Dr. Erich Haack, Heidelberg, Dr. Wilhelm Peschke, Dr. Ruth Heerdt, Mannheim, Dr. Walter Aumüller und
Dr. Gerhard Korger, Frankfurt a. M.-Unterliederbach (Deutschland), sind als Erfinder genannt worden
Der menschliche Diabetes wird heute üblicher- weise mit strengen Diätvorschriften und Insulin Injektionen behandelt. Es hat aber in den letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein peroral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen. Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen Alkylenrest, haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt. Andere derartige Substanzen (Glucokinine) erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind zwar im Tierexpriment als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihrer Nebenwirkungen, z.
B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelant.
Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des Sulfanilamids, nämlich Sulfanilylthiodiazole, mit einem Athyl-, Isopropyl-oder Butylrest.
Man wird also von einem Antidiabetikum geringe Toxizität, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem Zentralnervensystem, und zuver lässige Wirkung verlangen müssen. Ausserdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit bedroh- liche Hypoglykämien vermieden werden.
In neuerer Zeit sind nun verschiedene Sulfonamide der Harnstoffreihe bekanntgeworden, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen. Während die Sulfanilylthiodiazole nur tierexperimentell eingesetzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen Sulfanilamiden keine blutzuckersenkenden Wirkungen bekanntgeworden sind, haben verschiedene neue Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlehydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerschei nungen. Insbesondere handelt es sich hierbei um Derivate des Sulfanilylharnstoffes sowie um kernalkylierte bzw.-hal'ogenierte Benzolsulfonylharnstoffe.
Es wurde nun gefunden, dass durch die zusätzliche Einführung einer Aminogruppe in den aromatischen Kern von solchen aromatischen Sulfonylharn- stoffen, die im Kern schon Alkylgruppen, Alkoxy- gruppen oder Halogen, oder zwei der genannten Substituenten enthalten, die Verweildauer im menschlichen Körper erheblich heraufgesetzt werden kann.
Gegenüber den Sulfanilylharnstoffen, die im Kern keine sonstigen Substituenten aufweisen, zeichnen sich die neuen Verbindungen zum Teil durch eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung aus. Da auch diese höher substituierten Sulfonamide der Harn stoffreihe gut verträglich sind, ist so eine weitere Klasse von wertvollen oralen Antidiabetika erschlossen worden. Der besondere Vorteil der neuen Verbindungen besteht in der zur Behandlung des Diabetes erforderlichen niedrigen Dosierung, welche eine Folge der hohen blutzuckersenkenden Wirksamkeit im Verein mit der langen Verweildauer im Körper ist.
Gegenstand des vorliegenden Patentes bildet demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylcarbamiden der Formel
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in welcher X und Y Chlor oder Brom, Alkyl-oder Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können, wobei einer der beiden Substituenten auch für Wasserstoff stehen kann, und R einen gesättigten, z. B. offenkettigen oder ringförmigen, Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die Hetero- atome O und S unterbrochen sein kann.
Bei der Herstellung der Sulfonylcarbamide der obigen Formel nach den für den Aufbau von substituierten Harnstoffen üNichsn Methoden versagt im allgemeinen die einfachste Darstellung, nämlich die Umsetzung eines entsprechenden substituiertenBenzol- sulfonylchlorids mit einem entsprechenden substituierten Harnstoff, indem dabei relativ kleine Ausbeuten neben andern Stoffen erhalten werden. Dies hat seine Begründung darin, dass der Sulfonylrest nicht nur an das Stickstoffatom tritt, sondern sich bevorzugt mit dem Sauerstoff der Isoform verbindet, um dann Sulfonsäure abzuspalten, unter Ausbildung eines substituierten Cyanamids.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten, als orale Antidiabetika wirksamen Sulfonylcarbamiden ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylamide der Formel
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worin W die Aminogruppe oder eine durch Hydrolyse oder Reduktion in diese überführbare Gruppe darstellt bzw. deren Alkalisalze mit Isocyansäure- estern der Formel O=C=NR, oder Benzolsulfonylisocyanate der Formel
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mit Aminen der Formel H2N-R umsetzt, und dass man, falls man von den Sulfonylverbindungen mit einer durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Gruppe W ausgegangen ist, diese Gruppe W anschliessend durch Hydrolyse oder Reduktion in die NH2-Gruppe iiberfiihrt.
Anstelle der Isocyanate der Formel O=C=N-R kann man auch Verbindungen einsetzen, welche unter den Reaktionsbedingungen in solche Isocyansäureester überzugehen vermögen. Als derartige ¸ sind z. B. entsprechend substituierte Carbaminsäurehalogenide, Urethane, N2-sub- stituierte Harnstoffe sowie deren N3-Acylderivate ; insbesondere solche, die am Nl-Atom einen niedrigen aliphatischen Acylrest, wie Acetyl, Propionyl und Butyryl bzw. einen Benzoylrest, tragen.
Ebenso können anstelle der Sulfonylisocyanate Verbindungen eingesetzt werden, welche unter den Reaktionsbedingungen solche Sulfonylisocyanate zu bilden vermögen, z. B. Sulfonylurethane, Sulfonyl carbaminsäurehalogenide, Sulfonylharnstoffe bzw. deren N2-Acylderivate, insbesondere Di-Sulfonylharn- stoffe sowie solche N-Sulfonylharnstoffe, die am N2-Atom einen niedrigen aliphatischen Acylrest, wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl bzw. einen Benzoylrest, tragen.
Bei den vorstehend genannten Umsetzungen ist es meist vorteilhaft, die kerngebundene Aminogruppe intermediär abzuschirmen, was z. B. durch Acylierung mit späterer Entacylierung geschehen kann, oder dadurch, dass man von einer kernnitrierten Verbindung ausgeht und nach erfolgter Umsetzung die Nitrogruppe reduziert.
Beispiel 1 N-(3-Brom-sulfanilyl)-N2-n-butyl-harnstoff
58, 6 g 4-Acetylamino-3-brom-benzolsulfonsäure- amid werden in einer Mischung von 116 cm3 Wasser, 100 cm3 2n NaOH und 58 cm3 Pyridin gelöst. In die Lösung lässt man bei 200 C innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 35 g n-Butylisocyanat in 45 cm3 Pyridin zutropfen, wobei die Temperatur auf etwa 30 C ansteigt. Man lässt noch 15 Minuten nachriihren und verdampft dann die klare L¯sung im Vakuum zur Trockne. Der Rückstand wird in 190 cm3 Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung durch Einleiten von CO2 auf pH 8, 8 eingestellt, wobei geringe Mengen von unverändertem Ausgangsmaterial ausfallen.
Das Filtrat wird mit ver dünnter HC1 kongosauer gemacht und der abgeschiedene Nl-4-Acetylamino-3-brom-benzolsulfonyl-N2-n- butyl-harnstoff abgesaugt und getrocknet ; Ausbeute 51, 9 g ; F. 182-184 C (aus Methanol).
Zur Umwandlung in die freie Aminoverbindung wird die Acetylverbindung mit 80 cm3 5n KOH 1 Stunde auf 90 C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf etwa 50 C säuert man mit 6n HC1 an (pH 4, 5), wobei der Nl- (3-Brom-sulfanilyl)-N2-n-butyl-harnstoff auskristallisiert. Man saugt ab und reinigt durch Umkristallisieren aus Methanol ; F. 124-126aC. Das Kaliumsalz schmilzt bei 190-192 C.
Beispiel 2
Nl-(3-Chlor-sulfanilyl)-N2-n-butyl-harnstoff
24, 8 g 4-Acetylamino-3-chlor-benzolsulfonsäure- amid werden in einer Mischung von 48 cm3 Wasser, 24 cm3 Pyridin und 50 cm3 2n NaOH geI'ost. Unter Rühren bei 20 C 1a13t man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 15 g n-Butylisocyanat in 18 cm3 Pyridin zutropfen und rührt dann noch 15 Minuten nach. Die klare Lösung wird im Vakuum zur Trockne verdampft und der Rückstand in 95 cm3 Wasser und 10 cm3 2n NaOH gelöst. Durch Einleiten von CO2 stellt man auf pH 8, 8 ein, filtriert vom abgeschiedenen unveränderten Ausgangsmaterial ab und säuert das Filtrat mit 5n Essigsäure (pH 4, 0) an.
Der abgeschiedene kristalline Nf-(4-Acetylamino-3-chlor- benzolsulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff schmilzt bei 176 bis 178 C.
Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung zur freien Aminoverbindung verseift, indem man mit 37, 5 cm3 5n KOH 1 Stunde auf 90¯ C erhitzt. Nach dem Erkalten auf etwa 50 C säuert man mit verd.
HCl an (pH 4, 5) und saugt den abgeschiedenen Ni- (3-Chlor-sulfanilyl)-N2-n-butyl harnstoff ab. Reinigung durch Umkristallisieren aus Athanol ; F. 132 bis 133 C. Das Kaliumsalz dieser Verbindung schmilzt bei 205-207 C.
Beispiel 3 N1- (3-Methyl-sulfanilyl)-N2-n-butyl-harnstoff
45, 6 g 4-Acetylamino-3-methyl-benzolsulfon- säureamid vom F. 195-196 C werden in einer Mischung von 90 cm3 Wasser, 45 cm3 Pyridin und 100 cm3 2n NaOH gelöst. In diese Lösung trägt man bei etwa 20 C unter Rühren innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 30 g n-Butylisocyanat in 40 cm3 Pyridin tropfenweise ein und rührt dann noch 15 Minuten nach. Man verdampft im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand in 190 cm3 Wasser unter Zusatz von 14 cm3 2n NaOH auf, stellt durch Einleiten von CO2 auf pH 8, 8 ein und trennt von abgeschiedenem Ausgangsmaterial ab.
Das Filtrat wird mit verd. HCl angesäuert, wobei sich der N1-(N-Acetyl-3-methylsulfanilyl)-N2-n-butylharnstoff kristallin abscheidet. Ausbeute 85 /o der Theorie ; F. 173-175 C.
Zur Umwandlung in die freie Aminoverbindung wird die erhaltene Acetylverbindung mit 75 cm3 5n KOH durch einstündiges Erhitzen auf 90 C verseift und die Verseifungslösung nach dem Abkühlen auf 50¯ C mit verd. HCl angesäuert (pH 4, 5). Die hierbei erhaltenen Kristalle werden abgesaugt. Reinigung durch Umkristallisieren aus Athanol ; F. 130 bis 131 C.
Beispiel 4
Ni-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2-n-butyl- harnstoff
Variante 1 :
45, 6 g 3-Acetylamino-p-toluolsulfonsäureamid vom F. 228 C werden unter den im Beispiel 5 angegebenen Bedingungen und Mengenverhältnissen zur Umsetzung gebracht. Der in einer Ausbeute von 76 /o erhaltene Nl-(3-Acetylamino-p-toluolsulfonyl)- N2-n-butyl-harnstoff vom F. 156-158 C wird analog wie im Beispiel 3 angegeben zur freien Aminoverbindung verseift und diese durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Der erhaltene Ni-(3-Amino-4- methyl-benzolsulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff schmilzt bei 116 C.
Variante IL:
77 g 3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonamid werden in 120 cm3 Aceton suspendiert. Man versetzt mit 240 cm3 einer wässrigen Natronlauge, die 14, 3 g Atznatron enthält. Es entsteht eine klare Lösung.
Die Lösung wird auf 10"C abgekühlt und unter Rühren langsam mit 36 g n-Butyl9socyanat versetzt.
Nachdem man eine Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt hat, filtriert man von geringen Ausscheidungen ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Man erhÏlt einen Niederschlag von N (3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2-n-butyl- harnstoff, den man absaugt und mit Wasser auswäscht. Der Harnstoff schmilzt nach dem Umkristal lisieren aus Athanol bei 149-151 C ; die Ausbeute beträgt etwa 70 g.
70 g des so erhaltenen Sulfonylharnstoffes werden in 500 cm3 Methanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel bei 50 C und 100 atü mit Wasserstoff reduziert. Nach dem Erkalten wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und unter Stickstoff im Vakuum eingeengt. Man erhält einen kristallinen EWckstand von N1- (3-Amino-4-methyl-benzol- sulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff, der zur Reinigung aus verdünntem Athanol umkristallisiert wird ; F. 117¯ C. Die Ausbeute beträgt 55 g.
Beispiel S Nl-(3-Brom-sulfanilyl)-N2-(y-methoxy-propyl)- harnstoff
In eine Lösung von 104 g 4-Acetylamino-3 brom-benzol-sulfonamid in 355 cm3 n NaOH werden unter Rühren bei etwa 20-30 C 30 g Phosgen eingeleitet unter gleichzeitigem Zutropfen von 90 cm3 lOn NaOH, wobei darauf geachtet werden muss, dass das pH der Reaktionslösung bei 11, 7 bis 12, 0 gehalten wird. Die Umsetzung dauert etwa 90 Minuten.
Man lässt noch 1 Stunde nachrühren und stellt das pH der Lösung durch Einleiten von C02 auf 8, 8 ein, wodurch das unveränderte Ausgangsmaterial abgeschieden wird. Dieses wird abgesaugt und das Filtrat angesäuert. Dabei scheidet sich der Di-Nl, N2- (N-Acetyl-3-brom-sulfanilyl)-hamstoff in einer Ausbeute von 67 /o der Theorie ab ; F. 210-212 C (Zersetzung).
86 g Di-N,, N2- (N-Acetyl-3-brom-sulfanilyl)- harnstoff werden in der gleichen Gewichtsmenge Wasser suspendiert und bei +50¯ C unter Rühren 12, 5 g y-Methoxy-propylamin zugetropft. Hierbei tritt vorübergehend Lösung ein, worauf sich das Aminsalz kristallin abscheidet. Man lässt über Nacht stehen, saugt scharf ab und trocknet im Vakuum.
Ausbeute 86, 56/o der Theorie ; F. 144-146 C.
84, 6 g dieses Aminsalzes werden im Olbad 3 Stunden auf 130 C Innentemperatur erhitzt. Hierbei wird die Reaktionsmasse vorübergehendweich, erstarrt dann aber wieder zu einem festen Kristallkuchen.
Dieser wird nach dem Erkalten mit 235 cm3 Wasser und 22 cm3 10n NaOH in Lösung gebracht, das pH durch Einleiten von CO2 auf 8, 8 eingestellt und das hierbei abgeschiedene 4-Acetylamino-3-brombenzolsulfonamid abgesaugt. Aus dem Filtrat fällt man nach dem Ansäuern mit verd. HC1 (kongosauer) den N1 (N-Acetyl-3-brom-sulfanilyl)-N2-(y-methoxy- propyl)-harnstoff aus, der abgesaugt wird. Reinigung durch Umkristallisieren aus Methanol ; F. 154 bis 155¯ C. Reinausbeute 616/o der Theorie.
Zur Umwandlung in die freie Aminoverbindung werden 30 g der Acetylverbindung mit 43 cm3 5n KOH 1 Stunde auf 90 C erhitzt. Nach dem Erkal- ten auf etwa 50¯C wird mit verd. HC1 angesäuert (pH 4, 2), wobei sich der Ni (3-Brom-sulfanilyl)-N, (y-methoxy-propyl)-harnstoff zunächst als Ö1 abscheidet, das nach einigem Stehen kristallisiert.
Aus Methanol umkristallisiert, schmilzt das Produkt bei 109-110 C.
Beispiel 6
N1-(3-Amino-p-toluolsulfonyl)-N2-(γ-methoxy propyl)-hamstoff
In eine Mischung von 68, 4 g 3-Acetylamino-ptoluol-sulfonamid, 123 g Kaliumcarbonat und 450 cm3 Aceton werden unter Rückfluss 39 g Chlorameisensäureäthylester im Laufe einer Stunde zugetropft und anschliessend noch 9 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 450 cm3 Wasser und 50 cm3 2n KOH verrührt, wobei sich zwei Schichten bilden. Die obere (wässrig-acetonische) Schicht wird abgetrennt, das Aceton im Vakuum abgezogen und die so erhaltene wässrige Lösung durch Einleiten von CO2 auf pH 8, 8 eingestellt, wobei das unveränderte Ausgangsmaterial ausfällt.
Man filtriert und scheidet aus dem Filtrat das 3-Acetylamino-p-toluolsulfonyl-äthyl- urethan durch Ansäuern mit verd. HCl (kongosauer) kristallin ab. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum. Ausbeute 770/o der Theorie ; F. 183-184¯ C.
42 g dieses Produktes werden in 29 cm3 Dimethylformamid suspendiert und mit 17 g y-Methoxy- propylamin versetzt, wobei die Substanz unter positiver Wärmetönung in Lösung geht. Man erhitzt die erhaltene Lösung 11/2 Stunden auf 70 C und an- schliessend noch 11/2 Stunden auf 110 C. Nach dem Erkalten verdünnt man die Reaktionslösung mit 200 cm3 Wasser und sättigt mit Kochsalz. Hierbei scheidet sich ein 01 ab, das nach kurzer Zeit kri stallin erstarrt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum.
Auf diese Weise erhält man den Ni (3-Acetylamino-p-toluol-sulfonyl) N2- (y-methoxy-propyl)-hamstoff in einer Ausbeute von 8611/o der Theorie ; F. 122 C.
Zur Umwandlung in die freie Aminoverbindung werden 40 g der Acetylverbindung mit 71 cm3 5n KOH 1/2 Stunde auf 90 C erwärmt. Man lässt auf etwa 50 C abkühlen und säuert mit verd. HCl (pH 4, 5) an, wobei sich 31 g Nl- (3-Amino-p-toluol- sulfonyl)-N2- (γ-methoxy-propyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 108-109 C abscheiden.
Beispiel 7 N1-(3-Methyl-sulfanilyl)-N2-(γ-methoxy-propyl)- harnstoff
Zu einer Mischung von 113, 5 g 4-Acetylamino 3-methyl-benzolsulfonamid (F. 196 C), 210 g Ka liumcarbonat und 735 cm3 Aceton werden unter Rückfluss 78 g Chlorameisensäureäthylester in etwa 45 Minuten zugetropft. Anschliessend erhitzt man noch 7 Stunden unter Rückfluss und Rühren. Man lässt erkalten und versetzt mit 600 cm3 Wasser, wobei sich zwei Schichten bilden. Die obere (wässrigacetonische) Schicht wird abgetrennt, das Aceton im Vakuum abdestilliert und die so erhaltene wässrige Lösung durch Einleiten von CO2 auf pH 8, 8 eingestellt.
Man filtriert von unverändertem Ausgangsmaterial ab und fällt aus dem Filtrat das 4-Acetyl amino-m-toluolsulfonyl-äthylurethan durch Ansäuern mit verd. HCl (pH 2) kristallin aus. Dieses wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. F. 188¯C, Ausbeute 840/o der Theorie.
56 g dieses Produktes werden in 38 cm3 Dimethylformamid suspendiert und nach Zusatz von 22, 6 g 3-Methoxy-propylamin die erhaltene klare Lösung ll/2 Stunden auf 70 C und weitere 11/2 Stunden auf 110 C erhitzt. Man lässt erkalten und versetzt mit 300 cm3 gesättigter Kochsalzlösung. Das abgeschiedene 01 wird nach kurzer Zeit kristallin.
Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum. Man erhält den N,- (4-Acetylamino-m- toluolLsulfonyl)-N2- (y-methoxy-propyl)-harnstoff in einer Ausbeute von 75 % der Theorie, F. 151 C.
Zur Umwandlung in die freie Aminoverbindung wird die erhaltene Substanz mit 83 cm3 5n KOH 1 Stunde auf 90 C erwärmt. Die auf etwa 500 C abgekühlte Reaktionslösung wird mit verd. HCl angesäuert (pH 4, 5). Man erhält auf diese Weise in einer Ausbeute von 8111/o der Theorie den N1-(4 Amino-m-toluolsulfonyl)-N2- (,, I-methoxy-propyl)-harn- stoff vom Schmelzpunkt 122 C.
Beispiel 8
N-(3-Amino-p-toluolsulfonyl)-N2-(y-methoxy- butyl)-harnstoff
Variante I :
100 g des gemäss Beispiel 6 erhaltenen 3-Acetylamino-p-toluolsulfonyl-äthylurethans werden in 66 cm3 Dimethylformamid suspendiert und mit 35 g 3-Methoxy-butylamin versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird 11/2 Stunden auf 70 C und anschlie ssend noch 11/2 Stunden auf 110 C erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 500 cm3 gesättigter Kochsalzlösung, wobei sich der Ni-(3-Acetylamino- p-toluolsulfonyl)-N2- (y-methoxy-butyl)-harnstoff als zähes 01 abscheidet.
Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung zur freien Aminoverbindung verseift, indem man es in 200 cm3 5n KOH löst und 1 Stunde auf 90 C erhitzt. Nach dem Erkalten verdünnt man mit 200 cm3 Wasser und tropft unter Rühren verdünnt HCl zu, bis ein pH von 6, 5 erreicht ist. Man trennt von den abgeschiedenen geringen Mengen Öls ab und stellt mit verd. HCl auf pH 4, 5 ein, wobei sich der Nj- (3-Amino-p-toluol-sulfonyl)-N- (y-methoxy- butyl)-harnstoff kristallin abscheidet. Ausbeute 72 /o der Theorie ; F. 105-106 C.
Variante 11 :
216 g 3-Nitro-p-tolbolsulfonamid werden in 1, 5 Liter Aceton gelöst. Nach Zusatz von 410 g Kaliumcarbonat werden unter Rückfluss in etwa 30 Minuten 130 g Chlorameisensäureäthylester zugetropft. Anschliessend erhitzt man noch 7 Stunden unter Rückfluss und Rühren. Nach dem Erkalten verrührt man mit 1, 3 Liter Wasser, wobei sich zwei Schichten bilden. Die obere (wässrig-acetonische) Schicht wird abgetrennt, das Aceton im Vakuum abgezogen, wobei sich ein kristallines Reaktionsprodukt (Kaliumsalz) abscheidet, das durch Zusatz von 500 cm3 Wasser in Lösung gebracht wird. Man säuert unter Rühren durch tropfenweise Zugabe von verd. HCl (pH 2) an. Das kristallin abgeschiedene 3-Nitro-ptoluol-sulfonyl-äthylurethan wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 98% der Theorie ; F. 125-126 C.
86, 4 g dieses Produktes werden mit 60 cm3 Dimethylformamid und 31 g γ-Methoxy-butylamin in Lösung gebracht und diese Lösung anschliessend 3 Stunden auf 110 C erhitzt. Das auf etwa 50¯C abgekühlte Reaktionsgemisch wird in 1 Liter Wasser eingetragen. Das hierbei abgeschiedene 01 wird nach kurzer Zeit kristallin ; man saugt ab und wäscht mit Wasser nach. Nach Trocknen im Vakuum erhält man den N1-(3-Nitro-p-toluolsulfonyl)-N2-(γ-meth- oxy-butyl)-harnstoff in einer Ausbeute von 69% der Theorie ; F. 112¯C.
Zur Reduktion der 3ständigen Nitrogruppe werden 35 g der Substanz in 200 cm3 konz. Ammoniak gelöst und bei etwa 70 C unter Rühren Schwefelwasserstoff eingeleitet (2t/2 Stunden). Die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf etwa 2/3 ihres ursprüng- lichen Volumens eingeengt. Nach Zusatz von 100 cm3 2n HC1 filtriert man von abgeschiedenem Schwefel ab und stellt das pH der Lösung durch vorsichtigen Zusatz von 2n NaOH auf etwa 4, 8 ein.
Der kristallin abgeschiedene N, 7 (3-Amino-p-toluol sulfonyl)-N2 (y-methoxy-butyl)-harnstoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 85 F. 105-106 C.
Beispiel 9 der Theorie; harnstoff
54 g 3-Acetylamino-p-toluolsulfonyl-äthylurethan (dargestellt gemäss Beispiel 6) werden mit 37 cm3 Dimethylformamid und 18 g Cyclohexylamin vermischt und die erhaltene klare Lösung 11/2 Stunden auf 70¯C und weitere 11/2 Stunden auf 110¯C erhitzt. Nach dem Erkalten trägt man die Reaktionslösung unter Rühren in 500 cm3 Wasser ein. Die hierbei zunächst erhaltene ölige Abscheidung wird nach kurzer Zeit kristallin. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum. Man erhält auf diese Weise 84% der Theorie Ni (3-Ace- tylaniino-p-toluolsulfonyl3-N2-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 174 C.
Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung entacyliert, indem es mit 90 cm3 5n KOH 1 Stunde auf etwa 90 C erhitzt wird. Aus der Verseifungslösung scheidet sich der N1-(3-Amino-p-toluol sulfonyl)-N2-cyclohexylWharnstoff nach Verdünnen mit 500 cm3 Wasser und Ansäuern mit verd. HCl bis pH 6, 5 in einer Ausbeute von 86 /o der Theorie ab ; F. (aus Alkohol) 151-152 C.
Beispiel 10
Ni (3, 4-Dimethyl-5-amino-benzolsulfonyl)-
N2-n-butyl-harnstoff
58 g 3, 4-DimethylW5-nitro-benzolsulfonamid werden in 250 cm3 n NaOH gelöst. Nach Zusatz von 60 cm3 Pyridin tropft man innerhalb von etwa 30 Minuten unter Rühren bei 20-30 C eine Mischung von 43 g n-Butylisocyanat und 50 cm3 Pyridin zu.
Man rührt noch 1/2 Stunde nach und engt im Vakuum auf etwa 1/3 des ursprünglichen Volumes ein. Der Rückstand wird mit 250 cm3 Wasser ver dünnt und die Lösung auf pH 8, 8 (durch Einleiten von CO2) eingestellt. Das hierbei abgeschiedene Ausgangsamid wird abgetrennt und das Filtrat mit verd. HCl angesäuert (pH 3). Man erhält 67, 3 g Ni (3, 4-Dimatyl-5-nitro-benzoTsulfonyl)-N2-n-butyl. harnstoff vom Schmelzpunkt 168 C.
66 g dieses Produktes werden in 400 cm3 konz.
Ammoniak gelöst und bei 75¯ C unter Rühren Schwefelwasserstoff eingeleitet (21/2 Stunden). Man dunstet im Vakuum zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit 2n Ammoniak auf, wobei man vom abgeschiedenen Schwefel abfiltriert. Das Filtrat wird mit verd. HCl angesäuert (pH 4, 8), wobei 44 g N,- (3, 4-Dimethyl-5-amino-benzolsulfonyl)-N2-n- butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 140 C erhalten werden.
Beispiel 11
N1- (3, 4-Dimethyl-5-amino-benzolsulfonyl)-
12 (y-methoxy-butyl)-harnstoff
72 g 3, 4-Dimethyl-5-nitro-benzolsulfonamid werden in 470 cm3 Aceton gelöst. Nach Zusatz von 128 g Kaliumcarbonat erhitzt man zum Sieden und lässt innerhalb von etwa 30 Minuten unter Rühren 42 cm3 Chlbrameisensäureäthylester zutropfen. Man rührt noch 7 Stunden unter Rückfluss und giesst das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten in 400 cm3 Wasser. Die obere Schicht wird abgetrennt und im Vakuum das Aceton abdestilliert. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit 250 cm3 Wasser verdünnt und mit verd. HCI angesäuert (pH 4).
Das kristallin abgeschiedene 3, 4-Dimethyl-5-nitro-benzolsulfonyl äthylurethan hat den Schmelzpunkt 146-147 C ; Ausbeute 991/a der Theorie.
90 g dieses Urethans werden mit 60 cm3 Di methyWormamid und 31 g y-Methoxy-butylamin versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird 3 Stunden auf 105-110 C erhitzt. Nach dem Erkalten giesst man in 500 cm3 Wasser. Die anfangs ölige Abschei dung wird innerhalb von 15 Minuten kristallin. Man saugt ab, wäscht mit Wasser nach und trocknet im Vakuum. Der erhaltene Ni (3, 4-Dimethyl-5-nitro benzolsulfonyl)-N2- (y-methoxy-butyl)-harnstoff schmilzt bei 116-118 C ; Ausbeute 69 % der Theorie.
76 g dieses Produktes werden in 480 cm3 konz.
Ammoniak gelöst und bei 70-75@ C Schwofelwasser- stoff eingeleitet (2 Stunden). Nach dem Erkalten wird im Vakuum zur Trockne eingedunstet. Den Rückstand versetzt man mit 250 cm3 n NaOH und filtriert vom abgeschiedenen Schwefel. Aus dem Filtrat kann der N1-(3, 4-Dimethyl-5-amino-benzol sulfonyl)-N2-(y-methoxy-butyl)-harnstoff durch Ansäuern mit verd. HCl (pH 4, 5) ausgefällt werden.
Ausbeute 79 O/o der Theorie ; F. 139-140 C.
Beispiel 12
Nl- (3-Amino-4-chlor-benzolsulfonyl) N2-n-butyl-harnstoff
102 g 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonamid werden in 167 cm3 Aceton suspendiert und mit 333 cm3 einer wässrigen Natronlauge, die 20 g Atznatron enthÏlt, versetzt. Es entsteht eine klare Lösung. Man kühlt auf 10 C und tropft unter Rühren langsam 49, 5 g n-Butylisocyanat zu dem Reaktionsgemisch.
Nachdem man eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt hat, filtriert man von geringen Ausscheidungen ab und fällt durch Ansäuern mit ver dünnter Essigsäure den Nl- (3-Nitro-4-chlor-benzol- sulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff aus. Zur Reinigung wird das Produkt aus verdünntem Athanol umkristallisiert ; F. 165-167 C. Die Ausbeute beträgt 100 g.
100 g des so erhaltenen Sulfonylharnstoffes werden in 700 cm3 Methanol suspendiert und bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab und engt das Filtrat unter Stickstoff im Vakuum ein. Der in guter Ausbeute erhaltene kristalline Nl- (3-Amino- 4-chlor-benzolsulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff wird aus verdünntem Athanol umkristallisiert und schmilzt bei 124-126 C.
Beispiel 13
Ni-(3-Amino-4-methoxy-benzolsulfonyl)-
N2-n-butyl-harnstoff
Molare Mengen 3-Nitro-4-methoxy-benzolsulfonyl-äthyl-urethan (F. 122-124 C ; hergestellt aus o-Nitroanisol-p-sulfonamid analog der im Bei spiel 8 II beschriebenen Methode) und n-Butylamin werden in Dimethylformamid gelöst und 2 Stunden auf 110 C erhitzt, wobei man den entstehenden Alkohol unter geringem Vakuum abdestillieren lässt.
Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in Wasser eingetragen ; der entstandene Sulfonylharnstoff fÏllt kristallin aus. Zur Reinigung wird er in verd.
Ammoniak gelöst und mit verd. Essigsäure umgefällt. Auf diese Weise erhält man den Ni-(3-Nitro- 4-methoxy-benzolsulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff vom F. 153-155 C in einer Ausbeute von etwa 70 io der Theorie.
Die Reduktion der 3ständigen Nitrogruppe wird wie im Beispiel 8 II beschrieben durchgeführt. Man erhält den Nl- (3-Amino-4-methoxy-benzolsulfonyl)- N2-n-butyl-harnstoff vom F. 105-108¯C in etwa 75 % iger Ausbeute.
In analoger Weise lässt sich der N1-(3-Amino-4 methoxy-benzolsulfonyl)-N-cyclohexyl-harnstoff vom F. 170 C herstellen (die entsprechende 3-Nitro Verbindung schmilzt bei 180-183¯ C).
Beispiel 14
Nl-(3-Amino-o-toluolsulfonyl)-Nz-(3-methoxy- propyl)-harnstoff
Molare Mengen 3-NitroPo-toluolsulfonyl-äthyl- urethan (F. 118-120 C ; hergestellt aus 3-Nitro-otoluolsulfonamid analog der im Beispiel 8 II beschriebenen Methode) und 3-Methoxy-propylamin werden in Dimethylformamid gelöst und 3 Stunden auf 110 C erhitzt. Nach analoger Aufarbeitung, wie im Beispiel 13 beschrieben, erhält man den N1-(3 Nitro-o-toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxy-propyl)-harn- stoff vom F. 122-124 C in 73 % iger Ausbeute. Die Reduktion der 3ständigen Nitrogruppe erfolgt ge mäss Beispiel 8 II.
Man erhält den N1-(3-Amino-o toluolsulfonyl)-N2-(3-methoxy-propyl)-harnstoff vom F. 151-153¯C in 66 % iger Ausbeute.
In analoger Weise lässt sich der Nl-(3-Amino-o- toluolsulfonyl)-N2- (3-methoxy-butyl)-harnstoff vom F. 116-118 C darstellen (die entsprechende 3-Nitro Verbindung schmilzt bei 123-125 C).
Ebenso erhält man den N1-(3-Nitro-o-toluol sulfonyl)-N2-cyclohexyl-harnstoff vom F. 157-158 C, welcher sich durch katalytische Reduktion (Dimethylformamid, Pd/BaSO4-Katalysator, Zimmertemperatur, Ausbeute 71 %) in ähnlicher Weise wie im Beispiel 12 beschrieben in den Nl- (3-Amino-o- toluolsulfonyl)-N2-cyclohexyl-harnstoff vom F. 170 C überführen lässt.
Beispiel 15 Nj-(3-Amino-p-toluolsulfonyl)-N2-pentyl- (2)-harnstoff
Die Herstellung dieses Sulfonylharnstoffes erfolgt in analoger Weise wie im Beispiel 8 II beschrieben durch Umsetzung von 3-Nitro-p-toluolsulfonyl-äthylurethan mit Pentyl-(2)-amin. Der in 65 % iger Ausbeute erhaltene N1- (3-Nitro-p-toluolsulfonyl)-N2- pentyl-(2)-harnstoff vom F. 140-141 C lässt sich mit Schwefelammon in etwa 60 % iger Ausbeute zum Nl-(3-Amino-p-toluolsulfonyl)-N2-pentyl-(2)-harn- stoff vom F. 111-112 C reduzieren.
In analoger Weise erhält man den N1-(3-Amino p-toluolsulfonyl)-N2-cyclopentyl-harnstoff vom F. 155 bis 156 C (die entsprechende 3-Nitro-Verbindung schmilzt bei 157-158 C) sowie den Ni-(3-Amino-p- toluolsulfonyl)-N2-tetrahydrofurfuryl-harnstoff vom F. 140-141¯C (die entsprechende 3-Nitro-Verbin- dung schmilzt bei 122 C).
Beispiel 16
Ni (3-Amino-4-athyl-benzolsulfonyl)- N2-n-butyl-harnstoff
Molare Mengen 3-Nitro-4-äthyl-benzolsulfonyl äthylurethan (F. 137-138"C ; hergestellt aus 3-Nitro4-äthyl-benzolsulfonamid analog der im Beispiel 8 II beschriebenen Methode) und n-Butylamin werden wie im Beispiel 13 beschrieben umgesetzt. Man erhält 8610/o der Theorie Ni-(3-Nitro-4-äthyl-benzol- sulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff vom F. 130-132 C.
Die Reduktion dieses Sulfonylharnstoffes mit Schwe felammonium ergibt 75 /o der Theorie. Ni-(3-Amino- 4-äthylbenzolsulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff vom F. 108-109¯C.
In ähnlicher Weise erhält man den Ni-(3-Amino- 4-äthyl-benzolsulfonyl)-N2-cyclohexyl-harnstoff vom F. 136-138 C (die entsprechende 3-Nitro-Verbin- dung schmilzt bei 137-1399 C).
Beispiel 17
Ni-(3-Amino-6-methyl-benzolsulfonyl)-
N2-n-butyl-harnstoff
3-Acetylamino-6-methyl-benzolsulfonyl-äthyl- urethan (F. 162 C ; hergestellt aus dem entsprechenden Sulfonamid und Chlorameisensäureester) und Butylamin werden in der im Beispiel 6 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt. Nach der dort angegebenen Aufarbeitung erhält man den Ni-(3-Acetylamino- 6-methyl-benzolsulfonyl)-N2 n-butyl-harnstoff vom F. 187¯C, der ohne weitere Reinigung zur freien Aminoverbindung vom F. 153-154 C verseift wird (Ausbeute, bezogen auf das Urethan, 65 O/o der Theorie).
Beispiel 18
Nl- (2-Amino-p-toluolsulfonyl)-N2-cyclohexyl harnstoff 2-Acetylamino-p-toluolsulfonamid (F. 174 C ; hergestellt aus der entsprechenden 2-Nitro-Verbin- dung durch katalytische Reduktion und anschlie ssende Acetylierung) wird in analoger Weise wie im Beispiel 6 beschrieben in das 2-Acetylamino-ptoluolsulfonyl-äthylurethan (F. 177-178 C ; Ausbeute 75t/o der Theorie) umgewandelt und dann mit Cyclohexylamin in den N1-(2-Acetylamino-p-toluolsulfonyl)-N2-cyclohexyl-harnstoff (F. 162¯C ; Ausbeute 63 0/9 der Theorie) übergeführt. Die anschlie ssende Verseifung zur freien Aminoverbindung erfolgt in üblicher Weise (vgl. Beispiel 6, Ausbeute 85 /o der Theorie).
Der Nl-(2-Amino-p-toluolsulfonyl)-N2- cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 150-151¯C, wobei Cyclisierung zum Cyclohexylamin-Salz des 3-Keto-6methyl-3, 4-dihydro-benzthiadiazin-1, 1-dioxyds eintritt.
Beispiel 19 N-(3-Amino-4-chlor-benzolsulfonyl)-N2-n-butyl- harnstoff
10, 3 g 3-Nitro-4-chlor-benzolsulfonamid, 8, 7 g N,-Acetyl-N2-butyl-harnstoff und 6, 9 g fein gepulvertes Kaliumcarbonat werden gut gemischt. Man erhitzt das Gemisch 11/2 Stunden im Ílbad auf 150 C und behandelt das Reaktionsgut nach dem Erkalten mit 1 /o igem Ammoniak. Dann filtriert man vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verd. Salzsäure an.
Man erhält auf diese Weise eine kristalline Fällung von Nl-(3-Nitro-4-chlor-benzol- sulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff (F. 165-167 C), welchem man in der im Beispiel 12 angegebenen Weise zum Ni- (3-Amino-4-chlor-benzolsulfonyl)-N2-butyl- harnstoff reduziert.
Dieselbe Substanz erhält man, wenn man 3-Nitro4-chlor-benzolsulfonamid mittels Phosgen in das Isocyanat überfuhrt, dieses mit Butylamin umsetzt (in wasserfreiem Dioxan, mit Wasser ausfällen) und die erhaltene Nitro-Verbindung wie oben reduziert.
Beispiel 20
Ni (3-Amino-p-toluolsulfonyl)-N2-(3-methyl- mercapto-propyl)-harnstoff
3-Acetylamino-p-toluolsulfonamid wird nach der im Beispiel 6 beschriebenen Methodik in das entsprechende Athylurethan übergeführt und in analoger Weise mit 3-Methylmercapto-propylamin umgesetzt.
Der erhaltene Nl-(3-Acetylamino-p-toluolsulfonyl)- N2-(3-methylmercapto-propyl)-harnstoff schmilzt bei 209-210 C und wird durch alkalische Verseifung in die freie Aminoverbindung übergeführt (F. 118 bis 120 C ; Ausbeute etwa 600/o der Theorie, bezogen auf eingesetztes Urethan).
Beispiel 21
Nl- (3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2-cyclo- heptyl-harnstoff
45, 6 g N- (3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)- carbaminsäure-methylester (erhalten aus 3-Nitro-4methyl-benzolsulfonamid und Chlorameisensäure- methylester in acetonischer Lösung in Gegenwart von Kaliumcarbonat ; Schmelzpunkt 156-157 C) werden mit 19 g Cycloheptylamin übergossen. Unter Erwärmen tritt Salzbildung ein. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 11/2 Stunden auf 125-130 C und behandelt die erkaltete Schmelze mit etwa 1 % igem wässrigem Ammoniak.
Das erhaltene Reaktionsgut (das Ammoniumsalz des Nl- (3-Nitro-4-methylbenzolsulfonyl)-N2-cycloheptyl-harnstoffes hat sich zum Teil ausgeschieden) wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Man saugt ab und kristallisiert den in guter Ausbeute erhaltenen N-(3-Nitro-4-methyl- benzolsulfonyl)-N2-cycloheptyl-harnstoff aus Athanol um. Die Substanz schmilzt bei 169-171 C.
27 g des so erhaltenen Harnstoffes werden in 300 cms Methanol in Gegenwart von Raney-Nickel der katalytischen Reduktion bei Zimmertemperatur und normalem Druck unterworfen. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff trennt man vom Katalysator ab und versetzt die methanolische Lösung bis zum Auftreten einer Trübung mit Wasser.
Man erhält nach Stehen und Animpfen ein Kristal lisat von N1-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2 cycloheptyl-harnstoff ; die Kristallisation wird durch weiteren vorsichtigen Zusatz von Wasser vervollstän- digt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und im Exsikkator getrocknet : F. 152-154 C ; die Ausbeute beträgt 20 g.
Beispiel 22
Nl-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2- cyclooctyl-harnstoff
Analog der im Beispiel 21 angegebenen Vorschrift erhält man aus 54, 8 g N- (3-Nitro-4-methyl benzolsulfonyl)-carbamin-säuremethylester und 25, 4 g Cyclooctylamin den Ni-(3-Nitro-4-methyl-benzol- sulfonyl)-N2-cyclooctyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 162-164¯C, der durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in Methanol den Ni-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2-cyclooctyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 160-162 C ergibt.
Beispiel 23
N1-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2 propyl-harnstoff
54, 8 g N- (3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)- carbaminsäure-methylester werden mit 12 g Propylamin vermischt. Unter Erwärmen bildet sich das Propylaminsalz des N- (3-Nitro-4-methyl-benzol- sulfonyl)-carbaminsäure-methylesters. Das Salz wird 11/2 Stunden auf 130-135¯C erhitzt ; die erhaltene Schmelze wird mit etwa 1 % igem wϯrigem Ammoniak behandelt. Man filtriert, säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an und erhält ein Kristallisat von Nl- (3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2-propyl- harnstoff, das man absaugt und aus Athanol umkristallisiert. Die Substanz schmilzt bei 161-163@C.
41 g der erhaltenen Nitroverbindung werden in 300 cm3 Methanol suspendiert und in Gegenwart von Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff gesch ttelt. Nach Aufnahme von etwa 9 Liter Wasserstoff trennt man den Katalysator ab und bringt den Ni-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)- N-propyl-hamstoff durch langsamen Zusatz von Wasser zur Kristallisation. Die Substanz schmilzt nach dem Absaugen und Trocknen bei 117-119"C.
Beispiel 24
Ni-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2- hexahydrobenzyl-harnstoff
57 g 3-Nitro-p-toluolsulfonyl-äthylurethan werden mit 40 cm3 Dimethylformamid und 22 g Hexahydrobenzylamin 3 Stunden auf 110 C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird in etwa 700 cm3 Wasser eingetragen. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht mit Wasser nach. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man den N1-(3-Nitro p-toluol-sulfonyl)-N2-hexahydrobenzyl-harnstoff vom F. 154-156¯C in einer Ausbeute von etwa 70 /o der Theorie.
Zur Reduktion der 3ständigen Nitrogruppe wird die Verbindung in der berechneten Menge In Natronlauge gelöst und die erhaltene L¯sung innerhalb 10 Minuten bei Zimmertemperatur unter Rühren in eine wässrige Suspension von überschüssigem Ferrohydroxyd eingetropft. Man rührt noch etwa 15 Minuten nach, trennt vom Ferrihydroxyd ab und säuert das Filtrat an (pH 4). Man erhält auf diese Weise den Nl-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2-hexa- hydrobenzyl-harnstoff in einer Ausbeute von etwa 806/o der Theorie ; F. 172-174 C.
In analoger Weise lassen sich die folgenden Sulfonylharnstoffe herstellen :
Ni-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2- (2-methyl-cyclohexyl)-harnstoff,
F. 188-190 C ; die entsprechende Nitro verbindung schmilzt bei 208-209"C.
N-(4-Methyl-3-aminobenzolsulfonyl)-N2- (3-methyl-cyclohexyl)-harnstoff,
F. 148-149 C ; die entsprechende Nitro verbindung schmilzt bei 145 C.
Ni-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff, F. 175-176¯C; die entsprechende Nitro verbindung schmilzt bei 212 C.
Ni- (4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2- (bicycles [2. 2. 1]-heptyl-2)-harnstoff,
F. 168-170 C ; die entsprechende Nitro verbindung schmilzt bei 128-130 C.
Ni (4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2- (bicyclo- [2. 2. 1]-heptyl- [2]-methyl)-harnstoff,
F. 178-180¯C; die entsprechende Nitro verbindung schmilzt bei 148-150¯C.
N1-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2 (1, 7, 7-trimethyl-bicyclo- [2. 2. 1]-heptyl-2)- harnstoff,
F. 195-196 C ; die entsprechende Nitro verbindung schmilzt bei 104-106¯C.
-(4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2- (2, 3, 3-trimethyl-bicyclo-[2. 2. 1]-heptyl-2)- harnstoff,
F. 174-175 C ; die entsprechende Nitro verbindung schmilzt bei 176-177 C.
Ni- (4-Methyl-3-amino-benzolsulfonyl)-N2- cyclobutyl-harnstof f,
F. 146-148¯C ; die entsprechende Nitro verbindung schmilzt bei 163-164 C.
Ni Methyl-3-aminoibenzolsulfonyl)-N2- (9-dekalyl)-harnstoff,
F. 178-180¯C ; die entsprechende Nitro verbindung schmilzt bei 195-196 C.
Beispiel 25
N1-(3-Amino-4-methyl-benzolsulfonyl)-N2 propyl-harnstoff
2, 54 g N,N-Diphenyl-N'-(n-propyl)-harnstoff und 1, 19 g 3-Nitro-4-methyl-benzdlsulfonamid-natrium werden gut vermischt unter Wasserausschluss 5 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt und anschliessend weitere 5 Stunden langsam ansteigend bis 130 C erhitzt. Der Reaktionskuchen wird pulverisiert und in 200 cm3 Wasser eingetragen ; dann fügt man 10 /oige Natronlauge zu, bis die Lösung stark alkalisch ist. Zur Entfernung des gebildeten Diphenylamins wird die alkalische Lösung mit Ather extrahiert, worauf man die wässrige Phase filtriert und das Filtrat langsam in eiskalte überschüssige Salzsäure einrührt.
Der auf diese Weise erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. F. des Ni-(3-Nitro-4-methyl-benzolsulfonyl)- N2-propyl-harnstoffes 160-162 C. Die in üblicher Weise vorgenommene katalytische Hydrierung ergibt in etwa 80"/piger Ausbeute den Nj- (3-Amino-p- toluolsulfonyl)-N2-propyl-harnstoff vom F. 116 bis 118 C.