DE1914571B2

DE1914571B2 - L-3hydroxy-6-oxomorphinan-verbindungen

Info

Publication number: DE1914571B2
Application number: DE19691914571
Authority: DE
Inventors: Yoshiro Ashiya; Maeda Ryozo Osaka; Tada Haruhiko Toyonaka; Sawa (Japan)
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1968-03-21
Filing date: 1969-03-21
Publication date: 1978-01-12
Also published as: US3654280A; DE1914571C3; GB1234508A; US3738989A; FR2004420A1; DE1914571A1

Description

Gegenstand der Erfindung sind L.-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen der allgemeinen Formel I

HO

N-R₁

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Ri eine Allylgruppe, eine y.y-Dimethylallylgruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Es sind bereits einige Narcoticaantagonisten bekannt. Beispielsweise ist L-3-Hydroxy-N-allylmorphinantartrat als Narcoticumanlagonist im Handel erhältlich.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die LO-Hydroxy-ö-oxomorphinan-Verbindungen (I) im Vergleich zu bekannten Narcoticumantagonisten über eine ausgezeichnete narcoticumantagonistische Aktivität verfügen.

Die erfindungsgemäßen L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen (1) können hergestellt werden, indem man eine Morphinanverbindung der allgemeinen Formel 11

Ν —Η

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel

R₁-X (HI)

worin Ri eine Allylgruppe, eine )\}'-Dimethylallylgruppe

oder eine Cyclopropylmethylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.

Morphinanverbindungen (II), die als Aasgangsstoffe eingesetzt werden können, sind beispielsweise I.-3-Hydroxy-6-oxomorphinan oder L-3-14-Dihydroxy-6-oxomorphinan.

Diese Ausgangsstoffe können beispielsweise durch Umsetzung eines N-Methylmorphinans mit Bromcyan

ίο in Chloroform zu einem N-Cyanmorphinan und Behandlung des Produkts mit Salzsäure unter Erwärmen hergestellt werden (USA-Patentschrift 32 0! 403). Diese Ausgangsstoffe können durch die entsprechenden 3-Alkoxymorphinanverbindungen ersetzt werden, sofern mit diesen vor der obengenannten Umsetzung eine übliche Ätherspaltung durchgeführt wird. Zu geeigneten Halogenverbindungen (III) gehören beispielsweise Allylhalogenide, zum Beispiel Allylbromid, Allylchlorid und Allyljodid, y.y-Dimethylallylhalogenide, zum Beispiel y.y-DimethyJalJyJchlorid, p.j'-Dimethylallylbromid, und y,j>-Dimethylallyljodid und Cyclopropylmethylhalogenide, z. B. Cyclopropylmethylchlorid, Cyclopropylmethylbromid und Cyclopropylmethyljodid.

Zur Herstellung der L-S-Hydroxy-ö-oxomorphinan-Verbindung (I) wird die Ausgangsverbindung (I I) mit der Halogenverbindung (111) in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Die Reaktionstemperacur kann in einem Temperaturbereich von der Temperatur bei Eiskühlung bis zur Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels zweckmäßig gewählt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, und Isopropanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol und Xylol, Äther, z. B. Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diäthylenglycoldimethyläther, sowie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, und Mischungen daraus. Die Umsetzung kann noch vorteilhafter in Gegenwart üblicher basischer Stoffe unter einem Stickstoffstrom durchgeführt werden. Geeignete basische Stoffe sind beispielsweise organisehe Basen, wie Pyridin, Picolin, Dimelhylanilin und Triethylamin, und anorganischen Basen wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid.

Das Lösungsmittel kann durch einen Überschuß der organischen Base ersetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatographie

so oder Dünnschichtchromatographie.

Beispiele für die so erhältlichen L-3-Hydroxy-6-oxomorphinan-Verbindungen (I) sind

L-S-Hydroxy-ö-oxo-N-aHylinorphinaii,
L-3-Hydroxy-6-oxo-N-()>,)>-dimethylallyl)-

morphinan,

L-S^-Dihydroxy-ö-oxo-N-allylmorphinan,
L-S-Hydroxy-G-oxo-N-cyclopropylmethylmorphinan und
L-S.H-Dihydroxy-e-oxo-N-cyclopropylmethyl-

bo morphinan.

Die L-S-Hydroxy-ö-oxomorphinan-Verbindungen (I) bilden mit organischen und anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Beispiele für solche Säureadditionssalze sind die Acetate, Succinate. Oxalate, Tartrate, Salylcilate, Benzoate, Malate, Citrate, Hydrochloride, Nitrate, Sulfate, Hydrobromide, Hydrojodide und Phosphate.
Die erfindungsgemäßen L-S-Hydroxy-ß-oxomorphi-

nan-Verbindungen (I) und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine bemerkenswerte narcoticumantagonistische Aktivität aus. In der folgenden Tabelle ist die narcoticumantagonistische Aktivität und akute

Tabelle

Toxität bei Mäusen im Vergleich zu L-3-Hydroxy-N-allylmorphinantartrat, einem im Handel erhältlichen Narcoticumantagonisten, angegeben.

Verbindung

Narcoticumanta-	Akute Toxizität**)
gonist. Akt.*)	(LD₅₀, mg/kg)
(ED₅₀, mg/kg)
0,23	200
0,045	>800
0,043	370
0,039	250

L-3-hydroxy-N-allylmorphinantartrat

L-3,14-Dihydroxy-6-oxo-N-cyclopropyl-methyl-morphinan · H₂O
LO-Hydroxy-o-oxo-N-allylmorphinan · HCl · ¹Ii H₂O
L^M-Dihydroxy-o-oxo-N-allylmorphinan · HCl · 2 H₂O

*) Die narcoticumantagonistische Aktivität wird wie folgt geprüft: Als Tesltiere werden männliche Albinomäuse, dds-Stamm, mit einem Gewicht von 17-21 g verwendet. Der Test wird praktisch nach einer Modifikation der Hafner-Hesse-Methode (Hesse: Arch. exp. Path. u. Pharm., Bd. 158, S. 233 [1930]) durchgeführt. Die Prüftiere werden intraperitoneal zunächst mit 10 mg/kg Morphin (100% der wirksamen Dosis) und 5 Minuten später mit den Testverbindungen behandelt. 30 Minuten nach der Verabreichung des Morphins wird der Schwanz der Testmaus zur Ausübung eines Drucks mit einer Pinzette gezwickt In Quietschen und Beißen bestehende Reaktionen sind wirksame Anzeichen für eine narcoticumantagonistische Aktivität. Diese Wirkungen in Prozent werden pegisn den Logarithmus der Dosen aufgetragen. Daraus wird die wirksame Dosis (ED₅₀) nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon bestimmt
**) Die akute Toxizität wird wie folgt bestimmt:

Die Testverbindungen werden an Albinomäuse, dds-Stamm, in verschiedenen Einzeldosen subkutan verabreicht Für jede Dosis werden 10 Mäuse mit einem Gewicht von 17 bis 21 g verwendet. Nach der Verabreichung der Testverbindung werden die Tiere 72 Stunden lang beobachtet. Der LD₅₀-Wert wird durch graphische Interpolation aus zwei tatsächlich verabreichten Dosen berechnet, von denen die eine weniger als die Hälfte und die andere mehr als die Hälfte der behandelten Mäuse tötet.

Die L-S-Hydroxy-ö-oxomorphinan-Verbindung der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutische ausnehmbaren Säureadditionssalze sind daher als Narcoticumantagonisten vorteilhaft. Neben dieser narcoticumantagonistischen Aktivität sind sie ferner als wenig oder nicht narcotische Analgetica-Sedativa und Antitussiva von Vorteil.

Die erfindungsgemäßen L-S-Hydroxy-ö-oxomorphinan-Verbindungen (I) können allein oder in Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht werden, deren Wahl von dem bevorzugten Verabreichungsweg, der Löslichkeit der Wirkstoffe und üblichen pharmazeutischen Regeln abhängt. Im allgemeinen beträgt die Dosierung der erfindungsgemäBen Wirkstoffe etwa '/ίο bis zu der gleichen Menge der Dosierung von L-3-hydroxy-N-allylmorphinantartrat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung von Patienten vorteilhaft, die an schmerzhaften Zuständen und Nebenwirkungen leiden, die auf Analgetica mit narkotischer Wirkung, zum Beispiel Morphin, zurückgehen. Beispiele für geeignete pharmazeutische Zubereitungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen und Zäpfchen. Zur Herstellung von Tabletten können die erfindungsgemäßen Substanzen beispielsweise mit Bindemitteln wie Traganth, Acaciagummi, Maisstärke, Gelatine oder dergleichen vereinigt werden. Es ist ferner zweckmäßig, ein den Zerfall förderndes Mittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure oder dergleichen zuzusetzen. Zweckmäßig ist ferner der Zusatz eines Gleitmittels wie Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Talcum, zusammen mit einem Süßmittel wie Saccharin. Zur Herstellung von Kapseln können ebenfalls Füllstoffe verwendet werden, wie sie für Tabletten genannt wurden. Wenn die Mittel in Form von Suspensionen oder Lösungen angewandt werden sollen, können sie mit wäßrigem Zucker- oder Sorbitlösungen als Träger vereinigt werden, die ein Mittel zur Steuerung der Viskosität, zum Beispiel Magnesiumaluminiumsilicat, Methylcullulose oder Carboxymethylcellulose, und ein geeignetes Konservierungsmittel enthalten.

Mittel zur enteralen Verabreichung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können in Form einer Dosierungseinheit für eine therapeutische Einzeldosis pro Tag oder in kleineren Einheiten für Mehrfachdosen oder in größeren Einheiten zur Unterteilung in Einzeldosen dispensiert werden. Mittel zur parenteralen Verabreichung können ebenfalls als Einzeleinheiten oder in größeren Mengen zubereitet werden, aus denen beim Gebrauch jeweils eine Einzeldosis entnommen wird.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Mischung aus 0,5 g L-S-Methoxy-e-oxo-H-hydroxymorphinan (aus Thebain) und 5 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 15 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird zur Verdampfung der Bromwasserstoffsäure unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in einem Vakuumexsikator getrockne, und in 30 ml Dimethylformamid gelöst. Diese Lösung wird mit 0,154 g Natriumbicarbonat versetzt. Dann wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 0,210 g Allylbromid in 5 ml Dimethylformamid zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 1,5 Stunden auf 110— 120⁰C (Badtemperatur) erwärmt. Nach. Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 250 ml Wasser vermischt, mit Ammoniumchlorid ausgesalzen und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die Dichlormethanschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Dichlormethan wird verdampft. Der Rückstand wird aus Äthanol zu 0,425 g Rohprodukt umkristallisiert. Das Rohprodukt liefert

nach Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol 0,394 g L^.H-Dihydroxy-o-oxo-N-allylmorphinan als Kristalle vomF.229-230°C(Zers.).

[cc] ^!i- 135,0 ±1,8°(c= 0,989, utOH)

Das Hydrochlorid dieser Substanz schmilzt bei 274-275°C(Zers.).

Beispiel 2

Eine Mischung von 0,235 g L-S-Hydroxy-ö-oxomorphinan \aus Thebain), 0,085 g Natriumbicarbonat und 5 ml Dimethylformamid wird unter Rühren mit einer Lösung von 0,091 g Cyclopropylmethylchlorid in 5 ml Dimethylformamid versetzt. Die erhaltene Mischung wird in einem Ölbad bei einer Badtemperatur von 110—120°C erwärmt. 20 Stunden später werden 0,015 g Natriumbicarbonat und 48 Stunden später 0,016 g Cyclopropylmethylchlorid zugegeben. Insgesamt wird 64 Stunden lang erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser vermischt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und zu 0,333 g Rohprodukt aufgearbeitet. Nach Auflösen des Produkts in 10 ml wäßriger 1 n-Natriumhydroxidlösung wird die Lösung mit 20 ml Benzol gewaschen, mit Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und das Chloroform wird verdampft. Das erhaltene Rohprodukt (0,269 g) liefert nach Umkristallisieren aus Aceton 0,208 g LO-Hydroxy-e-oxo-N-cyclopropylmethylmor-

phinanmonohydral als Kristalle vom F. 127—128°C. Das Salicylat dieser Substanz schmilzt bei 226—227°C (Zers.).

Beispiel 3

Eine Mischung aus 1,1 g L-S-Methoxy-ö-oxo-H-hydroxy-morphinan (aus Thebain) und 11 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird in einem ölbad 15 Minuten auf 150—16O⁰C erwärmt. Nach Verdampfen des überschüssigen Bromwasserstoffs wird das erhaltene L-S.H-Dihydroxy-e-oxomorphinanhydrobromid mit 70 ml Dimethylformamid und 0,380 g Natriumbicarbonat versetzt, um die Mischung zu neutralisieren. Hierauf wird eine Lösung von 0,354 g Natriumbicarbonat und 0,410 g Cyclopropylmethylchlorid in 10 ml Dimethylformamid zugegeben, und die erhaltene Mischung wird in einem Ölbad bei einer Badtemperatur von 110 bis 115° C erwärmt. 22 Stunden später werden 0,129 g Natriumbicarbonat und 0,139 g Cyclopropylmethylchlorid zugegeben. Insgesamt wird 68 Stunden lang erwärmt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 100 ml Wasser versetzt und mit Chloroform geschüttelt. Die Chloroformschicht wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Chloroform wird verdampft. Der Rückstand (1,403 g) wird an 14 g Aluminiumoxid Chromatographien. Nach Eluieren mit Chloroform erhält man 0,828 g L-3,14-Dihydioxy-6-oxo-N-cyclopropyl-methylmorphinanmonohydrat. Die Substanz wird aus Äthanol zu Kristallen vom F. 181 -182°C umkristallisiert.

Claims

Patentanspruch:

LO-Hydroxy-e-oxomorphinan-Verbindungen der allgemeinen Formel

HO

N-R₁

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und Ri eine Allylgruppe, eine j\y-Dimethylallylgruppe oder eine Cyclopropylmethylgruppe bedeuten, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.