AT215415B

AT215415B - Verfahren zur Herstellung von neuen β-Hydroxybuttersäureamid-Derivaten

Info

Publication number: AT215415B
Application number: AT287860A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1957-11-30
Filing date: 1958-11-28
Publication date: 1961-06-12

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen   ss-Hydroxybuttersäureamid-Derivaten   
Es wurde bereits vorgeschlagen,   ss-Hydroxy-carbonsäureamide   mit narkotischer bzw. analgetischer Wirkung herzustellen. 



   Es wurde nun gefunden, dass man neue   ss-Hydroxy-buttersäureamid-Derivate   der allgemeinen Formel 
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 worin R Methoxy oder Äthoxy bedeutet und   R   für den Rest einer aliphatischen Dicarbonsäure, die für sich zur Bildung innerer Anhydride fähig ist und bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, steht, wobei die nicht veresterte Carboxylgruppe auch in Form eines Salzes einer anorganischen oder organischen Base vorliegen kann, erhält, wenn man in Amine der allgemeinen Formel 
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 einen Buttersäurerest der allgemeinen Formel 
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 worin   R und R. i die   obige Bedeutung haben, gegebenenfalls stufenweise, einführt. 



   Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar, die sich bei geringer Toxizität insbesondere durch gute narkotische Eigenschaften auszeichnen. 



   Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung kann man z. B. Buttersäuren der Formel 
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 worin OR2 eine gegebenenfalls geschützte Hydroxygruppe bedeutet, bzw. deren reaktionsfähige funktionelle Derivate mit Aminen der Formel (II) zur Umsetzung bringen und den Rest R2 in der -Hydroxygruppe der erhaltenen Buttersäurearalkylamide mit Hilfe der üblichen Acylierungsmethoden durch einen aliphatischen Dicarbonsäurerest, welcher der für Ri angegebenen Bedeutung entspricht, austauschen, wobei, 

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 Weise durch längeres Erhitzen beider Komponenten, gegebenenfalls im Druckgefäss. Als Amine können z. B.   m-Methoxy-oder m-Äthoxy-phenyl-2-äthyl-butyl- (1)-amin   herangezogen werden. 



   Eine andere vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens, ausgehend von funktionellen Derivaten der   ss-Hydroxy-buttersäuren,   besteht darin, dass man   ss-Hydroxy-buttersäurehalogenide,   vorzugsweise entsprechende   Säurechloride oder-bromide   von   ss-Hydroxy-buttersäuren,   deren Hydroxygruppe zweckmässig durch einen Acylrest substituiert ist, mit den genannten Aminen der Formel (II) zur Umsetzung bringt. 



   Die Umsetzung wird zweckmässig in indifferenten Lösungsmitteln, beispielsweise Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Chloroform, in Gegenwart eines halogenwasserstoffabspaltenden Mittels durchgeführt und gelingt im allgemeinen bereits in der Kälte. Insbesondere ist es von Vorteil, als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel ein zweites Mol des zur Umsetzung benötigten Amins zu verwenden, wobei von dem abgeschiedenen halogenwasserstoffsauren Salz des Amins direkt abgesaugt werden oder dieses durch Ausschütteln mit Wasser entfernt werden kann. Der zum Schutz der -Hydroxygruppe des Säurehalogenids vorher eingeführte Acylrest kann dann in üblicher Weise, beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Alkalien oder Säuren, abgespalten werden. 



   Als reaktionsfähiges Derivat der   ,-Hydroxy-buttersäure   eignet sich auch das ss-Butyrolacton, das nach bekannten Verfahren, z. B. durch katalytische Hydrierung von Diketen, hergestellt werden kann. 



  Durch Umsetzung mit den genannten Aminen der Formel (II) bilden sich direkt die genannten -Hydroxybuttersäureamide. Diese Umsetzung erfolgt durch Einwirkung beider Komponenten in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösungsmitteln, z. B. Wasser, oder organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen, Benzol, Toluol oder Äther. Die Reaktion erfolgt meist spontan und die Verfahrensprodukte können durch fraktionierte Destillation oder durch Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. 



   Zur Herstellung der gewünschten Verbindungen der Formel (I), worin Ri den Rest einer aliphatischen Dicarbonsäure bedeutet, kann man die gemäss den vorstehend beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens erhältlichen Buttersäurearalkylamide mit freier -Hydroxygruppe einseitig mit Dicarbonsäuren, die für sich zur Bildung innerer Anhydride fähig sind, verestern. Als solche Dicarbonsäuren, deren beide Carboxygruppen durch 1-4 Kohlenstoffatome verbunden sind, kommen beispielsweise in   Frage : Bernsteinsäure,   Methylbernsteinsäure, Dimethylbernsteinsäure, Glutarsäure Methylglutarsäure, Maleinsäure, Adipinsäure, Acetoxybernsteinsäure. 



   Zur Veresterung verwendet man vorteilhaft molare Mengen der Anhydride der genannten Dicarbonsäuren, die man gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Pyridin, auf die   ss-Hydroxy-buttersäureamide   einwirken lässt, wobei Erwärmen von Vorteil sein kann. Es ist für die praktische Verwendung der Verfahrenserzeugnisse von Vorteil, die andere freie Carboxygruppe in üblicher Weise zu neutralisieren. Die so erhaltenen Salze, insbesondere die Alkalisalze, besitzen eine beträchtlich erhöhte Wasserlöslichkeit. 



   Es ist auch möglich, die einseitige Veresterung mit einer Dicarbonsäure durch Umesterung von ss-   Acyloxy-buttersäure-N- [2- (m-alkoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl- (l)]-amiden   durchzuführen. Man arbeitet dabei unter üblichen Umesterungsbedingungen. 



   Die Verfahrens erzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und weisen bei geringer Toxizität günstige therapeutische Eigenschaften auf. Sie sind je nach der verabreichten Dosis als sehr gute Sedativa, Hypnotika und Narkotika geeignet. 



   Zur Prüfung auf narkotische Wirksamkeit wurde das Natriumsalz des   ss-Succinoxy-buttersäure-[2-   (m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amids in Form einer   l% igen wässerigen   Lösung in einer Dosis von 75 mg/kg intravenös injiziert. Die behandelten Mäuse wurden narkotisiert und blieben ruhig in Rückenlage liegen. 



   Bei Verabreichung der vorstehend erwähnten Dosis hielt die Narkose etwa 15 Minuten an. Wurden 150 mg/kg injiziert, dauerte die Narkose etwa 30 Minuten. Bei Verwendung von Ratten als Versuchstiere führte ebenfalls die intravenöse Injektion von 75 mg/kg der genannten Verbindung zu einer 15 Minuten anhaltenden Narkose, in der sich die Tiere in Rückenlage drehen liessen und in ihr verblieben. 150 mg/kg wirkten auch bei Ratten länger, wobei die Narkosedauer etwa 30 Minuten betrug. Auch beim Hund führte die intravenöse Injektion einer   10% igenwässerigenLösungvon   40 mg/kg zu einer 5 Minuten nach der Injektion einsetzenden tiefen, ruhigen Narkose. Dabei waren die Stellreflexe erloschen, während der Cornealreflex auslösbar war ; die Rückenlage wurde beibehalten. Die grösste Tiefe der Narkose hielt etwa 30 Minuten an.

   Eine Stunde nach der Injektion liefen die Hunde wieder umher. Von besonderer Bedeutung ist das excitationsfreie Einschlafen und Aufwachen der Hunde. 



   Ein besonderer Vorteil für die Verwendung als Heilmittel ist die relativ geringe Toxizität der Verfahrenserzeugnisse. Die Toxizität der genannten Verbindung beträgt nach intravenöser Verabreichung bei der Maus wie bei der Ratte 250 mg/kg. Ein bei der praktischen Verwendung stark ins Gewicht fal- 

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 für Injektionszwecke in Propylenglykol gelöst werden muss, können die vorliegenden Verfahrenserzeugnisse in Form von wässerigen Lösungen appliziert werden ; somit entfällt die durch das Lösungsmittel verursachte ungünstige Beeinflussung des Kreislaufs. 



   Die Verfahrensprodukte haben gegenüber dem   ss-Hydroxy-buttersäure-N- [2- (m-methoxy-phenyl)-2-     äthyl-buty1- (1) ]-amid   und z. B. auch gegenüber den Barbituraten den Vorteil, dass die narkotische Wirksamkeit nicht plötzlich, wie bei diesen, sondern allmählich eintritt. 
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  :Analyse <SEP> : <SEP> Gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 8% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 
<tb> Ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 6% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 78%. <SEP> 
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 Petroläther zur Kristallisation gebracht werden kann ; Fp = 86-87  C) mit Wasser und unter Rühren portionsweise mit 27, 8 g wasserfreiem Natriumcarbonat versetzt. Nach Einengen der neutralen Lösung unter vermindertem Druck wird das Natriumsalz des   ss-Succinoxy-buttersäure-N- [2- (m-methoxy-phenyl)-   
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 obigen Säure als weisses hygroskopisches Pulver erhalten. 



   Wird an Stelle der Titration mit verdünnter Natronlauge die Neutralisation mit Magnesiumhydroxyd durchgeführt, d. h., werden 280 g ss-Succinoxy-buttersäure-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl- 
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 wendet werden. 



   Werden zwei Äquivalente ss-Succinoxy-buttersäire-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid mit einem Äquivalent Calciumoxyd in Wasser gerührt, bis Lösung eingetreten ist, so reagiert die nach Filtration erhaltene klare Lösung neutral und man erhält nach Einengen, zweckmässig durch Gefriertrocknung, das Calciumsalz des ss-Succinoxy-buttersäire-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]amids in Form eines weissen wasserlöslichen Pulvers. b3) ss-[(Methyl-succin)-oxy]-buttersäire-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid:
58,6 g des nach Beispiel 1 a erhaltenen Amids werden mit 22, 8 g Methylbernsteinsäureanhydrid und 40 cm3 Pyridin 90 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie in Beispiel 1   b1   beschrieben.

   Das erhaltene ss-[(Methyl-succin)-oxy]-buttersäire-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl- (l)]-amid ist ein farbloses Öl (38 g), welches bei der Titration die berechnete Menge Natronlauge verbraucht.   b4)   ss-Maleinoxy-buttersäire-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid: 

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25 g des nach Beispiel 1 a erhaltenen Amids werden mit 25 g Maleinsäureanhydrid 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt, wie in Beispiel 1   b2   beschrieben.

   Es werden 30, 5 g ss- ss-Maleinoxy-buttersäire-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid als farbloses Öl erhalten, die bei der Titration die theoretische Menge Natronlauge verbrauchen. bs) ss-Glutaroxy-buttersäire-N-[2-(m-methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)]-amid:
58,6 g des nach Beispiel 1 a erhaltenen Amids werden mit 22,8 g Glutarsäureanhydrid und 30   cm3   Pyridin in der in Beispiel 1   b1   beschriebenen Weise in das   ss-Glutaroxy-buttersäure-N- [2- (m-methoxy-   phenyl)-2-äthyl-butyl- (1)]-amidüberführt. 



   Beispiel 2 : Die Lösung von 9 g   ss-Butyrolacton   in 30 cm3 Äther wird mit der Lösung von 29, 3 g 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-äthyl-butyl-(1)-amin in 60 cm3 Äther unter Kühlung versetzt. Nach zwölfstündigem Stehen werden die überschüssigen Reagenzien abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck   destilliert : Kp,,, i=185-190  G, wobei   man   ss-Hydroxy-buttersäure-N- [2- (m-methoxy-     phenyl) -2- thyl-butyl- (I) ]-amid   erhält. 



   Die Umsetzung mit einem Dicarbonsäureanhydrid erfolgt, wie in Beispiel 1   bol-1     bg   beschrieben. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   ss-Hydroxy-buttersäureamid-Derivaten   der allgemeinen Formel 
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 worin R Methoxy oder Äthoxy bedeutet und   R.   für den Rest einer aliphatischen Dicarbonsäure, die für sich zur Bildung innerer Anhydride fähig ist und bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält, steht, wobei die nicht veresterte Carboxygruppe auch in Form eines Salzes einer anorganischen oder organischen Base vorliegen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man in Amine der allgemeinen Formel 
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 einen Buttersäurerest der allgemeinen Formel 
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 worin   R und Ri   die obige Bedeutung haben, gegebenenfalls stufenweise, einführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man Amine der allgemeinen Formel (II) mit den Rest der allgemeinen Formel EMI4.4 EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als den Rest der allgemeinen Formel EMI5.1 direkt abgebende reaktionsfähige Verbindungen ss-Hydroxybuttersäure oder deren reaktionsfähige Derivate, vorzugsweise ss-Butylrolacton, verwendet und in die -Hydroxygruppe der erhaltenen Buttersäurearalkylamide einen Dicarbonsäurerest, welcher der für Ri angegebenen Bedeutung entspricht, einführt.