DE2359359C3 - Fluor-substituierte Thioxanthene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende neuroleptische Mittel - Google Patents
Fluor-substituierte Thioxanthene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende neuroleptische MittelInfo
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Description
umsetzt,
wobei
Z = CH-CH2-oder =CH-CH-und
Y = N-CH2-CH2-ORoder
= CH-CH2-CH2-OR
Y = N-CH2-CH2-ORoder
= CH-CH2-CH2-OR
bedeuten, hydroxylgruppenhaltige Verbindungen
der Formel I ggf. verestert, propylidengruppenhaltige Verbindungen der Formel I ggf. in Isomere auftrennt
und erhaltene Verbindungen der Formel I ggf. in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Neuroleptisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung gemäß
Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen enthält
Es ist bekannt, daß verschiedene Wirkstoffe von tricyclischer Struktur für die Behandlung von schweren
psychotischen Störungen, insbesondere von solchen des schizophrenieartigen Typs, brauchbar sind. Die meisten
dieser Wirkstoffe sind Phenlhiazinderivate, die in der
2-Stellung eines der Benzolringe substituiert sind und an
das Ring-Stickstoffatom eine Alkylseitenkette gebunden enthalten, die durch eine tertiäre Aminogruppe in
einer 3 Kohlenstoffatome vom Ring-Stickstoffalom entfernten Stellung substituiert ist. Die tertiäre Aminogruppe
kann auch Teil eines heterocyclischen Ringsystems sein. Insbesondere das Piperazin-Ringsystem ist
in mehreren äußerst stark wirksamen tvuroleptischen Wirkstoffen vorhanden. Es haben sich auch Thioxanthene,
die in äquivalenten Stellungen durch ähnliche Gruppen substituiert sind und eine ungesättigte Bindung
aufweisen, als brauchbar für die Behandlung von Psychosen erwiesen. Es ist jedoch bekannt, daß diese
monosubstituierten Phenthiazine oder Thioxanthene bei vielen Patienten schwere extrapyrimidale Symptome
hervorrufen, die eine Weiterbehandlung mit diesen Wirkstoffen schwierig oder gar unmöglich machen.
Gemäß der Lehre der Erfindung ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß Thioxanthenderivate, die in 2-Stellung durch in Anspruch 1 definierte Gruppen und in 6-Stellung durch ein Fluoratom substituiert sind, und die in der Alkyl- oder Alkyliden-Seitenkette eine Piperazin- oder Piperidin-Gruppe aufweisen, neuroleptische Eigenschaften von etwa gleicher Stärke wie die bekannten Neuroleptica vom Typ der Thioxanthene aufweisen, aber zugleich in sehr viel geringerem Maß extrapyrimidale Symptome hervorrufen, wenn sie mittels Standard-Testmethoden
Gemäß der Lehre der Erfindung ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß Thioxanthenderivate, die in 2-Stellung durch in Anspruch 1 definierte Gruppen und in 6-Stellung durch ein Fluoratom substituiert sind, und die in der Alkyl- oder Alkyliden-Seitenkette eine Piperazin- oder Piperidin-Gruppe aufweisen, neuroleptische Eigenschaften von etwa gleicher Stärke wie die bekannten Neuroleptica vom Typ der Thioxanthene aufweisen, aber zugleich in sehr viel geringerem Maß extrapyrimidale Symptome hervorrufen, wenn sie mittels Standard-Testmethoden
bo vergleichend untersucht und ausgewertet werden.
Darüber hinaus hat sich insbesondere bei einigen der alkylidensubstituierten Verbindungen herausgestellt,
daß sie eine sehr viel langer anhaltende Wirkung entfalten, wenn sie den Versuchstieren verabfolgt
werden, als vergleichsweise solche Verbindungen, die kein Fluoratom in der 6-Stellung enthalten.
Die beanspruchten Thioxanthene sind in Anspruch 1 näher definiert.
Bevorzugt kommen Piperazinverbindungen der Formel
I in Betracht, in denen X die —CFt-Gruppe bedeutet.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Basen, die mit nichttoxischen
organischen und anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Salze können leicht nach an sich bekannten
Arbeitsmethoden hergestellt werden. Die Base wird entweder umgesetzt mit der berechneten Menge der
organischen oder anorganischen Säure in einem mischbaren wäßrigen Lösungsmittel, wie Aceton oder
Äthanol, unter nachfolgender Isolierung des gebildeten Salzes durch Konzentrieren und Abkühlen, oder mit
einem Überschuß der Säure in einem nichtmischbaren wäßrigen Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Chloroform,
in welch letzterem Fall sich das gewünschte Salz direkt abscheidet. Als Beispiele von derartigen organischer.
Salzen sind diejenigen anzuführen, die erhalten werden mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure,
Ascorbinsäure, Embonsäure, Bernsteinsäure, Bis-methylen-salicylsäure,
Methansulfonsäure. Äthandisulfonsäure.
Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure,
Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure,
p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure und ebenso mit
8-Halogentheophyllinen, wie z. B. 8-Bromtheophyllin.
Als Beispiele von anorganischen Salzen sind diejenigen anzuführen, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure.
Schwefelsäure, Amidosulfonsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure erhalten werden. Diese Salze können
auch nach der klassischen, zum Stand der Technik gehörenden Methode der doppelten Umsetzung geeigneter
Ausgangssalze gewonnen werden. — Die Verbindungen der Formel I und die nichttoxischen
Säureadditionssalze derselben können sowohl oral als
auch parenteral verabfolgt werden, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern. Sirupen oder Lösungen für
Injekliorszwecke.
Die Herstellung der Thioxanthene der Formel I erfolgt in an sich bekannten Verfahrensschritten nach
den in Anspruch 2 genannten Verfahren.
Bei der Arbeitsmethode (a) wird die Dehydratisierung vorzugsweise durch Erhitzen mit Chlorwasserstoff in
einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Chloroform, durchgeführt. Es können jedoch auch
andere Reagenzien, wie sie üblicherweise zum Dehydratisieren von tertiären Alkoholen verwendet werden.
Anwendung finden, z. B. Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfcchlorid,
Schwefelsäure, Zinkchlorid, Kaliumbisulfat in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Chloroform
und Methylenchlorid.
Die Reduktion wird vorzugsweise mit Jodwasserstoff oder einer Verbindung, die Jodwasserstoff in situ
erzeugt, durchgeführt. Bei Vorhandensein gegen Jodwasserstoff empfindlicher Gruppen kann die Hydrierung
in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platinoxyd oder Palladium-auf-Holzkohle, durchgeführt
werden.
Bei der Arbeitsmethode (b) wird die Reduktion der tertiären Hydroxyverbindung vorzugsweise in der
Weise durchgeführt, daß man sie in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, löst, das Reduktionsmittel, vorzugsweise
Jodwasserstoff, zusetzt und das Ganze dann unter Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion vollständig abgelaufen
ist. Gewünschtcpfalls kann ein Reduktionsmittel für |od. wie phosphorige Säure oder unterphosphorige
Säure, miivcrwendct werden, um das freigemachte Jod
in Iodwasserstoff überzuführen.
Die Aroeitsmethode (c) ist ebenso wie die Herstellung
von Ausgangsmaierialien, die den Verbindungen der Formel III ähnlich sind, in der US-PS 31 16 291
beschrieben.
Bei der Arbeitsmethode (d) besteht das Alkalimetall M vorzugsweise aus Lithium, Natrium oder Kalium, und
als reaktionsfähige Ester der Verbindungen der Formel V können Halogenide, z. B. die Chloride oder Bromide,
oder ein Arylsulfonat, wie p-Toluolsulfonat oder
Phenylsulfonat. in einem inerten aromatischen Lösungsmittel,
wie Benzol. Xylol oder Toluol, verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart
von Butyllithium. Phenyllithium. Natriumamid. Kaliumamid, Natriumhydrid durchgeführt.
Die Arbeitsmethode (g) ist für analoge Thioxanthene in der US-PS 31 49 103 beschrieben.
Bei der Herstellung von Estern der Verbindungen der
2» Formel I. die eine Hydroxygrup-:-· aufweisen, d.h. bei
solchen Verbindungen, in denen R ei." Wasserstoffatom
ist. dient als Veresterungsmittel vorzugsweise ein entsprechendes Säurchalogenid von Önanthsäure. Caprinsäureund
Palmitinsäure.
Steht das Symbol Z für eine >C = CH-Gruppe. dann werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen
als ein Gemisch der geometrischen Isomeren erhalten. Meistens weisen die einzelnen Isomeren die erwünschten
Wirkungen in umerschiedlictieTi Ausmaß auf. Aus
diesem Grunde werden die einzelnen Isomeren nach der Erfindung vorzugsweise in konventioneller Weise
abgetrennt, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation eines Gemisches der Basen oder eines geeigneten
Säureadditionssalzes.
Die Ausgangsmateridlien der Formeln II. 111. IV, Vl
und VII können in an sich üblicher Weise hergestellt werden, z. B. gemäß den US-PS 29 51 982 und 32 82 930
sowie den bereits genannten USA-Patentschriften.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln II. 111. IV. Vi
•to und VII stellen neue Verbindungen dar.
Die Verbindungen der Formel I und deren nichttoxische Säureadditionssalze können an Tiere, wie Hunde.
Katzen, Pferde, Schafe, und auch an Menschen sowohl oral als auch parenteral verabfolgt weroen. beispielsweise
in Form von Tabletten. Kapseb, Pulvei n. Sirupen oder in Form der üblichen sterilen Lösungen für
Injektionszwecke.
Die Ergebnisse in der Humanmedizin sind sehr vielversprechend.
Dosierungseinheiten wie Tabletten oder Kapseln enthalten etwa 0,05 bis etwa 50 mg, am besten etwa 0,5
bis 25 mg, eines nichttoxischen Säureadditionssalzes einer der genannten Verbindungen, als freies Amin
berechnet, und die tägliche Gesamtdosis beträgt gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 300 mg räch Fesdegung
durch den Arzt. Eine angemessene Dosierung beträgt 0,001 mg bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht und
Dosierungseinheit bzw. 0,003 mg bis etwa 3 mg pro kg Körpergewich' und Tag.
Tabletten enthalten zusätzlich zum Wirkstoff meistens übliche Begleitstoffe, wie Maisstärke, Kartoffelstärke,
Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, MilchzukkeroderGummen.
Ester einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise Caprinsäure- od.,f Palmitinsäureester. werden vorzugsweise aus einer öligen Lösung für Injektionszwecke angewendet. Solche Lösungen weisen häufig gegenüber der entsprechenden nichtveresterten Verbindung eine
Ester einer Verbindung der Formel I, vorzugsweise Caprinsäure- od.,f Palmitinsäureester. werden vorzugsweise aus einer öligen Lösung für Injektionszwecke angewendet. Solche Lösungen weisen häufig gegenüber der entsprechenden nichtveresterten Verbindung eine
slink verlängerte Wirkung auf.
Nichttoxischc und ph;irm;ikologisch veriräglicic
Säureaddilionssalze von Verbindungen der Formel I sind die Hydrochloride. I lydrobromide. Sulfate. Acetale.
Phosphate. Nitrate. Methiinsulfonatc. Äthansulfonaie.
l.iictiitc. Citriite.Tartrate oder Hitartrate. Fmbonate und
Malcate. /tir Bildung der Säureaddilionssalze ebenfalls
brauchbare andere Säuren sind beispielsweise Funuirsäure. Benzoesäure. Ascorbinsäure. Bernsteinsäure.
Sa'icvlsäure. Bis-methylensalicylsäure. Propionsäure,
(iluconsäure. Apfelsäure. Malonsäure. Mandelsäure.
Zimtsäure. Citraconsäure. Stearinsäure. Palmitinsäiire.
Itaconsaiire. Cilvkolsäiire. Benzolsiillonsäiirc und Sulla-Miinsäiire.
Die Isolierung von erfindungsgemäßen Verbindungen in IΌπη der freien Base kann in konventioneller Weiic
erfolgen. /.B. durch losen des isolierten o<J.t
nichtisolienen Sal/es in Wasser. Behandeln mit einem
geeigneten alkalischen Material. Lxtrahieren der freigesetzten freien Base mil einem geeigneten organischen
I .ösiingsiniitel. Trocknen des Lxtrakles und LindamplVn
zur Trockne oder fraktionierte Destillation.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näh'.T
erläiiiern.
2-1rifluonneth\l-b-flour-9-(4-(3-(2-h\droxyätlivl)-
pipcrazin-l-ylj-propylidcnj-thioxanlheii.
dessen Isomeren.deren Dihydrochloride
und das Dihydroderiv at desselben
D.is Atisgangsmaterial. das 2-TrifluormetlivTb-flu<·"-9-(
3-dimcthvlaminoprop\liden)-triioxanthcn. wurde auf
folgende Weise hergestellt:
104 g j-riuorthiophenol und 50 g NatriumälhyLit
wurden in 500 ml 99"/nigem Äthanol gelöst, worauf
Ib5 g 5- rnfliiormelhvl-2-chlorbenzonitril zugegeben
wurden iintl das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß
erhitzt wurde. Danach wurden 165 g Kaliumhvdroxul
und 50 ml Wasser zugesetzt, und das F.rhitzcn inner
Rücklliiß wurde 4 Stunden lang fortgesetzl. Das
Renkt lonsgeniisch wurde in 4 Liter Wasser gelöst und
die Lösung mil konzentrierter Salzsäure sauer gestellt,
dann filtriert und der Filterkuchen gewaschen und in einem E-lxsikkator getrocknet. Die Ausbeute betrug
250 g an 2-(3'-Fhiorphenvlthio)-5-trifluormethylbeiiznesäure.
250 g 2-(3'-Fhiorphenylthio)-5-trifluormethvlbenzoesäure
wurden in 1500ml konzentrierter Schwefelsäure
gelöst, und das Gemisch wurde auf etwa 65' C erwärmt.
Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf zerstoßenes Eis gegossen. Die Ausfällung wurde
abfiltriert und aus Aceton/konzentriertem wäßrigem Ammoniak umgefällt und gewaschen. Die Fällung
wurde in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach
dem Abdampfen des Chloroforms wurden 101 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthon erhalten: sein
Schmelzpunkt lag bei 195.5 bis 196,5CC.
100 g 2-Trifluormethyl-6-fiuorthioxanthon wurden zu 500 ml 2 n-Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid in
Tetrahydrofuran zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch
wurde auf zerstoßenes Eis mit Ammoniumchlorid gegossen. Das entstandene Gemisch wurde mit Äther
extrahiert, die Ätherlösung gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther
wurde abgedampft und der Rückstand aus Petroläther iiiiiknsliillisierl. Die Ausbeule betrug 107 g an 2-Triflu-
ormeihvlbfluor-9-(3dimethylaminopropyl)
ihiov.anihen-4-ol. dessen Schmelzpunkt bei 132.5 bis 134 C lag.
ihiov.anihen-4-ol. dessen Schmelzpunkt bei 132.5 bis 134 C lag.
". 50 g 2-Trifluormethvl-b-fluor-9-(3-dimethylaminopropvlJ-tliioxanthen-^-ol
wurden in 150ml Lisessig gelöst, uml es wurden 150ml konzentrierte Salzsäure
zugegeben. Dann wurden 150 ml abdestillieri. Der
Rückstand wurde in Liswasser gegossen und mil
in konzentrierter Natriumhydroxydlösung alkalisch gesielli.
Das Gemisch wurde mil Äther extrahiert, die Atherpaste über wasserfreiem Kaliumcarbonat geirocknei
und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelost und das 2-Trifluoi mellul-b-
i~> fluor-4-( J-dimethy laminopropylidenj-lhioxanthen mit
trockenem Chlorwasserstoff ausgefällt. Die Ausbeute betrug 42 g. Das vlsomere schmolz bei 248 bis 250 C
und das ,M sortiere bei 21h bis 218 C.
47 g 2-Τΐ"!Πιιοπικ·ιΙι\Τ6-Πιιοι·-9-(3^ΙίηκΜΐινlamino-
.'Ci pro|nliden)-thioxanthen. 105 g N-(2-hvdroxyäthvl)-piperazin
und 10 ml 2-Piopanol wurden 24 Stunden lang
auf 140 bis 150 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde this Gemisch in ein I : I-Isopropyläther/Methvlenchlorid-Gemisch
gegossen, und danach wurde die organi-
j"i sehe Schicht mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
kaliumcarbonat getrocknet, und das 2-Trifluormelhvl-6-lluor-9-(4-f
i-(2-hvdroxv älhvlj-pipcrazin 1 -v l)-propy Ii-(len)-ihioxiinthcn
wurde mit trockenem Chlorwassersloll
als das Dihvdrochlorid gefällt. Ls bestand aus
in einem Gemisch der geometrischen Isomeren. Die
Ausbeute betrug 30 g: der Schmelzpunkt lag bei 23h bis
2 34 (.
15g dieses Gemisches wurden 2mal aus 20(1 ml
Wi.igem Äthanol iimkrisiallisiert. wobei 5.5 g der am
i> stärksten wirksamen vlorm als weiße Kristalle vom
Schmelzpunkt 240 bis 242 C erhalten wurden.
30 g 2-Trif luor me thy I-b-flii( >r-(i-(4-(3-( 2-hydroxy ■
äihvl) piperazm-l vljpropylidenj-thioxanthcn-dihydrochlorid
wurden in Methanol gelöst und mit Wasserstoff
i" katalytisch 2 Stunden bei 1 10 Atmosphären und 100 C
in Gegenwart von bg eines 10% Palladium enthaltenden
Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators hydriert.
Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das 2-Trif luormet hy l-6-fluor-9-(4-(3-(2- hydroxy ä thy I)- pi per -
■>"> azin-1-yl)-propyl)-thioxanthen nach dem Abdampfen
des Methanols und Abkühlen auskristallisiert. Die Ausbeute betrug 2b g: der Schmelzpunkt lag bei 225 bis
228 C.
2-Trifiuormethy1-b-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propylthioxanthen.
dessen Dihydrochlorid und
2-Trif!uormethyl-6-fluor-9-(3-(piperazin-1 -yl)-
propyl)-thioxanthen und dessen Dioxalat
40 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen.
80 g Piperazin und 10 ml 99°/oiges Äthanol wurden 24 Stunden unter Rückfluß
fco erhitzt. Das Gemisch wurde in Isopropyläther gelost,
abgekühlt und filtriert und das Filtrat mit Wasser extrahiert. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 40 ml einer 57%igen wäßrigen
oi jodwasserstoffsäure. 80 mi Eisessig. 10 m! Wasser und
8 g rotem Phosphor vermischt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert,
das Filtrai in Wasser gelöst, mit konzentrierter
Natriumhydroxvdlösung alkalisch gestellt und mil Äther
extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet,
tier Äther abgedampft und der Rückstand in 200 ml W/nijjem Äthanol gelöst, aus welcher Lösung das -,
Dioxalal des 2-Trifluormethyl-6-fliior-9-(3-(piperazin-1 ■
yl)-propyl)-lhioxanlhen ausgefällt werden konnte, das
bei !'Λ! bis 183 C schmolz, nachdem es aus Äthanol
umkristallisierl worden war; die Lösung wurde auf 10 C
gekühl;, und es wurden 10 ml Äthylenoxyd zugegeben, w>
Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden stehengelassen und eingedampft.
Das Dihydrochlorid des 2-Trifluormethyl-b-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1
-yl)-propyl)-thioxanthen wurde mit trockenem Chlorwasserstoff in Acc- ι ί
ton ausgefällt. Die Ausbeute betrug 36 g; der Schmelzpunkt lag bei 225 bis 228°C.
Il [■ i s η i c I i
2- I nfluormcthyl-6-fluor-9-(4( 3-(2-hydroxyäth>
I)- '" piperazin-l-yl)-propyl)thioxanlhen
und dessen Dihydrochlorid
und dessen Dihydrochlorid
10 g 2-Trifluorniclhyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyatliyl)-piperazin-l-yl)-propyliden)-thioxanthen
in Form _>> des Dioxalales (Schmelzpunkt 214 bis 21b C). 9 ml einer
57"/(iigen wäßrigen |odwasserstoffsäure. 18 ml Fisessig.
I ml Wasser und I g roter Phosphor wurden 18 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrai in Wasser gelöst, mit konzentrierter in
wiiß ger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und
mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet,
und der Äther wurde abgedampft. Aus dem Rückstand wurde durch Füllung mit trockenem
Chlorwasserstoff in Aceton das Dihydrochlorid des 2-TrifliiormethyT6-fluor-9-(4-(3-( 2-hydroxy ü thy I)-pipcrazinlyl)-propyl)-thioxanthen
in Form weißer Kristalle erhallen. Die Ausbeute betrug 5 a: der Schmelzpunkt
lag bei 225 bis 228 C.
2-Tri fluormethyl-b-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-
piperazin-1 -yl)-propyl)-thioxanthen
und dessen Dihydrochlorid
4g LiAIHj wurden in IOOml Äther gelöst, und es
wurden 13,3 g AICh unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Danach wurde eine Lösung von 10,9 g AICI,
und 24 g 2-Trifluormethyl-6-f!uor-9-thioxanthon in Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten
langem Stehen wurden 150 ml Wasser tropfenweise zugegeben, und danach folgte ein Zusatz von IOOml
6 η-Schwefelsäure. Die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem I : 1-Äther/Petroläther-Gemisch iimkristallisiert.
und es wurden so 17 g 2-Trifluormethyl-bfluorthioxanthen in Form weißer Kristalle vom
Schmelzpunkt 60 bis 62°C erhalten.
15 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthen wurden in 100 ml Äther gelöst, auf 00C abgekühlt, und es wurden
40 ml 15% Butyllithium enthaltendes Hexan tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt,
wonach das Gemisch 30 Minuten lang stehengelassen wurde. Danach wurde die Lösung des Lithiumsalzes
tropfenweise zu einer Lösung von 39 g 3-Brom-l-chlorpropan
in 100 ml Äther gegeben und das Ganze weitere 3d Minuten stehengelassen und dann 30 Minuten unter
Rückfluß erhitzt. Nun wurde Wasser tropfenweise zum Rciiklionsgcmisch zugesetzt, die Älherphase abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand unter
vermindertem Druck (0.01-mm-Hg-Säule) destilliert. Ls
u linien so Ib g 2-TrifluormethyTb-fluor-9-( 3-chlorpropan)-tliio\anihcn
als gelbes Öl erhallen.
Ib g 2-TnHiioinietliy|-b-Huoi-9-(3-chlorpiopan)-thio
\ai)then iinil 48g N(2-ll>droxyathyl)-piperazin in
iOOml Toluol wurden Ib Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der
Rucksland in Wasser gelost, und es wurde Isopiopvlaiher
zugegeben. Die Isopiopslüiherpliase wurde
abgetrennt, mil Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst,
und es wurde this Dihydrochlorid des 2-TriHiiormethylhlhioi-9(4
(3-(2-h>drox\iiili)l)-pipera/in-l -yl)-propylii^_>nUl h|M\:iiilhi_'iis nut ι η n/lcrnrni ( 'hliirvv:lssiM'SI(
>! I ausgefüllt. Die Ausheule betrug h g: der Schmelzpunkt
lag bei 225 bis 228 C.
13
e ι s ρ ι e I 5
2-Tri fluor nie lh \ I-6-MiIOr-1I-
(4-( 3-(2-hvdroxyäthyl)-piperazin-1 -yl)-propyl)-
ihioxanihen und dessen Dihydrochlorid
144 g N (2-Methoxyathyl)-piperazin und 157.5 g
i liriim-l-chlorpropan wurden in 500 ml Äthanol gelöst
und zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, die
wäßrige Lösung mil Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, die Lösung mit Äther extrahiert, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ls wurden so
K)Og 4-(2-Methoxy UIh)I)-1-(3-ehlorpropvl)-piperazin
als gelbes Öl erhallen.
15g 2-Trifltiormethy|-b-Huoilhioxantheii wurden in
IOOml Äther gelöst, auf OC gekühlt, und es wurden
40 ml 15% Butyllithium enthaltendes Hexan tropfenweise unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben, und
das Ganze wurde danach 30 Minuten stehengelassen, worauf das Reakiionsgemiseh 30 Minuten unter
Rückfluß erhitzt wurde. Nun wurde Wasser tropfenweise zugesetzt und die organische Phase abgetrennt und
mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
bestand aus einem Öl und bestand zur Hauptsache aus
2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-methoxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyliden)-thioxanthen.
Die Ausbeute betrug 22 g.
22 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(4-(3-(2-methoxyäthyl)-piperazin-1
-yl)-propyliden)-thioxanthen und
150 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure wurden miteinander vermischt und bei I2O°C destilliert. Nach I
Stunde wurden weitere 50 ml konzentrierte Bromwasserstoffsäure zugesetzt, und es wurde destilliert, und
nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit konzentrierter Natriumhydroxydlösung alkalisch
gestellt und mit Äther extrahiert; die Ätherphase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet. Die Aufarbeitung der Ätherlösung erfolgte wie in Beispiel 3. Es wurden 15 g
2-Tri fluormethy Ib- Huor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthy I)- piperazin-1
-ylj-propyij-thioxanthendihydrochiorid in Form
weißer Kristalle vom Schmelzpunkt 225 bis 228 C erhalten.
U e i s ρ i e I b
2Chlor-b-riuor-9-
2Chlor-b-riuor-9-
(3-(4-(2-hydroxyiithyl)-1 -piperazinylj-propyl)-thioxanthen
und dessen Dihydrochlorid
Ils wurde zunächst 2-Chlor-b-fluorthioxanihon
(Schmelzpunkt 215 bis 218 C) nach der in Beispiel 1 angegebenen Arbekiinethode hergestellt.
Aus 15 g 2-Chlor-b-fluorthioxanthon und 3-Dimethylaminopropy
!magnesiumchlorid in Tetrahydrofuran wurden in an sich bekannter Weise 15.5 g 2-Chlor-b-
fluor-9-( 3-dimethylaminopropyl)-lhioxanlhcn-4-()l
(Schmelzpunkt 154 bis 15b C) hergestellt.
(Schmelzpunkt 154 bis 15b C) hergestellt.
Aus diesem Carbinol wurde in an sich bekannter Weise Wasser abgespalten, indem man es mit einem
I : I-Gemisch aus Eisessig und konzentrierter Salzsäure behandelte und danach die Hälfte des Volumens
abdampfte. Der Rückstand wurde mit Natriumhydro-
Äiherphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Das 2Chlorb-fluor-9-(3-dimethylaminopropylidcn)-thioxanthen
wurde als I lydrochlorid isolicrt; sein Schmelzpunkt lag bei 192 bis I94X.
W) g 2-Chlor-b-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen.
180 g Pipcrazin und 10 g 2-Propanol wurden 18 Stunden miteinander auf 140"C erhitzt. Nach
dem Abkühlen wurde das Gemisch in Äther gelöst, die Ätherphase mit Wasser extrahiert, über wasserfreiem
Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bestand hauptsächlich aus 2-C'hlor-6-fluor-9-(3-(l-pipcrazmyl)-propylidcn)-ihioxanthen
und wog 55 g.
50 g des Rückstandes wurden mit 50 einer 57"/uigcM
wäßrigen |odwasserstoffsäure vermischt, dann 100 g Eisessig und 8 g roter Phosphor zugegeben und das
Ganze 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Natriumhydroxydlösung
alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft, in 99%igem Äthanol gelöst und mit Äthylenoxyd,
das in einem Überschuß von 10% zur Anwendung kam, bei IOC 2'/j Stunden behandelt. Danach wurde
das Gemisch eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst, und es wurde trockener Chlorwasserstoff
eingeleitet, was die Ausfällung von 45 g des Dihydrochloride des 2-Chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyI)-lpiperazinyl)-propyl)-thioxanthens
in Form weißer Kristalle bewirkte, dessen Schmelzpunkt bei 232 bis 235' C lag.
Der Palmitinsäureesterdes 2-Trifluormethyl-
6-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-thioxanthens
21,6 g 2-Trifluormethy l-6-f luor-9-(4-(3-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl)-propyl)-thioxanthen
wurden in 200 ml Aceton gelöst. Es wurden 25 g Palmitinsäurechlorid zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde
unter Rückfluß erhitzt. Es wurden 20 g des Esters in Form eines Öles erhalten. Das Infrarot-Absorptionsspektrum
ergab folgende Werte:
1170cm 's. 1129cm 1S. 1090cm !s
902 cm ' m, 858 cm ' m, 823 cm ' m
902 cm ' m, 858 cm ' m, 823 cm ' m
Ultraviolett-Spektrum: max. 280 mn
EIi=I 550.
EIi=I 550.
In analoger Weise wurde der Caprinsäiucesler des 2-Tririiiormclhyl-b-Niior-9-(4-(J-(2-hydroxyälhyl)-pipera/inl-yl)-propyl)-lhioxanthens
hergeslelll.
Das Infrarot-Absorptionsspeklruni ergab folgende
Werte:
11 30 cm
855 cm
855 cm
1 s.
' m.
' m.
1091 cm
821 cm
1171 cm ' s.
401 cm ' ni.
401 cm ' ni.
I Iliraviolelt-Spekiriim: Maximum 282 mn
!·: κ. = 17b·).
!·: κ. = 17b·).
Der Essigsäureester des 2-Trifluomielh>lb-fluor-9-(4-(3-(2-hydroxyälhyl)-piperazin-l
->!)-propylj-thioxanihens und dessen Dihydrochlorid
j g 2-Trifluormcthyl-b-fliior-9-(4-(3-(2-hydroxyäth\l)-
.1Ii Aceton gelöst, wonach 5 ml Acetylchlorid zugegeben
wurden. Das Gemisch wurde 30 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das
Gemisch in Wasser gegossen, mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die
Ji Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Es wurden auf diese Weise 4,5 g des
Essigsäureesters des 2-Trifluormethyl-b-fluor-9-(4-( 3(2-hyclroxyäthyl)-piperaziti-l-yl)-propyl)-thioxanthens
in
ii> Form eines gelben Öles erhalten. Das Dihydrochlorid
wurde in an sich üblicher Weise hergestellt: sein Schmelzpunkt lag bei 208 bis 21 IC.
2-Dimethylsiilfamoyl-b-fluoi-
9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-l-pipcridyl)-propyliden)-
ihioxanthen und dessen Oxalat
b9 g 3-Dimethylsulfamoyl-b-broinbenzoesäure. 31 g
4<> 3-Fluorthiophenol. 24 g Natriumcarbonat, 350 ml Dimethylformamid
und I g Adams-Kupfcrkatatysator wurden 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt.
Das Gemisch wurde in 2 Liter Eiswasser gegossen, filtriert, das Filtrat mit Äther gewaschen und mit
4) konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und in 2,5 Liter Chloroform gelöst, und die Lösung wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Volumen von etwa 300 ml eingedampft. Danach wurden
500 ml Äther zugegeben, und das Gemisch wurde abgekühlt. Es kristallisierten danach b7 g 2-(3-Fluorphenylmercapto)-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure
als eine weiße kristalline Substanz aus, deren Schmelzpunkt bei 220 bis 223°C lag. Diese Substanz wurde unter Rühren
in 500 ml konzentrierte Schwefelsäure eingetragen und das Gemisch auf 60 bis 65°C erwärmt, bis eine
vollständige Lösung des festen Materials eingetreten war. worauf das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen
wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Wi Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus
500 ml Pyridin wurden 41,5 g 2-Dimethylsulfamoyl-bfluorthioxanthon
als schwachgelbe Substanz erhalten, deren Schmelzpunkt bei 213 bis 216°C lag.
Zu einer aus 60 g Allylbromid hergestellten Lösur.g
h"i von Allylmagnesiumbromid in 500 ml Äther wurden
unter Kühlen und Rühren 41 g 2-DimelhyIsuIfamo>l-bfluor-thioxanthon
zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt, wonach l:s in
Hiswasser gegossen wurde. Das Gemissch wurde mit
verdünnter Salzsäure snuer geslclli und mit Äther
extrahier:. Aus der Ätherphase wurden 39 g 2-Dime-
thylsiilfamc)yl-b-fluor-9-(2-pmpcnyliclen)-ihi()Xiinllicnol-(9)
in l'orni einer weißen Substanz erhalten, deren
Schmelzpunkt bei 150 bis 154" C lag.
39 g 2-Dimethylsulfamoyl-b-fluor-9-(2-propenyliden)-ihioxanthcnol-(9)
wurden in 100 ml Benzol gelöst, und es wurden 11 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Acclylchloikl
zugegeben. Das Gemisch wurde auf 55 C" erhitzt, und es wurde I Tropfen konzentrierte
Schwefelsäure zugesetzt. Im Verlauf von wenigen Minuten setzte eine Reaktion ein. welche die Temperatur
auf el wii b5 C ansieigen ließ. Das Gemisch wurde 5
MiiHilen auf einem Dampfbad erhitzt, auf His gegossen,
mit Äther extrahiert, die Ätherphase wurde abgetrennt,
mit kalter verdünnter Natriumhvdroxvdlösung gewaschen,
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
!!!! i IC! ! 1!!U: C!iifZei!ii;"pI'. !. ι Λ in vil ι ι i«>
j j 5 i-iyirtiLiriusiiHamovl-ij(luor-9-(propen-3-vliden-l)-thio\anlhen
in l'orm eine; gelben Öles erhallen.
Die 35g des gelben Öles wurden mil 50 g
4(2-1 lvdroxvälhvl)-piperidin vermischt und IK Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Das Gemisch wurde in
Wasser gegossen und mil Äther extrahiert. Die Äiherphiise wurde mil verdünnter wäßriger Essigsäure
extrahiert, die wäßrige Phase abgetrennt, mil Natriumhvdroxydlösung
alkalisch gestellt und mil Äther extrahiert. Die Äiherphiise wurde abgetrennt, über
wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filirieri und
eingedampft. Hs wurde 2-Dimelhylsulfamovl-b-fluoi-9-
(3-(4-(2-liydroxyiilh\ I)-1 -pipericlylj-propylidenj-thioxainhen
als gelbes Öl erhallen, das aus einem Gemisch inn Isomeren bestand. I.in Isomeres wurde in l'orm ties
Oxalates durch kristallisation aus Äthanol isoliert: sein Schmelzpunkt lag bei 171 bis 173 C".
He i s ρ i e I 10
2-Trinuormelhvl-b-lluor-9-(3-(4-(2-hvdrox\ätlul)
l-piperid\l)pmpyliden)-thioxanthen.
dessen Isoniere sow ie die Oxalate und
I Ivdrochloride dieser Verbindungen
Das Ausgangsmaterial 2-TriHuornietlivl-b-fluor-9-(2·
propvliden)-ihioxanthen wurden in folgender Weise hergestellt:
Es wurden 100 g 2-Trifluormethvl-b-fluorthioxanthen
zu einer Grignard-Lösung zugefügt, die aus 80g
Allylbromid und 95 g Magnesium-Drehspänen in 300cm1 Äther hergestellt worden war. Das Gemisch
wurde 15 Minuten unter Rückflußbedingtingen erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in
eine Ammoniumchloridlösung eingegossen. Die Ätherphase wurde abgetrennt. 3mal mit je 200 cm3 Wasser
gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 300cm! Benzol gelöst
und mit einer Mischung aus 35 cm1 Essigsäureanhydrid.
2CHi5 Acetylchlorid und einem Tropfen konzentrierter
Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde auf einem Wasserbad auf etwa 65" C erhitzt, bis die Dehydrierung
einsetzte, wonach noch weitere 15 Minuten erhitzt wurde. Anschließend wurde das Gemisch auf Eisbrokken
gegossen, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit 500 cm! Äther extrahiert. Die
Äiherphase wurde 3mal mit je 100 cm1 Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand, der ein gelbes Öl darstellte, bestand aus
etwas verunreinigtem 2 7rifluormethyl-b-fluor-9(2
propeiiv lidenj-lhioxanlhen. Ausbeute: 105 g.
Es wurden 150g 2-Triflu<
>rmclhyl-6-fliior-9-(2-prop>lidenj-thioxanihen
und 300 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-pipcricliii
auf 90 C 17 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde in
2 Liier Wasser gegossen. Die Lösung wurde anschließend mil 2 Liter Äther extrahiert. Die Äiherphase
wurde abgetrennt. 3mal mit je 500 cm' Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingedampft, [ins Oxiiliil wurde aus AecUin gefüllt und umkristallisieri.
Die Ausbeute betrug 118 g 2-Trifluormethyl-b-
Huor-9-(3-(4-(2-hulroxvä tin I)-I -piperid\l)propylidenjlhioxanlhenoxalal
in I orm eines isomeren Gemisches, das bei 142 bis 144 C schmolz.
Das pharmakologisch intakle ,/-Isomere wurde in
l'orm desOxalalsdurch 5 Umkristallisaiionen aus einem
Gemisch von 2-l'ropanol : Methanol im Vcrhällnis 1 : I
iSiiliCii. I s scuiViui/ bei i 30 his i55 C
Das pharniakologisch aktive vlsomer wurde durch Sieden des Oxalalgemisches mil Aceton isoliert. Durch
Eindampfen tier Acetonlösung unter \crmindertem
Druck wurde ein Gemisch erhallen, das elwa 80"" ;les
aktiven Isomeren enthielt. Die Base wurde mit verdünnter Nniriumlndroxidlösiing gcfälh und mit
200 cm ' Äther extrahiert. Der Extrakt u urde 3mal mn je
)0 cm1 Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst
und mit trockenem Chlorwasserstoff in \ther ausgefällt.
Das Hvdrochlorid des aktiven vlsomeren wurde als weiße kristalline Substanz vom I". Itib bis !68 C
erhallen. Das inaktive Isomere kann teilweise in das aktive Isomere durch Sieden mit einer Lösung überführt
werden, welche eine stark alkalische Substanz enthält,
vv ic Niitriiiniätlnlai. wonach das aktive Isomere wie
oben isoliert wird. Die Base des aktiven vlsomeren wurde in üblicher Weise isolieri \\\\Λ schmolz bei 128 hi>.
129 C".
Beispiel Il
2-Tnl'iuoniie!hv|-b-fluor-9-(3-(4-(2-lmlroxv-
äthvl)-! -piperid\l)propyl)-thioxanthcii.
dessen Oxalal und Hvdrochlorid
Es wurden 25g 2-Trifluormethvl-b-fluor-9-(3-(4-(2
hvdroxvmethyl)-l-piperidvl)propyliden)thioxanthenoxalat
in f-'orm eines isomeren Gemisches vom E. 142 bis 144 C in Methanol gelöst und katalytisch mit Wasser
sioff bei 1 10 atm und 100 C 3 Stunden reduziert unter
Verwendung von 5 g I0%igem Palladium auf Aktivkohle als Katalysator. Der Katalysator wurde abfiltriert und
das Oxalat von 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperidy!)propyl)-thioxanthen
kristallisierte nach dem Verdampfen des Methanols und Abkühlen aus. Ausbeute 20 g Produkt vom F. 182 bis
184"1C.
Das entsprechende Hydrochlorid wurde aus äthanolischer Chlorwasserstofflösung erhalten und schmolz, bei
118 bis 120X.
Beispiel 12
2-Chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-
piperidin-]-y1)propy!iden)-thioxanthen.
dessen Isomere lind Hydrochloride
Es wurden 60 g 2-Chlor:6-fluor-9-(3-dimethylaminopropylidenj-thioxanthen.
159 ε 4-(2-HvdroxvälhvM-
15 16
piperidin und 20 g2-Propanol 24 Stunden zusammen auf 25 g dieses Gemisches wurden 2mal aus 250
1403C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch 99%jgem Äthanol umkristallisiert. Es wurden
in Äther gelöst, die Ätherphase mit Wasser extrahiert, /Msomeres. vom F. 143 bis 146°C erhalten. Aus
über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und Mutterlauge wurden durch Ausfällen mit Chlorwas:
eingedampft. Der Rückstand bestand hauptsächlich aus 5 stoff in Äthanol und wiederholte Umkristallisatio
einem isomeren Gemisch von 2-Chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2- aus Äthanol das Hydrochlorid des α-Isomeren von
hydroxy» thyl)piperidin-1-yl)propyliden)thioxanthen. 220 bis 222° C erhalten.
Ausbeute 50 g.
Beispiel 13
Palmitinsäureester des Λ-lsomeren von 2-Trifluormethyl-6-nuor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-1
-piperidyl)propyliden)-thioxanthen
Es wurde Beispiel 7 wiederholt unter Verwendung 15 thyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperidyI)pr<
des Λ-lsomeren von 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-{2- pyliden)-thioxanthen als wachsartige Masse erhalten.
hydroxyäthyl)-l-piperidyl)propyliden)-thioxanthen an- cn
stelle von 2-Trifluor-methyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxy- Analyse FUrUoH55F4NO2S:
äthyl)-piperazin-l-yl)propyl)-thioxanthen. Es wurde der Berechnet: C69,60°/o, N 2,03%;
Palmitinsäureester des %-lsomeren von 2-Trifluorme- 20 gefunden: C 68,73%, N 1.77%.
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. Fluorsubstituierte Thioxanthene der Formeln N —CH,- CH1-ORCH-CH1-CH1-CH1-N N-CH1-CH1-ORC=CH-CH1-CH,CH-CH1-CH1-CH1-NS C = CH-CH2-CH2-NCH-CH1-CH1-ORCH-CH2-CH2-ORworin R Wasserstoff, Önanthyl, Caprinyl oder Palmityl und X ein Chloratom oder eine -CFi- oder —SO2 · N(CHs)2-GrUpPe bedeutet sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.
- 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
(a) ein Thioxanthenol der FormelM)(M) dehydratisiert und ggf. katalytisch tydriert,(b) ein Thioxanthenol der Formel Il reduziert oder(c) eine Verbindung der Formel(III)mit einem Amin der FormelHN Y umsetzt und ggf. die Propylidengruppe desUnisetzungsproduktes reduziert, (d) eine Verbindung der FormelCH-M(IV)IOin der M ein Alkalimetall bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der FormelOH-CH2-CH2-CH1-N Y (V)20in der eine darin ggf. vorhandene Hydroxygruppe geschützt ist, umsetzt und ggf. die Schutzgruppe abspaltet,
(e) eine Verbindung der FormelS Z-CH2-CH2-NNHmit Äthylenoxyd umsetzt oder (f) eine Verbindung der FormelZ—CH2-CH2-Halogen(VI)in der »Halogen« für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einem Amin der Formelumsetzt oder
(g) eine Verbindung der FormelS C=CH-CH2—CH2 — N(CH,)2 (VII)mit einem Ami'n der Formel
HN Y
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