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Neue 4H-1 3-Benzothiazin-4-one Die Erfindung betrifft neue 4H-1,3-Benzothiazin-4-one
und deren Verwendung als chemotherapeutische Mittel, insbesondere als bronchienerweiternde
Mittel.
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Die Behandlung von Lebewesen, die an Bronchialverengerung leiden,
welche entweder funktionell oder durch Allergien oder durch Asthma bedingt sein
kann, setzt voraus, daß das therapeutische Mittel eine wirksame Bronchialerweiterung
bei Dosismengen bewirkt, welche keine unerwünschten Nebenwirkungen in dem Lebewesen
hervorrufen. Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen bronchialerweiternde Wirksamkeit
bei Dosismengen, bei denen sich keine wesentlichen Nebenwirkungen in den behandelten
Lebewesen zeigen; diese Verbindungen sind daher geeignet zur symptomatischen Behandlung
von Asthma und anderen Krankheiten der Atemwege, wie chronische Bronchitis und Emphysem.
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Über unsubstituierte 2-Amino-4H-l, 3-Benzothiazin-4-one ist bereits
im J. Org. Chem. 29, S. 761-2 (1964) berichtet worden. Es war jedoch nie berichtet
worden, daß diese Verbindungen chemotherapeutische Eigenschaften aufweisen, und
diese
Verbindungen zeigen tatsächlich nicht die bronchialerweiternde
Wirksamkeit wie die neuen Verbindungen dieser Erfindung.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 4H-l,3-Benzothiazin-4-one
der Formel
in denen X und Y für eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
stehen und X und Y zusammen eine Alkylendioxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
bilden können, R1 und R2 ein Wasserstoffatom, Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen,
Alkenylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Beta-Hydroxyäthylgruppen, Arylgruppen
mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die mit bis zu 2 Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen,
Alkoxylgruppen mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen oder Aminogruppen substituiert
sein können, darstellen und R1 und R2 zusammen einen heterocyclischen Ring bilden
können, nämlich einen Morpholin-, Thiamorpholin-, Piperazin-, N-Carbalkoxypiperazinring,
bei dem der Carbalkoxyrest bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, einen N-A1-kylpiperazinring,
bei dem der Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, N-Alkenylpiperazinring,
bei dem der Alkenylrest bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, oder einen N-Phenylpiperazinring,
bei dem der Phenylrest bis zu 2 Substituenten, nämlich Alkylgruppen mit bis zu 3
Kohlenstoffatomen, Alkoxylgruppen mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, Halogenatome oder
Aminogruppen tragen kann, und in denen R3, R4 und R5 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellen.
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Diese Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind
brauchbare bronchialerweiternde Mittel; besonders bevorzugt werden die Verbindungen
der Formel I, insbesondere diewenigen, bei denen X und Y jeweils eine Alkoxylgruppe
darstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren außerdem die Wirksamkeit
des Enzyms Phosphodiesterase.
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Die 2-Amino-6,7-disubstituierten-1,3-Benzothiazin-4-one der Erfindung
werden hergestellt durch Kondensation von Estern von 3, 4-disubstituierten-6-Mercaptobenzoesauren
der Formel
in welcher X und Y die obenangegebene Bedeutung haben, mit einem geeigneten Cyanamid0
Die Substituenten des Cyanamids entsprechen den Substituenten der 2-Aminogruppe
des gewunschten Produkts; z.B. fuhrt Cyanamid selbst zur Bildung des 4B-1,3-Benzothiazin-4-ons
der Formel I, in welcher R1 und R2 jeweils Wasserstoffatome darstellen; Aminoäthylcyanamide
führen zur Bildung von Produkten der Formel II usw.
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In solchen Fällen, in denen das gewünschte Produkt eine unsubstituierte
Aminogruppe in der 2-Position trägt, d.h. bei Verbindungen der Formel I, bei denen
R1 und R2 jeweils Wasserstoffatome darstellen, kondensieren Cyanamid und der Mercaptobenzoesäureester
nur dann in dem gewünschten Sinne, wenn sie in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid usw. erhitzt werden. Weder die Reaktionszeit noch die Temperatur
sind kritisch. Die Umsetzung kann bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels
oder bei tieferen temperaturen durchgeführt werden, wobei längere Reaktionszeiten
bei niedrigeren Temperaturen erwünscht sind; Erwärmen auf einem Dampfbad für etwa
1 Stunde hat sich in vielen Fällen als ausreichend erwiesen. Vorzugsweise werden
etwa äquimolare Mengen der beiden Reaktionspartner eingesetzt, obgleich ein Uberschuß
eines der
beiden Substanzen ggf. verwendet werden kann. Das Produkt
kann in beliebiger Weise isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Ausfällung und
Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel. Äthylacetat, Methanol, Chloroform,
Diäthyläther usw.-sind für diesen Zweck geeignet.
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In solchen Fällen, in denen das gewünschte Produkt eine substituierte
Aminogruppe in 2-Position trägt, ist es notwendig, dem Reaktionsgemisch eine Base
zuzusetzen, um die Kondensation zu katalysieren; substituierte Cyanamid kondensieren
nicht spontan mit dem Mercaptobenzoesäureester. Basische Substanzen, wie Amine und
dergleichen sind für diesen Zweck geeignet, und es ist zweckmäßig, mindestens eine
äquivalente Menge der Base einzusetzen. Es kann vorteilhaft sein, soviel Base einzusetzen,
daß diese als Ldsungsmittel wirkt und auf diese Weise die Verwendung zusätzlicher
Lösungsmittel zu sparen. Z.B, kann die Umsetzung mit Erfolg in einem Ueberschuß
von Triäthylamin durchgeführt werden.
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Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind brauchbare
bronchialerweiternde Mittel und können in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen
Salze verabreicht werden. Unter "pharmazeutisch verträglichen Salzen" werden solche
Salze verstanden, welche keine wesentlich größere Toxizität als die freie Verbindung
haben. Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören die Säureatagerungssalze
von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure,
Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, sowie die Salze von organischen
Säuren, wie Wein-, Essig-, Citronen-, Malein-, Benzoe-, Glycol-, Glucon-, Gulon-,
Bernstein-, Arylsulfonsäure, z.B. Paratoluolsulfonsäure und dergleichen.
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Die pharmazeutisch nicht verträglichen Salze sind zwar für die Therapie
nicht geeignet, sind jedoch für die Abtrennung und Reinigung dieser neuen Verbindungen
wertvoll. Außerdem sind sie brauchbar zur Herstellung der therapeutisch wichtigen
pharmazeutisch verträglichen Salze. Zu den gebräuchlichsten Salzen
dieser
Gruppe gehören die Salze der Fluorwasserstoff- und Perchlorsäure. Die Hydrofluoride
sind besonders brauchbar für die Herstellung der pharmazeutisch verträglichen Salze.
Die Hydrochloride können z*BO hergestellt werden, indem die Hydrofluoride in Salzsäure
gelöst und die Hydrochloride aus dieser Lösung auskristallisiert werden.
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Bei ihrer Verwendung als bronchialerweiternde Mittel können die neuen
Verbindungen der Formeln I und II entweder allein oder vorzugsweise in Verbiildung
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden. Sie können mit
verschiedenen pharmazeutisch verträglichen, inerten Trägern zu Tabletten, Kapseln,
Pillen, Pastillen, Bonbons, Pulvern, Sprühpräparaten, wässrigen Suspensionen oder
Lösungen, injezierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups und dergleichen kombiniert werden0
Zu solchen Trägern gehören feste Streckmittel oder Fullstoffe, sterile, wässrige
Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel, Die oralen pharmazeutischen
Präparate können außerdem gesüßt und mit den für diesen Zweck üblichen Geschmackstoffen
versehen werden.
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Die Auswahl des jeweiligen Trägers und das Mengenverhältnis von Wirkstoff
zu Träger werden durch die Löslichkeit und die chemische Natur der therapeutischen
Verbindung, durch die Art der Verabreichung und durch die üblichen pharmazeutischen
Gepflogenheiten bestimmt. Z.B. können dann, wenn diese Verbindungen oral in Form
von Tabletten verabreicht werden, solche Streckmittel, wie Lactose, Natriumcitrat,
Calziumcarbonat und Dicalziumphosphat verwendet werden. Verschiedene Zerfallshilfsmittel,
wie Stärke, Alginsäure, und bestimmte Komplexsilikate, sowie Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talk können ebenfalls bei der Herstellung von Tabletten
für die orale Verabreichung dieser Verbindungen angewendet werden.
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Bei der oralen Verabreichung in Form von Kapseln gehören Laotose,
sowie hochmolekulare Polyäthylenglycole zu den bevorzugten Materialien als pharmazeutisch
verträgliche Träger. Werden wässrige Suspensionen für die orale Verabreichung gewählt,
dann
können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit emulgierenden
oder suspendierenden Mitteln kombiniert werden. Auch Verdünnungsmittel, wie Äthanol,
Propylenglycol, Glycerin und Kombinationen derselben können ebenso wie andere Materialien
eingesetzt werden.
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Für die parenterale Verabreichung und für Inhalationen können Lösungen
oder Suspensionen der neuen Verbindungen in Sesamöl oder Erdnußöl oder in wässrigen
Propylenglycollösungen ebenso verwendet werden, wie sterile, wässrige Lösungen der
löslichen Säureanlagerungssalze.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können den Lebewesen, die an Bronchialverengerung
leiden, mittels Inhalatoren und anderen Apparaturen zugeführt werden, welche den
direkten Zutritt der Wirkstoffe zu den befallenen Geweben ermöglichen.
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Wenn die Wirkstoffe als Sprühpräparate in 1 %iger Lösung verabreicht
werden, wird eine mehrfache Behandlung am Tage bevorzugt.
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Es ist erforderlich, daß der Wirkstoff in einem solchen k1enverhältnis
in dem Präparat enthalten ist, daß eine geeignete Dosisform zur Verfügung steht.
Natürlich können mehrere Dosisformen zur gleichen Zeit verabreicht werden. Die Präparate
enthalten vorzugsweise nicht weniger als 0,01 % des Wirkstoffs; anderenfalls wird
der Anteil an Trägerstoff zu groß. Die Wirksamkeit nimmt mit der Konzentration an
Wirkstoff zu. Die Präparate können 10, 50, 75, 95 oder noch mehr Gew.% an Wirkstoff
enthalten.
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Der Arzt bestimmt die geeignete Dosis, und diese schwankt mit dem
Alter, dem Gewicht und der Verträglichkeit des Patienten sowie mit der Natur und
dem Ausmaß der Symptome und den pharmakologischen Eigenschaften des zu verabreichenden
Mittels.
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Im allgemeinen werden anfänglich kleine Gaben verabreicht, wobei die
Dosis allmählich erhöht wird, bis die optimale Menge erreicht ist. Häufig wird beobachtet,
daß bei oraler Verabreichung größere Mengen an Wirkstoff erforderlich sind, um den
gleichen Erfolg zu erzielen, wie er von parenteral eingesetzten
kleineren
Gaben erzielt wird. Im allgemeinen bewirken Gaben im Bereich von etwa 0,02 bis etwa
200 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, verabreicht in einer Einzel- oder Mehrfachdosis,
eine ausreichende Linderung der Bronchialverengerung. Natürlich kann es Einzelfälle
geben, bei denen höhere oder niedrigere Gaben wünschenswert sind.
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Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen werden als bronchialerweiternde
Mittel die Verbindungen der Formel I und solche, bei denen X und Y jeweils Alkoxylgruppen
darstellen, bevorzugt. Diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen X und Y Methoxyreste
sind und R1 und R2 jeweils Wasserstoffatome oder Alkylgruppen darstellen, sind besonders
wirksam, und als besonders bevorzugte Ausführungsformen, entweder als freie Base
oder als pharmazeutisch verträgliches Salz seien die folgenden Verbindungen genannt:
2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-on, 2-Dimethylamino-6 , 7-dimethoxy-4H-l,
3-benzothiazin-4-on, 2-Di-n-Propylamino-6, 7-dimethoxy-4H-l, 3-benzothiazin-4-on
und der Äthylester von 4-(6,7-Dimethoxy-4-oxo-4H-1, 3-benzothiazin-2-yl ) -piperazin-l-carbonsäure.
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Es wurde gefunden,-daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch die
Wirksamkeit des Enzyms cyclische 3', 5'-Nucleotid-Phosphodiesterase, welches die
Umwandlung von Adenosin-3'-5'-Monophosphat (cyclisches 3', 5'-AMP) zum Adenosin-5'-Monophosphat
(5'-AMP) katalysiert, inhibiert. Deshalb können die erfindungsgemäßen Verbindungen
mit großem Vorteil in Phosphodiesterase enthaltenden Systemen verwendet werden,
in denen ein hoher Gehalt an cyclischem 3', 5'-AMP erwünscht ist0 Sie sind so starke
Inhibitoren der Enzymaktivität, daß schon Konzentrationen von 10 4 molar und sogar
noch schwächere Konzentrationen wirksam sind. Diese Fähigkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen, die Enzymwirksamkeit zu Inhibieren, ist von erheblicher Bedeutung,
denn es ist bekannt, daß viele Gewebe eine Cyclo-3 5 Cyclo-3',5'-Nucleotidphosphodiesterase-Wirksamkeit
zeigen und daß das Mononucleotid cyclisches 3',5'-AMP ein wichtiger
Regulator
bei zahlreichen Zell- und Gewebevorgängen, z.B. bei der Entspannung der glatten
Muskulatur, bei der Fettspaltung und bei der Zuckerspaltung ist. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen sind gewebespezifische Inhibitoren des Enzyms, d.h. sie inhibieren
das Enzym in bestimmten Geweben und nicht in anderen; Deshalb ist dann, wenn eine
Anhebung des Gehalts an cyclischem 3',5'-AMP in nur einem Gewebetyp erwünscht ist,
die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen besonders vorteilhaft.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu
begrenzen.
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Beispiel 1: 2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-l-3-benzothiazin-4-on Ein Gemisch
aus 5,0 g (0,022 Mol) Methyl-3,4-dimethoxy-6-mercaptobenzoat und 0,92 g (0,022 Mol)
Cyanamid in 30 ml Triäthylamin wurde 1 Std. bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach
5 Minuten war das Material vollständig gelöst, und nach 10 Minuten fiel das gewünschte
Produkt aus. Das Gemisch wurde gekühlt und dann filtriert, um 5,3 g (100 fio) Produkt
zu gewinnen, das dann aus Methanol zu 2,7 g (52 zog reinem Produkt vom Schmelzpunkt
329 - 3310C (Zers.) umkristallisiert wurde.
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Beispiel 2: 2-Dimethylamino-6,7-d1methoxy-4H-1,3-benzothiazin 4-on
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge an Dimethylcyanamid
anstelle von Cyanamid eingesetzt wurde, um das gewünschte Produkt zu erhalten, welches
aus Methanol/Chloroform umkristallisiert wurde; SchmpO 267 -2680C0 Beispiel 3: Das
Verfahren von Beispeil 1 wurde wiederholt, wobei eine äquivalente Menge an entsprechend
substituiertem Cyanamid verwendet wurde, um die folgenden Verbindungen herzustellen:
R1 R2 Umkrist.Lös.Mittel Schmelzp.°C H CH3 264 - 266 H C2H5 Chloroform 223,5-224
H C6H5 Dimethylformamid 243-246 C2H5 C2H5 ausgef.aus Hydrochlorid 142-143,5 3 7
n-C3H7 104-106 CH2CH=CH3 CH2CH=CH3 Benzol/i-Propyläther 109-110,5 n-C4Hg n-C4Hg
Diäthyläther 101-104 -(CH2)5 Äthylacetat 169,5-172,5 -(CH2)2-0-(CH2)2- Methylenchlorid/Äther
243,5-245
| -(CH2)2-N-(CH2)2- Methanol/i-Propyläther 215-216 |
| C02C2H5 |
Beispiel 4: Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei ein entsprechend
substituiertes Methylbenzoat und ein entsprechend substituiertes Cyanamid in Mengen
verwendet wurde, die denen des Beispiel 1 äquivalent waren, um die folgenden Verbindungen
herzustellen:
| X Y R1 R2 |
| OH OH H H |
| OH OH H C2H5 |
| OH OC2H5 CH3 CH3 |
| OH OCH3 n C6H13 H |
| OCH3 OCH3 H (CH2)2cH=cH2 |
| O-n-C4Hg O-n-C4Hg CH2CH2OH H |
| O-i-C 3H7 OCH3 CH2CH2OH CH2CH2OH |
| -OCH2CH20- Alpha-C1OH7 CH3 |
| -OCH2 0- C6H5 C6H5 |
| OC2H5 OH -(CH2)2-S-(CH2)2- |
| OH OH -(CH2)2--(CH2)2- |
| n-C 4H9 |
| -OCH2CH2CH2CH20- H 2'-Br-O6H4 |
| OH OH CH3 2',4'-diCl-C6H3 |
| OH OCH3 CH3 3'-OCH3-C6H4 |
| OH OCH3 H 41-NH2-C6H4 |
| OCH3 OCH3 CH3 3',5'-diC2H5-C6H3 |
| OCH3 OCH3 -(CH2)2-N-(CH2)2- |
| CH2 CH=CH2 |
| OCH3 OCH3 -(CH2)2-7-(CH2)2 |
| OCH3 OCH3 |
| C6H5 |
| OCH3 OCH3 -(CH2)2-N1-(CH2)2- |
| C6H4-o-Cl |
Beispiel 5t 2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-on-Hydrochlorid Das Hydrochlorid
von 2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-on wurde hergestellt, indem eine
alkoholische Lösung der freien Base, hergestellt gemäß Beispiel 1, mit verdünnter
Salzsäure vermischt und die Lösung zur Trockne eingedampft wurde; Schmp. 299 - 305°C
(Zers.)
Beispiel 6: Die folgenden Hydrochloride wurden nach dem
Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei die entsprechende, gemäß Beispiel 2
und 3 hergestellte freie Base verwendet wurde:
R1 R2 Schmp.0C H CH3 254-256 (Zers.) H 2H5 246-247 CH3 CH3 253-259 3 C2H5 C2H5 186,5-188
n-C3H7 n-C3H7182-183 CH2CH=CH3 CH2CH=CH3 153-155
| (CH2)5 195-198 (Zers.) |
| -(CH2)2-N-(CH2)2 199-201 (Zers.) |
| C0'2C2H5 |
Beispiel 7: Weitere Säureanlagerungssalze von 2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-l,3-benzothiazin-4-on
wurden nach dem Verfahren von Beispiel 5 hergestellt, wobei wässrige Lösungen der
folgenden Säuren anstelle von Salzsäure verwendet wurden: Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-,
Salpeter-, Schwefel-, Citronen-, Phosphor-, Malein-, Wein- und Milchsäure Beispiel
8: 2-(Beta-Aminoätkyl)Amino-6,7-dimethoxy-4X-1,3-benzothiazin-4-on Ein Gemisch aus
5,0 g (0,022 Mol) und 2,0 g (0,022 Mol) Methyl-3,4-dimethoxy-6-mercaptobenzoat,
bezw. Beta-Aminoäthylcyanamid in 30 ml Triäthylamin wird eine Stunde bei Rückflußtemperatur
gerührt, worauf das Produkt durch Filtration abgetrennt und aus Methanol/Äther gereinigt
wird.
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Beispiel 9: Das Verfahren von Beispiel 8 wird wiederholt, wobei entsprechend
substituierte Ausgangsmaterialien in äquivalenten Mengen verwendet werden. um die
folgenden Verbindungen zu erhalten:
X Y R3 R4 R5 OCH3 OCH3 H CH3 CH3 OCH3 OCH3 CH3 CH3 CH3 OC2H5 OC2H5 CH3 CH3 C2H5
O-n-C4Hg O-n-C4Hg H O-n-C4H9 0-n-C4H9 O-i-C3H7 OCH3 H H O-n-C6H13 OC2H5 OH i-C3H7
H H OH OCH3 n-C4Hg H CH3 OH OH H H H -OCH2CH20- CH3 CH3 CH3 3 -OCH2O- H CH3 CH3
-OCH2CH2CH2O- CH3 CH3 H -OCH2CH2CH2O- H CH3 CH3 Beispiel 10: Die Hydrochloride der
Produkte der Beispiele 8 und 9 werden hergestellt, indem eine alkoholische Lösung
eines jeden Produkts mit verdünnter Salzsäure vermischt und die Lösung zur Trockne
eingedampft wird.
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Weitere Säureanlagerungssalze jedes dieser Produkte werden in gleicher
Weise durch Verwendung wässriger Lösungen der folgenden Säuren hergestellt: Bromwasserstoff-,
Jodwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel-, Citronen-, Phosphor-, Malein-, Wein- und
Milchsäure,
Beispiel 11: Eine Tablettenmasse wird zubereitet, indem
die folgenden Bestanzteile in Gewichtsteilen miteinander vermischt werden: Saccharose
80,3 Tapioca-Stärke 13,2 Magnesiumstearat 6,5 In diese Tablettenmasse wird genügend
2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-on eingearbeitetS um Tabletten mit einem
Wirkstoff von 20, 100 und 250 mg zu erhalten. Diese Zusammenset zungen werden nach
herkömmlichen Methoden zu Tabletten verpreßt, die je 360 mg wiegen.
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Beispiel 12: Ein Gemisch wird aus den folgenden Eomponenten in Gew.Teilen
hergestellt: Calziumcarbonat 17,6 Dicalziumphosphat 18, 18,@ Magnesiumtrisilikat
5,2 Lactose 5,2 Kartoffelstärke 5,2 Magnesiumstearat A 0,8 Magnesiumstearat B 0,35
Zu diesem Gemisch wird genügend 2-Methylamino-6,7-dimethoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-on
zugesetzt, um Kapseln herstellen zu können, die 20, 100 und 250 mg Wirkstoff enthalten.
Die Zusammensetzungen werden in einer Menge von 350 mg in herkömmliche Hartgelatinekapseln
gefüllt.
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Beispiel 13: 1000 g 2-Amino-6,7-dimethoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-on-Hydrochlorid
werden mit 2500 g Natriumascorbat innig vermischt und vermahlen. Das gemahlene trockene
Gemisch wird in Ampullen gefüllt und mit Äthylenoxyd sterilisiert, worauf die Ampullen
steril verschlossen werden. Für die intravenöse Verabreichung wird genügend Wasser
zu dem Material in den Ampullen zugesetzt, um eine Lösung zu erhalten, die 10 mg
Wirkstoff pro ml injizierbare Lösung enthält.
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Beispiel 14: Eine Suspension der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
70 49 wässrige Sorbitlösung 741,29 g Glycerin 185,35 g Gummiakazia(10 ziege Lösung)
100,00 ml Polyvinylpyrrolidon 0,50 g destill.Wasser auf 1 Liter Hierzu wird soviel
2-di-n-Propylamino-6 , 7-dimethoxy-4H-l, 3-benzothiazin-4-on zugesetzt, um eine
Konzentration von 25 mg Wirkstoff/ml Suspension zu erhalten. Verschiedene Süß- und
Geschmackstoffe können zur Geschmacksverbesserung zugesetzt werden.
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Beispiel 15: Eine Lösung der folgenden Zusammensetzung wird zubereitet:
Magnesiumchlorid-Hexahydrat 12,36 t Monoäthanolamin 8,85 ml Propylenglycol 376,0
g destill. Wasser 94,0 ml Dieser Lösung wird soviel 2-Dimethylamino-6,7-dimethoxy-4H-1,3-benzothiazin-4-on-Hydrochlorid
zugesetzt, um eine Konzentration von 25 mg Wirkstoff/ml Lösung zu erzielen. Diese
Lösung ist geeignet für die'parenterale und insbesondere für die intravenöse Verabreichung.
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Beispiel 16: Weibliche Meerschweinchen, die 12 Std. gehungert hatten,
erhielten bei vollem Bewußtsein orale oder parenterale Gaben der Verbindungen, die
auf ihre Wirksamkeit getestet werden sollten.
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Kontrolltiere erhielten Gaben von Salzlösung, welche die zu test ende
VErbindung nicht enthielten Nach der Verabreichung wurde jedes Tier mit Histamin-Aerosol
behandelt.
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Diese Behandlung bestand darin, daß eine 0,4 ziege wässrige Lösung
von Histamin unter einem Druck von 0,35 kg/cm2 eine Minute lang in einen Kunststoffbehälter
von 20x20x30 cm gesprüht wurde. Unmittelbar nach dem Besprühen des Behälters wurden
die Tiere hineingesetzt. Nach einer Minute wurde die Atmung
untersucht,
die eine Bronchialverengerung erkennen läStO Die Bewertung erfolgte in folgenden
Stufen: normale Atmung = 0, schwere Atmung = 2, (leicht vertiefte Atmung = 1), sehr
schwere Atmung und Ataxie = 3 und Bewußtlosigkeit = 4. Jede Gruppe von Tieren bestand
aus 8 bis 10 Einzeltieren, desgleichen die Kontrollgruppen. Die Bewertungen für
die Kontrollgruppen und die behandelten Gruppen wurden verglichen und der Unterschied
als prozentualer Schutz ausgedrückt.
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Die Gaben, die oral verabreicht wurden, betrugen 60 mg/kg, und die
Tiere wurden 60 Minuten später mit Histamin behandelt.
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Die verwendete Standardverbindung war theophyllin, welches bei oraler
Anwendung von 60 mg/kg 25 % Schutz ergab, wobei das Tier eine Stunde später mit
Histamin behandelt wurde. Mit den nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden bei
gleicher Behandlung die folgenden Schutzwirkungen beobachtet:
R1 R2 Durchschn.Schutzwirk.(%) H H 64 H CH3 23 H C2H5 21 H C6H5 10 CH3 CH3 38 C2H5
C2H5 14 n-C3H7 n-C3H7 43 CH2CH=CH2 CH2CH=CE2 19 n-C4Hg n-C4H9 11 -(CH2)5- 7 -(CH2)2-O-(CH2)2-
7
| -(CH2)2-N-(CH2)2- 29 |
| C02C2H5 |