DE2346122C2 - 6-Dihydroxyäthyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribitylpteridin sowie Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

6-Dihydroxyäthyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribitylpteridin sowie Verfahren zu seiner Herstellung

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DE2346122C2
DE2346122C2 DE2346122A DE2346122A DE2346122C2 DE 2346122 C2 DE2346122 C2 DE 2346122C2 DE 2346122 A DE2346122 A DE 2346122A DE 2346122 A DE2346122 A DE 2346122A DE 2346122 C2 DE2346122 C2 DE 2346122C2
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trioxo
pteridine
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dihydroxyäthyl
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Teikichi Higashi-Sumiyoshi Osaka Kurosaki
Munehiko Suitashi Osaka Odaka
Masuichi Narashi Takino
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

OH OH OH
(Π)
CH(OH)CH2OH
Injektionslösungen zubereitet sein.
Die wertvollen pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung konnten bereits in klinischen Untersuchungen nachgewiesen werden.
Hinsichtlich der analgetischen Wirksamkeit bei rheumatoider Arthritis wurde dabei das erfindungsgemäße 6-Dihydroxyäthyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribityl-pteridin (Pteridin A) auch mit dem bekannten 6-Methyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribityIpteridin (Pteridin B) verglichen.
Die Patienten erhielten in Abständen von 2 Tagen subcutane Injektionen mit 3 μg Pteridin A oder B. Die Resultate sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt:
l5
20
/\ III
O I N-CH2-CH-Ch-CH-CH2OH
H I
H
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH2OH-CHOh-A-COOR1 (DJ)
worin R1 Wasserstoff, ein niederer Alkylrest (normal oder mit Seitenketten), ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom sowie A eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
OR2
— C —
OH
ist, in der R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1.
30
35
40
50
55
CH-CH-CH-CH2OH
sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.
6-Dihydroxyäthyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribitylpteridin zeichnet sich durch hohe analgetische und antiphlogistisehe Aktivität aus und eignet sich besonders zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Arthralgie, chronischer Arthritis und Schulterschmerzen.
Die Erfindung erstreckt sich demnach auch auf Arzneimittel, die 6-Dihydroxyäthyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribilylpteridin sowie ein pharmakologisch zulässiges Verdünnungsmittel, Vehikel oder Adjuvans enthalten. Sie können als Tabletten, Kapseln, Syrups, Elixiere oder Zahl der
Patienten
(Fälle)
Zahl der
Verabreichungen
Wirkung
24
25
22 22
10
1
4
12
Aus den vorstehenden klinischen Daten ergibt sich, daß Pteridin Λ erheblich besser wirksam ist als B. Der Wirkungsmechanismus dieser Pteridine ist noch nicht ganz geklärt. Es wurde jedoch gefunden, daß sich geschwollene Gelenke kurz nach der Injektion von Pteridin A erwärmten. Diese Beobachtung deutet darauf hin, daß Pteridin A die Blutgefäße der erkrankten Gelenke erweitert. Ferner ist hervorzuheben, daß das erfindungsgemäßc Pteridin bereits in Microgramm-Mengen stark bis sehr stark wirksam ist, während andere antirheumatische Mittel, wie Corticosteroide, Azapropazon und Indomethacin in Milligramm-Mengen verabreicht werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Amino-2,4-dioxo-6-D-ribitylaminopyrimidin der Formel
Die Erfindung betrifft ö-Dihydroxyäthyi^^J-trioxo-8-D-ribitylpteridin der Formel
OH OH OH
OD
N-CH2-Ch-CH-CH-CH2OH
H H
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2Oh-CHOH-A-COOR1 (ΠΙ)
worin R1 Wasserstoff, ein niederer Alkylrest (normal oder mit Seitenketten), ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom sowie A eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
OR2
— C —
OH
(IV)
ist, in der R2 einen niederen Alkylrest bedeutet, umsetzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 5-Aminopyri-
midin gewinnt man z. B. durch katalytische Hydrierung
der entsprechenden, in 5-Stellung eine Nitrogruppe enthaltenden Verbindung.
Die Hydrierung dieser Verbindung erfolgt im allgemeinen unter normalem oder erhöhtem Druck in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren wie Palladium, Platinoxid, Raney-Nickel und Raney-CobalL Man kann Wasser und/oder Alkohol in der Umsetzung als Lösungsmittel verwenden, und selbst bei Einsatz von Wasser läuft die Reaktion bei Raumtemperatur vollständig ab. Die bei der Reaktion gebildete Verbindung II ist instabil, jedoch kann die Lösung, aus der lediglich der Katalysator abzufiltrieren ist, unmittelbar mit der Verbindung III umgesetzt werden.
Bei der Umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung UI können schwach saure Alkalisalze wie Natriumacetat oder Kaliumacetat oder Ammoniak eingesetzt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit wirksam zu erhöhen. Da 5-Amino-2,4-dioxo-6-D-ribitylaminopyrimidin leicht instabil ist, führt die Zugabe von etwas Antioxydationsmittel, z. B. Alkalidisulfiden, zu guten Ergebnissen bei der Umsetzung.
Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 100° C durchgeführt, und die Reaktionstemperatur kann in den verschiedenen Bereichen eingestellt werden, indem sie von niedrigeren Werten zu Beginn des Reaktionsprozesses durch Wärmezufuhr nach und nach gesteigert wird. Auf diese Weise läßt sich die Reaktion selektiv steuern, ohne die Konfiguration des Dihydroxyathyl- und des D-Ribitylrestes zu zerstören.
Die Verbindung I läßt sich nach bekannten Verfahren leicht zur Kristallisation bringen, z. B, durch Konzentrieren der Reaktionslösung unter vermindertem Druck oder durch Zugabe einiger Nichtlöser zu dem ReaktioiiSgemisch. Die Reinigung wird vorzugsweise durch Chromatographieren über eine Magnesiumsilikatsäule bzw. durch Chromatographieren mit Anionenaustauscherharz durchgeführt
Beispiel
2 g 5-Nitro-2,4-dioxo-6-D-ribitylaminopyrimidin wurden in 160 ml Wasser gelöst und in Gegenwart eines Palladium-Katalysators reduziert. Das von dem Katalysator befreite Filtrat wurde salzsauer eingestellt, mit Wasser auf 200 ml Lösung verdünnt und mit 1,0 g Kaliumdisulfit sowie 5 g «-Keto-L-barium-erythronat versetzt. Der pH-Weit der Lösung wurde mit Natriumacetat-Trihydrat auf pH 7,0 gebracht und 2'/2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Das unlösliche Produkt in der Reaktionsmischung wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf pH 1,5 eingestellt und durch Chromatographieren über Aktivkohle (mil 5% Pyridinlösung exfahiert) und Magnesiumsilikat gereinigt. Dabei wurde 6-L-Dihydroxyäthyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribitylpteridin in einer Menge von 0,72 g bzw. mit einer Ausbeute von 29,2% erhalten.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. ö-Dihydroxyäthyl^^J-trioxo-e-D-ribitylpteridin.
2. Verfahren zur Herstellung des Trioxopteridin-Derivates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 5-Amino-2,4-dioxo-6-D-ribilylamino-pyrimidin der Forme1
DE2346122A 1972-09-13 1973-09-13 6-Dihydroxyäthyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribitylpteridin sowie Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2346122C2 (de)

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JP9190772A JPS555517B2 (de) 1972-09-13 1972-09-13

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DE2346122A1 DE2346122A1 (de) 1974-04-04
DE2346122C2 true DE2346122C2 (de) 1982-12-16

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US (1) US3946012A (de)
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CH (1) CH572929A5 (de)
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FR (1) FR2208658B1 (de)
GB (1) GB1406961A (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5237327A (en) * 1975-09-13 1977-03-23 Daikin Mfg Co Ltd Method of engaging and disengaging clutch for automatic transmission
US4488625A (en) * 1981-05-01 1984-12-18 Toyo Kogyo Co., Ltd. Clutch control system for automobiles
JPS5840627U (ja) * 1981-09-11 1983-03-17 ヤンマーディーゼル株式会社 舶用減速逆転機における油圧クラッチの作動油圧調圧装置
JPS58132233U (ja) * 1982-03-02 1983-09-06 マツダ株式会社 自動車のクラツチ制御装置
JPS59110923A (ja) * 1982-12-15 1984-06-27 Kawasaki Heavy Ind Ltd パワ−シフト式トランスミツシヨンの液圧クラツチ接続制御装置
JP2514796B2 (ja) * 1986-04-24 1996-07-10 富士重工業株式会社 車両用自動クラツチの制御装置
DE4311538C1 (de) * 1993-04-07 1994-10-06 Boehringer Ingelheim Kg Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dimethyl-4,5-diaminouracil

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1088969B (de) * 1957-06-27 1960-09-15 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von Pteridinderivaten
SE307365B (de) * 1966-05-28 1969-01-07 Yoshitomi Pharmaceutical

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DE2346122A1 (de) 1974-04-04
FR2208658B1 (de) 1978-03-24
FR2208658A1 (de) 1974-06-28
JPS4948694A (de) 1974-05-11
CH572929A5 (de) 1976-02-27
JPS555517B2 (de) 1980-02-07
GB1406961A (en) 1975-09-17
US3946012A (en) 1976-03-23

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