DE2463088C1 - Substituierte Thienylverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Substituierte Thienylverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2463088C1
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Pierre Chilly-Mazarin Bessin
Jacqueline Chemie-Ing. Vincennes Laforest
Germaine Chemie-Ing. Paris Thuillier
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Laboratoires Albert Rolland SA
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Description

und /j die Zahl 2 oder 3 darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Keto-Verbindung der allgemeinen Formel II
R5—C-K O ^R3 (Π)
.10 R
in der R1, R2, R3, R4 und R5 die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit einem Hydroxylamin der Formel H2N-O-R umsetzt, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel (CH2)„-NR6R7 darstellt und wobei «, R6 und R7 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, wobei man in Fällen, in denen R eine Gruppe der Formel (CH2)„-NR6R7 ist, in einem sauren Medium in einem Alkohol oder wäßrigen Alkohol als Lösungsmittel arbeitet und in Fällen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, in Pyridin unter Rückflußtemperatur arbeitet, und dann das hierbei resultierende Oxim in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel X-(CH2)„-NRSR9, in der X ein Halogenatom darstellt und R8 und R9 die gleiche Bedeutung wie R6 und R7 des Anspruchs 1 besitzen, oder ein Wasserstoffatom darstellen, und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet, und in Fällen, in denen R8 und R' ein Wasserstoffatom darstellen, anschließend das gebildete Reaktionsprodukt mit einem entsprechenden Halogenalkan umsetzt und man ggf. die erhaltene Base in üblicher Weise in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit üblichen Trägerund Hilfsstoffen.
Die Erfindung betrifft die Gegenstände der Patentansprüche 1 bis 3.
so Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sehr interessante pharmakologische Eigenschaften. Nachgewiesen wurden eine erweiternde Wirkung auf die Koronargefäße, eine Verlangsamung der Herztätigkeit, eine diastolische hypotensive Wirkung sowie der Schutz von Tieren gegen Intoxikation mit Digitalin. Ferner können diese Verbindungen, deren therapeutische Wirkung völlig spezifisch ist, vorteilhaft für die Behandlung von Herzkrankheiten verwendet werden.
Sie zeigen unter Berücksichtigung ihrer relativ geringen Toxizität eine sehr starke koronargefäßerweiterade Wirkung. Gegenüber den bekannten koronargefäßerweiternden Verbindungen, die im allgemeinen eine Beschleunigung des Herzrhythmus (Tachykardie) hervorrufen, rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen gleichzeitig eine starke Verringerung des Herzrhythmus hervor (Bradykardie). Diese doppelte Wirkung der Gefäßerweiterung und der langsamen Herztätigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist überraschend da alle bekannten koronaren Vasodilatatoren eine beschleunigende Wirkung auf dem Herzrhythmus aufweisen. Darüber hinaus erhöhen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirksamkeit der Myokardkontraktionen, was sich durch ein erhöhtes Blutvolumen bei jeder Kontraktion zeigt.
Nachstehend sind die in Versuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in Form der betreffenden Salze geprüft. Die beiden betreffenden Isomeren der Verbindungen der Formel (I) haben vergleichbare pharmakologische Aktivitäten, jedoch mit verschiedener Intensität.
Die akute Toxizität wurde an der Maus nach der folgenden Methode bestimmt: Die in destilliertem Wasser gelösten Prüfsubstanzen werden gleichmäßigen Gruppen von Mäusen mit einem mittleren Gewicht von·
20 ± 2g in einer Dosis von 0,5 ml/20g intravenös injiziert. Die Mortalität wird nach 24 Stunden ermittelt und die LD5O nach der statistischen Methode von Bliss (Quart J. Pharm. Pharmacol. 11 [1938] 192) für alle geprüften Verbindungen berechnet. Die LD5O liegt zwischen 10 und 40 mg/kg, d. h. sie ist mit derjenigen des Papaverinhydrochlorids (33 mg/kg unter den gleichen Bedingungen) vergleichbar und etwas höher als die von Dipyridamol.
Die spasmolytische Aktivität wurde in vitro am isolierten Organ wie folgt nachgewiesen: Ein Stück des Duodenums der Ratte, das in einem belüfteten Bad von 50 ml Tyrode-Lösung bei einer Temperatur von 38° C lebend erhalten wird, wird periodisch durch Zugabe einer Bariumchloridlösung zu Kontraktionen veranlaßt. Die zu untersuchende Verbindung wird dem Medium zugesetzt, um die Konzentration zu ermitteln, bei der die Kontraktionen zu 50% verhindert werden. Alle geprüften Verbindungen zeigten eine Aktivität, die wenigstens mit derjenigen von Papaverinhydrochlorid vergleichbar ist, wobei einige der Verbindungen die 10- bis 20fache Wirkung von Papaverinhydrochlorid aufwiesen. Die Ergebnisse dieser Versuche sind nachstehend in Tabelle I zusammengestellt.
Tabelle I
Verb, aus
Beispiel Nr.
Schmelzpunkt
0C (Salz)
Prozentsatz des
trans-Isomeren
Konzentration
2 163 (HCl) 95% 3,6
3 128 (HCl) 40% 4,3
4 183 (HCl) 0% 5,7
5 156 (HCl) 0% 3,0
6 158 (HCl) 40% 0,71
6 180 (HCl) 0% 1,42
7 248 (HCl) 90% 0,14
8 179 (HCl) 80% 3,6
9 237 (HCl) 0% 3,6
10 155 (HCl) 45% 3,6
11 177 (HCl) 80% 0,36
Papaverin - - 5
Dipyridamol — - - keine Aktivität bei nor
malen Konzentrationen
Die erweiternde Wirkung der Produkte gemäß der Erfindung auf die Herzkranzgefäße wurde am Hund untersucht, der durch intravenöse Injektion von Pentobarbital anästhesiert wurde. Mit Hilfe eines »Beckman-Polygraphen« und »-Dynographen« wurden der Herzrhythmus, der Blutdruck an der Karotis, die Änderungen der vasomotorischen Reaktion der Koronararterien mit Hilfe eines elektromagnetischen Mengenmessers und die Ableitung der Erhöhung des Blutdrucks in der linken Herzkammer oder in der Aorta in Abhängigkeit von der Zeit registriert. Hierbei wurde nachgewiesen:
a) Die verlangsamende Wirkung aller Verbindungen auf die Herztätigkeit, wobei die Verlangsamung des Herzrhythmus proportional der injizierten Dosis ist.
b) Ihre deutliche erweiternde Wirkung auf die Koronararterien, die unter Berücksichtigung ihrer Toxizität wesentlich stärker ist als die von Papaverinhydrochlorid und Dipyridamol (siehe Tabelle II).
c) Eine Verbesserung der Wirksamkeit der Myocardkontraktion, die sich in einer Steigerung der Geschwindigkeit der intrakarialen Druckerhöhung nach der Injektion der erfindungsgemäßen Verbindungen bemerkbar macht.
Tabelle II
Verb, aus Schmelzpunkt Prozentsatz des Gefäßerweiterung , bezogen 5 Min. =1 gesetzt
Beispiel Nr. 0C (Salz) trans-Isomeren auf die Wirksamkeit von 0
Dipyridamol, die 0,09 15 Min.
ist nach 0 0
IMin. 0 0,018
2 163 (HCl) 95% 0,321 2,06 0
3 128 (HCl) 40% 1,297 0
4 183 (HCl) 0% 0,674 0,58
5 156 (HCl) 0% 1,21
6 158 (HCl) 40% 1,91
Fortsetzung
Verb, aus Schmelzpunkt Prozentsatz des Gefaßerweiterung , bezogen 5 Min. = 1 gesetzt
Beispiel Nr. 0C (Salz) trans-Isomeren auf die Wirksamkeit von 0
Dipyridamol, die 0,30 15 Min.
ist nach 0,30 0
1 Min. 0,06 0
6 180 (HCl) 0% 2,48 0,27 0,51
7 248 (HCl) 90% 1,24 0 0
7 160 (HCl) 0% 1,13 0,39 0
8 179 (HCl) 80% 0,75 3,78 0
8" 199 (HCl) 10% 0,99 0 0
9 237 (HCl) 0% 0,29 1,00 4,27
10 155 (HCl) 45% 1,53 0
11 177 (HCl) 80% 5,21 1,00
Papaverin - - 1,29
Dipyridamol — — 1,00
Aus den oben angegebenen Ergebnissen geht die überraschende Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu bekannten Koronardilatatoren eindeutig hervor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem Verfahren des Patentanspruchs 2 hergestellt. Bei diesem Verfahren wird in allen Fällen ein Gemisch an eis- und trans-Isomeren der betreffenden Thienylverbindungen erhalten. Der Oximrest steht in eis- bzw. trans-Konfiguration zum Thienylrest.
Die Säureadditionssalze werden in üblicher Weise durch Umsetzung der erhaltenen Base mit einer entsprechenden Mineralsäure oder organischen Säure hergestellt. Geeignet sind insbesondere die Halogenwasserstoffsäuren, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und Glykolsäure.
Die beiden geometrischen Isomeren sind schwierig zu trennen, wenn die Aminfunktion nicht in das Salz überführt ist. Die Unterschiede der Säureadditionssalze in der Löslichkeit ermöglichen die Trennung durch aufeinanderfolgende Umkristallisationen.
Die Ausgangsketone der Formel (II) können insbesondere durch Friedel-Crafts-Reaktionen hergestellt werden, und zwar entweder durch Umsetzung des entsprechenden substituierten heterocyclischen Säurechlorids R5-COCl mit R1, R2, R3 und R4 substituierten betreffenden Benzolderivat in Lösung in Methylenchlorid und in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid oder durch Umsetzung eines entsprechenden Chlorids einer aromatischen Säure mit einer entsprechenden Thienylverbindung in Lösung in Benzol und in Gegenwart von wasserfreiem Zinn-(IV)chlorid. Die betreffenden O-(Dialkylaminoalkyl)-hydroxylamine werden in Form von Dihydrochloriden beispielsweise durch Hydrolyse des entsprechenden O-(Aminoalkyl)-acetonoxims nach der Methode erhalten, die von Winternitz und Lachazette in Bull. Soc. Chim. 664-9 (1958) beschrieben wird.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann oral oder parenteral verabreicht werden und enthält wenigstens eines der Isomeren der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze in Kombination mit üblichen inerten Trägern und Hilfsstoffen. Bei oraler Verabreichung beträgt die Dosierungseinheit 1-100 mg und bei parenteraler Verabreichung 1-50 mg, wobei die Zahl der täglichen Verabreichungen in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Falles verschieden ist.
Alle in den folgenden Beispielen beschriebenen freien Basen sind Öle, während deren Säureadditionssalze kristalline Feststoffe sind. Da die beiden geometrischen Isomeren der freien Basen nicht getrennt worden sind, wurden ihre Mengenverhältnisse in den Gemischen mit Hilfe ihrer kernmagnetischen Resonanzspektren ermittelt.
Beispiel 1
2-Chlorphenyl-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
Eine Lösung von 11g 2-Chlorphenyl-2-thienylketon, 11g CHDiäthylamioäthyOhydroxylamindihydrochlorid (Schmelzpunkt 126° C nach Umkristallisation aus Äthanol) in 100 ml absolutem Äthanol wird 4 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten. Das O-substituierte Hydroxylamin kann auch in mehreren Portionen zugesetzt werden. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser versetzt. Das nicht umgesetzte Keton wird mit Benzol extrahiert. Die wäßrige Phase wird durch Zusatz von Natriumcarbonat neutralisiert und mit Äthyläther extrahiert wird. Nach mehrmaligem Waschen der Ätherphase mit Wasser und anschließendem Trocknen über Natriumsulfat und dann über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Hierbei werden 12 g eines Gemisches der beiden geometrischen Isomeren von 2-Chlorphenyl-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim als Rückstand erhalten.
Aus der Äthylätherlösung des erhaltenen Ketonoxims wird durch Zusatz von wasserfreier Salzsäure das entsprechende Hydrochlorid erhalten. Dieses Hydrochlorid, ein Gemisch von 2 Isomeren, wird zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Das hierbei erhaltene Gemisch besteht zu 65% aus dem cis-Isomeren und 3596 aus
dem trans-lsomeren und schmilzt bei 164° C. Durch Zugabe von Diäthyläther zu der Lösung aus der umkristallisiert wurde, wird ein Niederschlag ausgefällt, der aus einem Gemisch von 25% cis-Isomeren besteht und 75% trans-lsomeren und bei 138° C schmilzt.
Beispiel 2
2,4-Dichlorphenyl-2-thienyl-0-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wird aus 2,4-Dichlorphenyl-2-thienylketon (Schmelzpunkt 75° C) nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser (1 : 1) ein Isomerengemisch der Titelverbindung erhalten. Das Hydrochlorid des Amins wird durch Zugabe von Chlorwasserstoff zur Lösung in Diäthyläther erhalten. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man ein Gemisch, das zu 5% aus dem cis-Isomeren und zu 95% aus dem trans-lsomeren besteht und bei 163° C schmilzt.
Beispiel 3 is
3,4-Dimethoxyphenyl-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
Zu einer Lösung von 12,4 g 3,4-Dimethoxyphenyl-2-thienyl-keton (Schmelzpunkt 73° C nach Umkristallisation aus Diisopropyläther) in 100 ml 95%igem Äthanol werden 10,25 g des Dihydrochlorids von O-(DiäthylaminoäthyOhydroxylamin und einige Tropfen konzentrierter Salzsäure gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, worauf 150 ml Wasser auf den Rückstand gegossen werden und der Rest des Ausgangsketons mit Äther extrahiert wird. Die wäßrige Phase wird mit Natriumcarbonat neutralisiert, und dann mit Benzol extrahiert. Durch anschließende Destillation erhält man 3,4-Dimethoxyphenyl-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim vom Siedepunkt 180°C/0,30 mbar.
Das Hydrochlorid des Isomerengemisches wird wie in Beispiel 1 hergestellt. Es schmilzt bei 114° C. Es wird in Isopropanol gelöst und umgefällt durch Zugabe von Diäthyläther. Man erhält hierbei ein Gemisch, das bei 128° C schmilzt und zu 40% aus dem trans-lsomeren und zu 60% aus dem cis-Isomeren besteht.
Beispiel 4
3,4,5-Trimethoxyphenyl-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise werden aus 11,1 g 3,4,5-Trimethoxyphenyl-2-thienylketon (Schmelzpunkt 83° C nach Umkristallisation aus Isopropanol) und 9 g des Dihydrochlorids von O-(Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamin 15 g eines Isomerengemisches der Titelverbindung erhalten. Das Hydrochlorid des cis-Isomeren wird gewonnen durch zweimaliges Umkristallisieren des gummiartigen Gemenges der Hydrochloride die gemäß der in Beispiel 1 angewandten Methode erhalten werden, aus Isopropanol. Es schmilzt bei 1830C. Das Gemisch der Hydrochloride, das überwiegend aus dem trans-lsomeren besteht und in der Isopropanol-Lösung verbleibt, die zum Umkristallisieren des cis-Isomeren verwendet wurde, kann auch nach Abdampfen des Lösungsmittels nicht zur Kristallisation gebracht werden.
Beispiel 5
(2,3-Dichlor-4-allyloxy)phenyl-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
Eine Lösung von 15,6 g 2,3-Dichlor-4-allyloxyphenyl-2-thienylketon (Schmelzpunkt 71° C nach Umkristallisation aus Cyclohexan), 10,2 g des Dihydrochlorids von O-(Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamin und 10 g Pyridin in 160 ml absolutem Äthanol wird 5 Stunden bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels gehalten. Die flüchtigen Produkte werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in einer wäßrigen In-SaIzsäurelösung gelöst. Das Ausgangsketon wird mit Äther extrahiert. Nach Neutralisation der wäßrigen Phase durch Zusatz von Kaliumcarbonat wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird abgedampft und der Rückstand zur Entfernung des Pyridine in Toluol aufgenommen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei wird in einer Ausbeute von 50% ein Isomerengemisch der Titel verbindung erhalten. Hierbei erhält man das betreffende Hydrochlorid-Isomerengemisch wie in Beispiel 1 beschrieben.
Das cis-Hydrochlorid der Titelverbindung erhält man aus dem Hydrochloridgemisch durch Umkristallisation aus Isopropanol. Das cis-(2,3-Dichlor-4-allyloxy-)phenyl-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoximhydrochlorid schmilzt bei 156° C.
Beispiel 6
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
Eine Lösung von 20 g (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienylketon und 14,6 g O-(Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamin in 200 ml 95%igem Äthanol, das mit 5 Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt wurde, hält man 12 Stunden auf Rückflußtemperatur. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der verbleibende Rückstand mit Wasser und einer geringen Menge Chlorwasserstoffsäure behandelt und die
wäßrige Phase anschließend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Nun wird die wäßrige Phase alkalisch gemacht durch Zugabe von Natriumcarbonat und mit Benzol extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man 17 g eines Gemisches aus etwa gleichen Mengen der beiden Isomeren des (2,3-Dichlor-4-methoxy) phenyl-2-thienyl-0-(diäthyIaminoäthyl)-ketonoxims von gummiartiger Konsistenz.
Das gleiche Gemisch kann man auch auf die Weise erhalten, daß man 20 g des Ketons und 14,6 g des Dihydrochlorids des O-(Diäthylaminoäthyl)-hydroxylamins gelöst in 150 ml absolutem Äthanol einige Stunden bei Rückflußtemperatur hält.
Das Hydrochlorid der Titelverbindung wird hergestellt, durch Zugabe von Chlorwasserstoff zu dem oben genannten Produktgemisch, gelöst in Diäthyläther. Man erhält einen weißen Feststoff, der nach einmaligem hi Umkristallisieren aus Isopropanol bei 158° C schmilzt. Das Gemisch besteht aus etwa 60% cis-Isomeren und 40% trans-Isomeren.
Das reine cis-Isomere kann man gewinnen durch mehrmaliges Umkristallisieren des Hydrochlorid-Gemisches, indem man das Feststoffgemisch in einer möglichst geringen Menge Äthanol 'löst und durch Zugabe von Diäthyläther fällt. Das Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 180°C.
Beispiel 7
(2,3-Dichlor-4-methoxy)pheny!-2-thienyl-O-(dimethylaminoäthyl)ketonoxim
2() 10 g (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienylketon und 6,1 g des Dihydrochlorids von O-(DimethylaminoäthyOhydroxylamin werden in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und 8 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird anschließend abgedampft unter reduziertem Druck und der Rückstand mit 350 ml Wasser behandelt. Die wäßrige Phase wird anschließend mit Essigsäureäthylester extrahiert, und mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Schließlich wird das Amin mit Benzol extrahiert. Nach Abdampfen des Lösungs-
mittels erhält man 4,5 g eines Öles, das aus einem Gemisch der beiden Isomeren des (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienyl-O-(dimethylaminoäthyl)ketonoxims besteht.
Das Hydrochlorid des Amins wird hergestellt durch Behandeln des in Diäthyläther gelösten Öls. Der hierbei ausfallende weiße Niederschlag hat einen Schmelzpunkt oberhalb 200° C. Das Gemisch der beiden isomeren" Hydrochloride wird aus Isopropanol ümkristallisiert, wobei ein Gemisch erhalten wird, das bei 248° C schmilzt
M) und nicht mehr als 10% des cis-Isomeren enthält. Das cis-Isomere, das in Isopropanol sehr viel leichter löslich ist als sein Isomeres, fällt als Niederschlag aus, wenn man zu der Lösung die zum Umkristallisieren verwendet wurde Diäthyläther hinzufügt. Es schmilzt bei 16O0C.
Das Dihydrochlorid von O-(DimethyIaminoäthyl)hydroxylamin wird hergestellt durch Hydrolyse von O-(Dimethylaminoäthyl)-acetonoxim in warmer, wäßriger Salzsäure. Das Acetonoxim, das bei 82° C unter einem Druck von 13 mbar siedet, wird erhalten durch Einwirkung von 2-Chloräthyl-dimethylamin auf das Natriumsalz des Acetonoxims in äthanolischer Lösung. Das Dihydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol bei 1940C.
Beispiel 8
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienyl-0-(dimethylaminopropyl)ketonoxim
Eine Lösung von 10 g (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienylketon und 6,5 g des Dihydrochlorids von O-(DimethylaminoäthyDhydroxylamin in 300 ml Äthanol wird 8 Stunden bei 900C unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 250 ml Wasser behandelt und die wäßrige Phase mit Diäthyläther extrahiert. Nun wird die wäßrige Phase alkalisch gemacht durch Hinzufügen von Natriumcarbonat und das gewünschte Produkt schließlich mit Benzol extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 3 g eines Gemisches der beiden Isomeren in Form eines pastenartigen Feststoffs, der unterhalb 50° C schmilzt.
Das Hydrochlorid des Amins wird hergestellt durch Einwirkung von Chlorwasserstoff auf das in Diäthyläther gelöste Isomerengemisch. Es wird ein weißer Niederschlag erhalten, der bei 160° C schmilzt. Nach Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Äthanol erhält man ein Isomerengemisch der Hydrochloride, das nur 10% an transisomerem enthält und bei 199° C schmilzt. Durch Zugabe von Diäthyläther zu dem zum Umkristallisieren verwendeten Lösungsmittel wird ein Niederschlag erhalten, der aus einem Gemisch besteht, das 80% des Hydrochlorid des trans-Isomeren und 20% des cis-Isomeren enthält und bei 179° C schmilzt.
Das Dimethylaminopropylhydroxylamin wird in Form seines Hydrochlorids hergestellt durch Hydrolyse des O-CDimethylaminopropyOacetonoxims in wäßriger Salzsäure bei etwa 100° C. Das Acetonoxim, das bei 78° C unter 30 mbar siedet, wird erhalten durch Einwirkung von 3-Chlorpropyl-dimethylamin auf das Natriumsalz des Acetonoxims in alkoholischer Lösung. Das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigte Dihydrochlorid schmilzt bei 167° C.
Beispiel 9
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienyl-0-(morpholinoäthyl)-ketonoxim
10 g (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-2-thienylketon und 7,5 g des Dihydrochlorids von O-(Morpholinoäthyl)-hydroxylamin in 350 ml Äthanol werden 7 Stunden bei Rückflußtemperatur gekocht.
Das Lösungsmittel wird verdampft unter reduziertem Druck und der feste Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und anschließend mit einer wäßrigen alkalischen Lösung behandelt, um die Amine aus ihren Salzen frei
zu machen. Das Endprodukt, ein Gemisch von 2 isomeren Oximen wird mit Benzol extrahiert und sein Hydrochlorid durch Einwirkung von Chlorwasserstoff gewonnen. Das Gemisch schmilzt bei etwa 1400C. Das Hydrochlorid des cis-Isomeren ist wenig löslich in Wasser und kann hierdurch von seinem Isomeren getrennt werden. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 237° C.
Das Morpholinoäthylhydroxylamin wird hergestellt durch Hydrolyse von O-(Morpholinoäthyl)acetonoxim in saurem Medium. Es siedet bei 108° C unter 30 mbar. Das Dihydrochlorid dieses Hydroxylamine schmilzt bei 190cC nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol.
Beispiel 10
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-5-chlor-2-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
9,6 g (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-5-chlor-thienylketon und 8 g des Dihydrochlorids von O-(Diäthylaminoäthyl) hydroxylamin werden in 100 ml Butanol gelöst und 8 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten. Man entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum und behandelt den Rückstand mit wäßriger, verdünnter Salzsäure. Die wäßrige Phase wird extrahiert mit Methylenchlorid. Das Lösungsmittel wird nun entfernt und der Rückstand aus Essigsäureäthylester umknstallisiert. Man erhält in 70%iger Ausbeute ein Gemisch der Hydrochloride des gewünschten Produktes, das aus 55% des cis-Isomeren und 45% des trans-Isomeren besteht und bei 155° C schmilzt.
Das (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-5-chlor-2-thienylketon wird hergestellt durch Friedel-Crafts-Reaktion von 5-Chlorthiophen mit (2,3-Dichlor-4-methoxy)benzoesäurechlorid, das durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die freie Säure gewonnen wurde. Die Säure kann hergestellt werden durch Behandeln des (2,3-Dichlor-4-methoxy)benzaldehyds mit Sauerstoff in essigsaurer Lösung in Gegenwart von Kobaltacetat. Sie schmilzt bei 226° C. Der Ausgangs-Aldehyd wird hergestellt durch die von RIECHE Ber. 93, 88 (1960) beschriebene Reaktion, die hier auf 2,3-Dichlor-anisol angewandt wird. Der Aldehyd schmilzt bei 114° C nach Umkristallisieren aus Cyclohexan.
Beispiel 11
(2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-3-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxim
8,6 g (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-3-thienylketon und 7,2 g des Dihydrochlorids von O-(DiäthylaminoäthyD-hydroxylamin werden in 100 ml Äthanol gelöst und die Lösung 8 Stunden bei Rückflußtemperatur gehalten. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und behandelt den Rückstand mit Wasser und extrahiert nun die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und bringt den öligen Rückstand durch Zugabe von Dioxan zur Kristallisation. Man kristallisiert um aus Isopropanol und erhält in 60%iger Ausbeute ein Gemisch der Hydrochloride der isomeren (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-3-thienyl-O-(diäthylaminoäthyl)-ketonoxime, das bei 1770C schmilzt und 80% des trans-Isomeren und 20% des cis-Isomeren enthält.
Das (2,3-Dichlor-4-methoxy)phenyl-3-thienylketon wird hergestellt durch Umsetzung nach Friedel-Crafts von 3-Thiophencarbonsäurechlorid mit 2,3-Dichlor-anisol in einer Lösung von Methylenchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid. Das Keton schmilzt nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 1400C.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Substituierte 0-(AlkylaminoalkyI)-phenyl-thienyl-ketoxime der allgemeinen Formel I
    R5 R6·....
    )=N—O—(CH2)„—N ) Q
    R2 1
    in der R1, R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, einen Methoxyrest oder einen Allyloxyrest,
    R6 und R7 Methyl oder Ethyl bedeuten oder zusammen einen Morpholinring bilden können, und
    R5 aus der Gruppe folgender gegebenenfalls substituierter Thienylreste ausgewählt ist
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