DE1914571C3

DE1914571C3 - L-SHydroxy-e-oxomorphinan-Verbindungen

Info

Publication number: DE1914571C3
Application number: DE1914571A
Authority: DE
Inventors: Ryozo Osaka Maeda; Yoshiro Ashiya Sawa; Haruhiko Toyonaka Tada
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1968-03-21
Filing date: 1969-03-21
Publication date: 1978-09-28
Also published as: DE1914571A1; FR2004420A1; US3738989A; DE1914571B2; US3654280A; GB1234508A

Description

Gegenstand der Erfindung sind L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen der allgemeinen Formel 1

U)

N-R₁

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Ri eine Allylgruppe, eine y.y-Dimethylallylgruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Es sind bereits einige Narcoticaantagonisterj bekannt. Beispielsweise ist L-3-Hydroxy-N-allylmorphinantartrat als Narcoticumantagonist im Handel erhältlich.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die L-S-Hydroxy-ö-oxomorphinan-Verbindungen (1) im Vergleich zu bekannten Narcoticumantagonisten über eine ausgezeichnete narcoticumantagonistische Aktivität verfugen.

Die erfindungsgemäßen L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen (I) können hergestellt werden, indem man eine Morphinanverbindung der allgemeinen Formel Il

HO

(H)

N-H

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel

R₁ - X
worin R· eine Allyljzmppe. eine ;\v-[)inieth\ktllylgn]ppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

Morphinanverbindungen (II), die als Ausgangsstoffe eingesetzt werden können, sind beispielsweise L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan oder L-S-H-Dihydroxy-G-oxomorphinan.

Diese Ausgangsstoffe können beispielsweise durch Umsetzung eines N-Methylmorphinans mit Bromcyan in Chloroform zu einem N-Cyanmorphinan und Behandlung des Produkts mit Salzsäure unter Erwärmen hergestellt werden (USA-Patentschrift 32 01 403). Diese Ausgangsstoffe können durch die entsprechenden 3-Alkoxymorphinanverbindungen ersetzt werdeäi, sofern mit diesen vor der obengenannten Umsetzung eine übliche Ätherspaltung durchgeführt wird. Zu geeigneten Halogenverbindungen (III) gehören beispielsweise Allylhalogenide, zum Beispiel Allylbromid, Allylchlorid und Allyljodid, )>,)>-Dimethylallylhalogenide, zum Beispiel w-Dimethylallylchlorid, y^-Dimethylallylbromid, und y,y-Dimethylallyljodid und Cyclopropylmethylhalogenide, z. B. Cyclopropylmethylchlorid, Cyclopropylmethylbromid und Cyclopropylmethyljodid.
Zur Herstellung der L-S-Hydroxy-ö-oxomorphinan-Verbindung (I) wird die Ausgangsverbindung (11) mit der Halogenverbindung (III) in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem Temperaturbereich von der Temperatur bei Eiskühlung bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels zweckmäßig gewählt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, und Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylol, Äther, z. B. Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglycoldimethyläther, sowie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. und Mischungen daraus. Die Umsetzung kann noch vorteilhafter in Gegenwart üblicher basischer Stoffe unter einem Stickstoffstrom durchgeführt werden. Geeignete basische Stoffe sind beispielsweise organisehe Basen, wie Pyridin, Picolin, Dimethylanilin und Triäthylamin, und anorganischen Basen wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid.

Das Lösungsmittel kann durch einen Überschuß der organischen Base ersetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatographie oder Dünnschichtchromatographie.

Beispiele für die so erhältlichen L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen (1) sind

L-3-Hydroxy-6-oxo-N-allylmorphinan,
L-3-Hydroxy-6-oxo-N-(}\)>-dimethylallyl)-

morphinan,

L-3,14-Dihydroxy-6-oxo-N-allylmorphinan,
L-S-Hydroxy-o-oxo-N-cyclopropylmethylmorphinanund
L-S.M-Dihydroxy-ö-oxo-N-cyclopropylmethyl-

w) morphinan.

Die L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen (1) bilden mit organischen und anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Beispiele für solche Säureadditionssal/e situ' die Aeetate, Succir.ate. Oxalate. Tartratc,

c"i Sniylcilate. Ben/oaie, Malale, titrate, Hydrochloride, Nitrate, Sulfate. Hydrobremse, I Ivdrojodide und Phosphate.

Die eiiindungsiiemäl.Vn 1.-3-1 iulroxy-tvoxomorphi-

nan-Verbindungen (I) und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine bemerkenswerte narcoticumantagonistische Aktivität aus. In der folgenden Tabelle ist die narcoticumantagonistische Aktivität und akute

Tabelle

Toxität bei Mäusen im Vergleich zu L-3-Hydroxy-N-allylmorphinantartrat, einem im Handel erhältlichen N arcoticumantagonisten, angegeben.

Verbindung

Narcoticumanta-	Akute Toxizität**)
gonist Akt*)	(LD₅₀, mg/kg)
(ED₅₀, mg/kg)
0,23	200
0,045	>800
0,043	370
0,039	250

L-3-hydroxy-N-allylmorphinantartrat

L-S.l^-Dihydroxy-ö-oxo-N-cyclopropyl-methyl-morphinan ■ H₂O
LO-Hydroxy-o-oxo-N-allylmorphinan · HCl · '/2 H₂O
L-S.^Dihydroxy-o-oxo-N-allylmorphinan · HCl · 2 H₂O

*) Die narcoticumantagonistische Aktivität wird wie folgt geprüft: Als Testtiere werden männliche Albinomäuse, dds-Stamm, mit einem Gewicht von 17-21 g verwendet. Der Test wird praktisch nach einer Modifikation der Hafner-Hesse-Methode (Herse: Arch. exp. Path. u. Pharn.., Bd. 158, S. 233 [1930]) durchgeführt Die Prüftiere werden intraperitoneal zunächst mit 10 mg/kg Morphin (100% der wirksamen Dosis) und 5 Minuten später mit den Testverbindungen behandelt 30 Minuten nach der Verabreichung des Morphins wird der Schwanz der Testmaus zur Ausübung eines Drucks mit einer Pinzette gezwickt In Quietschen und Beißen bestehende Reaktionen sind wirksame Anzeichen für eine narcoticumantagonistische Aktivität Diese Wirkungen in Prozent werden gegen den Logarithmus der Dosen aufgetragen. Daraus wird die wirksame Dosis (ED₅₀) nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt.
**) Die akute Toxizität wird wie folgt bestimmt:

Die Testverbindungen werden an Albinomäuse, dds-Stamm, in verschiedenen Einzeldosen subkutan verabreicht. Für jede Dosis werden 10 Mäuse mit einem Gewicht von 17 bis 21 g verwendet. Nach der Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere 72 Stunden lang beobachtet. Der LDso-Wert wird durch graphische Interpolation aus zwei tatsächlich verabreichten Dosen berechnet, von denen die eine weniger als die Hälfte und die andere mehr als die Hälfte der behandelten Mäuse tötet

Die LO-Hydroxy-e-oxomorphinan-Verbindung der allgemeinen Formel 1 und ihre pharmazeutische ausnehmbaren Säureadditionssalze sind daher als Narcoticumantagonisten vorteilhaft. Neben dieser narcoticumantagonistischen Aktivität sind sie ferner als wenig oder nicht narcotische Analgetica-Sedativa und Antitussiva von Vorteil.

Die erfindungsgemäßen LO-Hydroxy-ö-oxomorphinan-Verbindungen (I) können allein oder in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht werden, deren Wahl von dem bevorzugten Verabreichungsweg, der Löslichkeit der Wirkstoffe und üblichen pharmazeutischen Regeln abhängt. Im allgemeinen beträgt die Dosierung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe etwa V10 bis zu der gleichen Menge der Dosierung von L-3-hydroxy-N-allylmorphinantartrat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Patienten vorteilhaft, die an schmerzhaften Zuständen und Nebenwirkungen leiden, die auf Analgetica mit narkotischer Wirkung, zum Beispiel Morphin, zurückgehen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Zubereitungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen und Zäpfchen. Zur Herstellung von Tabletten können die erfindungsgemäßen Substanzen beispielsweise mit Bindemitteln wie Traganth, Acaciagummi, Maisstärke, Gelatine oder dergleichen vereinigt werden. Es ist ferner zweckmäßig, ein den Zerfall förderndes Mittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure oder dergleichen zuzusetzen. Zweckmäßig ist ferner der Zusatz eines Gleitmittels wie Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Talcum, zusammen mit einem Süßmittel wie Saccharin. Zur Herstellung von Kapseln können ebenfalls Füllstoffe verwendet werden, wie sie für Tabletten genannt wurden. Wenn die Mittel in form von Suspensionen oder Lösungen angewandt werden sollen, können sie mit wäßrigem Zucker oder Sorhiilösungen als Träger vereinigt werden, die ein Mittel zur Steuerung der Viskosität, zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilicat, Methylcullulose oder Carboxymethylcellulose, und ein geeignetes Konservierungsmittel enthalten.

Mittel zur enteralen Verabreichung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können in Form einer Dosierungseinheit für eine therapeutische Einzeldosis pro Tag oder in kleineren Einheiten für Mehrfachdosen oder in größeren Einheiten zur Unterteilung in Einzeldosen dispensiert werden. Mittel zur parenieralen Verabreichung können ebenfalls als Einzeleinheiten oder in größeren Mengen zubereitet werden, aus denen beim Gebrauch jeweils eine Einzeldosis entnommen wird.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 0,5 g L-S-Methoxy-ö-oxo-H-hydroxymorphinan (aus Thebain) und 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 15 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird zur Verdampfung der Bromwasserstoffsäure unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Vakuumexsikator getrocknet und in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird mit 0,154 g Natriumbicarbonat versetzt. Dann wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,210 g Allylbromid in 5 ml Dimethylformamid zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 1,5 Stunden auf 110—120⁰C (Badtemperatur) erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 250 ml Wasser vermischt, mit Ammoniumchlorid ausgesalzen und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Dichlormethanschichl wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Dichlormethan wird verdampft. Der Rückstand wird aus Äthanol /ti 0,42*3 g Rohprodukt umkristallisiert. Das Rohprodukt liefert

nach Umkristallisieren aus 95°/oigem Äthanol 0,394 g L-S.H-Dihydroxy-e-oxo-N-allylmorphinan als Kristalle vom F. 229-230°C (Zers.).

[Oi]I³- 135,0±l,8°(c= 0,989, EtOH)

Das Hydrochlorid dieser Substanz schmilzt bei 274-275°C(Zers.).

Beispiel 2

Eine Mischung von 0,235 g L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan (aus Thebain), 0,085 g Natriumbicarbonat und 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,091 g Cyclopropylmethylchlorid in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Die erhaltene Mischung wird in einem Öibad bei einer Badtemperatur von 110—12O⁰C erwärmt. 20 Stunden später werden 0,015 g Natriumbicarbonat und 48 Stunden später 0,016 g Cyclopropylmethylchlorid zugegeben. Insgesamt wird 64 Stunden lang erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser vermischt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zu 0,333 g Rohprodukt aufgearbeitet. Nach Auflösen des Produkts in 10 ml wäßriger 1 n-Natriumhydroxidlösung wird die Lösung mit 20 ml Benzol gewaschen, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Chloroform wird verdampft. Das erhaltene Rohprodukt (0,269 g) liefert nach Umkristallisieren aus Aceton 0,208 g L-S-Hydroxy-G-oxo-N-cyclopropylmethylmorphinanmonohydrat als Kristalk vom F. 127 — 128°C. Das Salicylat dieser Substanz schmilzt bei 226—227°C (Zers.).

Beispiel 3

Eine Mischung aus 1,1 g L-droxy-morphinan (aus Thebain) und 11 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird in einem ölbad 15 Minuten

ίο auf 150—160°C erwärmt. Nach Verdampfen des überschüssigen Bromwasserstoffs wird das erhaltene L-3,14-Dihydroxy-6-oxomorphinanhydrobromid mit 70 ml Dimethylformamid und 0,380 g Natriumbicarbonat versetzt, um die Mischung zu neutralisieren. Hierauf wird eine Lösung von 0,354 g Natriumbicarbonat und 0,410 g Cyclopropylmethylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben, und die erhaltene Mischung wird in einem ölbad bei einer Badtemperatur von 110 bis 115°C erwärmt. 22 Stunden später werden 0,129 g Natriumbicarbonat und 0,139 g Cyclopropylmethylchlorid zugegeben. Insgesamt wird 68 Stunden lang erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser versetzt und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Chloroform wird verdampft. Der Rückstand (1,403 g) wird an 14 g Aluminiumoxid Chromatographien. Nach Eluieren mit Chloroform erhält man 0,828 g L-3,14-Dihydroxy-6-oxo-N-cyclopropyl-methylmorphinanmonohydrat. Die

jo Substanz wird aus Äthanol zu Kristallen vom F. 181-182°C umkristallisiert.

Claims

Patentanspruch:

L^-Hydroxy-ö-oxomorphinan-Verbindungen der allgemeinen Formel

HO

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Ri eine Allylgruppe, eine y.y-Dimethylallylgruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.