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Verfahren zur Herstellung des Dimethylaminoäthylmonoesters der Bernsteinsäure in Form seines inneren Salzes
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des Dimethylaminoäthylmonoesters der Bernsteinsäure in Form seines inneren Salzes und bezweckt insbesondere die Schaffung einer Synthese zur industriemässigen Herstellung.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen darin, dass das Silbersalz der Bernsteinsäure mit einem Halogenhydrat eines Dimethylaminoäthylhalogenids in wässeriger Lösung bzw. Suspension umgesetzt wird.
Das Silbersalz der Bernsteinsäure wird vorzugsweise mit dem Chlorhydrat des Dimethylaminoäthylchlorids zur Reaktion gebracht. Die Reaktionstemperatur soll etwa zwischen 65 und 68 C liegen.
Die Herstellung des Dimethylaminoäthylmonoesters der Bernsteinsäure nach dem erfindungsgemässen Verfahren führt zu einer Verbindung mit folgender Strukturformel :
EMI1.1
d. h. zu einem inneren Salz zwischen dem Carboxyl und dem Stickstoff des Amins. Das erhaltene Produkt ist gleichzeitig ein Ester und ein Salz.
In der Arbeit von Philips, J. Am. Chem. Soc. 75 [1953], S. 4726, ist wohl bereits ein Verfahren zur Herstellung des Mono-ss-dimethylaminoäthylesters der Bernsteinsäure beschrieben, welches jedoch vom Bemsteinsäureanhydrid und Dimethylaminoäthanol in wasserfreier Acetonlösung ausgeht und zu einer nicht ionisierten Verbindung mit folgender Strukturformel führt :
EMI1.2
Die verschiedene Strukturformel der beiden Verbindungen ergibt sich daraus, dass man zur Herstellung der Verbindung (I) in wässeriger Lösung arbeitet, während im Fall der Verbindung (II) in streng wasserfreiem Milieu gearbeitet wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren wurde zu dem Zweck entwickelt, zu einer ionisierten Verbindung in Form eines inneren Salzes zu gelangen, um in einem einzigen Molekül die Funktionen der therapeutischen Verwendung vereint zu haben.
Klinische Versuche mit dem Dimethylaminoäthylmonoester der Bernsteinsäure, welcher nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wurde, haben dessen stimulierende Wirksamkeit auf die Psyche erwiesen.
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Pharmakologisch gesehen wurde festgestellt, dass das erfindungsgemässe Verfahrensprodukt erregende
Wirksamkeit besitzt, sei es durch Erhöhung der Sensibilität des Substrats der Wirkung eines typischen zentralen Gehirnstimulans gegenüber (Steigerung der krampferregenden Wirkung des Pentamethylentetrazols), sei es durch Hervorrufung eines Antagonismus der Wirkung einer depressiven Behandlung gegenüber (Schlafhemmung durch Schlafmittel).
Ferner ist es geeignet, einen nennenswerten Einfluss auf den Gehalt von Acetylcholin im Gehirn aus- zuüben, indem es ihn vor einem Absinken im Fall eines Schockes schützt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung wird an folgendem Beispiel weiter erläutert :
1. Herstellung des Silbersalzes der Bernsteinsäure.
In einem mit Rührer, Thermometer und einem Trichterhahn versehenen 20 1-Ballon werden 3400 g Silbernitrat, gelöst in 7000 cm3 destilliertem Wasser, eingefüllt und unter schnellem Rühren auf eine Temperatur von 650C gebracht. Dann wird durch den Trichterhahn in dünnem Strahl, etwa während 2 h, eine Lösung von 2700 g wasserfreiem Natriumsalz der Bernsteinsäure in 5000 cm3 destilliertem Wasser, zugegeben. Daraufhin wird das Erhitzen und das Rühren weitere 3 h fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Silbersalz in Form weisser Kristalle abfiltriert. Diese werden anschliessend bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Man erhält 3160 g Silbersalz der Bernsteinsäure. Die Ausbeute schwankt zwischen 92, 5 bis 95, 70/0.
2. Herstellung des Dimethylaminoäthylmonoesters der Bernsteinsäure.
In einem 25 1-Ballon, versehen mit einem Rührer, einem Thermometer und einem Trichterhahn, werden 2618 g Chlorhydrat des Dimethylaminoäthylchlorids bei einer Temperatur zwischen 45 und 500C in 5500 cm3 destilliertem Wasser aufgelöst. Dann wird noch weitere 25 min gerührt. Anschliessend werden 6200 g Silbersalz der Bernsteinsäure, in 7000 cm3 destilliertem Wasser aufgeschlämmt, langsam zugegeben. Das Rühren wird bei einer Temperatur zwischen 65 und 680C etwa 1 h lang fortgesetzt, worauf auf etwa 18 - 200C abgekühlt wird.
Das sich bildende Silberchlorid wird abfiltriert und das Filtrat, das den gewünschten Monoester der Bernsteinsäure enthält, wird unter Vakuum konzentriert, wobei darauf zu achten ist, dass die Badtemperatur 400C nicht übersteigt. Die Konzentration wird bis zum Beginn der Kristallisation fortgesetzt.
Anschliessend wird der Balloninhalt (Öl-Kristall-Mischung) in ein Becken gegossen und 2 Tage stehen gelassen, worauf die kristallisierte Substanz von der Ölphase durch Filtration getrennt wird. Die Filtration erfolgt langsam.
-Die filtrierte Masse wird getrocknet, man erhält 1870 g eines weissen Produktes, das mittels einer Wasser-Alkohol-Mischung umkristallisiert werden kann. Es wird dabei über Pflanzenkohle filtriert. Nach 30stündiger starker Abkühlung bekommt man grosse, weisse, glänzende Kristalle, welche bei 100 - 1050C matt werden, dabei ändert sich das Kristallgitter, wenn auch die äussere Form erhalten bleibt. Der Schmelzpunkt liegt bei 223-224 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des Dimethylaminoäthylmonoesters der Bernsteinsäure in Form seines inneren Salzes, dadurch gekennzeichnet, dass das Silbersalz der Bernsteinsäure mit einem Halogenhydrat eines Dimethylaminoäthylhalogenids in wässeriger Lösung bzw. Suspension umgesetzt wird.