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Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten Die Erfindung betrifft
neue Verbindungen von pharmazeutischem Wert, die besonders als Antispasmodica verwendbar
sind.
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Zwei Haupttypen von Stoffen mit antispasmodischer Wirkung sind bekannt.
Die erste Type, durch Verbindungen wie Atropin dargestellt, wirkt neurotrop, da
die Stimulation des Muskels durch die Wirkung auf die Nervenzellen gehemmt wird.
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Die andere Type, durch Verbindungen wie Papaverin dargestellt, ist
als muskulotrop zu bezeichnen, da die Stimulation des Muskels durch die direkte
Wirkung auf die Muskelzellen hintangehalten wird. Wenn beide, Papaverin und Atropin,
auch klinisch innerhalb eines weiten Bereiches angewendet werden, so gibt es doch
manche Krampfzustände, die von keiner der Substanzen erfaßt werden. Somit besteht
eine beträchtliche Nachfrage nach Produkten, die sowohl neurotrope als auch muskulotrope
Aktivität besitzen.
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Auf der Suche nach mehr zufriedenstellenden und wirksamen Stoffen
mit antispasmodischer Wirkung wurden bestimmte Aryl- und Cycloalkylmono- und disubstituierte
Essigsäureester von Dialkylaminoalkanolen gefunden. Obgleich diese Verbindungen
sowohl
neurotrope als auch-muskülotrope Wirksamkeit besitzen und klinisch erprobt worden
sind, ist ihre Wirksamkeit und Toxizität eine solche, daß eine weitere Verbesserung
erwünscht ist.
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Somit ist das Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen zu
schaffen, die die gewünschte Kombination hochmuskulotroper und neurotroper Wirksamkeit
mit niedriger Toxizität verbinden. Nach der Erfindung werden neue antispasmodische
Verbindungen hergestellt, die durch folgende Strukturformel charakterisiert sind:
In dieser bedeuten R, einen Cyclohexenyl- oder Cyclopentenylrest und RII unä RIII,
die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste mit nicht mehr als q. Kohlenstoffatomen
oder zusammen einen Polymethylenrest mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen, die
durch Sauerstoff, Schwefel oder eine Iminogruppe unterbrochen sein können. RIq bedeutet
Wasserstoff, einen Alkylrest mit kurzer Kette oder Halogen, welche Bestandteile
gleichartig oder verschieden sein können, und Alk bedeutet einen Alkylenrest mit
nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, welcher geradkettig oder verzweigt sein kann.
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Diese Verbindungen haben, wie gefunden wurde, ausgezeichnete antispasmodische
Wirksamkeit sowohl neurotroper als auch muskulotroper Art und sind wirksamer als
die obengenanntenAryl- oder,Cycloalkylessigsäureester. Ferner ist die Toxizität,
der Verbindungen nach der Erfindung wesentlich niedriger als die der erwähnten substituierten
Essigsäureester. Somit besitzen diese hochwirksamen antispasmodischen Mittel niedriger
Toxizität einen wesentlichen Vorteil gegenüber den bekannten Produkten.
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Erfindungsgemäß können diese Verbindungen erhalten werden, indem man
eine Verbindung der Formel
in welcher RII, RIII und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hal Halogen
bedeutet, mit einer Säure der Formel
in welcher RI und RIv die bereits angegebene Bedeutung haben, oder einem ihrer Alkalisalze
zur Reaktion bringt. Man kann diese Reaktion leicht unter Rückfluß in einem geeigneten
Lösungsmittel, wie Isopropanol, ausführen.
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Auch kann man diese Verbindungen erfindungsgemäß herstellen, indem
man unter Rückfluß und in einem geeigneten Lösungsmittel eine Verbindung der Formel
mit einem Säurehalogenid der entsprechenden Thienylessigsäure zur Reaktion bringt.
Ferner können diese Verbindungen nach der Erfindung erhalten werden, wenn man einen
niedermolekularen Alkyl , z. B. einen Methyl- oder Äthylester der entsprechenden
Thienylessigsäure umestert, z. B. durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in einem
Lösungsmittel, wie Xylol, unter Rückfluß.
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Die Thienylessigsäuren, von denen sich die erfindungsgemäßen Produkte
herleiten, können in bekannter Weise durch Hydrolyse und nachfolgende Decarboxylierung
der entsprechenden Malonsäureester in alkoholischem Alkali unter Rückfluß erhalten
werden. Die Diäthylmalonsäureester ihrerseits erhält man in bekannter Weise durch
die Einwirkung von Diäthyl-2-thienylmalonsäureester auf ein Cyclohexenyl- oder Cyclopentenylhalogenid
in einem geeigneten Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen o und 78°.
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Die freien Basen nach der Erfindung sind wasserunlösliche feste Körper.
Wasserlösliche Salze erhält man durch Behandlung der freien Basen mit Säuren, wie
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure,
oder mit geeigneten organischen Halogeniden, z. B. Alkylhalogeniden, wie Methylchlorid,
Methylbromid, Aralkylhalogeniden, wieBenzylchlorid, Benzylbromid, oder anderen organischen
Halogeniden, wie Thienylmethylchlorid.
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Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen hochwirksame antispasmodische
Eigenschaften. Sie können peroral in Form von Tabletten mit 5o bis 75 mg an aktivem
Bestandteil oder parenteral in Form wäßriger Lösungen der wasserlöslichen Salze,
wie sie oben beschrieben sind, verabreicht werden. Daß diese Verbindungen sowohl
neurotrope als auch muskulotrope Wirksamkeit besitzen, haben ausgedehnte Testversuche
ergeben. In diesen Testversuchen, deren Resultate weiter unten angegeben werden,
wurde die antispasmodische neurotrope Wirksamkeit in der Weise bestimmt, daß ein
Eingeweidestreifen des Meerschweinchens in ein Bad von oxydierter Lockescher Lösung,
die auf Körpertemperatur gehalten wurde, hineingehängt wurde und durch Zusatz einer
wäßrigen Acetylcholinlösung einer Konzentration von i : i ooo ooo Krampf hervorgerufen
wurde. Die erforderliche Menge der zu testenden Verbindung, die nötig ist, um den
Krampf zu verhindern, ließ sich auf diese Weise ermitteln. Die muskulotrope Aktivität
wurde in derselben Weise bestimmt mit der Ausnahme, daß Bariumchlorid in der Konzentration
i : 5 ooo als krampferzeugendes Mittel zugegeben wurde. Zusätzlich
wurde
die intravenöse und subkutane Toxizität der zu testenden Verbindung in Mäuseeinheiten
bestimmt, ausgedrückt in LD.o (letale Dosis bei 5o °/o der Versuchstiere).
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Die Ergebnisse dieser Testversuche werden nachstehend mitgeteilt,
zusammen mit den Vergleichsdaten, die mit dem bekannten Diphenylessigsäureester
des Diäthylaminoäthanols erhalten worden sind. Die getesteten Verbindungen lieferten
in Form ihrer Hydrochloride folgende Ergebnisse:
| Tabelle |
| Antispasmodische Wirk- |
| samkeit yiccm Badflüssigkeit |
| Getestete Toxizität (LD;,o) mg kg |
| Verbindung Neuro- Muskulo- |
| trope trope |
| Wirksamkeit Intravenös I Subkutan |
| I o,2 bis o,5 0,5 44 750 |
| II o,2 bis o,5 1,5 bis i,o 55 iooo |
| III i bis 2 i bis 2 37,5 1000 |
| IV 2 bis 5 5 bis io 37,5 50o bis 75o |
Aus der Tabelle geht hervor, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, I,
Il und III, wirksamere Antispasmodica, sowohl in ihrer neurotropen als auch in ihrer
muskulotropen Wirksamkeit, als Verbindung IV sind, und ferner, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen weniger toxisch als Verbindung IV sind.
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Durch pharmakologische Testversuche wurde auch festgestellt, daß die
Produkte gemäß der Erfindung eine außerordentliche Schutzwirkung gegen das durch
die Cholindrogen hervorgerufene Bronchialasthma zeigen. So wurde gefunden, daß subkutane
Dosen von io bis 2o mg pro Kilogramm Meerschweinchen gegen Bronchialasthma und andere
Folgen der letalen Dosen der Cholindrogen schützen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigen auch Antihistaminwirkungen.
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Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung veranschaulicht:
Beispiele 4,9 g Natrium werden in i50 ccm absolutem Alkohol gelöst, die Lösung auf
5o° abgekühlt und 38,7 g Diäthyl-thienyl-(2)-malonsäureester zugesetzt. Die Mischung
wird unter Rückfluß erhitzt und darauf auf o° abgekühlt. Dann werden 39,7 g einer
Toluollösung von 21,8 g d 2-Cyclopentenylchlorid allmählich zugesetzt, wobei die
Temperatur auf o° gehalten wird. Nach beendetem Zusatz wird das Gemisch zuerst 1/2
Stunde bei o°, darauf 4 Stunden bei 25° gerührt und dann i3/4 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Nach Entfernung des Alkohols durch Vakuumdestillation werden 5o ccm Wasser
zugegeben und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit Toluol
gewaschen und die Waschflüssigkeit mit der organischen Schicht vereinigt. Letztere
wird dann mit Wasser gewaschen, das Toluol im Vakuum abdestilliert und der ölige
Rückstand fraktioniert. Es wird die Verbindung Diäthyl-thienyl- (2)-d 2-cyclopentenylmalonsäureester,
KP- 175 bis 185°/5,5 mm, erhalten.
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37,5 g dieser Verbindung, 27,4 g K0 H, 27,4 ccm Wasser und iio ccm
95°1!"iger Alkohol werden dann
| Name Lfd. Nr. |
| ß-Diäthylaminoäthyl-thienyl- |
| (2)-cyclopentenylacetat.............. I |
| ß-Diäthylaminoäthyl-thienyl- |
| (2)-cyclohexenylacetat............... II |
| ß-Piperidinöäthyl-thienyl- |
| (2)-cyclopentenylacetat.............. III |
| ß-Diäthylaminoäthyl- |
| diphenylacetat ..................... IV |
vermischt und 2o Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird der Alkohol durch Destillation
abgetrieben und das im Rückstand befindliche 01 in Wasser gelöst und mit Äther extrahiert.
Die alkalisch-wäßrige Lösung wird dann mit Äther bedeckt und durch Zusatz von konzentrierter
Salzsäure angesäuert, wobei starke Kohlensäureentwicklung stattfindet. Die organische
Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert, gewaschen
und getrocknet. Der Äther wird dann abgetrieben und der Rückstand im Vakuum destilliert,
wobei Thienyl-(2)-d 2-cyclopentenylessigsäure vom Kp. i6i bis 166°/3 mm erhalten
wird. Beim Stehenlassen kristallisiert ein Produkt vom F. 6o bis 65° aus.
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6,305 g der obigen Verbindung und 4,11 g ß-Diäthylaminoäthylchlorid
werden mit 8o ccm absolutem Isopropanol gemischt und 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel durch
Verdampfen entfernt. Zu dem erhaltenen 01 wird Äther hinzugefügt, worauf bald Kristallisation
eintritt. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gewonnen, mit Äther gewaschen
und getrocknet. Das Produkt schmilzt nach Umkristallisation aus einem Isopropanol-Äther-Gemisch
bei 128 bis 13o° und stellt das Hydrochlorid des ß-Diäthylaminoäthyl-thienyl-(2)-d
2-cyclopentenylacetats dar.
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Bei Ersatz des d 2-Cyclopentenylchlorids, wie es im obigen Beispiel
verwendet worden ist, durch die äquivalente Menge d 2-Cyclohexenylchlorid erhält
man das Hydrochlorid des ß-Diäthylaminoäthyl-thienyl-(2)-d 2-cyclohexenylacetats
(F. 146 bis 147°). Gleicherweise kann man durch Ersatz des ß-Diäthylaminoäthylchlorids
durch eine äquivalente Menge ß-Piperidinoäthylamid die entsprechenden Ester des
ß-Piperidinoäthanols erhalten, von denen das Hydrochlorid des ß-Piperidinoäthyl-thienyl-(2)-d
2-cyclopentenylacetats von amorpher Struktur ohne definierten Schmelzpunkt ist.
Ferner kann man folgende Verbindungen erhalten: ß-Diäthylaminoäthyl-3-methyl-thienyl-
(-2)-d 2-cyclopentenylacetat,
ß-Diäthylaminoäthyl-q.-chlor-thienyl-(2)-d
2-cyclohexenylacetat, ß-Dimethylaminoäthyl-thienyl-(2)-d 2-cyclopentenylacetat,
dessen Hydrochlorid bei 105,5 bis z06,5° schmilzt, ß-Diisopropylaminoäthylthienyl-(2)-42-cyclohexenylacetat,
y-Diäthylaminoß-methylpropyl - thienyl- (2) -d 2 -cyclopentenylacetat, ß -Morpholinoäthyl-thienyl-
(2) -d 2 - cyclopentenylacetat, dessen Hydrochlorid bei 113,5 bis 114° schmilzt,
ß-Thiomorpholinomethyl-thienyl-(2)-d 2-cyclohexenylacetat und ß-Piperazinoäthyl-thienyl-(2)-4
2-cyclopentenyläcetat.