DE1911464C3 - 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents

3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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DE1911464C3
DE1911464C3 DE1911464A DE1911464A DE1911464C3 DE 1911464 C3 DE1911464 C3 DE 1911464C3 DE 1911464 A DE1911464 A DE 1911464A DE 1911464 A DE1911464 A DE 1911464A DE 1911464 C3 DE1911464 C3 DE 1911464C3
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Description

(111)
S-R3
NH-R
IO
sowie deren Salze mit Säuren, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Diäthylaminoäthyl- oder -propylgruppe bedeutet.
2. 1 - (2 - Diäthylamino - äthylamino) - 3,4 - dihydroisochinolin.
3. 1 -AminoO^dihydroisochinolin.
4. Verfahren zur Herstellung der 3,4-Dihydroisochinoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der allgemeinen For-
NH2R (II)
in der R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, in an sich bekannter Weise mit einem 3,4-Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel
(IH)
S-R3
in der R3 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit einem Salz dieser Verbindung umsetzt und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Base in ein Salz mit einer Säure überführt.
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und den pharmazeutisch übliehen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die vorliegende Erfindung betrifft 3,4-Dihydroisochinolinderivate der allgemeinen Formel
(D
NH-R
55
iowie ihre Additionssalze mit Säuren, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine Diäthylaminoäthyl- oder -propylgruppe bedeutet, ihre Herstellung und Arzneimittel, bestehend aus einer der oben genannten Verbindungen und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze und Säuren können hergestellt werden, indem man ein Amin der allgemeinen Formel
65 NH2R (II)
in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in der R3 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, oder mit einem Salz dieser Verbindung umsetzt und gegebenenfalls anschließend die so erhaltene Base in ein Salz mit einer Saure uber-
rU VVenn man ein Produkt der allgemeinen Formel HI in freier Form verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, Toluol oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 500C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemische durchgeführt. Es ist besonders vorteilhaft, das Erhitzen in einer inerten Atmosphäre, wie beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre, durchzuführen. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einer Erhitzungszeit zwischen 10 und 30 Stunden beendet.
Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel III in Form eines Salzes, insbesondere des Hydrojodids, verwendet, ist es günstig, in einem Alkohol, wie beispielsweise Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 50 und 800C während 30 Minuten bei 10 Stunden zu
arbeiten. , , . „.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 3,4-Dihvdroisochinolinderivate der allgemeinen Formel III können nach der von M. L ora -T a may o und Mitarb., Tetrahedron, suppl., Nr. 8 (Teil 1), S. 303 (November 1966), beschriebenen Methode hergestellt
werden. „ . _ .,
Die neuen Produkte der allgemeinen Formell können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgangen SDielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte.
. Die erfindungsgemäßen Produkte sowie ihre Addinen in Additionssalze mit Säuren übergeführt werden. Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Losungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die erfindungsgemäßen Produkte so wie ihre Additionssalze weisen interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie sind als Hustenmittel sehr wirksam. Sie haben gute Ergebnisse bei physiologischen Versuchen an Tieren bei Dosen zwischen 0,5 und 10 mg/kg bei Verabreichung auf intravenösem Wege und zwischen 10 und 50 mg/kg bei Verabreichung auf oralem Wege, insbesondere bei Meerschweinchen bei der Technik der Hustenerzeugung
durch Inhalation von Curonensäure-Aerosolen, ergeben. Beim Vergleich mit Codeinphosphat haben sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als sehr «el wirksamer erwiesen.
Die erfindungsgemäßen Produkte sowb ihre Additionssalze mit Säuren weisen auch interessante defibrillierende Eigenschaften auf. In vitro haben sie sich bei Konzentrationen zwischen 1 und 10 mg/1 als wirksam bei der Prüfung der Verlängerung der Refraktairperiode bei isolierten Kaninchenherzvorhöfen (G. S. D a w e s, Brit. J. Pharmacol., 1,90 [1946]) erwiesen. In vivo haben sich die Produkte als wirksam bei Kaninchen gegen durch Aconitin (Merck Index, 8 Aufl. [1968] S. 15) erzeugte, elektrodiographisch nachweisbare Störungen und beim Meerschweinchen eeeen die toxische Wirkung von g-Strophanthin auf das Herz. (A. Sekiya und E.M.Vaughan Willi a m s, Brit. J. Pharmacol., 21,462 [1963]) bei Dosen zwischen 0,5 und 10 mg/kg i. v. gezeigt, wobei diese Wirksamkeit ein Vielfaches der Wirksamkeit des als gutes defibrillierendes Mittel bekannten Chinidins beträgt.
Es wurden die folgenden Vergleichsversuche durchgeführt.
I. Hustenstillende Wirksamkeit
Husten-Technik beim Meerschweinchen im Wachzustand (Zitronensäure-Aerosole)
1. Versuchsbeschreibung
2. Ergebnisse
Produkt von DE50 DMT Schutzwirkung
Beispiel (me/kg i.V.) (ms/kg i.v.) (UMT/DE50)
1 und 5 1,4 26 18,5
2 1,9 17 9
3 2,7 45 16,6
Codein- 4 17 4,2
phosphat
Diese Technik besteht darin, die Dosis des Produkts zu bestimmen, die bei 50% der Meerschweinchen (DE50) die Anzahl von Hustenanfällen, die durch Inhalation von Aerosolen einer 20%igen Zitronensäure-Lösung hervorgerufen werden, um wenigstens 60% zu vermindern.
Die Meerschweinchen werden einzeln 10 Minuten lang einer Husten erregenden Atmosphäre ausgesetzt. Die Bestimmung des Hustens wird bei jedem Meerschweinchen 5 Minuten lang vor (Blindversuch) und 5 Minuten lang nach (Testversuch) der Injektion des Produkts vorgenommen. Das Produkt wird auf intravenösem Wege (mittels eines Polyäthylenschlauchs, der vorher in eine Jugularvene eingeführt wurde) während des Aufenthalts des Tieres in der Husten erregenden Atmosphäre injiziert. Man nimmt 8 bis 10 Meerschweinchen pro Dosis und 2 bis 3 Dosen pro Produkt.
Andererseits wird für jedes Produkt unter den gleichen, wie für die Hustentechnik angewendeten Injektionsbedingungen, die maximale tolerierte Dosis (DMT) bestimmt. Die DMT ist die Dosis, die unmittelbar unter der Dosis liegt, die bei der Mehrzahl der Meerschweinchen die ersten bemerkbaren Nebeneffekte erzeugt; dabei wird das Produkt in geometrisch um einen Faktor von 1,3 ansteigenden Dosen injiziert (5 Meerschweinchen pro Dosis).
Die Schutzwirkung wird durch das folgende Verhältnis angezeigt
DMT (Nebenwirkungen] DE50 (hustenstillende Wirkung)
Das Verhältnis ist um so größer, je besser das Produkt ist.
II. Defibrillierende Wirksamkeit
Antagonismus gegen die elektrocardiographischen
Anomalien, die beim urethanisierten Kaninchen durch Akonitin hervorgerufen werden
1. Versuchsbeschreibung
Beim urethanisiertem Kaninchen (1 bis 1,25 g/kg i. v.) erzeugt Akonitin auf intravenösem Wege, bei einer Dosis von 0,030 mg/kg (Injektionsgeschwindigkeit: 1 ml/Min.; Injektionsvolumen: 1 ml/kg Gewicht des Kaninchens), 3 bis 6 Minuten nach beendigter Injektion, anomale elektrocardiographische Erscheinungen (Bradyarythmie, ventrikuläre Extrasystolen) die in den meisten Fällen 15 bis 30 Minuten nach der Injektion zur ventrikulären Fibrillation führen.
Das zu untersuchende Produkt wird auf intravenösem Wege unmittelbar vor dem Akonitin unter den gleichen Bedingungen für Geschwindigkeit und Volumen der Injektion, wie für das letztere injiziert. Die elektrocardiographische Aufzeichnung wird unter D2-Ableitung (rechter Arm — linkes Bein) ohne Unterbrechung, beginnend etwa 10 Minuten vor der Injektion des zu untersuchenden Produktes und bis 30 Minuten nach Injektion des Akonitins aufgenommen (a). Während der gesamten Beobachtungsperiode wird die elektrocardiographische Aufnahme während Perioden von 5 bis 10 Sekunden vor und während der Injektion der Produkte und unmittelbar nach der Injektion des Akonitins und anschließend alle 5 Minuten bei großer Geschwindigkeit aufgenommen (b).
Bei jedem Versuch werden 4 Testkaninchen (physiologische Lösung), 4 Kaninchen pro Dosis (männliche Kaninchen mit einem Gewicht zwischen 1,8 und 2,5 kg) und 2 bis 3 Dosen pro Produkt eingesetzt.
Als geschützt wird jedes Kaninchen bezeichnet, dessen Elektrocardiogramm während der 30 Beobachtungsminuten, die auf die beendete Akonitin-Injektion folgen, keine Anomalie zeigt.
Die DE50 eines Produkts (nach der cumulativen Methode berechnet) ist die Dosis, die 50% der Kaninchen gegen durch Akonitin hervorgerufene Anomalien des Elektrocardiogramms schützt.
(a) Abrollgeschwindigkeit des Papiers:
10 mm pro Minute.
(b) Abrollgeschwindigkeit des Papiers:
10 mm pro Sekunde.
2. Ergebnisse
Produkt von Beispiel
1 und 5
4
Chinidin
DK50 (mg/kg i.v)
1,35
4,2
0,45
10
111. Toxizität 1. Versuchsbeschreibung
Bestimmt wird die Dosis des Produkts, die bei Mäusen bei Verabreichung auf intravenösem Wege den Tod von 50% der Versuchstiere bewirkt (DL50mg/kg i. v.).
! und 5 Produkt ve 2. Ergebnisse 4 Codein phosphat
46 26,5 >n Beispie! 35 63
DL5n etwa 40
mg/kg i- v.
Chinidin
Die wegen ihrer Hustenmittelwirksamkeit interessantesten Produkte der allgemeinen Formel I sind:
l-(2-Diäthylamino-äthylamino)-3,4-dihydro-
isochinolin und
l-Amino^^-dihydroisochinolin.
Die wegen ihrer defibrillierenden Wirksamkeit interessantesten Produkte der allgemeinen Formel I sind:
1 -(2-DiäthyIamino-propylamino)-3,4-dihydro-
isochinolin und
l-(2-Diäthylamino-äthylamino)-3,4-dihydro-
isochinolin.
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form der pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalze.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Adäitionssalze kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder die Salze organischer Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate. Fumarate, Maleinate, Tartrale, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-/f-oxynaphthoate) oder die Salze von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1
45
Man erhitzt ein Gemisch von 10 g 1-Methylthio-3,4-dihydroisochinolin, 26 g 2-Diäthylamino-älhylamin und 25 ecm Dimethylformamid 16 Stunden unter Stickstoffatmosphäre bei 113° C. Man setzt anschließend 200 ecm Wasser zu und extrahiert das abgeschiedene öl einmal mit 100 ecm und dann zweimal mit je 50 ecm Äther. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 50 ecm Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg) und löst das zurückbleibende öl (11,6g) in 300 ecm Aceton. Dieser Lösung setzt man dann 25 ecm einer ätherischen Lösung von trockenem Chlorwasserstoff (3,7 n) zu. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und viermal mit je 15 ecm Aceton wäscht. Man erhält so 13,6 g 1 - (2 - Diäthylamino - äthylamino) - 3,4 - dihydroisochinolin-dihydrochlorid vom F. = 232 bis 235" C (Zers.).
Das l-Methylthio-S^-dihydroisochinolin kann nach M. Lora-Tamayo, Tetrahedron, suppl. Nr. 8 (Teil 1) S. 303 (November 1966), hergestellt werden.
Beispiel 2
Man erhitzt eine Lösung von 10 g 1-Methylthio-3 4-dihydroisochinolin in 29,2 g 1-Diäthylamino-2-aminopropan und 25 ecm Dimethylformamid unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden unter Rückfluß. Man gießt das Gemisch in 200 ecm Wasser und extrahiert das sich abscheidende öl zweimal mit je 100 ecm Äther. Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit je 100 ecm Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg). Man löst das erhaltene öl (16 g) in 50 ecm Isopropanol und setzt eine Lösung von 13 g Fumarsäure in 200 ecm Isopropanol zu. Man filtriert die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie zweimal mit je 20 ecm Aceton. Man erhält so 19 g 1 -[ 1 -Diäthylaminopropyl - (2) - amino] - 3,4- dihydroisochinolin - fumarat. das bei 172° C und dann bei 1760C schmilzt.
Beispiel 3
Man erhitzt eine Lösung von 20,2 g 1-Methylthio-3,4-dihydroisochinolin und 15,9 g Ammoniumjodid in 100 ecm einer äthanolischen 1,6 n-Ammoniaklösung I1/, Stunden unter Rückfluß. Dann gießt man das Gemisch in 1000 ecm Äther. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und zweimal mit je 100 ecm Äther wäscht. Man erhält so 24,8 g 1-Amino-3,4-dihydrbisochinolin-hydrojodid vom F. = 118° C.
Beispiel 4
Man erhitzt eine Lösung von 21,4 g 1-Methylthio-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid, 10,8 g 2-Diäthylamino-propylamin mit einem Reinheitsgrad von 93% und 9,8 ecm 7,8 n-Jodwasserstoffsäure in 200 ecm Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und viermal mit je" 10 ecm eiskaltem Äthanol wäscht. Man erhält so 32,6 g 1 -(2-Diäthylamino-propylamino)-3,4-dihydroisochinolindihydrojodid vom F. = 223 bis 225° C.
Das 2-Diäthylamino-propylamin kann nach V. Pr el og, HeIv. Chim. Acta, 26, 1172 (1943), hergestellt werden.
Beispiel 5
Man erhitzt eine Lösung von 700 g 1-Methylthio-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid, 294 g 2-Diäthylamino-äthylamin und 330 ecm 7,8 n-Jodwasserstoffsäure in 7000 ecm Äthanol 1 Stunde unter Rückfluß. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und zweimal mit je 250 ecm Äthanol und dann
zweimal mit je 500 ecm Äther wäscht. Man erhält so 887 g l-(2-Diäthylamino-äthylamino)-3,4-dihydroisochinolin-dihydrojodid vom F. = 2040C. Die organischen Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck (30 mm Hg) eingedampft, und der Rückstand wird in 750 ecm siedendem Äthanol aufgenommen. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und zweimal mit je 100 ecm Äthanol und dann viermal mit je 100 ecm Äther wäscht. Man erhält noch 166 g l-(2-Diäthylamino-äthylamino)-3,4-dihydroisochinolin-dihydrojodid vom F. = 2020C.
Man nimmt 1048 g dieses Dihydrojodids in 5000 ecm Wasser, 2500 ecm Methylenchlorid und 420 ecm lOn-Natronlauge auf. Dann trennt man die organische Schicht ab und reextrahiert die wäßrige Schicht mit 500 ecm und dann mit 300 ecm Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1000 ecm Wasser gewaschen und über 300 g Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (30 mm Hg) verdampft. Der Rückstand wird in 1240 ecm Äthanol gelöst und mit 700 ecm einer ätherischen 6 n-Chlorwasserstofflösung versetzt. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und mit 200 ecm Äthanol und dann sechsmal mit je 200 ecm Aceton wäscht. Man erhält so 606 g 1 - (2 - Diäthylaminoäthylamino) - 3,4 - dihydroisochinolin-dihydrochlorid vom F. = 233 bis 2340C.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die aus einer Verbindung gemäß Formel 1 und gegebenenfalls aus den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen, stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Diese Zusammensetzungen können auf oralem, rectalem oder parenteralem Wege oder in Form von Salben verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemäße wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat. enthalten.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch verwendbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süßmittel oder aromatisierende Mittel, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können wäßrige oder nichtwäßrige sterile Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche öle, insbesondere Olivenöl, und die injizierbaren organischen Ester, wie beispielsweise Äthyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Die Sterilisation kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur Verabreichung auf rectalem Wege sind Suppositorien, die außer dem wirksamen Produkt Excipientien, wie beispielsweise Kakaobutter oder Suppowachs. enthalten können.
In der Humantherapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Wenn die Produkte als Hustenmittel verwendet werden, so liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 25 und 250 mg Wirksubstanz je Tag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen. Wenn die Produkte als defibrillierende Mittel verwendet werden, liegen die Dosen im allgemeinen zwischen 100 und 1000 mg je Tag bei oraler Verabreichung für einer Erwachsenen.
$09641/85

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3,4 - Dihydroisochinoline der allgemeinen Formel
(D in an sich bekannter Weise mit einem 3,4-Dihydroisochinolin der allgemeinen Formel
DE1911464A 1968-03-06 1969-03-06 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE1911464C3 (de)

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