DE2346122A1 - Trioxopteridin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Trioxopteridin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung

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DE2346122A1
DE2346122A1 DE19732346122 DE2346122A DE2346122A1 DE 2346122 A1 DE2346122 A1 DE 2346122A1 DE 19732346122 DE19732346122 DE 19732346122 DE 2346122 A DE2346122 A DE 2346122A DE 2346122 A1 DE2346122 A1 DE 2346122A1
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alkyl radical
trioxopteridine
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hydroxyl groups
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Teikichi Kurosaki
Munehiko Odaka
Masuichi Takino
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/02—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with an oxygen atom directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Trioxopteridin-Derivate sowie Verfahren zu ihrer
Die Erfindung betrifft neue, therapeutisch wertvolle oxopteridin-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese haben die allgemeine Formel
(IV)
worin R1 ein n-Alkylrest mit 0-6 Hydroxylgruppen und
R2 Wasserstoff oder eJ.n/n-7u5cylrest mit 0-5 Hydroxylgruppen
ist. v
Zur Herstellung der Trioxopteridin-Derivate nach der Erfindung geht man so vor, daß man ein in 6-Stellung substituiertes ^,4-dioxopyrimidin der allgemeinen Formel
(H)
worin R1 ein n-Alkylrest mit 0-6 Hydroxylgruppen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R2- A - COOR3 (III)
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umsetzt, worin R2 Wasserstoff ein niederer n-Alkylrest mit 0 - 5 Hydroxylgruppen, R- Wasserstoff, ein niederer Alkylrest (normal oder mit Seitenketten) , ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom sowie A eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
OH
ist, in der R4 einen niederen Alkylrest bedeutet.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 6-Stellung substituiertes 5-Nitro-2,4-dioxopyrimidin der allgemeinen Formel
CD
in der R.. ein n-Alkylrest mit 0-6 Hydroxylgruppen ist, durch katalytische Hydrierung in das entsprechende in 6-Stellung substituierte 5-Amino-2,4-dioxopyrimidin der allgemeinen Formel
MHR1
umwandelt und dieses nach dem beschriebenen Verfahren weiterbehandelt.
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H · (H)
OH
(Ια)
(HO
Cm}
(die auf der rechten Seite angegebene Verbindung ist jeweils die tautomere Form der Verbindung links.)
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Die Substituenten R,, R2, R- und R. in den obigen Formeln bzw, Reaktionsgleichungen sind insbesondere
R1: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 3,4-Dihydroxybutyl, 2,3-Dihydroxybutyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl, 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyl, 2,3,4,5»6,7-Hexahydroxyheptyl und andere normalkettige Alkylgruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen.
Rg: Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Hydroxymethyl, Dihydroxyäthyl, 1-Hydroxyäthyl, 1,2-Dihydroxypropyl, Trihydroxypropyl, Tetrahydroxybutyl, PentaJhydroxypentyl und andere niedere n—Alkylreste mit 0 bis 5 Hydroxylgruppen.
R,: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl und andere niedere Alkylreste (normal oder mit Seitenketten); Natrium, Kalium und andere Alkalimetallatome j Calcium, Barium und andere Erdalkalimetallatome.
R.: Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl.
Einige der vorgenannten Gruppen enthalten asymmetrische Atome oder optisch- aktive Gruppen. Ihre Isomeren und deren Mischungen können in gleicher Weise im Rahmen der Erfindung angewandt werden.
An Stelle der Verbindungen gemäß Formel I und II können auch ausschließlich die in den Formeln Ia und Ha gezeigten tauto— meren Verbindungen eingesetzt werden, und es versteht sich, daß das Mengenverhältnis der Tautomerenmischung von spezifischen Reaktlonsbedingungen abhängt, wie dem pH—Wert des bei der Umsetzung benutzten Lösungsmittels etc.
Die Säureadditionssalze der Verbindung II, die durch Reaktion der Verbindung S|pTiiit organischen oder anorganischen Säuren entstehen, sind stabiler. Die Hydrierung der Verbindung I erfolgt im allgemeinen unter normalem
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oder erhöhtem Druck in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren wie Palladium, Platinoxid, Raney-Nickel und Raney-Cobalt gebildet. Man kann Wasser und/oder Alkohol in der Umsetzung als Lösungsmittel verwenden, und selbst bei Einsatz von Wasser läuft die Reaktion bei Raumtemperatur vollständig ab. Die bei der Reaktion gebildete Verbindung II enthält manchmal gewisse instabile Produkte, jedoch kann die Lösung, aus der lediglich der Katalysator abzufiltrieren ist, unmittelbar mit der Verbindung III umgesetzt werden, ohne daß die instabilen Produkte aus der Lösung abgetrennt werden müssen.
Es ist wünschenswert, den Katalysator unter inaktiven Gas wie Stickstoff, gegebenenfalls unter Gas-Überdruck abzufiltrieren. Bei der umsetzung der Verbindung II mit der Verbindung III kann ein flüssiger Regler wie Natriumacetat, Kaliumacetat oder ein anderes schwach saures Alkalisalz oder Ammoniak eingesetzt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit wirksam zu erhöhen. Wenn leicht instabile Stoffe wie 5-Amino-2,4-dioxo~6-D-ribitylaminopyrimidin verwendet wird, führt die Zugabe von etwas Antioxydationsmittel, z.B. Alkalidisulfiden, zu guten Ergebnissen bei der Umsetzung.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 100 C durchgeführt, und die Reaktionstemperatur kann in den verschiedenen Bereichen eingestellt werden, indem sie von niedrigeren Werten zu Beginn des Reaktionsprozesses durch v/orine2uf uhr nach, -and nach gesteigert wird. Auf diese Weise la*t Jidi die Reaktion selektiv steuern, ohne die Konfiguration der Substituenten R^ und R 2 zu zerstören, weil die verhältnismäßig niedrige Reaktionstemperatür den jeweiligen Gegebenheiten angepasst wird.
Die Verbindung IV lässt sich nach bekannten Verfahren leicht zur Kristallisation bringen, z.B. durch Konzentrieren der
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— O —
Reaktionslösung unter vermindertem Druck oder durch Zugabe einiger Nichtlöser zu dem Reaktionsgemisch. Die Reinigung wird vorzugsweise durch Chromatographieren über eine Magnesiumsilikatsäule bzw. durch Chromatographieren mit Anionenaustauscherharz durchgeführt.
Die neuen Verbindungen IV gemäß der Erfindung zeichnen sich durch analgetische und antiphlogistische Aktivität aus und eignen sich besonders zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Arthralgie, chronischer Arthritis, Schulterschmerzen usw.
Die Erfindung erstreckt sich demnach auch auf Arzneimittel, die wenigstens eines der neuen Trioxopteridin-Derivate sowie ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel, Vehikel oder Adjuvans enthalten. Sie können als Tabletten, Kapseln, Syrups, Elixiere oder Injektionslösungen zubereitet sein.
Beispiel 1
4/Og 6-L-Arabitylamino-5-nitro-2,4-dioxopyrimidin werden in 150 ml'Wasser gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Palladium-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Die Lösung wird mit 30 ml 1-N Salzsäure versetzt und zur Abtrennung des Katalysators unter Stickstoff filtriert. Man erhält eine wässrige Lösung von 5-Amino-6-L-arabitylamino-2,4-dioxopyrimidin. Die anfallende Lösung wird ohne Isolierung des Reaktionsproduktes unter Zusatz von 2,0 g Äthylpyruvat und 4,4 g Natriumacetat 2O Minuten auf 80°C erwärmt. Sodann wird die Lösung im Eisbad abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und unter Erwärmen in 100 ml Wasser bei pH 9,0 aufgelöst. Diese Lösung wird mit 6 N Salzsäure auf pH 1,0 eingestellt, und das kristalline Produkt v/ird abfiltriert, Nach Umkristallisieren aus 300 ml Wasser werden 2,8 g (Trockengewicht) 8-L-Arabityl-6-methyl-2,4,7-trioxopteridin in Form von hellgelben nadeiförmigen Kristallen erhalten.
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Aubeute: 65,0 %
Schmelzpunkt; 289,0 - 290,5 (unter Zersetzung) Analyse für p<j2H16N4°7
berechnet: C:41,9O, H:4,91, N:17,O7 %
gefunden: C:44,29, H:4,91, N:16#9O % spezifische Drehung
|aJD : +12,6O (C=O,230, in pH 8,0-Phosphorsäure-Pufferlösung) pKa-Wert: 3,60+0,02? 12,93+0,02.
Beispiel 2
1,0g 5-Nitro-2,4-äioxo-6-D-xylytyl-aminopyrimidin wird in 50 ml Wasser gelöst und mit 7,5 N wässrigem Ammoniak auf pH 10 eingestellt. Die gelöste Verbindung wird in Gegenwart eines Palladium-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre reduziert. Nach der Umsetzung werden zu der erhaltenen Lösung 15 ml 1 N Salzsäure zugegeben. Zur Abtrennung des Katalysators wird die Lösung filtriert, wobei Stickstoffgas aufgedrückt wird. Das Filtrat, welches 5-Amino-2,4-dioxo-e-D-xylytylaminopyrimidin enthält, wird mit 0,75 g Äthylglyoxylat-hemiacetal versetzt. Nach Zugabe von 2,2 g Natriumacetat hei pH 5 wird · der entstandene Niederschlag abfiltriert und anschließend in 6 ml 1 N wässrigen Natriumbicarbonat aufgelöst. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und dann unter Erwärmen in 3 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird im Kühlschrank gehalten; das angefallene kristalline Produkt wird abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus 90%igen Äthanol (pH 1,5) und anschließend aus Wasser ergeben sich . 0,6 g Kristalle von 2,4,7-Trioxo-8-D-xylytylpteridin (Ausbeute 44,8 %).
Schmelzpunkt: 250,0 - 251,5°C
Analyse für C11H14N4N7
berechnet: C:42O4, H:4,49, N:17,83 % gefunden: C:41,93, H:3,4O, N:17,42 % 0 : +16,40 ( C=O,235, in pH 8,0-Phosphorsäure-Pufferlösung)
Haß0 : -1,82 (C=O,220, 0,1 N HCl)
pKa Wert: 3,18+0,02, 12,45+0,01
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Beispiel 3
1,65 g e-D-Lyxytyl-S-nitro-dioxopyrimidin werden in 150 ml Wasser gelöst und in Gegenwart eines Palladium-Katalysators zu 5-Amino-6-D-lyxytylamino-2/4-dioxopyrimidin reduziert. Anschließend wird in schwach saurem Medium mit 0,8 g Äthylpyruvat kondensiert. Die Lösung wird erwärmt und 1 1/2 Stunden gerührt. Anschließend wird sie auf pH 1,0 eingestellt und bis auf 50 ml eingeengt. Diese Lösung wird filtriert, mit 200 ml Äthanol versetzt und abgekühlt. Der erhaltene Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert/ wobei 0,85 g 8-D-Lyxytyl-6-methyl-2,4,7-trioxopteridin in Form hellgelber nadeiförmiger Kristalle anfallen (Ausbeute 48,0 %). Schmelzpunkt: 267,0 - 268,5°C (unter Zersetzung)
Analyse für C13H16N4O7
berechnet: C:43,9O, H:4,91, N:17,O7 % gefunden: C:44,01, H:4,89, N:16,97 %
° -12,99° (C=O,300, in pH 8,0-Phosphorsäure-Pufferlösung) p° -4,23° (C=O,260, in 0,1 N HCl)
pKa Wert:3,76+0,01, 13,01+0,02
Beispiel 4
5-Nitro-2,4-dioxo-6-ß-hy.droxyäthylaminopyrimidin wird in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert, und das Reaktionsprodukt wird gereinigt. 2 g des so erhaltenen 5-Amoino-2,4-dioxo-6-ß-hydroxyäthylaminopyrimidin-hydrochlorids sowie 300 mg Kaliumdisulfit werden in 80 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 2 g α-Keto-D-calciumgloconat versetzt. Die Mischung wird sodann in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Filtrat auf 25 ml Lösung konzentriert. Diese Lösung wird durch Chromatographieren mit Magnesiumsilikat und mit stark basischem Ionenaustauscher gereinigt, wobei 6-(D-Arabo)-tetrahydroxybutyl-8-ß-hydroxyäthyl-2,4,7-trioxopteridin in einer Menge, von 1,0 g bzw. einer Ausbeute von 32,4 % erhalten wird.
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Schmelzpunkt: 184 - 185 C (unter Zersetzung) Analyse für C-J2H16N4O8
berechnet: C:41,86, H:4,68, N:16,28 % gefunden: C:41,51, H:4,39, N:16,33 %
[0Or)0: ~40»8 ( C-0,270,· in pH 8,0-Phosphorsäure-Pufferlösung) [ajp : -47,7 ( C=O,130, in 0,1N HCl) pKa Wert: 3,25+0,05> 12,80+0,02
Beispiel 5
2 g 5-Nitro-2,4-dioxo-6-D-ribitylaminopyrimidin werden in 160 ml Wasser, gelöst und in Gegenwart eines Palladium-Katalysators reduziert. Das von dem Katalysator befreite Filtrat wird salzauer eingestellt, auf 200 ml Lösung gebracht und mit 1,0 g Kaliumdisulfit sowie 5 g ct-Keto-L-barium-erythronat versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird mit Natriumacetat-Trihydrat auf pH 7,0 eingestellt und 2 1/2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Das unlösliche Produkt in der Reaktionsmischung wird abfiltriert. Das- Filtrat wird auf pH 1,5 eingestellt und durch Chromatographieren über Aktivkohle (mit 5 % Pyridinlösung extrahiert) und Magnesiumsilikat gereinigt. Dabei wird 6-L-Dihydroxyäthyl,-2,4,7-trioxo-8-D-ribityl-pteridin in einer Menge von 0,72 g bzw. einer Ausbeute von 29,2 % erhalten.
Schmelzpunkt: 136 - 139° C (unter Zersetzung) Analyse für C13H13N4O9
berechnet: C:41,71, H:4,85, N:14,97 % gefunden: C:42,2O, H:4,59, N:14,61 %
aj^°: -5,72°x 104 (C=3,86 χ 10~3, in pH 8,O-Phosphorsäure-Puffer
lösung)
aj^°: +4,41°x 104 (C=3,86 χ 10~3, in 0,1 N HCl) pKa Wert: 3,36+0,03 12,44+0,02
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    Trioxopteridin-Derivate der Formel
    worin R1 ein n-Alkylrest mit 0-6 Hydroxylgruppen und ι niederer
    R2 Wasserstoff oder ein/n-Alkylrest mit 0-5 Hydroxylgruppen
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Trioxopteridin-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein in 6-Stellung substituiertes 5-Amino-2,4-dioxopyrimidin der allgemeinen Formel
    worin R- ein n-Alkylrest mit 0-6 Hydroxylgruppen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R2- A - COOR3
    umsetzt, worin R2 Wasserstoff ein niederer n-Alkylrest mit 0-5 Hydroxylgruppen, R- Wasserstoff, ein niederer Alkylrest (normal oder mit Seitenketten) , ein Alkalimetallatom oder ein Erdalkalimetallatom sowie A eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
    OR.
    — c-OH
    ist, in der R4 einen niederen Alkylrest bedeutet.
    4098U/ 1 197
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von Trioxopteridin-Derivaten nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Bildung des in 6-Stellung substituierten 5-Amino-2,4-dioxopyrimidins
    der allgemeinen Formel
    ein in 6-Stellung substituiertes 5-Nitro-2,4-dioxopyrimidin der allgemeinen Formel
    H Λ
    in der R1 ein n-Alkylrest mit 0-6 Hydroxylgruppen ist,
    katalytisch hydriert.
  4. 4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens eines der Trioxopteridin-Derivate nach Anspruch 1 sowie ein pharmazeutisch zulässiges Verdünnungsmittel, Vehikel oder
    Adjuvans enthält.
  5. 5. Arzneimittel nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von Tabletten oder kapseln, als Syrup, als. Elixier oder als Injektionslösung zubereitet ist.
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DE2346122A 1972-09-13 1973-09-13 6-Dihydroxyäthyl-2,4,7-trioxo-8-D-ribitylpteridin sowie Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE2346122C2 (de)

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