CH370764A - Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika
Der menschliche Diabetes wird heute   üblicher-    weise mit strengen Diätvorschriften und Insulin Injektionen behandelt. Es hat aber in den'letzten Jahrzehnten nicht an Versuchen gefehlt, das Insulin durch ein per-oral wirksames Antidiabetikum zu ersetzen. Die bisherigen Präparate, z. B. die Bisguanidine mit einem höhermolekularen   Alkylenrest,    haben wegen ihrer Toxizität auf die Dauer nicht befriedigt.



  Andere derartige Substanzen   (Glukokinine)    erwiesen sich als unzuverlässig in der Wirkung. Weitere Verbindungen sind zwar im   Tierexperiment    als wirksam befunden worden, sind aber wegen ihrer Nebenwirkungen, z. B. ihrer Toxizität, gar nicht bis in den klinischen Versuch gelangt. Zu der letzten Gruppe gehören heterocyclische Derivate des   Sulfanilamids,      nämlich Sulfanilylthiodiazole mit einem Athyl-,    Isopropyl-oder Butylrest.



   Man wird also von einem Antidiabetikum geringe Toxizität, insbesondere an der Leber, den Nebennieren und dem   Zentralnervensystem,    und zuver  lässige    Wirkung verlangen müssen. Ausserdem ist es notwendig, dass die betreffende Substanz nicht stossartig, sondern kontinuierlich wirkt, damit   bedrohliche      Hypoglykämien    vermieden werden.



   In neuerer Zeit sind nun verschiedene   Sulfon-    amide der   Harnstoffreihe    bekanntgeworden, die diesen Ansprüchen weitgehend entsprechen. Während die   Sulfanilylthiodiazole    nur   tierexperimentell      einge-    setzt werden konnten und unter den zahlreichen übrigen   Sulfanilamiden    keine   blutzuckersenkenden    Wirkungen bekanntgeworden sind, haben verschiedene neue Sulfonamide eine zuverlässige und gleichmässige Wirkung auf den Kohlenhydrathaushalt des Menschen ohne wesentliche toxische Nebenerscheinungen.



  Insbesondere handelt es sich hierbei um Derivate des   Sulfanilylharnstoffs    sowie um kernalkylierte bzw.



  -halogenierte Benzolsulfonylharnstoffe.



   Es wurde nun gefunden, dass durch die   zusätz-    liche Einführung einer Aminogruppe in den aromatischen Kern von solchen aromatischen Sulfonylharnstoffen, die im Kern schon Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Halogen oder zwei der genannten Substituenten enthalten, die Verweildauer im menschlichen Körper erheblich heraufgesetzt werden kann.



  Gegenüber den Sulfanilylharnstoffen, die im Kern keine sonstigen Substituenten aufweisen, zeichnen sich die neuen Verbindungen z. T. durch eine stärkere blutzuckersenkende Wirkung aus. Da auch diese höher substituierten Sulfonamide der Harnstoffreihe gut verträglich sind, ist so eine weitere Klasse von wertvollen oralen Antidiabetika erschlossen worden.



  Der besondere Vorteil der neuen Verbindungen besteht in der zur Behandlung des Diabetes erforderlichen niedrigen Dosierung, welche eine Folge der hohen   blutzuckersenkenden    Wirksamkeit im Verein mit der langen Verweildauer im Körper ist.



   Gegenstand des vorliegenden Patents bildet demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von   Sulfonyl-      carbamiden    der Formel
EMI1.1     
 in welcher X und Y Chlor oder Brom, Alkyl-oder Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können, wobei einer der beiden Substituenten auch für Wasserstoff stehen kann, und R einen ge  sättigten,    z. B. offenkettigen oder ringförmigen, Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die   Hetero-    atome O und S unterbrochen sein kann.



   Bei der Herstellung der Sulfonylcarbamide der obigen Formel nach den für den Aufbau von sub stituierten Harnstoffen üblichen Methoden versagt im allgemeinen die einfachste Darstellung, nämlich die Umsetzung eines entsprechenden substituierten Benzolsulfonylchlorids mit einem entsprechenden substituierten Harnstoff, indem dabei relativ kleine Ausbeuten neben anderen Stoffen erhalten werden. Dies hat seine   Begründung    darin,   dal3    der Sulfonylrest nicht nur an das Stickstoffatom tritt, sondern sich bevorzugt mit dem Sauerstoff der Isoform verbindet, um dann Sulfonsäure abzuspalten, unter Ausbildung eines substituierten Cyanamids.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man   Benzolsulfonylhalogenide    der Formel
EMI2.1     
 worin W die Aminogruppe oder eine durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet, mit entsprechenden   Isohamstoff-      alkyläthern    oder ihren Salzen umsetzt und die er  haltenen Isohamstoffderivate    mit Halogenwasserstoffsäure behandelt und dass man, falls man von den   Benzolsulfonylhalogeniden    mit einer durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbaren Gruppe W ausgegangen ist, diese Gruppe W anschliessend durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelt.



   Das-Verfahren kann durch folgende Gleichungen dargestellt werden :
EMI2.2     

Bei den vorstehend genannten   Umsetzangen    ist es meist vorteilhaft, die   kerngebundene    Aminogruppe intermediär abzuschirmen, was z. B. durch Acylierung mit späterer Entacylierung geschehen kann, oder dadurch, dass man von einer kernnitrierten   Verbin-    dung ausgeht und nach erfolgter Umsetzung die Nitrogruppe reduziert.



   Beispiel    Ni-(3-Chlor-sulfanilyl)-N2-n-butyl-harnstoff   
12 g   n-Butyl-isoharnstoff-methyläther-methyl-    sulfat (hergestellt aus n-Butylharnstoff und Dimethylsulfat) werden in 50 ml Wasser gelöst und unter Rühren zuerst mit 55 g Kaliumcarbonat, dann mit 18 g 3-Chlor-p-nitrobenzol-sulfochlorid versetzt, wobei sich das Gemisch erwärmt. Man hält die Temperatur 30 Minuten auf 60  C. Nach dem Erkalten wird die erhaltene Fällung abgetrennt, in 50 ml Wasser suspendiert und angesäuert. Nach dem Abtrennen des hierbei erhaltenen   ) ls    erhitzt man dieses mit 30 ml konz. Salzsäure auf 65  C bis zur Beendigung der Methylchlorid-Entwicklung. Die durch Verrühren der Reaktionslösung mit 100 ml Wasser erhaltene Fällung wird in schwach ammoniakalischem Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt und dann angesäuert.

   Es fallen   lOg Nl-(3-Chlor-p-nitrobenzol-      sulfonyl)-N2-n-butyl-harnstoff    aus, welcher durch katalytische Reduktion   (Ni-Kat.)    in den   Nl- (3-Chlor-      sulfanilyl)-N2-n-butyl-harnstoff    übergeführt wird.



  F.   132-133     C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von oral wirksamen Antidiabetika der Formel EMI2.3 in welcher X und Y Chlor oder Brom, Alkyl-oder Alkoxygruppen bedeuten und gleich oder verschieden sein können, wobei einer der beiden Substituenten auch für Wasserstoff stehen kann, und R einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der durch die Heteroatome 0 und S unterbrochen sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylhalogenide der Formel EMI2.4 worin W die Aminogruppe oder eine durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführbare Gruppe bedeutet, mit entsprechenden Isoharnstoff- alkyläthern oder ihren Salzen umsetzt und die erhaltenen Isohamstoffderivate mit Halogenwasserstoffsäure behandelt, und dass man,

   falls man von den Benzolsulfonylhalogeniden mit einer durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe überführ baren Gruppe W ausgegangen ist, diese Gruppe W anschliessend durch Hydrolyse oder Reduktion in die Aminogruppe umwandelt.