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Verfahren zur Herstellung von neuen Azidobenzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azidobenzolsulfonylharnstoffen der Formel :
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worin R* einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl-oder B-Phenyläthylrest bedeutet, und deren Salzen, welche blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.
Man erhält die Verfahrensprodukte, indem man Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, Benzolsulfonyl- - isothioharnstoffäther, Benzolsulfonyl-guanidine oder Benzolsulfonyl-parabansäuren durch Hydrolyse in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt. Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen kann man
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zur Umsetzung bringen.
Zur Herstellung der Azido-benzolsulfonyl-halogenide stehen verschiedene, zum Teil literaturekannte Methoden zur Verfügung.
In den zur Umsetzung mit diesen Benzolsulfonyl-halogeniden gemäss der Erfindung verwendeten Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern, Guanidinen und mono-Rl-substituierten Parabansäuren kann der Substituent Rl beispielsweise folgende Bedeutung haben :
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(1), Butyl- (2), 2-Methyl-propyl- (1), 2-Methyl-propyl- (2),Oetyl- (l). Als Alkenyl seien beispielsweise Allyl und Crotyl als Cycloalkyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, 4-Methyl-cyclohexyl und 2, 5-Endomethylen- -cyclohexyl, und als Cycloalkylalkyl Cyclohexylmethyl und Cyclohexyläthyl genannt. Als aliphatische oder cycloaliphatische Substituenten, die durch ein Sauerstoff-oder Schwefelatom unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage : 3-Methoxy-propyl, 3-Äthoxy-propyl, 4-Methoxy-butyl, Tetrahydro- - M-furfuryl, 3-Memylmercapto-propyl und 3-Äthylmercapto-propyl. Weiterhin kommen für Rl 2-Phe- nyläthyl- (l) und Benzyl in Betracht.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in möglichst reiner Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine möglichst vollständige Abtrennung von den im Verlauf der Reaktion
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entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern wieder abscheidet.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe stellen infolge ihrer pharmakodynamischen Eigenschaften wertvolle Arzneimittel dar. Die neuen Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch eine gute blutzuckersenkende Wirkung bei geringer Toxizität aus. Beispielsweise bewirkt der N- (4-Azido-benzolsulfonyl) -N' -isobutylharnstoff in Form des Natriumsalzes am Ka-
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an Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg zu einer maximalen Blutzuckersenkung um 40% (die Blutzuckersenkung beträgt auch 24 h nach der Applikation noch 250/0),
nach einer Verabreichung in Schwellendosen von 50 mg/kg zu einer maximalen Blutzuckersenkung von 35go. Auch bei Applikation der gleichen Verbindung an Hunde in einer Schwellendosis von 5 mg/kg wurde eine relativ tiefe und lang anhaltende Blutzuckersenkung ermittelt, die nach 6 h 22%, nach 24h 14% und nach 48 h noch 5% beträgt. Auch für den N- (4-Azido-benzolsulfonyl) -N' -n-propyl-harnstoff wurde nach peroraler Verabrei- chung von 400 mg/kg an Kaninchen in Form des Natriumsalzes eine maximale Blutzuckersenkung um 40% ermittelt.
Der N- (4-Azido-benzolsulfonyI)-N'-cyclo-heptyl-harnstoff bewirkt bei peroraler Applikation an-Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg eine maximale Senkung des Blutzuckers um 40go, die auch nach 24 h noch anhält. Für die gleiche Verbindung wurde nach peroraler Verabreichung an Kaninchen in einer Dosierung von 50 mg/kg eine maximale Senkung des Blutzuckerspiegels um 46% ermittelt, die sehr lange anhält.
Nach 48 h betrug die Senkung noch 110/0 und nach 72 h noch 4%. Die starke Wirksamkeit der letztgenannten Verbindung konnte bei Verabreichung der Schwellendosis von 5 mg/kg an Hunde bestätigt werden, an denen nach 24 h noch eine Senkung des Blutzuckerspiegels um 26% und nach 48 h um 11% festgestellt wurde ; nach 72 h betrug die Blutzuckersenkung noch 3%.
Ebenso wie für die vorerwähnten Verbindungen konnte auch für zahlreiche weitere Verfahrenserzeugnisse durch pharmakologische Versuche, insbesondere an Kaninchen, eine sehr lang anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels der behandelten Tiere ermittelt werden, so dass die in Frage stehenden Verbindungen auch hinsichtlich der Dauer der blutzuckersenkenden Wirksamkeit bekannten vergleichbaren Verbindungen, beispielsweise dem N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff erheblich überlegen sind.
Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten Sulfanilamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Schädigung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxy-
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erzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten.
Beispiel l : N- (4-Azido-benzolsulfonyl)-N' -cyclohexyl-harnstoff.
6, 5 g N- (4-Azido-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-isoharnstoff-methyläther (Schmelzpunkt 110 bis 112 C) werden mit 15 ml konzentrierter Salzsäure auf dem Dampfbad erhitzt, bis, die Gasentwicklung beendet ist. Man lässt erkalten, versetzt mit Wasser, saugt das Reaktionsprodukt ab, löst in l% Lgem Ammoniak, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene N- (4-Azido-benzolsulfonyI) -N'- cyclohexylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 163-164 C.
Beispiel 2: 3,8 g 1-(4-Azido-benzolsulfonyl)-3-cyclohexyl-parabansäure (Schmelzpunkt 140 bis 142 C aus Äthanol) werden mit 50 ml In-Natronlauge 15 min auf dem Dampfbad erhitzt, wobei Lösung
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