DE2029510B2 - Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen - Google Patents

Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen

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DE2029510B2 DE2029510A DE2029510A DE2029510B2 DE 2029510 B2 DE2029510 B2 DE 2029510B2 DE 2029510 A DE2029510 A DE 2029510A DE 2029510 A DE2029510 A DE 2029510A DE 2029510 B2 DE2029510 B2 DE 2029510B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans

Description

N-Gruppe
20
darstellt und deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daIi man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
Il
ci—c
Il c—ci
30
mit zwei Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel
35
R,
40
H-Y-(CH2),-N
worin Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe —N— bedeutet und Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
3 Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie einem inerten pharmazeutischen Träger.
55
Die Erfindung betrifft die im Anspruch 1 gekennzeichneten Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt t>o dieser Verbindungen.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Dibenzofuranderivate wertvolle pharmakologische, insbesondere antivirale Eigenschaften aufweisen.
Aus der US-PS 30 83 201 sind Glyoxalderivate von Dibenzofuran mit Antivirusaktivität bekannt.
Gegenüber diesen Verbindungen sowie im Vergleich zu dem aus »lournal of American Chemical Society« 62,
S. 527 bis 532 (1940) bekannten Bis-(2-diäthylaiiiinoäthyl)-dibenzofuran-2,8-dicarboxylat besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise eine bedeutend stärkere Wirkung wie aus den folgenden Versuchen hervorgeht In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse der Versuche zusammengefaßt
In der Spalte »Virus« »Dosis« ist die Menge an Virus angegeben, die im allgemeinen für unbehandelte, d. h. die Kontrolltiere des Versuches tödlich ist
Die »Zeit bis zum Tode« bedeutet die Durchschnittszeit bis zum Tode des nichtbehandelten Tieres. Die Behandlung der Versuchstiere wurde prophylaktisch oder therapeutisch oder sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch vorgenommen. Die Angabe »Volumen« bezieht sich auf das Volumen der pro Dosis verabreichten Zusammensetzung, welche die zu prüfende Verbindung, gelöst in sterilem Wasser, sowie 0,15% Hydroxyäthylcellulose enthielt. Die Kontrolltiere erhielten eine gleiche Dosis des gleichen Volumens des Trägers, jedoch ohne Wirkstoff. Die Abkürzung »STR« gibt das Überlebenszeitverhältnis an, das sich errechnet, indem man die mittlere Anzahl der Tage bis zum Tode der Kontrolltiere durch die mittlere Anzahl der Tage bis zum Tode der behandelten Tiere während des Beobachtungszeitraums dividierte. Die Aktivität der geprüften Verbindungen wird weiterhin durch Bewertungen ausgedrückt, beispielsweise als niedrig, mittel, hoch. Ein Überlebenszeitverhältnis (STR) von weniger als 0,90 bedeutet, daß die betreffende Verbindung toxisch ist; ein Verhältnis von 0,90 bis 1,09 bedeutet, daß keine Aktivität vorliegt; ein Verhältnis von 1,10 bis 1,19 bedeutet eine niedrige bzw. schwache Aktivität; ein Verhältnis von 1,20 bis 1,29 gibt eine mittlere Aktivität an, und ein Verhältnis von 1,30 und mehr bedeutet eine hohe Aktivität
Die Dosierungsmengen der in dem Versuch geprüften Verbindungen lagen im Bereich von 10 bis 250 mg/kg Körpergewicht der Maus bei jeder Verabreichung der Verbindung.
In allen Fällen stellte sich heraus, daß die bekannte Verbindung (Versuche B, D, F und H) inaktiv war, während die erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich die in den Versuchen A, C, E, G, I bis O geprüften, eine Antivirusaktivität aufwiesen, die durch das Überlebenszeitverhältnis zum Ausdruck kommt.
Folgende Verbindungen wurden geprüft:
Versuchsbezeichnung
Versuchsverbindung
A, C, E und G Bis(3-diäthylaminopropyl)dibenzo-
furan^.e-dicarboxylat-dihydrochlorid (Beispiel 1)
B, D, F und H Bis(2-diäthylaminoäthyl)dibenzo-
furan-2,8-dicarboxylat-dihydrochlorid (bekannte Verbindung)
I
S 		Fortsetzung 20 29 510 4 Versuchsverbindung 10 LD50 therapeutisch 28 LD50 C
j 3 Versuchs subcutan 5 50 und 250 mg/kg subcutan Encephalomyocarditis
I bezeichnung Bis(3-dibutylaininopropyl)dibenzo- 4,6 Tage subcutan 5,3 Tage RNA, Picornavirus
I I furan-2£-dicarboxylat-dihydro- 9 Tage 0,25 ml 9 Tage 28 LD50
j chlorid-hemihydrat (Beispiel 2) Maus 28, 22, 2 Stunden subcutan
Bis(3-dimethylaminopropyl)dibenzo- 12-15 g 2, 20, 26 Stunden 5,3 Tage
I J furan-2£-dicarboxylat-dihydro- 10 9 Tage
I chlorid-hemihydrat (Beispiel 3) 30 1,00,1,09 Maus
I Bis(3-diallylaminopropyl)dibenzo- inaktiv 20
i K furan-2^-dicarboxylat-dihydro- prophylaktisch und prophylaktisch und E 10
I chlorid (Beispiel 4) therapeutisch Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis 20
i Bis(3-dipropylaminopropyl)dibenzo- 50 und 250 mg/kj RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus
I L furan-23-dicarboxylat-dihydro- subcutan 28LD50 prophylaktisch
I chlorid-hemihydrat (Beispiel 5) 0,25 ml subcutan
I Bis(3-düsoperitylaminopropyl)di- 28, 22, 4 Stunden 53 Tage 10 und 250 mg/kg
i M benzofuran-2,8-dicarboxy!at 2, 20, 26 Stunden 9 Tage subcutan
(Beispiel 6) 0,25 ml
I Bis(3-piperidinopropyl)dibenzo- 134, 1,32 22 Stunden
N furan-^e-dicarboxylat-dihydro- hoch —
chlorid-monohydrat (Beispiel 7) D
Si NJ>i'-Bis(3-dibutyIaminopropyl)di- 1,13, 1,19
i O benzofuran-^e-dicarboxamid-bis- schwach
dihydrogencitrat (Beispiel 8) F
■v.: Encephalomyocarditis
-■; B RNA, Picornavirus
I Tabelle A Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis 28 LD50
RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus subcutan
g Virus 15LD50 5,3 Tage
f Typ subcutan 9 Tage
ä Dosis 4,4 Tage
I Verabreichungsart 10 Tage
I Zeit bis zum Tod Maus
I Beobachtungszeit 12-15 g
1 Tier 10
■f) Gewicht 30
κ Zahl der behandelten Tiere
;; Zahl der unbehandelten
' Tiere
ι '■'; Behandlung
'■:;■ Dosis
j Verabreichungsart
1 Volumen
' Zeit vor der Infizierung
:·;■; Zeit nach der Infizierung
Ergebnisse
STR
Aktivität
f Virus
Typ
Dosis
Verabreichungsart
Zeit bis zum Tod
Beobachtungszeit
Fortsetzung 20 29 D 510 6 E F
5 Maus Maus Maus
Tier 20 g 20g 20g
Gewicht 10 10 10
Zahl der behandelten Tiere 20 20 20
Zahl der unbehandelten
Tiere prophylaktisch prophylaktisch prophylaktisch
Behandlung 10 und 250 mg/kg 250 mg/kg 250 mg/kg
Dosis subcutan oral oral
Verabreichungsart 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml
Volumen 22 Stunden 22, 2 Stunden 22, 2 Stunden
Zeit vor der Infizierung — — —
Zeit nach der Infizierung
Ergebnisse 1,00, 1,02 1,15 0,98
STR inaktiv schwach inaktiv
Aktivität G H I
Encephalomy ocarditis Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis
Virus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus
Typ 28 LD5O 28 LD50 13 LDso
Dosis subcutan subcutan subcutan
Verabreichungsart 5, 3 Tage 5, 3 Tage 5 Tage
Zeit bis zum Tod 9 Tage 9 Tage 10 Tage
Beobachtungszeit Maus Maus Maus
Tier 20 g 20g 12-15 g
Gewicht 10 10 10
Zahl der behandelten Tiere 20 2σ 30
Zahl der unbehandelten
Tiere prophylaktisch prophylaktisch prophylaktisch und
Behandlung therapeutisch
10, 50 und 250 mg/kg 10, 50 und 250 mg/kg 250 mg/kg
Dosis oral oral subcutan
Verabreichungsart 0,25 ml 0,25 ml 0,25 ml
Volumen 22 Stunden 22 Stunden 28, 22, 4 Stunden
Zeit vor der Infizierung — — 2, 20, 26 Stunden
Zeit nach der Infizierung
Ergebnisse 1,00, 1,09, 1,08 0,98, 1,09, 0,98 1,60
STR inaktiv inaktiv hoch
Aktivität ] K L
Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis
Virus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus
Typ 26 LD50 10LD5O 10 LD50
Dosis subcutan subcutan subcutan
Verabreichungsart 5 Tage 5 Tage 5 Tage
Zeit bis zum Tod 10 Tage 9 Tage 9 Tage
Beobachtungszeit Maus Maus Maus
Tier 12—15 g 12-15 g 12-15 g
Gewicht
Zahl der benandeiieri Tiere 10
Fortsetzung 20 29 j 510 8 L
7 30 30
Zahl der unbehandelten
Tiere prophylaktisch und K prophylaktisch und
Behandlung therapeutisch 30 therapeutisch
250 mg/kg 250 mg/kg
Dosis subcutan prophylaktisch und subcutan
Verabreichungsart 0,25 ml therapeutisch 0,25 ml
Volumen 28, 22, 2 Stunden 250 mg/kg 28, 22, 2 Stunden
Zeit vor der Infizierung 2, 20, 26 Stunden subcutan 2, 20, 26 Stunden
Zeil nach der infizierung 0,25 ml
Ergebnisse 1,36 28, 22, 2 Stunden 1,88
STR hoch 2, 20, 26 Stunden hoch
Aktivität M O
Encephalomyocarditis 1,33 Encephalomyocarditis
Virus RNA, Picornavirus hoch RNA, Picornavirus
Typ 1OLD50 N 10 LD50
Dosis subcutan Encephalomyocarditis subcutan
Verabreichungsart 5 Tage RNA, Picornavirus 5 Tage
Zeit bis zum Tod 9 Tage 10 LD50 9 Tage
Beobachtungszeit Maus subcutan Maus
Tier 12-15 g 5 Tage 12-15 g
Gewicht 10 9 Tage 10
Zahl der behandelten Tiere 20 Maus 30
Zahl der unbehandelten 12-15 g
Tiere prophylaktisch und 10 prophylaktisch und
Behandlung therapeutisch 30 therapeutisch
250 mg/kg 50 mg/kg
Dosis subcutan prophylaktisch und subcutan
Verabreichungsart 0,25 ml therapeutisch 0,25 ml
Volumen 28, 22, 2 Stunden 50 mg/kg 28, 22, 2 Stunden
Zeit vor der Infizierung 2, 20, 26 Stunden subcutan 2, 20 Stunden
Zeit nach der !nfizierung 0,25 ml
Ergebnisse 1,11 28, 22, 2 Stunden 1,24
STR schwach 2, 20, 26 Stunden mittel
Aktivität
1,22
mittel
Die mit der aus der US-PS 30 83 201 als Antivirusmittel bekannten Verbindung Dibenzofuran-2,8-bis-glyoxal des dortigen Beispiels 1 durchgeführten Versuche und deren Ergebnisse sind in der nachfolgenden Zusammenstellung angegeben.
Virus Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis Encephalomyocarditis
Typ RNA, Picornavirus RNA, Picornavirus RNA, Picornavims
Dosis 10LD5O lOLDso 10 LD50
Verabreichungsart subcutan subcutan subcutan
Zeit bis zum Tod 5,5 Tage 53 Tage 5^ Tage
Beobachtungszeit 10 Tage 10 Tage 10 Tage
Tier Maus Maus Maus
Gewicht 20 g 20 g 20 g
Zahl der behandelten Tiere 10 10 10
Zahl der unbehandelten 20 20 20
Fortsetzung prophylaktisch und
Behandlung therapeutisch
250, 50, 10 mg/kg
Dosis subcutan
Verabreichungsart 0,25 ml
Volumen 28, 22, 2 Stunden
Zeit vor der Infizierung 2 Stunden
Zeit nach der Infizierung
Ergebnisse 0,96, 0,95, 036
STR inaktiv
Aktivität
prophylaktisch
250 mg/kg oral 0,25 ml 22 Stunden
0,96 inaktiv
prophylaktisch und therapeutisch
50 mg/kg
oral
0,25 ml
28, 22.. 2 Stunden
2 Stunden
0,95 inaktiv
Die erfindungsgemäßen Dibenzofuranderivate werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel
Cl-C
C)
C-Cl
mit zwei Äquivalenten einer Verbindung der allgemeinen Formel
25
30
Beispiel 1
Bis-(3'-diäthylaminopropyl)-dibenzofuran-2,8-dicarboxylat-dihydrochlorid
Zu 2 1 Chloroform wurden 14,5 g (0,05 Mol) Dibenzofuran-2,8-dicarbonyl-chlorid und 13 g (0,1 Mol) 3-Diäthylaminopropanol zugegeben, und die Lösung wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde auf ungefähr 500 ml konzentriert, und der Rückstand wurde aus 11 Chloroform/1,51 Petroläther (75—90° C) kristallisiert. Eine zweite Kristallisation aus Isopropanol ergab das angegebene Produkt vom F. 258-259,5°C
/ *',T"'242, E|% !32O.
H—Y—(CH2h —N
R,
R,
in der Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe —N— bedeutet und Ri und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch dadurch hergestellt werden, daß man in üblicher Weise ein Salz der Dibenzofuran-2,8-dicarbonsäure mit zwei Äquivalenten eines entsprechenden Aminopropylhalogenids umsetzt
Die freien Basen können in üblicher Weise durch Umsetzen mit einer entsprechenden Säure in ein Säureadditionssalz überführt werden, und umgekehrt können die Salze in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden. Geeignete Salze sind beispielsweise solche mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Malonsäure, Maleinsäure und Zitronensäure. Es können Mono- oder Disäuresalze hergestellt werden. Die Salze können auch hydratisiert sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise zu Arzneimitteln formuliert werden, z. B. in Form von Tabletten oder Kapseln für orale Verabreichungen oder von Suspensionen oder Lösungen für Injektionen. Dabei werden die üblichen pharmakologischen Träger- und Verdünnungsmittel verwendet Bevorzugt sind injizierbare flüssige Formulierungen für intramuskuläre oder subkutane Verabreichungen.
Beispiel 2
Bis-(3'-dibutylaminopropyl)-dibenzofuran-2,8-dicarboxylat-dihydrochlorid-hemihydrat
Eine Lösung von 20 g (0,068 Mol) Dibenzofuran-
2p dicarbonylchlorid und 26,6 g (0,14 Mol) 3-Dibutyl aminopropanol in 750 ml Chloroform wurde 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt Die Lösung wurde abkühlen
gelassen und mit Äther verdünnt Das sich beim Stehen abscheidende Produkt wurde abfiltriert und zweimal aus
Äthanol umkristallisiert Man erhielt das angegebene Dihydrochlorid vom
F. 200—202uC, ;.i,!,h;"""242, E1 1* 1140.
50
55
60
65
Beispiel 3
Bis-(3'-dimethylaminopropyl)-dibenzofuran-2,8-dicarboxylat-dihydrochlorid-hemihydrat
Eine Lösung von 8,8 g (0,03 MoI) Dibenzofuran-2,8-dicarbonylchlorid und 6,2 g (0,06 Mol) 3-Dimethylaminopropanol in 400 ml Chloroform wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt Beim Abkühlen kristallisierte ein Produkt aus, daß zweimal aus 11 Methanol/l 1 Butanon umkristallisiert wurde. Das erhaltene Dihydrochlorid schmilzt bei
222,5—224° C, /gi?243, EJ* 1330. Beispiel 4
Bis-(3'-diallylaniinopropyl)-dibenzofuran-23-dicarboxyIat-dihydrochlorid
Es wurde gemäß Beispiel 3 gearbeitet, jedoch wurden 93 g (0,06 Mol) 3-DialIylaminopropanol anstelle von
si'! if
3-Dimethylaminopropanol verwendet Zum Ausfällen des Produktes aus dem Reaktionsgemisch wurde Petroläther zugesetzt Man erhielt das Dihydrochlorid des Diallylaminopropylesters vom
F. 223- 225"C ÄSi? 244, E^n, 1170.
Beispiel 5
Bis-(3'-dipropylaminopropyl)-dibenzofuran- ι ο
2,8-dicarboxylat-dihydrochlorid-hemihydrat
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde wiederholt, wobei das Diallylaminopropanol durch 9,6 g (0,06 Mol) Dipropylaminopropanol ersetzt wurde. Man erhielt das is Dihydrochlorid des obigen Esters vein
F. 222-224°C, ;.£',? 243, E^„ 1120.
Beispiel 6
Bis-(3'-diisopentylaminopropyl)-dibenzofuran-2,8-dicarboxylat-dihydrochlorid
Es wurde gemäß Beispiel 3 gearbeitet, wobei 18,9 g (0,06 Mol) 3-Diisopentylaminopropanol anstelle von 3-Dimethylaminopropanol verwendet wurden. Es wur.Je der obige Diisopentylaminopropylester als Dihydrochloridsalz vom F. 171 —173° C erhalten.
Das Salz wurde durch Zugabe von kalter 0,1 n-NaOH in die freie Base umgewandelt Man erhielt ein opakes viskoses öl vom
/0,1 n-HC1244, E|* 1080.
20
25
30 El e i s ρ i e 1 7
Bis-(3'-piperidinopropyl)-dibenzofuran-2,8-dicarboxylat-dihydrochlorid-monohydrat
Eine Lösung von 12,8 g (0,044 Mol) Dibenzofuran-2,8-dicarbonylchlorid und 12,6 g (0,088 Mol) 3-Piperidinopropanol in 11 Chloroform wurde 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Anschließend wurde das Gemisch mit Diäthyläther verdünnt, das dann ausgefällte feste Produkt wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt das obige Dihydrochlorid vom
F. 252-253" C, ^,'.!Γ"1 243, E\^ 1240.
Beispiel 8
N,N'-Bis(3'-dibutylaminopropyl)-dibenzofuran-2,8-dicarboxamid-bis-dihydrogen-citrat
Eine Lösung von 8,8 g (0,03 Mol) Dibenzofuran-2,8-dicarbonylchlorid und 11,2g (0,06 Mol) 3-Dibutylaminopropylamin in 400 ml Chloroform wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Chloroformlösung wurde dann mit Wasser extrahiert, und die wäßrige Schicht wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht. Die freie Base wurde mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und in Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und in das Dihydrogenitrat übergeführt, indem die Methanollösung mit zwei Äquivalenten Zitronensäure behandelt wurde. Das gebildete Citrat wurde zweimal aus Methanol/Butanol umkristallisiert, wobei das oben angegebene Citrat vom
F. 56—59°C /Si?241, Ej^n, 626 erhalten wurde.

Claims (1)

  1. Patentansprüche: I. Dibenzofuranderivate der allgemeinen Formel
    N-(H2Qj-Y-C
    si
    \
    in der R1 und R2 eine Alkylgruppe mit I bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Allylgruppe bedeuten oder in der R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den Piperidin ring bilden und Y ein Sauerstoffatom oder die
DE2029510A 1969-06-16 1970-06-15 Dibenzofuranderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen Expired DE2029510C3 (de)

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US5019573A (en) * 1989-09-19 1991-05-28 Euroceltique, S.A. Substituted dibenzofurans and methods of using same
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