CH392542A

CH392542A - Verfahren zur Herstellung von basischen Amiden

Info

Publication number: CH392542A
Application number: CH200765A
Authority: CH
Inventors: Schmitt Karl; Lindner Ernst; Meixner Willi
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1959-07-29
Filing date: 1960-07-27
Publication date: 1965-05-31
Also published as: DE1112514B; CH392554A; BE593573A; US3103516A; GB954984A; NL254248A

Description

Verfahren zur Herstellung von basischen Amiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer Amide der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R-CO den Rest einer geradkettigen oder verzweigten a,ss-ungesättigten Carbonsäure mit 4-9 Kohlenstoffatomen, die weitere Doppelbindungen enthalten kann, oder einen aromatischen Acylrest, einen Furoyl- oder Thenoylrest oder einen a,ss-unge- sättigten Aralkenoylrest, Rl einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, A einen Alkylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R3 und R4 Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten,

gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen 5- oder 6gliedrigen Ringes bedeuten, und von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man aus einem entsprechenden basischen Amid das in der Carbonsäurekomponente eine oder mehrere Hydroxygruppen enthält, wobei die Hydroxygruppen auch mit anorganischen oder organischen Säuren verestert sein können, Wasser bzw. die den Estern zugrunde liegenden Säuren abspaltet.

Die Verfahrens erzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und besitzen bei guter Verträglichkeit günstige therapeutische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als Analgetika geeignet.

Als Alkylreste R1, R5 und R4 in der allgemeinen Formel des Patentanspruches kommen beispielsweise in Betracht: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und sek. Butyl.

Als Reste R2 seien genannt: Die Hydroxygruppe sowie Alkoxyreste, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und sek.

Butoxy.

Der Substituent A kann sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylengruppe mit 24 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Abgesehen von der bereits erwähnten Bedeutung können die Reste R3 und R4 auch gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein 5- oder 6gliedriges Ringsystem bedeuten, das gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann. Beispielsweise seien erwähnt: Pyrrolidin, Piperidin, 2-Methylpiperidin, 4-Methyl-piperidin und Morpholin.

Nach dem Verfahren gemäss der Erfindung geht man von solchen basischen Amiden aus, deren Carbonsäurerest in der Weise modifizierbar ist, dass man, nach den üblichen chemischen Methoden, Doppelbindungen herstellen kann. Beispielsweise kann man entsprechende basische Amide, die eine oder mehrere Hydroxygruppen enthalten, als Ausgangsstoffe venvenden und durch Wasserabspaltung in die gewünschten Verfahrenserzeugnisse überführen. Dabei können die Hydroxygruppen dieser Ausgangsstoffe auch mit anorganischen oder organischen Säuren verestert sein. In diesem Falle kann man die gewünschten Verfahrenserzeugnisse durch Abspaltung der betreffenden anorganischen oder organischen Säuren herstellen.

Insbesondere sind solche Ester, die sich von Halogenwasserstoffsäuren, vorzugsweise Chlor- und Bromwasserstoffsäure, ableiten, das heisst die Amide von Halogencarbonsäuren geeignet, aus denen nach üblichen Methoden, z. B. durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Basen, Halogenwasserstoff unter Einführung von Doppelbindungen eliminiert werden kann. In manchen Fällen kann man die Doppelbindungen im Carbonsäurerest der Verfahrenserzeugnisse nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Behandeln mit Alkalien, innerhalb des Säurerestes verschieben, z. B. von der B,y- in die a,ss-Stel- lung, die sich als besonders vorteilhaft erwiesen hat.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden solche Carbonsäureamide erhalten, deren Carbonsäurerest sich von den folgenden Carbonsäuren ableitet: a-Methyl-acrylsäure, Dimethyl-acrylsäure,
Crotonsäure, a-Methyl-crotonsäure, a,8-Dimethyl-crotonsäure, ss-Chlor-isocrotonsäure, ss-i2ithyl-crotonsäure, a-Athyl-ss-methyl-crotonsäure, cis- und trans-ss-Neopentyl-crotonsäure, fl-Attliyl-a,fl-pentensäure, Hexen-(2)-säure-( 1), Sorbinsäure, 3 ,6-Dimethyl-heptadien-(2,4)-säure-( 1), Zimtsäure und deren Kern- und/oder Seitenketten
Substitutionsprodukte, Benzoesäure und deren Substitutionsprodukte, wie
Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, 3 ,4,5-Trimethoxybenzoesäure, durch Halogenatome, Aminogruppen,

niedrigmolekulare Alkylgruppen oder Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituierte
Benzoesäuren, Naphthoesäuren,
Diphenylcarbonsäuren,
Thiophen-2-carbonsäure und
Furan-2-carbonsäure.

Als Amidkomponenten der verfahrensgemäss erhaltenen Carbonsäureamide kommen solche in Frage, die sich von den nachstehenden Aminen ableiten: 2-(m-Methoxy-phenyl) -2-(p-piperidino-, pyrrolidino- oder -morpholino-äthyl) butylamin, 2-(m-Methoxy-phenyl) -2-(fidimethylamino- oder fi-liäthylamino-äthyl)-butylamin, 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-[ 1-piperidino-propyl- (2)]-butylamin,
2-(m-Butoxy-phenyl)-2-[2-dimethylamino oder -morpholino-propyl-(1)]-butylamin,
2-(m-Propoxy-phenyl)-2-(ss-diisopropylamino- äthyl)-butylamin, 2-(m-Äthoxy-phenyl) 2-[fl-(2-methyl-piperidino)- äthyl]-butylamin, 2-(m-Methoxy-phenyl)-2-(y-piperidino-propyl)- butylamin usw., wobei anstelle von -butylamin auch -propylamin, -pentylamin,

isoamylamin, -hexylamin, -isohexyl amin oder -3-methyl-pentylamin stehen kann.

Als besonders vorteilhaft erweisen sich Amide, die sich von m-Methoxy-propyl-aminen oder -butyl- aminen mit einem basisch substituierten 1,2-Alkylen- rest ableiten, wobei sich insbesondere der ss-Piperi- dino-äthylrest bewährt hat.

Die Verfahrenserzeugnisse stellen wertvolle Heilmittel dar und besitzen bei guter Verträglichkeit günstige therapeutische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als Analgetika geeignet.

Bei der Prüfung auf analgetische Wirkung an der Maus (modifizierte Methode nach Wolff-Hardy) bewirkt beispielsweise das ss-Methyl-crntonsäure-2- (m-methoxy-phenyl)-2-(ss-piperidino-äthyl)-butyl -butytamid hydrochlorid in einer Dosierung von 7,5 mg/kg s. c. eine völlige Ausschaltung der Schmerzreaktion. Diese Wirkung entspricht etwa der von 20 mg/kg des bekannten 1 Methyl-phenyl-pipendin-4-carbonsäure- äthylester-hydrochlorids. Auch bei oraler Verabreichung ist die genannte Verbindung sehr gut wirksam und führt an der Maus mit 20 mg/kg zur Analgesie.

Die Toxizität ist im Vergleich zur analgetischen Wirkung relativ gering. So beträgt die dos. let. 50 an der Maus bei s. c. Injektion einer 0,2% igen Lösung 100 mg/kg und bei oraler Applikation 150 mg/kg.

Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form ihrer Salze, gegebenenfalls unter Beimischung der üblichen pharmazeutischen Trägerstoffe, verwendet werden. Zur Salzbildung, die nach üblichen Methoden vorgenommen wird, können beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorund Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Amidosulfonsäure, als organische Säuren beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, p-Aminosalicylsäure und Acetursäure herangezogen werden.

Die Verbindungen können, gegebenenfalls unter Beimischung nichttoxischer, pharmazeutisch üblicher organischer oder anorganischer, fester oder flüssiger Trägerstoffe, die mit den Verbindungen nicht reagieren, wie Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin, oder anderer bekannter galenischer Hilfsmittel, zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Sie können somit beispielsweise mit oder ohne Zusatz von Netzmitteln, Emulgatoren oder Stabilisatoren evtl. in sterilisierter Form als Lösungen, Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen, Suppositorien oder Suspensionen appliziert werden.

Beispiel
Durch Umsetzung von 2-(m-Methoxy-phenyl)-2 (ss-piperidino-äthyl)-butylamin mit Diketen in Äther erhält man das Acetessigsäure-2-(m-methoxy-phenyl) 2-(ss-piperidino-äthyl)-butylamid, dessen Naphthalin 1,5-di-sulfonat bei 167-169 schmilzt. Das Acetessigsäureamid wird mit Natriumborhydrid zum ss - Hydroxy - buftersäure-2-(m-methoxy-phenyl)-2-(ss- piperidino-äthyl)-butylamid reduziert (Schmelzpunkt des Naphthalin-1,5-disulfonats 166-168 ).

18,5 g dieses ss-Hydroxy-buttersäureamids werden mit 29 g Phosphor-pentoxyd 5 Stunden in Benzol zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Natriumcarbonatlösung behandelt, die Benzolschicht abgetrennt und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Isopropanol aufgenommen und mit Chlorwasserstoff neutralisiert Nach Zugabe von Ather erhält man 12,8 g Croton säure-2- (m-methoxy-phenyi) -2-(ss-piperidino-äthyl)- butylamid-hydrochlorid, das nach wiederholtem Umkristallisieren aus Methanol/Ather bei 110-115' schmilzt (das Salz enthält 1/2 Mol Kristallwasser).

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von basischen Amiden der Formel EMI3.1 worin R-CO den Rest einer geradkettigen oder verzweigten a,ss-ungesättigten Carbonsäure mit 9 Kohlenstoffatomen, die weitere Doppelbindungen enthalten kann, oder einen aromatischen Acylrest, einen Furoyl- oder Thenoylrest oder einen a,ss-unge- sättigten Aralkenoylrest, R1 einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, A einen Alkylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R, und Rg Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom Glieder eines gesättigten, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochenen 5- oder 6gliedrigen Ringes bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

dass man aus einem entsprechenden basischen Amid, das in der Carbonsäurekomponente eine oder mehrere freie oder mit anorganischen oder organischen Säuren veresterte Hydroxygruppen enthält, Wasser bzw. die den Estern zugrunde liegenden Säuren abspaltet.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die nach Patentanspruch erhaltenden Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.