AT228199B

AT228199B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und seiner Salze

Info

Publication number: AT228199B
Application number: AT546861A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1961-07-14
Filing date: 1961-07-14
Publication date: 1963-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates und seiner Salze
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ten besitzt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen Imidazolinderivates der Formel I bzw. der Säureadditionssalze dieser Verbindung. Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass man 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butyl-phenylessigsäure bzw. eines ihrer funktionellen Säurederivate mit Äthylendiamin oder mit einem N-Acylderivat des Äthylendiamins unter direkter oder stufenweiser Bildung des Imidazolinringes umsetzt, sowie gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein Salz oder ein etwa erhaltenes Salz dieser Verbindung in die freie Base I überführt.

Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung kann man so vorgehen, dass das Äthylendiamin bzw. das N-Acylderivat des Äthylendiamins erst in der Reaktionslösung aus Ammoniak oder einem Derivat des Ammoniaks und Aminoäthanol, Aminoäthylcarbonsäureester, einem ss-Halogenäthylamin, einem Äthylendihalogenid oder einem Äthylenhalogenhydrin in situ gebildet wird.

Als funktionelle Säurederivate der 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butyl-phenylessigsäure können bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens z. B. Ester, Orthoester, Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid, Amide, Thioamide, Amidine, Iminoäther, Thioiminoäther, Iminohalogenide oder das Nitril verwendet werden. Dabei können die Reaktionsbedingungen auch so gewählt werden, dass die funktionellen Säurederivate erst während der Reaktion gebildet werden.

Als N-Acylderivate des Äthylendiamins kommen insbesondere solche in Frage, die Acylgruppen mit 2-4 C-Atomen besitzen ; die N-Acylderivate können auch N, N'-Diacyläthylendiamine sein und gegebenenfalls auch cyclische Natur aufweisen, wie z. B. Äthylenharnstoff oder auch Äthylenthioharnstoff.

Äthylendiamin bzw. dessen Derivate können entweder als freie Basen oder in Form ihrer Mono- oder Disalze angewendet werden. Zum Beispiel kann man das Äthylendiamin als mono-p-toluolsulfonsaures Salz zur Anwendung bringen.

In gleicher Weise wie Ammoniak kann z. B. auch ein Säureamid wirken, so dass etwa bei der Umsetzung von 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butyl-phenylacetamid mit Bromäthylamin auch Ringschluss zum Imidazolinderivat eintritt.

Verwendet man als Ausgangsmaterial das Nitril der 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butyl-phenylessigsäure und setzt dieses mit Äthylendiamin oder seinen Derivaten um, so ist es vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart von Schwefelwasserstoff bzw. Schwefelwasserstoff abgebenden Mitteln, wie z. B. Schwefelkohlenstoff, durchzuführen.

Beim erfindungsgemässen Verfahren kann die stufenweise Bildung des Imidazolinringes über eine intermediäre Verbindung der Formel II :

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führen, worin X =-OH,-SH oder-NH, und Y =-H oder-Acyl bedeuten ; aus Verbindungen dieses Typs bzw. aus deren tautomeren Formen kann nach an sich bekannten Methoden unter Abspaltung der Substituenten X und Y der Imidazolinring geschlossen werden. Zum Beispiel kann man aus einer Verbindung der Formel II, worin X =-OH und Y =-H bedeuten, unter Verwendung von Calciumoxyd als Dehydratisierungsmittel Wasser abspalten. Dabei bildet sich das erwünschte Imidazolinderivat der Formel I.

Bei der stufenweisen Bildung des Imidazolinringes kann ferner als Zwischenprodukt eine Verbindung der Formel III :
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worin Y einen durch eine Amingruppe substituierbaren Rest bedeutet, auftreten. Aus einer solchen Verbindung bzw. aus deren tautomerer Form kann man den Rest Y in Form von HY unter Bildung des Imidazolinringes abspalten. Zwischenprodukte dieses Typs sind relativ instabile Verbindungen, die bereits beim Kochen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Abspaltung von HY in die gewünschte Imidazolinverbindung der Formel I übergehen. Besonders glatt verläuft die Abspaltungsreaktion dann, wenn Y = Halogen bedeutet. Die Umsetzungen verlaufen aber auch mit guter Ausbeute, wenn Y = - OH bedeutet und man unter dehydratisierenden Bedingungen arbeitet.

Im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens können bei der stufenweisen Bildung des Imidazolinringes auch Zwischenprodukte der Formel IV :
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auftreten, worin Y und Dz gleich oder verschieden sind und durch eine Amingruppe substituierbare Reste, wie z. B. Halogen, bedeuten. Wenn man eine Verbindung dieses Typs oder deren tautomere Form mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln behandelt, erhält man das neue Imidazolinderivat der Formel I. Die Umsetzung verläuft besonders dann glatt, wenn Y und Y1 Halogen, insbesondere Chlor, bedeuten.

Nach einer weiteren besonderen Ausführungsform des Verfahrens kann man das neue Imidazolinderivat der Formel I auch aus einer durch Umsetzung der 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butyl-phenylessigsäure bzw. eines ihrer funktionellen Säurederivate mit Äthylendiamin oder mit einem N-Acylderivat des Äthylendiamins entstehenden Verbindung der Formel V oder VI :
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durch Isomerisierung in Gegenwart einer Säure erhalten. Die vom C-Atom 2 ausgehende Doppelbindung (IV) bzw. die Doppelbindung in 3, 4-Stellung (V) verlagert sich dabei in die 2, 3-Stellung. Derartige Isomerisierungen werden vorzugsweise in saurer, wässeriger Lösung, z. B. in Gegenwart eines geringen Überschusses von Salzsäure, durchgeführt.

Die Isomerisierung erfolgt entweder schon beim Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur oder bei schwachem Erwärmen der Reaktionslösung.

Die stufenweise Bildung des Imidazolinringes des neuen Imidazolinderivats der Formel I kann nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens auch über ein Zwischenprodukt der Formel VII :
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verlaufen, worin X ==-OR oder Halogen und R =-H,-Acyl oder einen vorzugsweise niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten. Das Imidazolinderivat der Formel I gewinnt man daraus durch Abspaltung des Restes X als HX. Falls X Halogen bedeutet, wird die Abspaltung unter den üblichen Bedingungen einer Halogenwasserstoffabspaltung, z. B. durch Behandlung mit Kollidin oder Pyridin, durchgeführt. Falls X Hydroxyl bedeutet, erfolgt die Abspaltung durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel. Falls R einen aromatischen oder höheren aliphatischen Acylrest, z.

B. den Benzoylrest, bedeutet, gelingt es durch einfaches Erhitzen, die 1, 2-Doppelbindung im heterocyclischen Rest unter Abspaltung von Benzoesäure einzuführen.

Je nachdem, nach welcher Modifikation des erfindungsgemässen Verfahrens man gearbeitet hat, erhält man das neue Imidazolinderivat als freie Base oder in Form eines seiner Säureadditionssalze. Aus der freien Base können durch Behandlung mit Säuren die verschiedensten Säureadditionssalze nach üblichen Methoden hergestellt werden. Für die Herstellung derartiger Salze kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze ergeben, wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren, vor allem Chlor- und Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Orthophosphorsäure, aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure und deren höhere Homologen bis zu 12 C-Atomen, mehrbasige Säuren, wie z. B.

Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure usw., Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, aromatische Carbonsäuren, wie Benzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure.

Das nach der Erfindung erhaltene neue Imidazolinderivat sowie dessen Säureadditionssalze lassen sich zu allen pharmazeutischen Zubereitungsformen, gegebenenfalls unter Verwendung der üblichen Hilfsstoffe, verarbeiten.

Besonders geeignet ist das neue Imidazolinderivat auf Grund seiner gefässverengenden Eigenschaften als Arzneimittel, mit dem ein Abschwellen der Schleimhäute, insbesondere der Nasenschleimhaut, bewirkt werden kann. Die neue Verbindung der Formel I hat gegenüber bereits bekannten Verbindungen den Vorteil einer erheblich grösseren Wirksamkeit bei gleichzeitiger längeren Wirkungsdauer. So besitzt die neue Verbindung gegenüber dem bekannten 2- (Naphthyl-l'-methyl) -2-imidazolin die etwa doppelte Wirkung und die etwa zweieinhalb- bis dreifache Wirkungsdauer, gegenüber dem 2- (2', 6'-Dimethyl- 4'-tert. butylbenzyl)-2-imidazolin die etwa fünffache Wirkung und die etwa eineinhalb- bis zweifache Wirkungsdauer.

Besonders im Hinblick auf das sehr ähnlich gebaute 2- (2', 6'-Dimethyl-4'-tert. butyl- benzyl)-2-imidazolin war es überraschend, dass lediglich die zusätzliche Hydroxylgruppe, die eigentlich das Molekül beim Abbau im Körper leichter angreifbar machen sollte, nicht nur die Wirkung selbst erheblich steigert, sondern ausserdem noch die Wirkungsdauer heraufsetzt.

Auf Grund seiner blutdrucksteigernden Eigenschaften ist die neue Verbindung auch als Kreislaufmittel bei Schockzuständen verwendbar. In diesem Falle wird die neue Verbindung durch Injektion oder durch Dauertropfinfusion in sterilisierter, physiologischer Kochsalzlösung appliziert.

Beispiel 1 : 10 g 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert.-butyl-benzylcyanid (hergestellt durch Chlormethylierung von 2, 4-Dimethyl-6-tert.-butyl-phenol und Umsetzung des substituierten Benzylchlorids mit NaCN ; aus Alkohol Kristalle vom F. 135-137 C) und 10, 7 g Äthylendiamin-mono-p-toluolsulfonat

werden im Ölbad 1, 5 h auf etwa 235 0 C erhitzt. Dabei wird NH3 abgespalten. Aus dem in Wasser schwerlöslichen p-toluolsulfonsauren Imidazolinsalz wird durch Umsetzen mit 50 cm3 einer 10% igen NaOHLösung die freie Base gewonnen, die aus Benzol umkristallisiert wird.

Man erhält 7, 5 g (= 62 % der Theorie) 2- (2', 6'-Dimethyl-3'-hydroxy-4'-tert. butylbenzyl)-2-imidazolin vom F. 180-182 C.

Durch Lösen der freien Base in äthylalkoholischer Salzsäure und Versetzen mit Äther lässt sich in üblicher Weise das Hydrochlorid herstellen, das, aus Alkohol/Äther umkristallisiert, bei 300-303 C (Zers. ) schmilzt.

Beispie12 : 29 g 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butyl-benzylcyanid, 9 g etwa 95%iges Äthylendiamin und 0, 7 cm3 Schwefelkohlenstoff werden 48 h auf etwa 100 C erhitzt. Dabei entweicht NH3'Nach dem Erkalten löst man das erstarrte Reaktionsprodukt heiss in Benzol und lässt auskristallisieren. Man erhält 26 g (= 75% der Theorie) der Verbindung der Formel I, die nach nochmaligem Umkristallisieren aus Benzol bei 181-183 C schmilzt.

Beispiel 3 : 11, 8 g 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butylphenyl-essigsäure und 11, 6 g Äthylendiamin- mono-p-toluolsulfonat werden im Ölbad 3 h auf 220-2500 C erhitzt. Nach dem Erkalten wird der harzige Rückstand mit etwa 50 cm3 10% piger Natronlauge behandelt und die dabei ausfallende Base nach dem Absaugen und Trocknen aus Benzol oder Benzol/Petroläther umkristallisiert. F. = 180 C, Ausbeute 6, 1 g = 47% der Theorie.

Beispiel 4 : Zu 0, 05 Mol 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butylphenyl-essigsäurechlorid werden langsam unter Kühlung mit Eis 4, 7 g Äthylendiamin zugegeben. Nach beendeter Reaktion wird langsam bis zu einer Badtemperatur von 200 bis 2300 C erhitzt und das Reaktionsgemisch etwa 2 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Erkalten wird der Rückstand mit etwa 50 cm3 10% piger Natronlauge behandelt und die erhaltene Base zweimal mit je 30 cm Chloroform extrahiert. Nach Abdampfen des Chloroforms wird die Base in 40 cm3 10% piger Salzsäure gelöst und die Neutralstoffe durch Ätherextrakdon entfernt.

Durch Zugabe eines Überschusses 10% iger Natronlauge zu dem sauren, wässerigen Extrakt gewinnt man die Base, die nach Absaugen und Trocknen aus Benzol oder Benzol/Petroläther umkristallisiert wird. F. = 178-1800 C.

Beispiel 5 : 11, 75 g 2, 6-Dimethy1-3-hydroxy-4-tert. butylphenyl-essigsäureamid und 11, 6 g Äthylen- diamin-mono-p-toluolsulfonat werden im Ölbad 3 h auf etwa 2000 C erhitzt. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 3, erhält man 8, 1 g der Verbindung der Formel I vom F. 181-183 C, entsprechend 62% der Theorie.
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die basischen Bestandteile, wie in Beispiel 4 angegeben, isoliert.

Beispiel7 : 10, 85 g2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butylbenzylcyanid und5, 1 g2-Mercaptoimidazolin werden 3 h im Ölbad auf etwa 250 C erhitzt. Der Rückstand wird, wie in Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet. Man erhält 4, 3 g, entsprechend 33% der Theorie, der Verbindung der Formel I vom F. 180 bis 1820 C.

Beispiel 8 : 0, 05 Mol rohes 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butylphenyl-acetiminoäthyläther- hydrochlorid werden in eine Lösung von 4, 0 g Äthylendiamin-monohydrat in 40 cm3 abs. Alkohol eingetragen und dann 4 hunter Rückflusskühlung gekocht. Nach Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand mit etwa 50 cm3 10%iger Natronlauge behandelt und, wie in Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet. F. der erhaltenen Base 179-180 C.

Beispiel 9 : 11, 75 g 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butyl-phenylacetamid und 10, 25 g ss-Bromäthylamin-hydrobromid werden 3 h auf etwa 200-230 C Badtemperatur erhitzt. Der Rückstand wird, wie in Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet, wobei man 1, 7 g der Verbindung der Formel I erhält, die nach Umkristallisieren aus Benzol bei 180-181 C schmilzt.

Beispiel 10 : 11, 75 g 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butyl-phenylacetamid und 10, 3 g 1, 2-Dibrom- äthan werden im Autoklaven mit 10 g flüssigem NH3 versetzt und bei 200-250 C 4 h geschüttelt. Nach Erkalten und Abblasen des überschüssigen Ammoniaks wird gemäss Beispiel 4 aufgearbeitet. Man erhält die Verbindung der Formel I, die nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther bei 180 C schmilzt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Imidazolinderivates der Formel I : EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man 2, 6-Dimethyl-3-hydroxy-4-tert. butyl-phenylessigsäure bzw. eines ihrer funktionellen Säurederivate mit Äthylendiamin oder mit einem N-Acylderivat des Äthylendiamins unter direkter oder stufenweiser Bildung des Imidazolinringes umsetzt sowie gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein Salz oder ein etwa erhaltenes Salz dieser Verbindung in die freie Base I überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Äthylendiamin bzw. das N-Acylderivat des Äthylendiamins erst in der Reaktionslösung aus Ammoniak oder einem Derivat des Ammoniaks und Aminoäthanol, Aminoäthylcarbonsäureester, einem ss-Halogenäthylamin, einem Äthylendihalogenid oder einem Äthylenhalogenhydrin in situ gebildet wird.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man, sofern das erhaltene Produkt eine Doppelbindung in 3, 4-Stellung des Imidazolinringes oder eine vom C-Atom 2 des Imidazolinringes ausgehende exocyclische Doppelbindung besitzt, diese-zur Bildung der Verbindung der Formel 1durch Isomerisierungen in Gegenwart einer Säure in die 2, 3-Stellung des Imidazolinringes verlagert.