AT213394B

AT213394B - Verfahren zur Herstellung des neuen β-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamids

Info

Publication number: AT213394B
Application number: AT133959A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1958-02-22
Filing date: 1959-02-20
Publication date: 1961-02-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung des neuen   ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamids   
Es wurde gefunden, dass man   ss-Hydroxybutter-   säure-cyclohexylamid erhält, wenn man in Verbindungen der allgemeinen Formel I 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 steht, die Gruppen X in die Gruppe 
 EMI1.4 
 umwandelt. 



   Das neue Verfahrenserzeugnis stellt ein wertvolles Heilmittel mit insbesondere guten analgetischen Eigenschaften dar. 



   Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung kann man beispielsweise Acetessigsäure-cyclohexylamid mit reduzierenden Mitteln behandeln. Man erhält den Ausgangsstoff beispielsweise, indem man Diketen mit Cyclohexylamin in organischen Lösungsmitteln oder in Wasser umsetzt. 



   Die Reduktion der Ketogruppe des Acetessigsäure-cyclohexylamids kann z. B. katalytisch mit Hilfe von Metallen der 8. Gruppe des Periodensystems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, in Gegenwart von hiefür üblichen Lösungsmitteln, z. B. wässerigen Alkoholen, Alkoholen oder Wasser, vorgenommen werden. Es können auch Edelmetalle oder Raney-Katalysatoren verwendet werden. Ebenso kann man auch mit nascierendem Wasserstoff, z. B. mit Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam oder Natriumborhydrid, reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar. 



   Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens lässt sich die neue Verbindung auch aus demnach   üblichen Methoden   erhältlichen   ss- Aminobuttersäure-cyc1ohexylamid   durch Behandlung mit salpetriger Säure herstellen. Vorteilhaft arbeitet man in der Weise, dass man   ss-Aminobuttersäure-cyc1ohexylamid   in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure, vorzugsweise Salz oder Schwefelsäure, unter Rühren und ge- 
 EMI1.5 
 äquimolaren Menge einer konzentrierten wässerigen Lösung eines Alkalinitrits, vorzugsweise Natriumnitrit, versetzt. Die die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe anzeigende Stickstoffentwicklung beginnt im allgemeinen beim Erwärmen auf Zimmertemperatur. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur, gegegebenenfalls bei mässig erhöhter Temperatur (z. B.

   Dampfbad), noch einige Zeit nach, bis die Gasentwicklung beendet und damit die Überführung der Amino- in die Hydroxygruppe abgeschlossen ist. 



   Das neue Verfahrenserzeugnis stellt ein wertvolles Heilmittel dar und weist bei geringer 
 EMI1.6 
 parenterale Applikation, ist die Löslichkeit des Produktes in Wasser, die in der Kälte (mit etwa   10%)   sogar grösser ist als in der Wärme. Die analgetische Wirksamkeit wurde nach der Brennstrahlmethode von Wolff-Hardy und Goodell geprüft, indem Mäuse dem Hitzereiz ausgesetzt wurden, bis sie eine Abwehrreaktion zeigten. 



  Zunächst wurde die normale Reaktionszeit ermittelt, wobei eine Gruppe von 60 Mäusen im Kontrollversuch nach durchschnittlich 7, 2 Sekunden auf den Schmerzreiz reagierte. Die für das   ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamid   zur Analgesie erforderliche Dosierung beträgt   750 mgjkg   s. c. wobei als Durchschnittswert bei den behandelten Mäusen eine Reaktionszeitverlängerung auf 28 Sekunden ermittelt wurde. 



  Die Toxizität der Verbindung ist relativ gering ; sie beträgt 600 mg/kg bei i. v. Injektion. 



   Die Anwendung kann in Form von Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls in Kombination mit anderen in analgetischen Kombinationspräparaten 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 üblicherweise verwendeten Wirkstoffen und mit den üblichen Tablettierungshilfsstoffen, beispielsweise Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat oder Talkum, erfolgen. Das Verfahrensprodukt kann auch in Suspension oder Lösung, z. B. in Ölen oder Polyglykol, in Form von Kapseln verabreicht werden sowie aus Ampullen, vorwiegend in wässeriger Lösung, injiziert werden. 
 EMI2.1 
 tische Eigenschaften aufweist, da aus eigenen Versuchen bekannt ist, dass zahlreiche hinsichtlich ihrer chemischen Konfiguration mit dem Produkt vergleichbare, in der nachstehenden Tabelle aufgeführte primäre ss-Hydroxycarbonsäureamide als Analgetika nicht brauchbar sind. 



  Tabelle : 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Kp. <SEP> (mm) <SEP> Analgetische <SEP> Wirkung <SEP> Des. <SEP> let. <SEP> 
<tb> 



  Nr. <SEP> Verbindung <SEP> Kp. <SEP> (mm) <SEP> Anlagetische <SEP> Wirkung <SEP> Dos.le
<tb> Fp. <SEP> bei <SEP> subcutaner <SEP> per <SEP> os
<tb> Applikation <SEP> von <SEP> 1 <SEP> g/kg
<tb> 1 <SEP> ss-Hydroxybuttersäuremethylamid.. <SEP> 90  <SEP> (0,1) <SEP> praktisch <SEP> unwirksam
<tb> 2 <SEP> ss-Hydroxybuttersäureäthylamid.... <SEP> 92  <SEP> (0, <SEP> 1) <SEP> unwirksam- <SEP> 
<tb> 3 <SEP> ss-Hydroxybuttersäurepropylamid.. <SEP> 1600 <SEP> (4) <SEP> unwirksam
<tb> praktisch
<tb> 4 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-n-butylamid. <SEP> 106  <SEP> (0,25) <SEP> unwirksam <SEP> praktisch
<tb> 5 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-isobutylamid <SEP> 107  <SEP> (0,25) <SEP> unwirksam <SEP> -
<tb> 6 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-sek.butylamid <SEP> 104  <SEP> (0,15) <SEP> unwirksam
<tb> 7 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-n-hexylamid.

   <SEP> 129  <SEP> (0, <SEP> 15) <SEP> sehr <SEP> mässig <SEP> 1 <SEP> g/kg <SEP> 
<tb> (1, <SEP> 5 <SEP> g/kg
<tb> per <SEP> os) <SEP> 
<tb> 8 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-allylamid... <SEP> 980 <SEP> (0, <SEP> 1) <SEP> unwirksam <SEP> - <SEP> 
<tb> 9 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-2-methyl-cyclohexylamid................... <SEP> 810 <SEP> unwirksam <SEP> - <SEP> 
<tb> (1, <SEP> 5 <SEP> g/kg
<tb> 10 <SEP> ss-Hydroxybuttersäure-4-methyl-cy- <SEP> per <SEP> os)
<tb> clohexylamid................... <SEP> 105  <SEP> unwirksam <SEP> -
<tb> (1, <SEP> 5 <SEP> g/kg
<tb> per <SEP> os) <SEP> 
<tb> 
 
Die vorstehend als "praktisch unwirksam" bezeichneten Verbindungen besitzen lediglich eine angedeutete analgetische Wirksamkeit, die jedoch eine praktische Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel nicht zulässt.

   Die nach den Ziffern 9 und 10 angeführten Verbindungen sind so schwer löslich, dass sie nicht injiziert, sondern nur per os verabreicht werden konnten. Für die Verbindung Nr. 7 gilt das gleiche ; die Verbindung hat nur eine sehr mässige analgetische Wirksamkeit, die auch nur sehr kurz andauert ; abgesehen von ihrer sehr schlechten Löslichkeit, ist die Verbindung auch im Hinblick auf das Verhältnis wirksame Dosis zur letalen Dosis als Analgetikum nicht zu verwenden. Die Löslichkeit des ssHydroxybuttersäurecyclohexylamids in Wasser von Zimmertemperatur beträgt etwa 10% ; demgegenüber beträgt die Löslichkeit des   ss-Hydroxy-   buttersäure-n-hexylamids nur 2% und des ss- 
 EMI2.3 
 



   Im Vergleich mit dem bekannten Hydracrylsäure-cyclohexylamid ist das neue   ss-Hydroxy-   buttersäure-cyclohexylamid sowohl analgetisch erheblich besser wirksam als auch bei subcutaner Applikation weniger toxisch. Bei subcutaner Verabreichung von 5% igen Lösungen in 50%igem Propylenglykol an Mäuse zeigen 500 mg/kg Hydracrylsäure-cyclohexylamid eine schwächere analgetische Wirkung als 500 mg/kg   ss-Hyroxybutter-   säure-cyclohexylamid, die eine starke analgetische Wirksamkeit haben. Bei intravenöser Applikation in Form von   25% eigen   Lösungen in reinem Propylenglykol waren ebenfalls 500 mg/kg Hydracrylsäure-cyclohexylamid analgetisch schwächer wirksam als 500 mg/kg ss-Hydroxybuttersäurecyclohexylamid.

   Bei subcutaner Verabreichung von 750   mg/kg   Hydracrylsäure-cyclohexylamid starben 40% der behandelten Mäuse, während 
 EMI2.4 
 von allen Tieren vertragen wurden ; erst 1300 mg/ kg   ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamid   waren, subcutan verabreicht, für 40% der Mäuse tödlich. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Dazu kommt, dass Hydracrylsäure-cyclohexylamid im Gegensatz zu ss-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamid sehr schlecht wasserlöslich ist. 



   Beispiel 1 : 200 g Cyclohexylamin werden in 200 cm3 Benzol bei   30-40 C   unter Rühren tropfenweise mit 168 g Diketen versetzt. Nach Einengen unter vermindertem Druck erstarrt der Rückstand. a) 360 g des erhaltenen rohen Acetessigsäurecyclohexylamids (Fp.   760 C   nach Umkristallisieren aus Essigester) werden in Methanol bei 60   C in Gegenwart von   Raney-Nickel   oder eines Nickelkatalysators, niedergeschlagen auf Kieselgur, im Druckgefäss hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. 



  Aus dem kristallinen Rückstand werden nach Umkristallisieren aus Essigester etwa   320 g ss-   Hydroxybuttersäure-cyclohexylamid vom Fp. 85 bis   86   C erhalten.   b) 350 g Acetessigsäure-cyclohexylamid, gelöst in 700 cm3 Methanol und 35 cm3 Wasser, werden unter Rühren und Kühlen portionsweise mit 23 g Natriumborhydrid versetzt. Nach Neutralisation mit verdünnter Salzsäure wird unter vermindertem Druck eingeengt. Dem Reaktionsgemisch wird Kochsalz bis zur Sättigung zugefügt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. 



  Aus dem festen Rückstand werden nach Umkristallisieren aus Essigester 300 g   ss-Hydroxy-   buttersäure-cyclohexylamid vom Fp. 85 bis   86   C erhalten.    



   Beispiel   2 : 9, 2 g ss-Aminobuttersäure-cyclo-   hexylamid werden in 60 cm3 2n-Salzsäure gelöst. Unter Eiskühlung werden 3, 8 g Natriumnitrit, in wenig Wasser gelöst, zugegeben. Nach dem Erwärmen auf Zimmertemperatur tritt langsam Gasentwicklung ein, die nach halbstündigem Er- wärmen auf dem Dampfbad beendet ist. Nach dem Einengen der wässerigen Lösung wird mit Chloroform ausgeschüttelt. Der Chloroform-Rückstand kristallisiert nach Verreiben mit Eisessig. Nach Umkristallisieren aus Essigester wird das ssHydroxybuttersäure-cyclochexylamid vom Fp. 



    84  C erhalten. 



  PATENTANSPRÜCHE :      l.   Verfahren zur Herstellung des neuen ssHydroxybuttersäure-cyclohexylamids, dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI3.1 
 worin X für die Gruppe 
 EMI3.2 
 steht, die Gruppen X in die Gruppe 
 EMI3.3 
 umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Aminobuttersäure-cyclohexylamid mit salpetriger Säure behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Acetessigsäure-cyclohexylamid mit reduzierenden Mitteln behandelt.