Aufbau von substituierten Harnstoffen üblichen Methoden Allerdmgs versagt im allgemeinen die 'einfachste Darstellung, namhch die Umsetzung einjes substituierten Benzolsulfonylchlorids mit einen! substituierten Harnstoff, indem dabei relativ kleine Alusbeuten neben anderen Stoffen erhalten werden !Dies hat seme Begründung dann, daß der Sulfonylrest nicht nur an das Stickstoffatom tritt, sondern) sich bevorzugt nut dem Sauerstoff der Isoform verbandet, um dann Sulfonsaure abzuspalten, unter Ausbildung eines substituierten Cyanamide

Anspruchsgemaß können die neuei) Verbindungen hei gestellt werden, indem man ζ B ein substituiertes

709 520/444

Carbaminsaurechlond und em Sulfonamidsalz gemäß folgender Gleichung umsetzt

SO₂-NH-Na+ Cl-CO—NH-R

SO₂-NH—CO-NH — R + NaCl

(1)

(W bedeutet die Ammogruppe oder eine in diese uberfuhrbare Gruppe)

Ferner kann man ζ B em Sulfonamid mit einem Ester der Isocyansaure

SO₂-NH₂ + O = C = NR

SO₂-NH-CO-NH-R fahigkeit derartiger Sulfonylisocyanate ist jedoch nach einer Ausfuhrungsform der Erfindung die thermische Abspaltung zweckmäßig in Gegenwart des zur Reaktion vorgesehenen Amins durchzufuhren, das m dem Maße sich mit dem entstehenden Sulfonylisocyanat umsetzt, wie dieses frei wird Aus diesem Grunde muß der Rest R so gewählt werden, daß das aus ihm entstehende Produkt H — R, das ζ B em Alkohol oder ein Amin oder Sulfonamid

ίο sein kann, sich leicht von dem entstehenden Sulfonylharnstoff abtrennen laßt und nicht mit dem Ammrest R — NH₂, den man einfuhren will, konkurriert) Die vorgenannten Wege sind aber keineswegs die

einzigen, die zu den gewünschten Verbindungen fuhren So kann man ζ B auch einen substituierten Isoharnstoffalkylather mit einem Sulfonsaurechlond umsetzen und den erzeugten Sulfonylisoharnstoff durch Behandlung mit einer Halogenwasserstoffsaure HX zu einem Alkylhalogemd und dem gewünschten Sulfonylharnstoff spalten gemäß folgender Gleichung

(2)

zur Umsetzung bringen, auch hier am besten ni Form des Natrium- oder Kahumsalzes

Man kann auch m umgekehrter Weise ein aus einem geeigneten Derivat eines Sulfonamids hergestelltes Sulfonylisocyanat mit einem Amin reagieren lassen gemäß der Formel

35

SO₂-N = C = O + NH₂-R SO₂-Cl + HN = C-NH-R OR'

SO₂-N = C-NH-R + HCl OR'

SO₂-NH-CO—NH-R + R'Cl

NH-CO —NH-R

(3)

Das Sulfonylisocyanat laßt sich in hier nicht beanspruchter Weise ζ B aus einem Sulfonylchlond und Silbercyanat oder aus einem Sulfonamid mit Phosgen oder durch thermische Zersetzung eines geeigneten Sulfonyldenvates der Carbamidsaure gewinnen

Man kann weiterhin auch von Guanidinen oder Thioharnstoffen ausgehen und einen dann befindliehen unerwünschten Rest hydrolytisch durch Sauerstoff ersetzen oder durch eine andere, ζ B oxydative Maßnahme m Sauerstoff überführen Im folgenden ist ie em Reaktionsbeispiel fur die Umwandlung eines Guanidms, ζ Β durch alkalische Hydrolyse, und fur die oxydative Umwandlung eines Thioharnstoffs zum gewünschten Sulfonylharnstoff gegeben

SO₂ — NH — CO — R

SO₂-N = C = O + H — R

55

(3 a)

Hierbei kann ζ B der Rest R unter anderem ein substituierter oder unsubstitmerter Alkoxy-, Phenoxy-, Ammo-, Alkylammo- oder Phenylamino-, Dialkylammo-, Diphenylamine- oder schließlich Sulfonylammorest sein (Wegen der nohen Reaktions-

SO₂-NH-C-NH-R+ H₂O NH

SO₂- NH- CO—NH- R+ NH₃

SO₂-NH-CS-NH-R

SO₂-NH-C = N-R + SH

5 6

Zur Umwandlung m die freie Aminoverbindung

_ _Λ wird die Acetylverbindung mit 8Dccm 5 n-Kali-

χι/ ^S°²~" N = C=N- R+ S +H₂O _lauge jstunde auf 9O⁰C erhitzt Nach dem Ab-

X ^⁼*^ kühlen auf etwa 5O⁰C säuert man mit 6 n-Salzsaure

Y 5 an (pH 4,5), wobei der Ni-(3-$rom-sulfamlyl)-

N2-(n-butyl)-harnstoff auskristalhsieitt Man saugt ab und reinigt durch Umkristallisieren, aus Methanol,

\—SO2 — NH — CO — MH-R + S F 124 bis 126°C Das Kaliumsalz schmilzt bei 190

XJ/ bis 192°C

Y (6) 10 2 Ni-(3,5-Dibrom-sulfanilyl)-N₂-(n-lbutyl)-harnstorT

[Die Gleichung (b) gibt den wahrscheinlichen 54,2 g Sulfanilylbutylharnstoff werden in 5 1

Reaktionsverlauf wieder] 12,5°/oiger Salzsaure gelost Nach Zusatz von 100g

Bei der Herstellung der mono- und dihalogenierten Kaliumbromid tropft man innerhalb von etwa Aminobenzolsulfonylharnstoffe kann kerngebundenes 15 30 Minuten unter Ruhren bei Zimmertemperatur

Halogen auch tiachti aghch in den entsprechenden 800 ecm n-Kahumbromatlosung zu, wobei sich das

Aminobenzolsulfonylharnstoff eingeführt werden Bromierungsprodukt kristallin abscheidet Nach

Manchmal ist es zweckmäßig, die Halogenierung 1 stundigem Stehen saugt man ab iiind wascht mit

schon an den zur Umsetzung gelangenden Amino- Wasser nach Reinigung durch Umkristallisieren aus benzolsulfonamiden vorzunehmen 20 Äthanol Reinausbeute 65% der Theorie, F 177

Bei vielen der vorstehend genannten Umsetzungen bis 178 ⁰C

ist es meist erforderlich bzw vorteilhaft, die kern- , ., ,, „. _ir . ...... „ , . _1X, . ^.

gebundene Aminogruppe intermediär abzuschirmen, ³ NrO-Chlor-sulfanilyO-NHn-butyO-harnstoff

was ζ B durch Acylieiung mit spaterer Entacyherung 24,8 g N-Acetyl-3-chlorsulfanilamid werden in geschehen kann oder dadurch, daß man von einer 25 einer Mischung von 48 ecm Wasser, 24 ecm Pyndm

kernnitnerten Verbindung ausgeht und nach erfolgter und 50 ecm 2 η-Natronlauge gelost Unter Ruhren

Umsetzung die Nitrogruppe reduziert bei 20⁰C laßt man innerhalb von 1|5 Minuten eine

Die erfindungsgemaß herzustellenden Sulfonyl- Losung von 15 g n-Butyhsocyanat in 18 ecm Pyridm

harnstoffe weisen gegenüber den bereits bekannten zutropfen und rührt dann noch 15 Minuten nach

oralen Antidiabetika (vgl die deutschen Patent- 30 Die klare Losung wird im Vakuum zur Trockne ver-

anmeldungen F 18339 IV b/12 ο und F 18659 IVb/ dampft und der Ruckstand m 95 ecm Wasser und

12 ο (a a O), Dtsch med Wschr, 80, S 1452 10 ecm 2 n-NaOH gelost Durch Einleiten von CO2

[1955]) eine gesteigerte und bzw oder verlängerte stellt man auf pH 8,8 ein, filtriert vom abgeschiedenen

blutzuckersenkende Wirksamkeit auf, die neuen unveränderten Ausgangsmaterial ab lund säuert das

Antidiabetika können demnach in wesentlich ge- 35 Filtrat mit 5 η-Essigsaure (pH 4,0) ,an Der abge-

nngerer Dosierung verabreicht werden So zeigt schiedene kristalline N-Acetyl-3-chloii-sulfanilylharn-

z B der gemäß Beispiel 11 der vorliegenden Erfin- stoff schmilzt bei 176 bis 178⁰C

dung herzustellende Nj-(3-Ammo-p-toluolsulfonyl)- Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung zur

N2-cyclohexyl-harnstoff bei doppelt so langer Verweil- freien Aminoverbindung verseift, indem man mit

dauer im menschlichen Korper eine 4fache blutzucker- 40 37,5 ecm 5n-Kahlauge 1 Stunde auf 90⁰C erhitzt

senkende Wirkung gegenüber dem aus der deutschen Nach dem Erkalten auf etwa 50⁰C säuert man mit

Patentanmeldung F 18659 IV b/12 ο (a a O) be- verdünnter Salzsaure an (pH 4,5) und saugt den

kannten Ni-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)- abgeschiedenen Ni-(3-Chlor-sulfanilyl)-N2-(n-butyl)-

harnstoff harnstoff ab Reinigung durch Umkristallisieren aus

Fur die bei den verschiedenen Herstellungsver- 45 Äthanol, F 132 bis 133⁰C Das Kajiumsalz dieser

fahren auftretenden Zwischenprodukte wird im Veibmdung schmilzt bei 205 bis 207^cC

Rahmen dieser Erfindung kein Schutz beansprucht . „ „_tn ,. ,_c . .. _X1 . ,, . ,. , _

^F 4 Nj-(3,5-Dichlor-sulfanilyl)-N₂-(n-b|utyl)-harnstorr

Beispiele 54,2 g Sulfanilylbutylharnstoff werden mit 1,21

1 Ni-O-Brom-sulfamlyO-No-in-butyO-harnstoff ⁵° ^^^ versetzt und nach Zusatz von 160 ecm

^v j / - ν 1 ) Wasserstoffperoxyd (30%) unter Rularen vorsichtig

58,6 g N-Acetyl-3-brom-sulfamlamid werden in auf 40⁰C erwärmt Dabei setzt eine deutliche Reakeiner Mischung von 116 ecm Wasser, 100 ecm tion (Gasentwicklung) ein, und due Temperatur 2 η-Natronlauge und 58 ecm Pyndin gelost In die steigt rasch auf 6O⁰C an Das rosafarbene Reaktions-Losung laßt man bei 2O⁰C innerhalb von 20 Mi- 55 gemisch wird nach 30 Minuten abgekühlt Man nuten eine Losung von 35 g n-Butyhsocyanat in saugt die erhaltenen Kristalle ab und wascht mit 45 ecm Pyndin zutropfen, wobei die Temperatur auf Wasser nach Das noch feuchte Produkt wird aus etwa 30⁰C ansteigt Man laßt noch 15 Minuten Äthanol umknstalhsiert Reinausbeute 50% der nachruhren und verdampft dann die klare Losung Theorie, F 173⁰C
im Vakuum zur Trockne Der Ruckstand wird in 60
190 ecm Wasser aufgenommen und die erhaltene ⁵ Ni-i3-Methyl-eulfamlyl)-N2-(n-buiyl)-harnstoflF

Losung durch Einleiten von Kohlendioxyd auf pH 8,8 45,6 g N-Acetyl-3-methyl-sulfamlamkd vom F 195

eingestellt, wobei geringe Mengen von unverändertem bis 196⁰C werden in einer Mischung von 90 ecm

Ausgangsmaterial ausfallen Das Filtrat wird mit Wassei, 45 ecm Pyndm und 100 ecm 2 n-Natron-

verdunnter Salzsaure kongosauer gemacht und der 65 lauge gelost In diese Losung tragt man bei etwa

abgeschiedene N-Acetyl-3-brom-sulfanilylbutylharn- 20⁰C unter Ruhren innerhalb von 25i Minuten eine

stoff abgesaugt und getrocknet, Ausbeute 51,9 g, Losung von 30 g n-Butyhsocyanat in 40 ecm Pyridin

F 182 bis 184⁰C (aus Methanol) tropfenweise ein und rührt dann nodh 15 Minuten

nach Man verdampft im Vakuum zur Trockne, Kohlendioxyd auf 8,8 ein, wodurch das unveränderte

nimmt den Ruckstand in 190 ecm Wasser unter Ausgangsmatenal abgeschieden wird Dieses wird

Zusatz von 14 ecm 2 η-Natronlauge auf, stellt durch abgesaugt und das Filtrat angesäuert Dabei scheidet

Einleiten von Kohlendioxyd auf pH 8,8 em und sich der Di-(N-acety]-3-brom-sulfanilyl)-harnstoff in

trennt von abgeschiedenem Ausgangsmatenal ab 5 einer Ausbeute von 67% der Theorie ab, F 210 bis

Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsaure angesäuert, 212°C (Zeisetzung)

wobei sich der Ni-(N-Acetyl-3-methyl-sulfamlyl)- 86 g Di-(N-acetyl-3-brom-sulfamlyl)-harnstoff wer-

N2-(n-butyl)-harnstoff kristallin abscheidet Ausbeute den in der gleichen Gewichtsmenge Wasser suspen-

85% der Theorie, F 173 bis 175⁰C diert und bei +50⁰C unter Ruhren 12,5 gy-Methoxy-

Zur Umwandlung in die freie Aminoverbindung io propylamin zugetropft Hierbei tritt vorübergehend

wird die erhaltene Acetylverbmdung mit 75 ecm Losung ein, worauf sich das Ammsalz kristallin

5n-Kahlauge durch 1 stundiges Erhitzen auf 90⁰C abscheidet Man laßt über Nacht stehen, saugt scharf

verseift und die Verseifungslosung nach dem Ab- ab und trocknet im Vakuum Ausbeute 86,5% der

kühlen auf 50⁰C mit verdünnter Salzsaure ange- Theorie, F 144 bis 146°C

säuert (pH 4,5) Die hierbei erhaltenen Kristalle 15 84,6 g dieses Aminsalzes werden im ölbad 3 Stun-

werden abgesaugt Reinigung durch Umkristallisieren den auf 130⁰C Innentemperatur erhitzt Hierbei

aus Äthanol, F 130 bis 131⁰C wird die Reaktionsmasse vorübergehend weich, er-

, ,_{T fA x}. ., , - , , ,/· _1λ starrt dann aber wieder zu einem festen Knstall-

6 NH^MethyW-aimno-benzokulfonyl)- _{kuchen Dieser wird nach dem Erkahen mit 235 ccm}

JN₂-(n-outyl)-narnstott _{2o Wasser und 21} ecm 10 η-Natronlauge in Losung ge-

a) 45,6 g 3-Acetylamino-p-toluolsulfonsaureamid bracht, das pH durch Einleiten von CO2 auf 8,8 vom F 228 ⁰C werden unter den mn Beispiel 5 an- eingestellt und das hierbei abgeschiedene N-Acetylgegebenen Bedingungen und Mengenverhältnissen 3-brom-sulfanilamid abgesaugt Aus dem Filtrat zur Umsetzung gebracht Der in einer Ausbeute von fällt nach dem Ansäuern mit verdünnter Salzsaure 76% erhaltene Ni-(3-Acetylamino-p-toluolsulfonyl)- 25 (kongosauer) der N-Acetyl-3-brom-sulfamlyl-y-meth-N2-(n-butyl)-harnstoff vom F 156 bis 158°C wird oxypropylharnstoff aus, der abgesaugt wird Reinianalog wie im Beispiel 5 zur freien Aminoverbindung gung durch Umkristallisieren aus Methanol, F 154 verseift und diese durch Umkristallisieren aus Me- bis 155° C Reinausbeute 61% der Theorie
thanol gereinigt Der erhaltene Ni-(3-Ammo-4-me- Zur Umwandlung in die freie Aminoverbmdun£ thyl-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff schmilzt 30 werden 30 g der Acetylverbmdung mit 43 ecm bei 116° C 5n-Kahlauge 1 Stunde auf 90⁰C erhitzt Nach

b) 77 g 3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonamid werden dem Erkalten auf etwa 50⁰C wird mit verdünnter m 120 ecm Aceton suspendiert Man versetzt mit Salzsaure angesäuert (pH 4,2), wobei sich der 3-Brom-240 ecm einer wäßrigen Natronlauge, die 14,3 g sulfanilyl-y-methoxypropylharnstoff zunächst als öl Natnumhydroxyd enthalt Es entsteht eine klare 35 abscheidet, das nach einigem Stehen kristallisiert Losung Die Losung wird auf 10⁰C abgekühlt und Aus Methanol umknstallisiert, schmilzt das Produkt unter Ruhren langsam mit 36 g Butyhsocyanat ver- bei 109 bis 110⁰C

setzt Nachdem man 1 Stunde bei Zimmertemperatur _o , _T ., . . , , ,- _n
nachgeruhrt hat, filtriert man von geringen Aus- ⁸ Ni-(3-Amino-p-toluolsulfonyl)-scheidungen ab und saueri das Filtrat mit verdünnter 40 N₂-(_rmethoxypropyl>harnstorT
Essigsaure an Man erhalt einen Niederschlag von In eine Mischung von 68,4 g 3-Acetylamino-Ni-(3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-ρ - toluolsulfonamid, 123 g Kaliumcarbonat und harnstoff, den man absaugt und mit Wasser aus- 450 ecm Aceton werden unter Ruckfluß 39 g Chlorwascht Der Harnstoff schmilzt nach dem Um- ameisensaureathylester im Laufe einer Stunde zugeknstallisieren aus Äthanol bei 149 bis 151⁰C, die 45 tropft und anschließend noch 9 Stunden unter Ruck-Ausbeute betragt etwa 70 g fluß erhitzt Nach dem Erkalten wird das Reaktions-70 g des so erhaltenen Sulfonylharnstoffes werden gemisch mit 450 ecm Wasser und 50 ecm 2 n-Kaliin 500 ecm Methanol gelost und in Gegenwart von lauge verrührt, wobei sich zwei Schichten bilden Raney-Nickel bei 50⁰C und 100 atu mit Wasserstoff Die obere (waßng-acetonische) Schicht wird abgereduziert Nach dem Erkalten wird die Losung 50 trennt, das Aceton im Vakuum abgezogen und die vom Katalysator abfiltnert und unter Stickstoff so erhaltene wäßrige Losung durch Einleiten von im Vakuum eingeengt Man erhalt einen kristallinen Kohlendioxyd auf pH 8,8 eingestellt, wobei das Ruckstand von Ni-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfo- unveränderte Ausgangsmatenal ausfällt Man filtnert nyl)-N₂-(n-butyl)-harnstoff, der zur Remigung aus und scheidet aus dem Filtrat das 3-Acetylaminoverdunntem Äthanol umknstallisiert wird, F 117°C 55 p-toluolsulfonyl-athylurethan durch Ansäuern mit Die Ausbeute betragt 55 g verdünnter Salzsaure (kongosauer) kristallin ab „,.,,„„ ,„ , ,. ._T , , ,. Man saugt ab, wascht mit Wasser nach und trocknet 7 Ni-(3-Brom-sulfamlyl)-N2-(_rmethoxypropyl)- _m vakuum Ausbeute 77o/_o der Theone, F 183 harnstoff _{bls 184}o_C

In eine Losung von 104 g N-Acetyl-3-brom- 60 42 g dieses Produktes werden m 29 ecm Dimethylsulfanilamid in 355 ecm 1 η-Natronlauge werden formamid suspendiert und mit 17 g y-Methoxyunter Ruhren bei etwa 20 bis 30⁰C 30 g Phosgen propylamin versetzt, wobei die Substanz unter eingeleitet unter gleichzeitigem Zutropfen von 90 ecm positiver Warmetonung m Losung geht Man erhitzt 10 η-Natronlauge, wobei darauf geachtet werden die erhaltene Losung IV2 Stunden auf 70⁰C und muß, daß das pH der Reaktionslosung bei 11,7 6s anschließend noch P/2 Stunden auf 110⁰C Nach bis 12,0 gehalten wird Die Umsetzung dauert etwa dem Erkalten verdünnt man die Reaktionslosung 90 Minuten Man laßt noch 1 Stunde nachruhren mit 200 ecm Wasser und sattigt mit Natnumchlond und stellt das pH der Losung durch Einleiten von Hierbei scheidet sich em öl ab, das nach kurzer Zeit

kristallin erstarrt Man saugt ab, wascht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum Auf diese Weise erhalt man den 3-Acetylammo-p-toluolsulfonyly-methoxypropylharnstoff in einer Ausbeute von 86% der Theorie, F 122⁰C

Zur Umwandlung in die freie Ammoverbindung werden 40 g der Acetylverbmdung mit 71 ecm 5n-Kahlauge ¹^ Stunde auf 90⁰C erwärmt Man laßt auf etwa 5O⁰C abkühlen und säuert mit verdünnter Salzsaure (pH 4,5) an, wobei sich 31 g 3-Amino-p-toluolsulfonyl-y-methoxypropylharnstoff vom Schmelzpunkt 108 bis 109^c C abscheiden

9 Ni -(3-Methyl-sulfanilyl)-N2-(y-methoxypropyl)-

harnstoff

Zu einer Mischung von 113,5 g N-Acetyl-3-methylsulfanilamid (F 196' C), 210 g Kaliumcarbonat und 735 ecm Aceton werden unter Ruckfluß 78 g Chlorameisensaureathylester in etwa 45 Minuten zügetropft Anschließend erhitzt man noch 7 Stunden unter Ruckfluß und Ruhren Man laßt erkalten und versetzt mit 600 ecm Wasser, wobei sich zwei Schichten bilden Die obere (waßrig-acetomsche) Schicht wird abgetrennt, das Aceton im Vakuum abdestilhert und die so erhaltene wäßrige Losung durch Einleiten von Kohlendioxyd auf pH 8,8 eingestellt Man filtrieit von unverändertem Ausgangsmatenal ab und fallt aus dem Filtrat das 4-Acetylamino-m-toluolsulfonyl-athylurethan durch Ansäuern nut verdünnter Salzsaure (pH 2) kristallin aus Dieses wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet F 188°C, Ausbeute 84% der Theorie

56 g dieses Produktes werden in 38 ecm Dimethylformamid suspendieit und nach Zusatz von 22,6 g y-Methoxypropylamm die erhaltene klare Losung P/2 Stunden auf 70⁰C und weitere P/2 Stunden auf 110⁰C erhitzt Man laßt erkalten und versetzt mit 300 ecm gesättigter Natriumchloridlosung Das abgeschiedene öl wird nach kurzer Zeit kristallin Man saugt ab, wascht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum Man erhalt den 4-Acetylamino-m-toluolsulfonyl-y-methoxypropylharnstoff in einer Ausbeute von 75% der Theorie, F 151⁰C

Zur Umwandlung in die freie Ammoverbindung wird die erhaltene Substanz mit 83 ecm 5 n-Kahlauge 1 Stunde auf 9O⁰C erwärmt Die auf etwa 5O⁰C abgekühlte Reaktionslosung wird mit verdünnter Salzsaure angesäuert (pH 4,5) Man erhalt auf diese Weise in einer Ausbeute von 81% der Theorie den 4-Amino-m-toluolsulfonyl-y-methoxypropylharnstoff vom Schmelzpunkt 122°C

10 Ni-(3-Amino-p-toluolsulfonyl)-

N2-(y-methoxybutyl)-harnstoff

Variante 1

100 g des gemäß Beispiel 8 erhaltenen 3-Acetylammo-p-toluolsulfonyl-athylurethans werden in 66 ecm Dimethylformamid suspendiert und mit 35 g 3-Methoxybutylamin versetzt Die erhaltene klare Losung wird P/2 Stunden auf 70⁰C und anschließend noch P/2 Stunden auf 110⁰C erhitzt Nach dem Erkalten verdünnt man mit 500 ecm gesättigter ⁶S Natnumchlondlosung, wobei sich der 3-Acetylaminop-toluolsulfon yl-y-methoxybutylharnstoff als zähes öl abscheidet

Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung zur freien Ammoverbindung verseift, indem man es η 200 ecm 5n-Kahlauge lost und 1 Stunde auf 90⁰C erhitzt Nach dem Erkalten verdünnt man m t 200 ecm Wasser und tropft unter Ruhren verdünnter Salzsaure zu, bis ein pH von 6,5i erreicht ist Man trennt von den abgeschiedenen geijingen Mengen Öls ab und stellt mit verdünnter Salzsäure auf pH 4,5 ein, wobei sich der 3-Amino-p-toluiolsulfonyl-y-metroxybutylharnstoff kristallin abscheidet Ausbeute 72% der Theorie F 105 bis 106^ßC

Variante II

216 g 3-Nitro-p-toluolsulfonamild werden in 1,5 1 Aceton gelost Nach Zusatz von 410 g Kahurr carbonat werden unter Ruckfluß m etwa 30 Minuten 130 g Chlorameisensaureathylestef zugetropft Arschheßend erhitzt man noch 7 Stünden unter Rückfluß und Ruhren Nach dem Erkalten verrührt man mit 1,3 1 Wasser, wobei sich zwei Schichten bilden Die obere (waßrig-acetomsche) Schicht wird abgetrennt, das Aceton im Vakuum !abgezogen, wobei sich ein kristallines Reaktionsprojdukt (Kahumsak) abscheidet, das durch Zusatz von 500 ecm Wasser Ui Losung gebracht wird Man sajuert unter Ruhren durch tropfenweise Zugabe von verdünnter Salzsaure (pH 2) an Das kristallin abgeschiedene 3-Nitrcp-toluolsulfonyl-athylurethan wirjl abgesaugt, m t Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet Aus>beute 98% der Theorie, F 125 Ibis 126°C

86,4 g dieses Produktes werden mit 60 ecm Dimethylformamid und 31 g y-Metpoxybutylamin in Losung gebracht und diese Losung anschließend 3 Stunden auf HO⁰C erhitzt. Da|s auf etwa 5O⁰C abgekühlte Reaktionsgemisch wifd in 11 Wasser eingetragen Das hierbei abgeschiedene öl wird nach kurzer Zeit kristallin, man saugt ab und wascht nut Wasser nach Nach Trocknen im Vakuum erhalt man den 3-Nitro-p-toluolsulfonyl-y-methoxybutylharnstoff in einer Ausbeute von 69% der Theorie, F 112⁰C

Zur Reduktion der 3-standigen 'Nitrogruppe werden 35 g der Substanz in 200 ccjn konzentriertem Ammoniak gelost und bei etwa 7(Ji⁰C unter Ruhren Schwefelwasserstoff eingeleitet (3¹^ Stunden) Die erhaltene Losung wird im Vakuum auf etwa zwei Drittel ihres ursprunglichen Volpmens eingeengt Nach Zusatz von 100 ecm 2 n-Balzsaure filtriert man vom abgeschiedenen Schwefel ab und stellt das pH der Losung durch vorsichtigen Zusatz von 2 η-Natronlauge auf etwa 4,8 ein lj>er kristallin abgeschiedene 3-Amino-p-toluolsulfony_|l-y-methoxybutylharnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet Ausbeute 185% der Theorie, F 105 bis 106^cC

11 Ni-(3-Amino-p-toluoliulfonyl)-N₂-(cyclohexyl)-harn$toff

54 g (S-Acetylamino-p-toluolsulifonyl-athylurethan (dargestellt gemäß Beispiel 8) wejrden mit 37 ecm Dimethylformamid und 18 g Cycflohexylamin vermischt und die erhaltene klare Lojsung P/2 Stunden auf 70⁰C und weitere P/2 Stunden auf 110⁰C erhitzt Nach dem Erkalten trägt rrjan die Reaktionslosung unter Ruhren in 500 ecm ■ Wasser ein Die hierbei zunächst erhaltene ohge Abscheidung wird nach kurzer Zeit kristallin Man ]saugt ab, wascht mit Wasser nach und trocknet up Vakuum Man

709 520/4*1

11 12

erhalt aufdiese Weise 84°/o der Theorie Ni-(3-Acetyl- Schwefelwasserstoff eingeleitet (2 Stunden) Nach

ammo-p-toluolsulfonyty-Nfe-fcyclohexylharnstoff vom dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne emge-

Schmelzpunkt 174° C dunstet Den Ruckstand versetzt man mit 250 ecm

Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung ent- η-Natronlauge und filtriert vom abgeschiedenen

acyliert, indem es mit 90 ecm 5 n-Kahlauge 1 Stunde 5 Schwefel Aus dem Filtrat kann der Ni-(3,4-Di-

auf etwa 90° C erhitzt wird Aus der Verseifungs- methyl - 5 - amino - benzolsulfonyl) - N2 - (γ - methoxy-

losung scheidet sich der Ni-(3-Amino-p-toluolsulfo- butyl)-harnstoff durch Ansäuern mit verdünnter

nyl)-N2-(cyclohexyl)-harnstoff nach Verdünnen mit Salzsaure (pH 4,5) ausgefällt werden Ausbeute 79%

500 ecm Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salz- der Theorie, F 139 bis 140⁰C

saure bis pH 6,5 in einer Ausbeute von 86% der 10 _Λ. .. _T .. . . ,, , ,. ,.

Theorie ab, F (aus Alkohol) 151 bis 152°C ¹⁴ NH3-/^o^-<Alor-benzolsulfonyl)-

N₂-(n-butyl)-harnstoff

12 Nx-(3,4-Dimethyl-5-amino-benzolsulfonyl)- _{m g} s.Nxtro-^chlor-benzolsulfonamid werden in

N_a-(n-butyi)-narnston _{167 ccm Aceton susp}endiert und mit 333 ecm einer

58 g 3,4-Dimethyl-5-mtro-benzolsulfonamid wer- 15 wäßrigen Natronlauge, die 20 g Natnumhydroxyd den in 250 ecm η-Natronlauge gelost Nach Zusatz enthalt, versetzt Es entsteht eine klare Losung von 60 ecm Pyndm tropft man innerhalb von etwa Man kühlt auf 10⁰C und tropft unter Ruhren langsam 30 Minuten unter Ruhren bei 20 bis 30⁰C eine Mi- 49,5 g Butylisocyanat zu dem Reaktionsgemisch schung von 43 g n-Butylisocyanat und 50 ecm Nachdem man 1 Stunde bei Raumtemperatur nach-Pyndin zu Man rührt noch ¹Iz Stunde nach und 20 gerührt hat, filtriert man von geringen Ausscheidunengt im Vakuum auf etwa ein Drittel des Ursprung- gen ab und fällt durch Ansäuern mit verdünnter liehen Volumens em Der Ruckstand wird mit Essigsaure den Ni-(3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonyl)-250 ecm Wasser verdünnt und die Losung auf pH 8,8 N2-(n-butyl)-harnstoff aus Zur Reinigung wird das (durch Einleiten von Kohlendioxyd) eingestellt Das Produkt aus verdünntem Äthanol umkristalhsiert, hierbei abgeschiedene Ausgangsamid wird abge- 25 F 165 bis 167⁰C Die Ausbeute betragt 100 g
trennt und das Filtrat mit verdünnter Salzsaure 100 g des so erhaltenen Sulfonylharnstoffe werden

angesäuert (pH 3) Man erhalt 67,3 g Nj-(3,4-Di- in 700 ecm Methanol suspendiert und bei Zimmermethyl-5-mtro-benzolsulfonyJ)-N2-(n-butyl)-harnstoff temperatur in Gegenwart von Raney-Nickel mit vom Schmelzpunkt 168 ⁰C Wasserstoff hydriert Nach beendeter Wasserstoff-

66 g dieses Produktes werden in 400 ecm konzen- 30 aufnahme filtriert man vom Katalysator ab und tnertem Ammoniak gelost und bei 75° C unter engt das Filtrat unter Stickstoff im Vakuum ein Ruhren Schwefelwasserstoff eingeleitet (2^x/2 Stunden) Der m guter Ausbeute erhaltene kristalline Ni-(3-Ami-Man dunstet im Vakuum zur Trockne ein und no-4-chlor-benzolsulfonyl)-N2-(η-butyl)-harnstoff nimmt den Ruckstand mit 2 η-Ammoniak auf, wird aus verdünntem Äthanol umknstalhsiert und wobei man vom abgeschiedenen Schwefel abfiltriert 35 schmilzt bei 124 bis 126° C
Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsaure ange- ,. ., ,, . . , , , .„ „

säuert (pH 4,8), wobei 44 g Nx-O^-Dimethyl-S-ami- ¹⁵ Ni-(3-Amino-4-methoxy-benzolsulfonyl)-

no - benzolsulfonyl) - N₂ - (n - butyl) - harnstoff vom N₂-(n-butyl)-narnstoff

Schmelzpunkt 140⁰C erhalten werden Molare Mengen 3-Nitro-4-methoxy-benzolsulfonyl-

,, _{M n}._n .. , , ν , ,f η 40 athylurethan (F 122 bis 124° C, hergestellt aus

13 Nx-(3 4-pimethyl-5-arnino-benzolsulfonyl)- o-Nrtroanisol-p-sulfonamid analog der im Beispiel 10,

N₂-(r-methoxybutyl)-harnstoff _{n beschnebenen} Methode) und n-Butylamm werden

72 g 3,4-Dimethyl-5-mtro-benzolsulfonamid werden in Dimethylformamid gelost und 2 Stunden auf

in 470 ecm Aceton gelost Nach Zusatz von 128 g HO⁰C erhitzt, wobei man den entstehenden Alkohol

Kaliumcarbonat erhitzt man zum Sieden und laßt 45 unter geringem Vakuum abdestiUieren laßt Das ab-

innerhalb von etwa 30 Minuten unter Ruhren 42 ecm gekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser einge-

Chlorameisensaureathylester zutropfen Man rührt tragen, der entstandene Sulfonylharnstoff fällt kn-

noch 7 Stunden unter Rückfluß und gießt das Reak- stallin aus Zur Reinigung wird es in verdünntem

tionsgemisch nach dem Erkalten in 400 ecm Wasser Ammoniak gelost und mit verdünnter Essigsaure

Die obere Schicht wird abgetrennt und im Vakuum 50 umgefällt Auf diese Weise erhalt man den Ni-(3-Ni-

das Aceton abdestilliert Die erhaltene wäßrige tro-4-methoxy-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff

Losung wird mit 250 ecm Wasser verdünnt und mit vom F 153 bis 155⁰C in einer Ausbeute von etwa

verdünnter Salzsaure angesäuert (pH 4) Das kristallin 70% der Theorie

abgeschiedene 3,4-Dimethyl-5-mtro-benzolsulfonyl- Die Reduktion der 3-standigen Nitrogruppe wird

athylurethan hat den Schmelzpunkt 146 bis 147°C, 55 wie im Beispiel 10, II beschrieben durchgeführt

Ausbeute 99% der Theorie Man erhalt den Ni-(3-Amino-4-methoxy-benzol-

90 g dieses Urethans werden mit 60 ecm Dimethyl- sulfonyl)-N₂-(n-butyl)-harnstoff vom F 105 bis 108⁰C

formamid und 31 g y-Methoxybutylamin versetzt m etwa 75%iger Ausbeute

Die erhaltene klare Losung wird 3 Stunden auf 105 In analoger Weise laßt sich der Ni-(3-Amino-

bis 110⁰C erhitzt Nach dem Erkalten gießt man in 60 4-methoxy-benzolsulfonyl)-N₂-cyclohexyl-harnstoff

500 ecm Wasser Die anfangs ohge Abscheidung vom F 170⁰C herstellen (die entsprechende 3-Nitro-

wird innerhalb von 15 Minuten kristallin Man saugt verbindung schmilzt bei 180 bis 183 ⁰C)

ab, wascht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum ., _XT ._ . . , , _1C ..

Der erhaltene Ni-(3,4-Dimethyl-5-nitro-benzolsulfo- ¹⁶ _XT Ni-(3-Amino-o-toluolsulfonyl)-

nyl)-N₂-(y-methoxybutyl)-hainstoff schmilzt bei 116 65 N₂-(3-methoxylpropyl)-harnstoff

bis 118°C, Ausbeute 69% der Theorie Molare Mengen 3-Nitro-o-toluolsulfonyl-athyl-

76 g dieses Produktes werden in 480 ecm konzen- urethan (F 118 bis 120⁰C, hergestellt aus 3-Nitro-

tnertem Ammoniak gelost und bei 70 bis 75° C o-toluolsulfonamid analog der im Beispiel 10, II be-

schriebenen Methode) und 3-Methoxypropylamin werden in Dimethylformamid gelost und 3 Stunden auf HO⁰C erhitzt Nach analoger Aufarbeitung, wie im Beispiel 15 beschrieben, erhalt man den Ni-(3-Nitro-o-toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxypropyl)-harnstoff vom F 122 bis 124°C in 73%iger Ausbeute Die Reduktion der 3-standigen Nitrogruppe erfolgt wie im Beispiel 10, II Man erhalt den Nr(3-Aminoo - toluolsulfoi iyl) - N2 - (3 - methoxypropyl) - harnstoff vom F 151 bis 153⁰C in 66%iger Ausbeute

Auf analoge Weise laßt sich der Ni-(3-Aminoo-toluolsulfon yl)-N2-(3-methoxybutyl)-harnstoff vom F 116 bis 118°C darstellen (die entsprechende 3-Nitroverbmdung schmilzt bei 123 bis 125° C)

Ebenso erhalt man den Ni-(3-Nitro-o-toluolsulfonyl)-N₂-cyclohexyl-harnstoff vom F 157 bis 158 ⁰C, welcher sich durch katalytische Reduktion (Dimethylformamid, Pd/BaSCM-Katalysator, Zimmertemperatur, Ausbeute 71%) in ahnlicher Weise, wie im Beispiel 14 beschrieben, in den Ni-(3-Amino-ο - toluolsulfonyl) - N2 - cyclohexyl - harnstoff vom F 17O⁰C überfuhren laßt

17 N]-(3-Amino-p-toluolsulfonyl)-N2-(2-phenyl)-

harnstoff

Die Herstellung dieses Sulfonylharnstoffes erfolgt in analoger Weise, wie im Beispiel 10, II beschrieben, durch Umsetzung von 3-Nitro-p-toluolsulfonyl-athylurethan mit 2-Pentylamm Der in 65%iger Ausbeute erhaltene Ni-(3-Nitro-p-toluolsulfonyl)-N2-(2-pentyl)-harnstoff vom F 140 bis 141° C laßt sich mit Schwefelammon in etwa 60%iger Ausbeute zum Ni-(3-Amino-p-toluolsulfonyl)-N2-(2-pentyl)-harnstoff vom F 111 bis 112⁰C reduzieren

In analoger Weise erhalt man den Ni-(3-Aminop-toluolsulfonyl)-N2-cyclopentyl-harnstoffvom F 155 bis 156°C (die entsprechende 3-Nitroverbindung schmilzt bei 157 bis 158°C) sowie den Ni-(3-Aminop - toluolsulfonyl) - N2 - tetrahydrofurfuryl - harnstoff vom F 140 bis 141³C (die entsprechende 3-Nitroverbindung schmilzt bei 122 ⁰C)

18 Ni-(3-Amino-4-athyl-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff

Molare Mengen 3-Nitro-4-athyl-benzolsulfonylathylurethan (F 137 bis 138⁰C, hergestellt aus 3-Nitro-4-athyl-benzolsulfonamid analog der im Beispiel 10, II beschriebenen Methode) und n-Butylamm werden wie im Beispiel 15 beschrieben, umgesetzt Man erhalt 86% der Theorie Ni-(3-Nitro-4-athyl - benzolsulfonyl)- N2 - (n - butyl)- harnstoff vom F 130 bis 132°C Die Reduktion dieses Sulfonylharnstoffe nut Schwefelammon ergibt 75% der Theorie Ni - (3 - Amino - 4 - athyl - benzolsulfonyl)-N₂-(n-butyl)-harnstoff vom F 108 bis 109⁰C

In ahnlicher Weise erhalt man den Ni-(3-Ammo-4-athyl-benzolsulfonyl)-N2-cyclohexyl-harnstoff vom F 136 bis 138^CC (die entsprechende 3-Nitroverbindung schmilzt bei 137 bis 139⁰C)

60 19 Ni-(3-Amino-6-methyl-benzolsulfonyl)-

N2-(n- butyl)-harnstoff

3 - Acetylamino -6 - methyl - benzolsulfonyl- athylurethan (F 162° C, hergestellt aus dem entsprechenden Sulfonamid und Chlorameisensaureester) und Butylamin werden in der im Beispiel 8 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt Nach der dort angegebenen Aufarbeitung erhalt man den Ni-(3-Acetylamino-6-methyl-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff vom F 187⁰C, der ohne weitere Reinigung zur freien Aminoverbindung vom F 153 bis 154⁰C verseift werden kann (Ausbeute, bezogen auf das Urethan, 65% der Theorie)

20 Ni-(2-Amino-p-toluol$ulfonyl)-N2-cyclohexyl-harnstoff

2-Acetylamino-p-toluolsulfonamild (F 174° C, hergestellt aus der entsprechenden 2|-Nitroverbindung durch katalytische Reduktion und anschließende Acetylierung) wird in analoger Wjeise, wie im Beispiel 8 beschrieben, in das 2-Acetylamino-p-toluolsulfonyl-athylurethan (F 177 bis ll78°C, Ausbeute 75% der Theorie) umgewandelt und dann mit Cyclohexylamin in den Na-(2-Acetylam(ino-p-toluolsulfo· nyl)-N₂-cyclohexyl-harnstoff (F 162°C, Ausbeute 63% der Theorie) übergeführt Die anschließende Verseifung zur freien Aminoverbi|ndung erfolgt in üblicher Weise (vgl Beispiel 8, Ausbeute 85% dej Theorie) Der Ni-(2-Amino-p-toluplsulfonyl)-N2-cy clohexyl-harnstoff schmilzt bei 150|bis 151⁰C, wöbe Cyclisierung zum Cyclohexylamine^ des 3-Keto 6 - methyl - 3,4 - dihydro - benzthiadiazm -1,1- dioxyds. eintritt

21 Ni -(3-Amino-4-chlor-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnst0ff

33,5 g Ni - (3 - Nitro - 4 - chlor 1- benzolsulfonyl) N2-(n-butyl)-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von 3-Nitro-4-chlor-benz0lsulfonamid mit Butylsenfol in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Aceton) werden in Aceton gelöst uhd unter Ruhren innerhalb von 30 Minuten mit einer Losung von 7,5 g Natriumnitrit in 70 ecm Wasser versetzt Man tropft dann unter Kühlung innerhallt) von 40 Minuten 60 ecm 5 η-Essigsaure zu und rührt 2 bis 3 Stunden bei Zimmertemperatur nach Dui[ch Zugabe von Wasser erhalt man eine Fallung, d e abgesaugt und in verdünntem Ammoniak aufgenoi nmen wird Man filtriert vom ungelösten Schwefel a> und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsaure an | Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus verdünntem Äthanol umklristalhsiert Man erhalt so in guter Ausbeute den Ni-l(3-Nitro-4-chlorbenzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstc|ff vom F 165 bis 167⁰C, welcher nach dem Verfahren des Beispiels 14 zum Ni-(3-Amino-4-chloil-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-hainstoff vom F 124 {bis 126 ⁰C reduziert werden kann '

22 Ni-(3-Methyl-sulfanilyl)-N₂-(n-butyl)-harnstoff

10g Ni - (3 - Methyl - acetylsulfapilyl) - N₂ - butylguanidin (erhalten durch Umsetzung von 3-Methylacetylsulfanilsaurechlond mit Butylj^ianidin) werden in 20 ecm 10 n-Kalilauge 2 Stunden auf 90⁰C erhitzt Dann wird die Losung mit 100 ecm Wasser verdünnt und mit verdünnter Sazsaure schwach alkalisch gemacht, es fallt Ni-i(3-Methyl-sulfanilyl)-N2-butylguanidin aus Nach dem j Absaugen wird die Mutterlauge angesäuert Man ierhalt auf diese Weise den Ni-(3-Methyl-sulfamlyl)-N2-butyl-harnstoff vom F 130 bis 131⁰C

23 Nr(3-Chloi -sulfamlyl)-NHn-butyl)-harnstoff

12 g n-Butyl-isoharnstoff-methyla1(her-methylsulfat (hergestellt aus n-Butylharnstoff und! Dimethylsulfat) werden in 50 ecm Wasser gelost urid unter Ruhren

zuerst mit 55 g Kaliumcarbonat, dann mit 18 g S-Chlor-p-nitrobenzol-sulfochlond versetzt, wobei sich das Gemisch erwärmt Man halt die Temperatur 30 Minuten auf 60⁰C Nach dem Erkalten wird die erhaltene Fallung abgetrennt, in 50 ecm Wasser suspendiert und angesäuert Nach dem Abtrennen des hierbei erhaltenen Öles erhitzt man dieses mit 30 ecm konzenti leiter Salzsaure auf 65⁰C bis zur Beendigung der Methylchlondentwicklung Die durch Verrühren der Reaktionslosung mit 100 ecm Wasser erhaltene Fallung wird m schwach ammoniakahschem Wasser gelost, mit Aktivkohle behandelt und dann angesäuert Es fallen 10 g Ni-(3-Chlor-p-nitrobenzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff aus, welcher durch katalytische Reduktion (Ni-Kat) in den Ni-(3-Chlorsulfamlyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff übergeführt werden kann, F 132 bis 133°C

24 Ni-(3-Amino-4-chlor-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff

10,3 g 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonamid, 8,7 g Ni-Acetyl-N2-butyl-harnstoff und 6,9 g feingepulvertes Kaliumcarbonat werden gut gemischt Man erhitzt das Gemisch IV2 Stunden im Ölbad auf 150⁰C und behandelt das Reaktionsgut nach dem Erkalten mit l%igem Ammoniak Dann filtriert man vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsaure an Man erhalt auf diese Weise eine kristalline Fallung von N]-(3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonyl)-N₂-(n-butyl)-harnstoff (F 165 bis 167⁰C), welchen man in der im Beispiel 14 angegebenen Weise zum Ni-(3-Amino-4-chlor-benzolsulfonyl)-N2-(n-butyl)-harnstoff reduzieren kann

Dieselbe Substanz erhalt man, wenn man 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonamid mittels Phosgen in das Isocyanat überfuhrt, dieses mit Butylamin umsetzt (in wasserfreiem Dioxan, mit Wasser ausfällen) und die erhaltene Nitroverbindung wie oben reduziert

25 Ni-(3-Ammo-p-toluolsulfonyl)-N2-(3-methylmercaptopropyl)-harnstoff

3-Acetylamino-p-toluolsulfonamid wird nach der im Beispiel 8 beschriebenen Methodik in das entsprechende Athylurethan übergeführt und m analoger Weise mit 3-Methyhnercapto-propylamin umgesetzt Der erhaltene Ni-(3-Acetylamino-p-toluolsulfonyl)-N2-(3-methylmercaptopropyl)-harnstoff schmilzt bei 209 bis 210⁰C und kann durch alkalische Verseifung in die freie Aminoverbindung übergeführt werden (F 118 bis 120°C, Ausbeute etwa 60⁰/o der Theorie, bezogen auf eingesetztes Urethan)

Ni-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-²-cyclohexenyl)-harnstoff

26

56,5 g 3-Nitro-p-toluolsulfonyl-athylurethan werden mit 19 g J²-Cyclohexenylamin in analoger Weise, wie im Beispiel 10, II beschrieben, zur Umsetzung gebracht Der in 79%iger Ausbeute erhaltene Ni-(4-Methyl-3-nitro-benzolsulfonyl)-N2-( J²-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 126 bis 128 ⁰C wird mit Ammoniumsulfid reduziert, wobei der Ni-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2-(J²-cyclohexenyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 144 bis 145°C entsteht Ausbeute 71% der Theorie

In analoger Weise erhalt man den Ni-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2-(J²-cyclopentenyl)-harnstoff vom Fp 148 ⁰C Die entsprechende 3-Nitroverbindung schmilzt bei 172°C, die Reduktion wird zweckmaßigerweise mit Ferrohydroxyd unter alkalischen Bedingungen durchgeführt

27 Ni-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2-cycloheptyl-harnstoff

45,6 g N-(3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsaure-methylester (erhalten aus 3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonamid und Chlorameisensaure-methylester in acetonischer Losung in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Schmelzpunkt 156 bis 157⁰C) werden mit 19 g Cycloheptylamin übergössen Unter Erwarmen tritt Salzbildung ein Man erhitzt das Reaktionsgemisch I¹I₂ Stunden auf 125 bis 13O⁰C und behandelt die erkaltete Schmelze mit etwa l°/oigem wäßrigem Ammoniak Das erhaltene Reaktionsgut [das Ammoniumsalz des Ni-(3-Nitro-4-methyl - benzolsulfonyl) - N2 - cycloheptyl - harnstoffe hat sich zum Teil ausgeschieden] wird mit verdünnter Salzsaure angesäuert Man saugt ab und kristallisiert den in guter Ausbeute erhaltenen Ni-(3-Nitro-4 - methyl - benzolsulfonyl) - N2 - cycloheptyl - harnstoff aus Äthanol um Die Substanz schmilzt bei 169 bis 171⁰C

27 g des so erhaltenen Harnstoffs werden in 300 ecm Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel der katalytischen Reduktion bei Zimmertemperatur und normalem Druck unterworfen Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff trennt man vom Katalysator ab und versetzt die methanohsche Losung bis zum Auftreten einer Trübung mit Wasser Man erhalt nach Stehen und Animpfen ein Kristalhsat von Ni-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2-cycloheptyl-harnstoff, die Kristallisation wird durch weiteren vorsichtigen Zusatz von Wasser vervollständigt Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und im Exsikkator getrocknet F 152 bis 154°C, die Ausbeute betragt 20 g

28 Ni-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-

N2-cyclooctyl-harnstoff

Analog der im Beispiel 27 angegebenen Vorschrift erhalt man aus 54,8 g N-(3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)-caibaminsaure-methylester und 25,4 g Cyclooctylamm den Ni-(3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 162 bis 164° C, der durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in Methanol den Ni - (3 - Amino - 4 - methyl - benzolsulfonyl) - N2 - cyclooetyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 160 bis 162°C ergibt

29 Ni-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-

N2-propyl-harnstoff

54,8 g N-(3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsaure-methylester werden mit 12 g Propylamm vermischt Unter Erwarmen bildet sich das Propylammsalz des N-(3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)-carbaminsaure-methylesters Das Salz wird P/2 Stunden auf 130 bis 135⁰C erhitzt, die erhaltene Schmelze wird mit etwa l°/oigem wäßrigem Ammoniak behandelt Man filtriert, säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsaure an und erhalt ein Kristalhsat von Ni - (3 - Nitro - 4 - methyl - benzolsulfonyl) - N2 - propylharnstoff, das man absaugt und aus Äthanol umknstalhsiert Die Substanz schmilzt bei 161 bis 163⁰C 41 g der erhaltenen Nitroverbindung werden in

300 ecm Methanol suspendiert und - m Gegenwart

von Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff geschüttelt Nach Aufnahme von etwa 91 Wasserstoff trennt man den Katalysator ab und bringt den Ni-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2-propyl-harnstoff durch langsamen Zusatz von Wasser zur Kristallisation Die Substanz schmilzt nach dem Absaugen und Trocknen bei 117 bis 119 ⁰C

30 Ni-(4-Meihyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2-hexabydrobenzyl-hamstoff

10

57 g 3-Nitio-p-toluolsulfonyl-athylurethan werden mit 40 ecm Dimethylformamid und 22 g Hexahydrobenzylamin 3 Stunden auf 110⁰C erhitzt Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in etwa 700 ecm Wasser eingetragen Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab und wascht mit Wasser nach Nach dem Trocknen im Vakuum erhalt man den Ni-(3-Nitro-p-toluol-i_>ulfonyl)-N2-hexahydioben2yl-harnsioff vom F 154 bis 156⁰C in einer Ausbeute von etwa 70% der Theorie

Zur Reduktion der 3-standigen Nitrogruppe wird die Verbindung in der berechneten Menge 1 n-Natronlauge gelost und die erhaltene Losung innerhalb 10 Minuten bei Zimmertemperatur unter Ruhren in eine wäßrige Suspension von überschüssigem Ferrohydroxyd eingetropft Man rührt noch etwa 15 Minuten nach, trennt vom Fernhydroxyd ab und säuert das Filtrat an (pH 4) Man erhalt auf diese Weise den Ni-(4 Methyl-3-ammo-benzolsulfonyl)-N2-hexahydrobenzyl-harnstoff in einer Ausbeute von etwa 80% der Theorie, F 172 bis 174⁰C

In analoger Weise lassen sich die folgenden Sulfonylharnstoffe herstellen

Ni-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl(-

-N2-(2-methyl-cyclohexyl)-harnstoff,
F 188 bis 19O⁰C, die entsprechende Nitroverbindung schmilzt bei 208 bis 209⁰C

-N2-(3-methyl-cyclohexyl)-harnstoff, F 148 bis 149° C, die entsprechende Nitroverbmdung schmilzt bei 145°C

-N₂-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff,
F 175 bis 176°C, die entsprechende Nitroverbindung schmilzt bei 212°C

-N₂-(bicyclo-[2,2,l]-heptyl-2)-harnstoff,
F 168 bis 170⁰C, die entsprechende Nitroverbindung schmilzt bei 128 bis 130⁰C

-N₂-(bicyclo-[2,2,l]-heptyl-(2)-methyl)-harnstoff, F 178 bis 180⁰C, die entsprechende Nitroverbindung schmilzt bei 148 bis 150⁰C

-N₂ - (1,7,7 - tnmethyl - bicyclo -[2,2,I]- heptyl - 2)-hamstoff,

F 195 bis 196⁰C, die entsprechende Nitroverbmdung schmilzt bei 104 bis 106⁰C

-N₂ - (2,3,3 - tnmethyl - bicyclo -[2,2,I]- heptyl - 2)-harnstoff,

F 174 bis 175° C, die entsprechende Nitroverbmdung schmilzt bei 176 bis 177 ⁰C

-N₂-cyclobutyl-harnstoff, F 146 bis 148⁰C, die entsprechende Nitroverbmdung schmilzt bei 163 bis 164°C

-N₂-(9-dekalyl)-harnstoff,
F 178 bis 18O⁰C, die entsprechende Nitroverbindung schmilzt bei 195 bis 196 ⁰C

-^-lsoamylenyl-harnstoff,
F 131 bis 133⁰C, die entsprechende Nitroverbindung schmilzt bei 135 bis 137°C

-N₂-(^-bicyclo- [2,2,l]-heptenyl-(2)-methyl)-harnstoff,

F 164 bis 165⁰C, die entsprechende Nitroverbindung schmilzt bei 147 bis 148°C

Claims (1)

1. Patentanspruch,

   Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren antidiabetisch wirksamen Sulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel

   H₂N X

   SO₂ NH CO NH-R

   in welcher X und Y Halogen, Alkyl- oder Alkox/-gruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können, wobei einer der beiden Substituenten auch Wasserstoff sein kann, und R einen gesattigten oder ungesättigten, pffenkettigen oder nngformigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die Heteroatome O und S ein- oder mehrfach unterbrochen sein kann, daduich gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise

   a) kernhalogenierte und bzw oder -alkylierie und bzw oder -alkoxyherte Aminobenzo¹-sulfonamide

   SQ₂-NH₂

   (W = Aminogruppe oder eine in diese uberfuhrbare Gruppe)

   bzw deren Alkalisalze mit einem Carbaminsaurehalogenid Hai — CO — NHR umsetzt oder daß man

   b) kernhalogenierte und bzw. oder -alkylierte und bzw oder -alkoxylierte Ammobenzolsulfonylamide

   bzw deren Alkalisalze mit einem Isocyansaureester O = C = NR Ijzw mit solchen Verbindungen umsetzt, die unter den Reaktionsbedingungen in einen tsocyansaureester übergehen können, oder daß man

   c) kernhalogenierte und bzw oder -alkylierte und bzw oder -alkoxylierte Aminobenzolsulfonyl-isocyanate

   SO₂-N = C = O

   bzw eine Aminobenzolsulfonylverbmdung, die unter geeigneten Reakliionsbedingungen in ein solches Sulfonylisocyanat übergehen

   709520/444

   kann, mit einem Amm H2N — R umsetzt, wobei dieses Amin auch schon vor der Reaktion em Bestandteil, ζ Β salzartiger Natur, der eingesetzten Aminobenzolsulfonylverbmdung sein kann, oder daß man

   d) kernhalogeniert« und bzw oder -alkylierte und bzw oder -alkoxylierte Aminobenzolsulfonylhalogemde

   — Hal

   mit einem Isoharnstoif-alkylather

   HN = C(O — Alk) — NHR

   umsetzt und das entstehende Isoharnstoffdenvat mit Halogenwasserstoffsaure behandelt oder daß man

   e) kernhalogenierte und bzw oder -alkylierte und bzw oder -alkoxylierte Ammobenzolsulfonylguamdine

   SO₂ — NH — C — NHR

   γ Il

   ^Λ Υ NH-

   durch Abspaltung von Ammoniak und Wiederanlagerung von Wasser in den entsprechenden SuIfonylhamstoif überfuhrt oder daß man

   O kernhalogenierte und bzw oder -alkylierte und bzw oder -alkoxylierte Aminobenzol-

   30

   35

   sulfonylthioharnstoffe

   durch Abspaltung von Schwefelwasserstoff und Wiederanlagerung von Wasser in den entsprechenden Sulfonylharnstoffe überfuhrt oder daß man

   g) gegebenenfalls kernmonoalkylierte oder -monoalkoxyherteArmnobenzolsulfonylharnstoffe

   SO₂ NH CO NHR

   kernhalogeniert oder daß man

   h) gegebenenfalls kernmonoalkylierte oder -monoalkoxylierte Aminobenzolsulfonamide

   7V NH₂

   kernhalogeniert und die Reaktionsprodukte nach einer der vorgenannten Methoden a) bis f) weiterverarbeitet

   und anschließend, soweit erforderlich, W in die NH₂-Gruppe umwandelt

   In Betracht gezogene Druckschriften·
   Deutsche Patentschrift Nr 748 714

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