DE2336130A1

DE2336130A1 - Tricyclische verbindungen

Info

Publication number: DE2336130A1
Application number: DE19732336130
Authority: DE
Inventors: Max Dr Gerecke; Jean-Pierre Dr Kaplan; Emilio Dr Kyburz
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1972-07-21
Filing date: 1973-07-16
Publication date: 1974-01-31
Also published as: FR2193605A1; NL7310059A; BE802597A; LU68049A1; AU5730973A; CH569013A5; JPS4943994A; GB1401147A; US3929791A; FR2193605B1; SE395149B

Description

Dr. Ing. A. von rferWerft 1 b. Juli 1973 Dr. Franz Leüeror PATENTANWALIi

RAN 4008/247

F. Hoffinann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Tricyclische Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

in der η die Zahl 2, 3 oder 4 und R, Halogen, niederes Alkyl, di-niederes Alkylsulfamoyl, Nitro, Amino, di-(niederes Alkyl)-amino oder Trifluormethyl, X Sauerstoff, Imino, niederes

309885/U84

Alkylimino oder Methylen, m die Zahl O oder 1, R_? und R, Wasserstoff oder zusammen die Gruppe^, A darstellen und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,
und Salze dieser Verbindungen.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" allein oder in Zusammensetzung mit anderen Gruppen bedeutet vorzugsweise aliphatisch^ Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche geradkettig oder verzweigt sein können. Beispiele für solche Gruppen sind Methyl, Aethyl, Isopropyl, n-Hexyl us. "Halogen" stellt alle 4 Halogenatome dar, d.h. Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt ist Chlor.

Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische Eigenschaften auszeichnen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, dass keine oder nur geringe kataleptische Nebenwirkungen auftreten, so dass keine oder nur unbedeutende motorische Störungen beobachtet werden. Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I, sind diejenigen, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, und deren Salze. Besonders bevorzugte Verbindungen sind 3-{2-[4-(2-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl)-2-oxazolidinon und 3-{2-[4-(lO,ll-Dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthylj-2-oxazolidinon sowie deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch^kennzeichnet ist, dass man

309885/U84

a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel

II

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt,
mit einer Verbindung der Formel

HN IT-(OHJ N (C

-(CH₂J_n

III

in der m, n, R„, R_ und X die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, oder dass man

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung

der Formel

?2

IV

309885/U8A

23361

in der m, η, R,, Rp, R- und X die oben

angegebene Bedeutung haben, reduziert, oder dass man

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel

in der R-. die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

in der X, Y, m, n, R_? und R die oben

angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung nicht hydriert ist, eine Verbindung der Formel

3 09885/U84

in der R₁ die oben gegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel

R.

in der X, m, n, R₂ und R die oben gegebene Bedeutung haben,

umsetzt, erwunschtenfalls eine vorhandene Nitrogruppe R₁
in die Aminogruppe reduziert, erwunschtenfalls eine vorhandene Aminogruppe R₁ di-alkyliert und erwunschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

Die austretende Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II stellt vorzugsweise Halogen oder alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy dar. In der Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandene Alkylgruppen bzw. Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder Tolylj vorhandene Halogenatome sind vorzugsweise Chlor oder Brom.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannte
Verbindungen oder Analoga zu bekannten Verbindungen, welche nach bekannten Methoden herstellbar sind. Beispielsweise wird die

■3 09885/U84

Gruppe Y in ihren verschiedenen Bedeutungen in der folgenden Weise eingeführt:

Y = Halogen: Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem geeigneten Halogenid, z.B. Thionylchlorid, Thionylbromid, oder mit einem Hydrohalogenid in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Chlorwasserstoff und Calciumchlorid, umgesetzt.

Y = alkyl- bzw. aryl-substituiertes Sulfonyloxy: Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem alkyl- bzw. aryl-substituiertem Sulfonsäurehalogenid, z.B. dem Chlorid, umgesetzt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III können z.B. durch folgende Reaktionsgleichung hergestellt werden:

Ro R-z

ΥΛ T ^{+ Y}"^(CH2⁾n— \
VIII O

W³

III

309885/U84

In der obigen Reaktionsgleichung haben X, Y, m, n, Rp und R_ die obige Bedeutung und R. bedeutet eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Benzyl oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxycarbonyl. Die Kondensation erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat oder Triäthylamin. Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt, die Benzylgruppe durch Hydrogenolyse, die Alkoxycarbonylgruppe beispielsweise' durch alkalische Hydrolyse.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formel II und III erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff z.B. Methylenchlorid, Trichloräthylen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, in einem aliphatischen oder cyclischen Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Bioxan oder auch in Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxid. Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen etwa 30⁰C und etwa 200⁰C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen in der Gegend von etwa 100⁰C gearbeitet wird. Falls eine Ausgangsverbindung der Formel II verwendet wird, worin Y Halogen oder alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy darstellt, so wird die Umsetzung, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, bevorzugt in Gegenwart eines Alkalicarbonate, z.B. Kaliumcarbonat, oder auch in Gegenwart eines Ueberschusses der Ausgangsverbindung der Formel III durchgeführt.

309885/U84

Die erfindungsgemässe Reduktion des Enamins der Formel 17 erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallborhydrid in Gegenwart einer starken Säure. Als Alkalimetallborhydrid wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, verwendet. Es kann jedoch ebenfalls lithiumborhydrid verwendet werden. Die starke Säure kann sowohl eine organische als auch eine anorganische Säure sein. Als organische Säuren kommen geradkettige oder verzweigte, niedere Mono- oder Dicarbonsäuren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, welche halogensubstituiert sein können, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Isobuttersäure, Oxalsäure und dgl. Bevorzugt ist Essigsäure, besonders bevorzugt ist Oxalsäure. Als organische Säuren kommen insbesondere in Betracht: Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, und dgl. Eine bevorzugte anorganische Säure ist konzentrierte Schwefelsäure. Da die Enamine der Formel IV in Anwesenheit von Wasser unbeständig sind, wird die Reduktion zweckmässig in Abwesenheit von Wasser durchgeführt; es werden zweckmässig nur wasserfreie Säuren verwendet bzw. nur solche

309885/U84

2336Ί30

Säuren, bei welchen, falls sie etwas Wasser enthalten, dieses nicht abgegeben wird, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure. Die Umsetzung mit einem Alkalimetallborhydrid und einer starken Säure wird mit Vorteil in einem Aether, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethylather, (Diglyme) oder Dimethoxyäthan, sowie bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Bückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man unter Rückflussbedingungen. Die erfindungsgemässe Reduktion der Enamine der Formel IV kann auch nach anderen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit Ameisensäure oder Zink und Eisessig. Auch diese Umsetzungen werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, durchgeführt. Bei Reduktion mit Zink und Eisessig wird eine vorhandene Nitrogruppe R, weitgehend zur Aminogruppe reduziert.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem mono-N-geschützten Piperazin, z.B. U-Carbäthoxypiperazin, hergestellt werden. Das Kondensationsprodukt wird anschliessend alkalisch verseift, z.B. mit Hilfe von wässrigem Alkali.

Die in den Ausgangsverbindungen der Formel VI vorhandene austretende Gruppe hat dieselbe Bedeutung wie im Falle der oben beschriebenen Ausgangsverbindungen der Formel II. Die Ausgangsverbindungen der Formel Vl können z.B. in der Weise hergestellt werden, dass man ein Lactam der Formel

309885/1484

? (CHJ

\ χ/ ^{2 m}

Γ
0

in der m, R„, R-. und X die obige Bedeutung haben,

in das entsprechende Alkalimetallsalz, z.B. das Natriumsalz, umwandelt. Dies kann beispielsweise durch Behandeln des Lactams der Formel X mit einem Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallamid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol, Toluol oder Dimethylformamid, erfolgen. Anschliessend wird das erhaltene Alkalimetallsalz mit einer Verbindung der Formel

R₅O-(CH₂)-Hal XI

worin η die oben gegebene Bedeutung hat, Hai Halogen und Rp. eine geeignete Schutzgruppe, z.B. Benzyl oder 2-Tetrahydropyranyl, darstellt,

umgesetzt. Die Schutzgruppe R₁- im Kondensationsprodukt wird anschliessend hydrogenolytisch bzw. hydrolytisch gespalten. Die erhaltene Hydroxyverbindung wird mit einem HaIogenierungsmittel, z.B. Thionylchlorid, oder mit einem alkyl- bzw. aryl-substituierten Sulfonsäurehalogenide z.B. dem Chlorid, umgesetzt, und man erhält so eine Ausgangsverbindung der Formel VI.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formel V und VI erfolgt zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlen-

309885/14 8 4

wasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, einem Aether, z.B. Dioxan oder Dirnethoxyäthan, einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Aethanol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder auch in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Es ist bevorzugt, die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natriumoder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer, inerten organischen Base, z.B. Triäthylamin. Als säurebindendes Mittel kommt ebenfalls ein Ueberschuss an der eingesetzten Base der Formel V in Frage. Die Temperatur der Umsetzung liegt vorzugsweise im Bereich zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisehes.

Die erfindungsgemässe Umsetzung der 10-Qxoverbindungen der Formel YII mit den Verbindungen der Formel III führt zu den entsprechenden Enaminen, d.h. 10,11-ungesättigten Verbindungen der l-'crmel I. Beispielsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines stark sauren Mittels in einem aromatischen Lösungsmittel unter Erhitzen, z.B. auf etwa 80⁰C bis 150⁰C, durchgeführt. Als saure Mittel kommen z.B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder auch starke organische -Säuren, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Betracht. Als aromatische Lösungsmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol oder o-, m- oder p-Xylol verwendet. Bei der Erhitzung bildet sich ein Azeotrop zwischen dem Lösungsmittel und dem in der Reaktion gebildeten Wasser, welches abdestilliert werden kann. Das gebildete Wasser kann auch durch Zugabe eines wasserentziehenden Mittels, wie z.B. Titantetrachlorid, entfernt werden.

309885/U8A

Eine im Endprodukt der Formel I vorhandene Nitrogruppe R, kann in an sich bekannter Weise in die Aminogruppe reduziert werden, beispielsweise durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B. Palladiumkohle, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol oder Essigester usw. ,bei einer Temperatur zwischen etwa O⁰ und 50⁰C.

Eine im Endprodukt der Formel I vorhandene Aminogruppe R, kann in an sich bekannter Weise durch Dialkylierung in eine di-(niedere Alkyl)-aminogruppe übergeführt werden. Beispielsweise wird die Alkylierung mit Hilfe von Formaldehyd und einem Alkalimetallcyanborhydrid, z.B. Natriumcyanborhydrid, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, und bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches,durchgeführt.

Erhaltene Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren,z.B. mit

Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Zitronensäure , Camphersulfonsäure, Aethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride, und die Maleate. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aethanol, Aceton oder Acetonitril durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässrigen Säure hergestellt.

3 0 9 8 8 5 / U 8 4

Die Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in DimethyIfulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Ohloroform, Methylenchlorid oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.

Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und z.T. auch in Ohloroform, Methylenchlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Aether und Petroläther relativ unlöslich.

Eine kataleptische Wirkung ("Wachsrigidität", d.h. abnorm langes Beibehalten einer aufgezwungenen Körperstellung) gilt "bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebenwirkung und zeugt von motorischen Störungen. Die erfindungsgemässen Produkte haben den Vorteil, dass sie diese störende Nebenwirkung nicht bzw. nur in sehr geringem Masse besitzen. Zum Nachweis dessen wurden repräsentative Vertreter der Bndprodukte bei der Ratte intraperitoneal verabreicht. Geprüft wurden die folgenden Vertreter:

309885/1484

Produkt A: >£2-[4-(2-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl5-2-oxazolidinonmaleat.

Produkt B: 3-J2-[4-(lO,ll-Dihydro-2-methyl-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl$-2-oxazolidinon-maleat.

Als Vergleichssubstanz wurde Chlorpromazin, ein anerkanntes zentraldämpfendes bzw. neuroleptisches Mittel, herangezogen.

Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens zehn Sekunden in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 Minuten während 6 Stunden notiert. Die ED 50 ist die Dosis, bei der 50$ der Tiere Katalepsie zeigen.

Ergebnis:

Produkt	ED 50 mg/kg
A B	. 100 70
Chlorpromazin	6

Die Tabelle zeigt, dass keine bzw. nur geringe kataleptische Wirkung bei A und B vorhanden sind, im Gegensatz zu Chlorpromazin.

309885/U84

Ί C _

Zum Nachweis der zentraldampfenden bzw. neuroleptischen Eigenschaften der Bndprodukte wurden repräsentative Vertreter den folgenden Tests unterworfen:

I. Rotierstab-Test

Im Rotierstab-Test wird die Fähigkeit von Musen untersucht, eine korodinierte, motorische Leistung zu vollbringen. Mäuse werden nach peroraler Verabreichung der Prüfsubstanz auf einen horizontalen, langsam rotierenden Stab gesetzt und die Zeit bis zum Herabfallen gemessen. Die ED 50 ist diejenige Dosis, die die Haltezeit gegenüber derjenigen vor Verabreichung der Prüfsubstanz um 50$ reduziert.

Produkt A zeigt in diesem Test eine starke Wirkung (ED 50 = 7>9 mg/kg), die derjenigen von Chlorpromazin (ED 50 = 5 mg/kg) in etwa gleichkommt.

II. Bestimmung von Homovanillinsäure

Ratten werden 2 Stunden vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt. Homovanillinsäure wird vom Ueberstand des Hirnhomogenats in Butylacetat und später in einer wässrigen Lösung extrahiert und mit Kaliumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimer oxidiert. Aus der erhöhten Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schliessen, dass die Prüfsubstanz wie Chlorpromazin wirkt, d.h. sie erhöht das Turnover von Dopamin in den Basalganglien. Der Homovanillinsäuretiter in unbehandelten Ratten wird willkürlich auf 100$ festgelegt.

309885 /1484

Produkt	Dosis mg/kg p.o.	Erhöhung von HVS, I*
A B	50 50	340 255
Chlorpromazin	20	321

In diesem Test zeigen A und B eine Wirkung, die fast an diejenige von Chlorpromazin herankommt.

III. » Pole climbing" Test

Der Test gibt Auskunft über Verhaltensreaktionen von Ratten. Ratten werden darauf trainiert, durch Hinaufklettern an einer vertikalen Stange in der Versuchskammer den einige Sekunden nach einem akustischen Signal (konditionierter Reiz) via Bodengitter ausgelösten elektrischen Reiz (unkonditionierter Reiz) zu vermeiden.

Die Hemmung der konditionierten Reaktion wird durch den Parameter ED 50 (mg/kg p.o·.), die Hemmung der unkonditionierten Reaktion durch den Parameter ED 10 (mg/kg p.o.) bestimmt.

Der Parameter ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die neuroleptische Wirkungsstärke der Prüfungssubstanz. Der Quotient ED 10 (Hemmung der unkonditionierten Reaktion)/ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die Wirkungsqualitat der Prüfsubstanz, indem bei steigendem Quotient eine grössere Selektivität der neuroleptischen Wirkung (geringere neuro-

309885/ U 84

toxische Nebenwirkung) vorliegt.

Bin Vergleich zwischen Produkt A und öhlorpromazin

ergibt:

Produkt	ED 50 (Hemmung der konditionieren Reaktion) mg/kg p.o.	Quotient BD 10 (Hemmung der unkon- ditionierten Reaktion) /ED 50 (Hemmung der kon- ditionierten Reaktion)
A	10	4,2
Chlor- promazin	11,6	3,5

In diesem Test zeigt A sowohl eine neuroleptische Wirkungsstärke wie auch eine Qualität (Selektivität) der neuroleptischen Wirkung, die denjenigen von Chlorpromazin etwas überragen.

Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B„ als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabili-

30 9 8 85/1484

sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsformel enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I, bzw. einer ihrer Salze. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 7,5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,75 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.

309885/ U8A

Beispiel 1

¹ 2,7 g l-(10,ll-Dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin werden zusammen mit 4,3 g pulverisiertem Kaliumcarbonat, 200 mg KJ und 90 ml Toluol mit 3,2 g N-(β-Chloräthyl) oxazolidinon versetzt und während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird auf Eiswasser gegossen, mit Benzol verdünnt und die organische Phase mit gesättigter Sodalösung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3-/2-[4-(10,ll-Dihyaro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon, das aus Aceton-Petroläther umkristallisiert wird. Das Maleat schmilzt bei 159-161°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(10,ll-Dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden:

20 g 5~Hethylanthranilsäure werden in 200 ml 3N Salzsäure bei 0° suspendiert. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung aus 10 g Natriumnitrit und 20 ml Wasser und rührt 25 Minuten bei 0°. Bei 5-10° tropft man dann eine Lösung von 26,5 g Kaliumiodid, 30 ml 3N Salzsäure und 30 ml Wasser/feu. Man rührt weitere 30 Minuten bei Zimmertemperatur und 2 Stunden am Rückfluss. Man kühlt ab, fügt Natriumthiosulfat zu,bis die Reaktionslösung gelb ist (5 g) und nutscht die erhaltene kristalline 2-Jod-5-methyl-benzoesäure ab und wäscht mit Wasser bis neutral. Die rohe Säure wird in Aether gelöst, mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält hellbraune Kristalle vom Smp. 100-112°.

3 09885/ U84

Zu einer Lösung aus 855 g Kaliumhydroxid in 7 1 Wasser gibt man bei 50° unter Argon 420 g Thiophenol und rührt 15 Minuten. Man setzt dann 22,1 g Kupferpulver und 1 kg 2-Jod-5-methyl-benzoesäure hinzu und erhitzt 7 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen wird mit 600 ml konz. Salzsäure auf pH 3 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt bis zu einem dicken Kristallbrei. Darauf wird genutscht, mit kaltem Aethanol und tiefsiedendem Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Methyl-6-(phenylthio)-benzoesäure vom Smp. 156-157°.

650 g 3-Methyl-6-(phenylthio^benzoesäure in 7,5 1 abs. Methanol werden mit 300 ml konz. Schwefelsäure langsam versetzt und 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man engt ein und giesst den Rückstand auf eine eisgekühlte Natriumbicarbonatlösung. Das Ganze wird mit Aether extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 3-Methyl-6-(phenylthio)-benzoesäuremethylester als rotbraunes OeI, das beim Stehen kristallisiert.

322,5 g 3-Methyl-6-(phenylthio)-benzoesäuremethylester in 3 1 abs. Tetrahdrofuran wird unter Argon und Rückfluss tropfenweise mit 420 ml einer 70#igen Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminatlösung in Benzol versetzt (30 Minuten) und noch weitere 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Darauf kühlt man auf ca. 4° ab, verdünnt mit 1 Liter Benzol und hydrolysiert mit 700 ml 2N Salzsäure, giesst dann auf Eiswasser und versetzt mit weiteren 400 ml konz. Salzsäure um eine klare

Lösung zu erhalten. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-(phenylthio)-benzylalkohol als rotbraunes OeI.

309885/H84

570,7 g 3-Methy1-6-(phenylthio)-benzylalkohol werden in 1,5 1 Benzol gelöst und am Rückfluss erhitzt. Dazu tropft man innert 45 Minuten 352 ml Thionylchlorid und kocht während 90 Minuten weiter.Darauf engt man unter vermindertem Druck ein und erhält 3-Methy1-6-(phenylthio)-benzylchlorid als rotbraunes OeI.

194 g Kaliumcyanid in 250 ml Wasser werden in einer Argonatmosphäre mit 616,9 g 3-Methyl-6-(phenylthio)-benzylchlorid in 900 ml Aethanol während 17 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck das Aethanol abdestilliert, dann mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Methy1-6-(phenylthio^phenylacetonitril als ein OeI.

500 g 3-Methyl-6_r(phenylthio)-phenylacetonitril, 1,2 Aethanol, 470 g Kaliumhydroxid und 500 ml Wasser werden 12 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird unter vermindertem Druck das Aethanol abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser bis zur vollständigen Auflösung versetzt und die neutralen Teile mit Benzol ausgezogen. Die wässrige Lösung wird unter Zugabe vonetwas Dicalite und Aktivkohle filtriert, gekühlt und mit konz. Salzsäure auf pH 3 gestellt. Man extrahiert dann mit 3x1 Liter Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet mit Calciumchlorid, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Die erhaltene rohe 3-Methy1-6-(phenylthio )-pheny less igsäure wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert. Smp. 132-135°.

192 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 100° erhitzt, rasch mit 20 g 3-Methy1-6-(phenylthio ^phenylessigsäure versetzt und 1 Stunde bei 100-103° gerührt. Darauf giesst man das Ganze auf Eiswasser und

30988 5/1484

extrahiert mit Aether. Die Extrakte werden nacheinander mit 2N Natronlauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen beginnt das erhaltene 10,11-Dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-on auszukristallisieren. Durch Zugabe von Petroläther und Abkühlen wird die Kristallisation vervollständigt. Smp. 83-84°.

10 g 10,ll-Dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-on werden in 100 ml Dioxan gelöst und mit 3,2 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser versetzt. Anschliessend rührt man 20 Stunden bei Zimmertemperatur. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Aether und Wasser verteilt. Die ätherische Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 10,ll-Dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepinlO-ol als farbloses OeI.

10 g 10,ll-Dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-ol, 100 ml abs. Benzol und 10 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei Zimmertemperatur mit trockenem Salzsäuregas gesättigt (ca. 2 Stunden) und dann während 20 Stunden weitergerührt. Man saugt anschliessend das Calciumchlorid ab, wäscht mit Chloroform und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält 10-Chlor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin als gelbes OeI, welches beim Stehen kristallisiert.

19,7 g 10-Chlor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f] thiepin gelöst in 100 ml Chloroform werden zusammen mit 36,5 g 1-Carbäthoxypiperazin während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird ttater vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Aceton-Hexan kristallisiert. Man erhält l-Carbäthoxy-4-(lO,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,fJthiepin-10-yl)-piperazin vom Smp. 96-98°.

309885/U84

5,4g l-Carbäthoxy-4-(10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-piperazin, 80 ml Aethylenglykol, 4,64 g Kaliumhydroxid und 0,33 ml Wasser werden während 3/4 Stunden auf 160° erhitzt. Darauf wird auf Wasser gegossen, mit Aether extrahiert, die Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält l(10,ll-Dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin als ein OeI.

Beispiel 2

7,8 g l-(2-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin werden zusammen mit 11,6 g pulverisiertem Kaliumcarbonat, 0,2 g KJ und 100 ml Toluol mit 8,22 g N-(ß-Chloräthyl)oxazolidinon versetzt und während 22 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird auf Wasser gegossen und die organische Phase mit gesättigter Sodalösung und Wasser ge-· waschen, über natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält rohes flüssiges 3-Z²~[4-(2-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon. Das Maleat wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in Aethanol-Aether hergestellt; Smp. 173-175°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(2-Chlor-10,11-dihydro—dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden:

100 g 2,10-Dichlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin in 300 ml Chloroform werden zusammen mit 182 g 1-Carbäthoxypiperazin während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird mit Chloroform und Wasser verdünnt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Darauf wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand aus Aceton-Hexan kristallisiert. Man erhält

309885/1484

l-Carbäthoxy-4-(2-Chlor-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin; Smp. 92-93°.

110 g l->Carbäthoxy-4-(2-Ghlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-piperazin, 1,5 1 Aethylenglykol, 104 g Kaliumhydroxid und 5,4 ml Wasser werden während 1 Stunde auf 160° erhitzt. Darauf wird auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-(2-Chlor-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin als ein OeI.

Beispiel 3

16,5 g l-[2-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl] -piperazin werden zusammen mit 9,8 g 3-(3-Chlorpropyl)-2-oxazolidinon, 5,25 g Natriumcarbonat und 0,75 g Natriumiodid in 100 ml Butanol 15 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird sodann unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol mit Aktivkohle entfärbt. Aus der filtrierten Lösung kristallisiert beim Erkalten 3-Z.3-[4-(2-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl7-2-oxazolidinon vom Smp. 136°. Das in Aceton zubereitete Maleat schmilzt bei 195-196°.

309885/1484

Beispiel 4

50 g 10-Chlor-10,ll-dihydro-2-nitro-dibenzo[b,f]thiepin und 140 g 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon werden 15 Minuten bei 120° gehalten. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 2N Natriumhydroxid verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser "bis zur neutralen Reaktion gewaschen und mit 2N wässriger Methansulfonsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Aethylacetat extrahiert, dann alkalisch gestellt und erneut mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene 3-/2"-[4-(10,ll-Dihydro-2-nitrodibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon wird aus Aceton umkristallisiert; Smp. 130-132°. Durch Umsetzung der Base mit .Maleinsäure erhält man das entsprechende Maleat; Smp. 185-187°.

Das oben verwendete lO-Chlor-lOjll-dihydro^-nitrodibenzo[b,f]thiepin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 480 g 2-Chlor-5-nitro-benzaldehyd in 3,2 1 Aethanol wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 30-40° unter Rühren innerhalb 4 Stunden mit einer Lösung von 320 g Thiophenol in 120 g Natriumhydroxid, 2 1 Aethanol und 440 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 60° weiter gerührt, anschliessend auf 0° abgekühlt und filtriert. Man erhält rohen,kristallinen 3-Nitro-6-(phenylthio)-benzaldehyd vom Smp. 96-100°.

450 g 3-Nitro-6-(phenylthio)-benzaldehyd werden in 4 1 Aethanol suspendiert und portionenweise mit 111 g

309885/U84

Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden weiter gerührt. Das Ganze wird mit 4 1 Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die organische Lösung wird nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wird aus Benzol-Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3-Nitro-6-(phenylthio)-benzylalkohol; Smp. 104-107°.

170,5 g 3-Nitro-6-(phenylthio)-benzylalkohol werden in 54,5 ml Pyridin und 170 ml Chloroform suspendiert und bei einer Temperatur unterhalb 20° während 30 Minuten mit einer lösung von 78 g Thionylchlorid in 55 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Das Ganze wird 30 Minuten bei 30° gerührt und anschliessend mit Wasser- verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält rohes 3-Nitro-6-(phenylthio)-benzylchlorid; Smp. 58-60°.

230 g 3-Nitro-6-(phenylthio)-benzylchlorid, 540 ml Aethanol und 320 ml Dioxan werden mit einer Lösung von 70,5 g Kaliumcyanid in 150 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Nitro-6-(phenylthio)-phenylacetonitril als braunes OeI.

210,3 g 3-Nitro-6-(phenylthio)-phenylacetonitril, 210 ml Wasser, 210 ml konz. Schwefelsäure und 210 ml Essigsäure werden 20 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab und extrahiert mit Aether. Die organische Phase wird nacheinander

3098 8 5/1484

mit Wasser und wässriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure sauer gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 3-Nitro-6-(phenylthio^phenylessigsäure; Smp. 138-140°.

78,4 g 3-Nitro-6-(phenylthio)-phenylessigsäure und 400 g Polyphosphorsäure werden unter Rühren während 90 Minuten bei 105-110° gehalten, anschliessend mit Eis und Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10,ll-Dihydro-2-nitrodibenzo[b,f]thiepin-10-on; Smp. 171-172°.

165,3 g 10,ll-Dihydro-2-nitro-dibenzo[b,f]thiepin-10-on werden in 6 1 Dioxan suspendiert und mit einer Lösung von 63 g Natriumborhydrid in 300 ml Dioxan und 300 ml Wasser versetzt. Das Ganze wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt, mit Schwefelsäure neutral gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene 10,ll-Dihydro-2-nitro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol wird aus Aethylacetat umkristallisiert; Smp. 144-146°.

124 g 10,ll-Dihydro-2-nitro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol werden in 69,5 ml Pyridin, 615 ml Benzol und 350 ml Chloroform suspendiert und unter Rühren bei 0° mit 53 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur und dann 30 Minuten bei 35-40° weiter gerührt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonat-

309885/KbU

lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 10-Ghlor-10,ll-dihydro-2-nitro-dibenzo[b,f] thiepin; Smp. 74-77°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon kann wie folgt hergestellt werden:

744 g 1-Benzylpiperazin werden zusammen mit 590 g pulverisiertem Kaliumcarbonat, 10 g Kaliumjodid und 5 1 Toluol mit 450 g 3-(2-Chloräthyl)-2-oxazolidinon versetzt und während 21 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, filtriert und engt unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 3-[2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon, das unter einem Druck von 2-2,5 mm bei 225-235° siedet. Die Verbindung wird aus Aethylacetat umkristallisiert; Smp. 82-84°. Mit einem Ueberschuss an Salzsäure in Aethanol erhält man das Dihydrochlorid; Smp. 243-245°.

291 g 3-[2-(4-Benzyl-l-piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinondihydrochlorid in 7 1 Methanol werden in Gegenwart von 70 g Pd-Kohle (596) bei 50° und 10 atü Wasserstoff hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Natronlauge versetzt, mit Chloroform extrahiert, durch Diatomeenerde filtriert und eingeengt. Man erhält als gelbes OeI 3-[2-(i-piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon. Mit einem Ueberschuss an Salzsäure in Methanol-Aether erhält man das Dihydrochlorid; Smp. 203° (Zers.).

309885/U84

Beispiel 5

5,9 g 1-(10,ll-Dihydro-2-jod-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin werden zusammen mit 3,3 g pulverisiertem Kaliumcarbonat, 0,07 g Kalium j odid und 40 ntl Toluol mit 4,35 g N-(ß-Chloräthyl)-oxazolidinon versetzt und während 27 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird auf Wasser gegossen und mit Chloroform verdünnt. Die organische Phase wird mit 2N Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Katronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird über Aluminiumoxid chromatographiert. Man erhält 3-/2-[4-(10,11-Dihydro-2-jod-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon, das durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleat übergeführt wird. Das Maleat schmilzt bei 176-177°.

Das als Ausgangsverbindung verwendete l-(lO,ll-Dihydro-2-jod-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden:

88 g 3-Uitro-6-(phenylthio)-phenylessigsäure in 880 ml Aethylacetat werden bei 40° mit Wasserstoff (10 atü) und 9,5 g 5^iger Palladiumkohle hydriert. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene 3-Amino-6-(phenylthio)-essigsäure wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert und schmilzt bei 160-162°.

50 g 3-Amino-6-(phenylthio)-essigsäure und 500 g Polyphosphorsäure werden unter Rühren während 10 Minuten bei 140° gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Natronlauge und viel Wasser neutral gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck

■3 09885/U84

eingedampft. Das erhaltene 2-Amino-lQ,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-on wird aus Benzol umkristallisiert. Smp. 191-193°.

21,5 g 2-Amino-10,ll-dihydro-dibenzo[b, f]thiepin-10-on werden bei 5° in 135 ml Wasser und 54,5 ml konz. Salzsäure suspendiert. Dazu tropft man eine Lösung von 9,1 g Natriumnitrit in 32 ml Wasser und rührt 30 Minuten bei 5°. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung lässt man nun bei 5° innert 30 Minuten in eine Lösung von 16,3 g Kaliumiodid in 63 ml Wasser und 5,5 ml konz. Schwefelsäure tropfen. Man rührt weiter 2 Stunden bei Zimmertemperatur und dann am Rückfluss bis Ende der Jodsublimation. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird nacheinander mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Piltrat wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene 10,ll-Dihydro-2-jod-dibenzo[b,f]thiepin-10-on wird aus Aceton umkristallisiert. Smp. 129-131°.

12,0 g 10,ll-Dihydro-2-jod-dibenzo[b,f]thiepin-10-on werden in 100 ml Aethanol suspendiert und mit 6 g Natriumborhydrid versetzt. Das Ganze wird über Nacht gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 10,ll-Dihydro-2-jod-dibenzo[b,f] thiepin-10-ol wird aus Aether umkristallisiert. Smp. 131-133°.

Eine Lösung von 10,3 g 10,ll-Dihydro-2-jod-dibenzo[b,f] thiepin-10-ol in 64 ml Benzol, 45 ml Chloroform und 6,3 ml Pyridin wird bei -5° mit 5,7 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Das Ganze wird 90 Minuten bei Zimmertemperatur und 30 Minuten bei 35-40° gerührt und an3chliessend mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird nacheinander mit wässriger

309885/ 1 484

Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält 10-Chlor-10,ll-dihydro-2-jod-dibenzo[b,fjthiepin -als braunes OeI.

10,1 g 10-Chlor-10,ll-dihydro-2-jod-dibenzo[b,f]thiepin und 23,3 g Piperazin werden während 1 Stunde bei 120-130° gehalten. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 2N Natriumhydroxid verdünnt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und mit 500 ml 2N Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält l-( 10,ll-Dihy&ro-2-jod-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin als braunes OeI.

Beispiel 6

12,5 g l-(2-Brom-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin werden zusammen mit 13 g pulverisiertem Kaliumcarbonat, 0,2 g Kaliumiodid und 1 Liter Toluol mit 13,2 g N-(β-Chloräthyl)-oxazolidinon versetzt und während 25 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird auf Eiswasser gegossen und mit Benzol verdünnt. Die Benzollösung wird mit Wasser neutral gewaschen und mit 2N HCl extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält rohes 3-/2-[4-(2-Brom-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7~2-oxazolidinon, das durch Umsetzung mit Maleinsäure in das Maleat übergeführt wird; Smp. 170-172°.

309885/U84

Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 1-(2-Brom-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 400 g Kaliumhydroxid in 3 1 Wasser wird bei 45° in einer Stickstoffatmosphäre mit 179 ml Thiophenol versetzt und 15 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 7,1 g Kupferpulver und 564 g 5-Brom-2-jod-benzoesäure wird das Ganze 5 Stunden am Rückfluss erhitzt und anschliessend heiss filtriert, unter Kühlung mit 420 ml konz. Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Brom-6-(phenylthiο)-benzoesäure vom Smp. 171-173°.

478 g 3-Brom-6-(phenylthio)-benzoesäure in 1,5 1 Methanol und 200 ml konz. Schwefelsäure werden 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Lösung wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3-Brom-6-(phenylthio)-benzoesäure-methylester als ein gelbes OeI.

Eine gerührte Lösung von 65 g Lithiumborhydrid in 1 Liter Tetrahydrofuran wird in einer Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 483 g 3-Brom-6-(phenylthio)-benzoesäuremethylester in 1 Liter Tetrahydrofuran innerhalb 120 Minuten tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluss weiter gerührt. Die Lösung wird auf 5° abgekühlt und innerhalb 3 Stunden mit 700 ml 3N Salzsäure tropfenweise versetzt. Nach Zugabe von etwa 5 1 Wasser wird das Gemisch mit Aether extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Man erhält

309885/U84

2336Ί30

rohen 3-Brom-6-(phenylthio)-benzylalkohol als ein gelbes OeI.

445 g ^-Brom-ö-(phenylthio)-benzylalkohol werden in 800 ml Benzol gelöst und am Rückfluss erhitzt. 165 ml Thionylchlorid werden tropfenweise hinzugefügt und das Ganze 90 Minuten weiter gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3-Brom-6-(phenylthio)-benzylchlorid als ein braunes OeI.

136»5 g Kaliumcyanid in 183 ml Wasser werden in einer Stickstoffatmosphäre mit 470 g 3-Brom-6-(phenylthio)-benzylchlorid in 470 ml Aethanol 10 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Brom-6-(phenylthio)-pheny!acetonitril als ein braunes OeI.

442,6 g 3-Brom-6-(phenylthio)-pheny!acetonitril, 775 ml Aethanol, 372 g Kaliumhydroxid und 290 ml Wasser werden 8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser bis zur vollständigen Auflösung versetzt und die neutralen Teile mit Toluol ausgezogen. Die wässrige Lösung wird abgekühlt, mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die erhaltene rohe 3-Brom-6-(phenylthio)-phenylessigsäure wird aus Benzol-Hexan umkristallisiert; Smp. 118-120°.

2300 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 128° erhitzt, rasch mit 302 g 3-Brom-6-(phenylthio^phenylessigsäure versetzt und 8 Minuten bei 120-130° gerührt. Nach Zugabe von 1,5 kg Eissplitter wird

309885/14 84

das Ganze mit Benzol extrahiert. Die organische Lösung wird nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das erhaltene 2-Brom-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-on wird unter vermindertem Druck destilliert; Siedepunkt (0,05 mm) 170-175°. Die Verbindung wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert; Smp. 143-145°.

50 g 2-Brom-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-on werden in 250 ml Aethanol dispergiert, mit 9,9 g Natriumborhydrid versetzt und 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird das Ganze mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Brom-10,11-dihydro-dibenzo[b,fjthiepin-10-91; Smp. 108-110°.

49,9 g 2-Brom-10,11-dihydro-dibenzο[b,f]thiepin-10-ol, 250 ml Benzol und 18 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei 15° mit Salzsäuregas gesättigt und dann 3 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 2-Brom-lO-chlor-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin; Smp. 122,5-124°.

32,5 g 2-Brom-10-chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin in 120 ml Chloroform werden zusammen mit 63,3 g 1-Carbäthoxypiperazin während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform verdünnt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält gelbes, rohes l-Carbäthoxy-4- (2-brom-10, ll-dihydro-dibenzo[ b, f] thiepin-10-y 1) piperazin. Das Hydrochlorid wird durch Umsetzung der Base mit äthanolischer Salzsäure hergestellt; Smp. 195°.

309885/U84

47,2 g l-Carbäthoxy-4-(2-brom-10,ll-dihydro-dibenzo[b_ff] thiepin-10-yli-piperazin-hydrochlorid, 585 ml Aethylenglykol, 32,8 g Ealiumhydroxid und 1,95 ml Wasser werden während 90 Minuten auf 160° erhitzt. Darauf wird auf Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Lösung wird mit 2N Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurelösung wird alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält kristallines l-(2-Brom-10,lldihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin; Smp. 112-115°.

Beispiel 7

9,4 g 10-Chlor-2-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepi3i, 60 ml Chloroform und 17,1 g 3-[2-(l-Piperazinyl)~äthyl]-2-oxazolidinon werden 12 Stunden unter Rüekflussbedingungen erhitzt, ansehliessend auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform-Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit 2N Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält rohes 3-/?-[4-(2-Pluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl/^-oxazolidinon, das nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat bei 158-159° schmilzt. Diese Base wird mit Maleinsäure umgesetzt; das so erhaltene Maleat schmilzt bei 199-200°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Chlor-2-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin kann wie folgt hergestellt werden:

160 g 5-Fluor-anthranilsäure-hydrochlorid werden in 768 ml Wasser und 76,8 ml konz. Salzsäure bei 0-5° suspendiert. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren bei 0-5° innerhalb

309835/H84

30 Minuten mit einer Lösung von 61,5 g Natriumnitrit in 153,5 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung wird 15 Minuten weitergerührt und anschliessend bei 0-2° mit einer Lösung von 193,5 g Kaliumiodid in 41,5 ml konz. Schwefelsäure und 400 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt, anschliessend abgekühlt und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5-I^lluor-2-jod-benzoesäure,die bei 142-145° schmilzt.

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 150 g Kaliumhydroxid in 850 ml Wasser bei 55° mit 47,5 ml Thiophenol versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und anschliessend mit 1,9 g Kupferpulver und 207 g 5-Pluor-2-jodbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt, heiss filtriert, abgekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-I¹IuOr-O-(phenylthio)-benzoesäure, die bei 146-148° schmilzt.

144 g 3-Fluor-6-(phenylthio)-benzoesäure in 1000 ml Tetrahydrofuran'herden χ_η einer S tickst off atmosphäre unter Rückflussbedingungen mit einer 70#igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminatlösung in Benzol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden unter Rückflussbedingungen gehalten. Nach Zugabe von 400 ml Benzol wird das Ganze auf 20° gekühlt, mit 435 ml 3N Salzsäure angesäuert und anschliessend mit 600 ml konz. Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Fluor-6-(phenyIthio)-benzylalkohol als ein dickes OeI.

309885/U84

129 g 3-I¹IuOr-O-(phenylthio)-benzylalkohol werden in 385 ml Benzol gelöst und unter Rückflussbedingungen erhitzt. Es werden 73 ml Thionylchlorid zugefügt und 30 Minuten weitergekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-I¹IuOr-O-(phenylthio)-benzylchlorid als rotbraunes OeI.

18,6 g Natriumcyanid in 222 ml Dimethylsulfoxid werden bei 50° mit 74 g 3-I¹IuOr-O-(phenylthio)-benzylchlorid in 75 ml Dimethylsulfoxid auf einmal versetzt. Die erhaltene dunkle Reaktionslösung wird 1 Stunde bei 45-50° gerührt, anschliessend auf 1500 ml Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Man erhält 3-I¹IuOr-O-(phenylthio ^phenylacetonitril als ein rötliches OeI.

80 g 3-I*luor-6-(phenylthio)-phenylacetonitril, 225 ml Aethanol, 75,5 g Kaliumhydroxid und 225 ml Wasser werden 9 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Aethanol unter Rückflussbedingungen abgedampft und der Rückstand mit Wasser bis zur vollständigen Auflösung versetzt, wonach die neutralen Teile mit Benzol ausgezogen werden. Die wässrige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-I"luor-6-(phenylthio^phenylessigsäure,die bei 80-83° schmilzt.

900 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 128° erhitzt, rasch mit 80 g 3-Fluor-6-(phenylthio)-phenylessigsäure versetzt und 10 Minuten bei 120-130° (Innentemperatur) gerührt. Nach Zugabe von Eissplitter wird das Ganze mit Benzol extrahiert. Die organische

309885/14 84

Phase wird nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumcarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-5Tuor-lO,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-on, das bei 118° (0,07 mm) siedet; Smp. 98-100°.

22 g 2-PlUOr-IO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-on werden in 110 ml Aethanol suspendiert und mit 6,1 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10-15 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-Fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-ol, das bei 110-113° schmilzt.

21,2 g 2-Fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol, 110 ml Benzol und 7,9 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei 15° mit Salzsäuregas gesättigt (2 Stunden). Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält lO-Chlor-2-fluor-10, ll-dihydro-dibenzo[b, f]thiepin als rosafarbene Kristalle, die bei 90-92° schmelzen.

Beispiel 8

24,1 g 3-Z2-[4-(10,ll-Dihydro-2-nitro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon in 2000 ml Aethylacetat werden in Gegenwart von 5,7 g 5#iger Palladiumkohle bei 70° und 10 atü Wasserstoff hydriert. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Z2-[4-(2-Amino-10_fll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon, das bei 193-196° schmilzt. Nach chromatographischer Reinigung über Aluminiumoxid mit Aceton-Hexan als Eluierungsmittel erhält man ein reines

309885/U84

Produkt, das bei 195,5-196,5° schmilzt.

Beispiel 9

7 S 3-/.2~-[4-(2-Amino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon, 13,1 ml 405&Lger Formaldehyd und 61 ml Acetonitril werden mit 3,32 g Natriumcyanborhydrid versetzt und innerhalb 10 Minuten mit 1,5 ml Essigsäure tropfenweise versetzt. Das Ganze wird 90 Minuten weitergerührt, wieder mit 1,5 ml Essigsäure tropfenweise versetzt und 15 Minuten we it er ge rührt. Das Ganze wird nun mit 200 ml Aether extrahiert und die organische Phase dreimal mit HT wässriger Kaliumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-/2-[4-(10,ll-Dihydro-2-dimethylamino-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl] ■ äthyl7-2-oxazolidinon, das bei 168-170° schmilzt. Nach Umkristallisieren der Verbindung aus Aethanol schmilzt sie bei 171-173°. Durch Umsetzung mit Maleinsäure erhält man das entsprechende Maleat, das nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 143,5-144,5° schmilzt.

Beispiel 10

8»3 g l-(2-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin werden zusammen mit 11,6 g pulverisiertem Kaliumcarbonat, 0,2 g Kaliumjodid und 80 ml Toluol mit 8,6 g ß-Chloräthyl-3-methyl-2-imidazolidinon versetzt und 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält l-/2-[4-(2-Chlor-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl )-1-piperazinyl]-äthylT^-methyl^-imidazolidinon als braunes OeI. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Maleinsäure in Aethanol-Aether erhält man das entsprechende Maleat, das

309885/1484

bei 186-188° schmilzt.

Beispiel 11

11,9 g 10-Chlor-lO,ll-dihydro-2-(dimethylsulfamoyl)-dibenzo[b,f]thiepin in 250 ml Chloroform werden mit 20 g 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon versetzt und 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch eine mit 100 g Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe II) gefüllte Säule filtriert. Das Eluat wird eingedampft und zur weiteren Reinigung an 75 g Kieselgel (0,2-0,5 mm) chromatographiert, wobei als Eluierungsmittel eine Mischung im Verhältnis 1:1 von Chloroform gesättigt mit konz. Ammoniaktetrachlorkohlenstoff verwendet wird. Das gereinigte Produkt wird aus Aethylacetat-Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3-/2-[4-{lO,ll-Dihydro-2-(dimethylsulfamoyl)-dibenzo[ b, f ] thiepin-10-yl}-l-piperazinyl] äthyl7-2-oxazolidinon, das bei 164-165° schmilzt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Chlor-10,11-dihydro-2-(dimethylsulfamoyl)-dibenzo[b,f]thiepin kann wie folgt hergestellt werden:

22,9 g 2-Amino-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-on werden in 50 ml konz. Salzsäure suspendiert und bei 0° innerhalb 30 Minuten mit 8,6 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser tropfenweise versetzt. Die erhaltene Suspension wird 3-4 Stunden bei 0° gerührt. Die noch ungelösten Teile werden durch Filtration entfernt und das kalte Piltrat sofort in eine auf 10-20° gekühlte Lösung von 73 g Schwefeldioxid in

309885/ U 8 4

150 ml Eisessig enthaltend 7,6 g Kuprichlorid und 50 ml Benzol gegeben. Die erhaltene Mischung wird 5-10 Minuten auf 40-45° erhitzt und anschliessend 3 Stunden bei 20° gerührt. Das Ganze wird auf Biswasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Eückstand wird in Dioxan gelöst , mit 50 mg Dirnethylamin versetzt und 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen« Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand zur Reinigung in Benzol gelöst und an Kieselgel (Partikelgrösse 0,2-0,5 na) mit Chloroform als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhält 10,11-Dihydro-2-(dimethylsulfamoyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10-on, dessen IR-Spektrum mit der Struktur in Übereinstimmung steht»

14 g 10,ll-Dihydro-2-(dimethyl8ulfamoyl)-dibenzo[b,f] thiepin-10-on in 200 ml Dioxan werden mit 3*5 g Natriumborhydrid in 15 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei 40° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Aethylacetat und Wasser aufgelöst. Die organische Phase wird mit Masser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält lO,ll-Dihydro-2-(dimethylsulfamoyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol.

In eine Mischung von 12 g 10,ll-Dihydro-2-(dimethylsulfamoyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol, 250 ml Benzol und 20 g Calciumchlorid wird bei 10° während 2 Stunden Salssäuregas eingeleitet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Durch Einleiten von Stickstoff wird die überschüssige Salzsäure vertrieben. Das Ganze wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10-Chlor-lO,ll-dihydro-2-(dimethylsulfamoyl)-dibenzo[b,f]thiepin.

309885/1484

Beispiel 12
In der gleichen Weise wie in Beispiel 3 angegeben erhält

aus 1-(2-Chlor-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-y1)-piperazin und l-(2-Chloräthyl)-2-pyrrolidinon

das l-/2-[ 4- (2-0hlor-10,11-dihy dro-dibenzo[ b, f ] thiepin-10-yl) ■ l-piperazinyl]-äthyl7-2-pyrrolidinon. Das entsprechende Maleat wird in Aceton zubereitet und aus Wasser umkristallisiert; Smp. 179-180°.

aus l-(10,ll-Dihydro-2-methyl-dibenzo[b, f ]thiepin-10-yl)-piperazin und 3-(3-Chlorpropyl)-2-oxazolidinon

das 3-Z3-C 4-(10,ll-Dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl7-2-oxazolidinon; Smp. 144-145°, Das in Aceton zubereitete Dimaleat schmilzt . bei 140-142°.

aus l-(2-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-

piperazin und l-(2-Chloräthyl)-2-benzimidazolinon das l-/2-[ 4- (2-Chlor-10,11-dihydro-dibenzo [ b, f ] thiepin-10-yl) l-piperazinyl]äthyl7-2-benzimidazolinon; Smp. 161-164°.

Das in Methanol und Aether zubereitete Bis-(methansulfonat) schmilzt bei 160-165° (Zers.).

aus 1- (2-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-

piperazin und l-(2-Chloräthyl)-2-piperidon das l-/2-[4-(2-Chlor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl) l-piperazinynJ-athyH^^-piperidon; Smp. 133°. Das in Aethanol zubereitete Bis-(methansulfonat) schmilzt bei 156-159° (Zers.).

309885/1484

aus 1- (10, ll-Dihydro-2-methyl-dil3enzo [ b, f]thiepin-10-yl)-piperazin und l-(2-Chloräthyl)~2-pyrrolidinon

das lr/.2~[4-(10,ll-Dihydro-2-methyl-dibenzo[l),f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-pyΓΓOlidinon. Das entsprechende Maleat schmilzt bei 142-144°.

30988b/ ι 484

Beispiel 13

17 g 10-Chlor-10,ll-dihydro-2-trifluormethyl-dibenzo[b,f] thiepin in 90 ml Chloroform und 26,2 g 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon werden 14 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand mit Eiswasser, Aether und 2N wässriger Natriumhydroxid versetzt. Nach dem Aequilibrieren wird die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit äthanolischer Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und in etwa 400 ml Wasser gelöst; die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Eis versetzt, mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit etwa 350 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-/.2~-[4-(10,ll-Dihydro-2-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon als ein OeI. Durch Umsetzung mit Maleinsäure erhält man das entsprechende Maleat, das aus Aethanol-Aether kristallisiert; Smp. 168-169°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor—10,11-dihydro-2-trifluormethyl-dibenzo[b,fJthiepin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 6,5 g Kaliumhydroxid in 80 ml Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° mit 10,3 ml Thiophenol versetzt und 30 Minuten nachgerührt. Nach Zugabe von 0,5 g Kupferpulver und 22,5 g 4-Chlor-3-nitro-benzotrifluorid in 100 ml Aethanol wird das Ganze 48 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Filtration wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherische Phase wird nacheinander mit wässriger Natriumcarbonat lösung, Wasser, wässriger Kochsalzlösung, 2N wässriger

3098Sb/1484

Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Nitro-4-(phenylthio)-benzotrifluorid als ein rotes OeI.

26,9 g 3-Nitro-4-(phenylthio)-benzotrifluorid in 250 ml Aethanol werden in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und atmosphärischem Brück 17 Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3--Ämino-4-(phenylthio)-benzotrifluorid als ein rotbraunes OeI. Die Verbindung wird unter stark vermindertem Druck destilliert und siedet bei 110-135° (0,1 mm; orangefarbenes OeI).

36 g 3-Amino-4-(phenylthio)-benzotrifluorid, 70 ml Wasser und 21 ml Methansulfonsäure werden auf 90° erhitzt, 20 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und anschliessend auf 0° abgekühlt. Die erhaltene Suspension wird bei 0° innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 9»25 g Natriumnitrit in 33 ml Wasser tropfenweise versetzt, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur 10° nicht übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei 0° gerührt, filtriert und zu einer auf 100° vorgewärmten Kupfercyanidsuspension (hergestellt durch Zugabe von 33»75 g Kupfersulfat zu 37 g Kaliumcyanid in 165 ml Wasser) innerhalb etwa 45 Minuten gegeben. Die erhaltene dunkle Reaktionslösung wird 1 Stunde bei 100° gerührt, abgekühlt, mit 350 ml Benzol versetzt und über Nacht gerührt. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit Benzol nachgewaschen. Die organische Phase wird zweimal mit je 150 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 2-(Phenylthio)-5-trifluormethyl-benzonitril als ein dunkles OeI.

309885/1 484

6 g 2-(Phenylthio)-5-trifluormethyl-benzonitril, 40 ml wässrige Natriumhydroxidlösung und 12 ml Aethanol werden 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und abgekühlt. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird das Ganze mit 80 ml Benzol extrahiert. Die wässrige Phase wird auf 0° gekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Niederschlag wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 2-(Phenylthio)-5-trifluormethyl-benzoesäure, die bei 140-145° schmilzt. .

100 g 2-(Phenylthio)-5-trifluormethyl-benzoesäure, 750 ml abs. Methanol und 100 ml Schwefelsäure werden 72 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und mit Wasser und Benzol versetzt. Nach demÄequilibrieren wird die organische Phase nacheinander mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die Benzolphase wird anschliessend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 2-(Phenylthio)-5-trifluormethyl-benzoesäure-methylester als ein gelbes OeI.

21,5 g Lithiumborhydrid werden in einer Stickstoffatmosphäre in 375 ml Tetrahydrofuran suspendiert und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Unter Rückflussbedingungen wird diese Suspension mit einer Lösung von 130 g 2-(Phenylthio)-5-trifluormethyl-benzoesäure-methylester in 600 ml Tetrahydrofuran innerhalb 20 Minuten tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt und abschliessend auf 2° abgekühlt. Innerhalb 10 Minuten werden 450 ml 2N wässrige Salzsäure so versetzt, dass die Temperatur 10° nicht übersteigt. Nach Zugabe von

309885/U8A

750 ml Wasser wird das Ganze mit 1000 ml Aether extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 2-(Phenylthio)-5-trifluormethy!-benzylalkohol als ein hellgelbes OeI, das spontan kristallisiert; Smp. 84°.

96 g 2-(Phenylthio)-5-trifluormethy!-benzylalkohol werden in 450 ml abs. Benzol gelöst und auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die so erhaltene Lösung wird innerhalb 20 Minuten mit 48 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend 30 Minuten bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2-(Phenylthio)-5-trifluormethyl-benzylchlorid als ein braungelbes OeI.

11,2 g Natriumcyanid in 135 ml DimethyläUlfoxid werden auf 40° erwärmt und innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 87 g 2-(Phenylthio)-5-trifluormethyl-benzylchlorid in 72 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise versetzt. Das Ganze wird 9 Stunden bei 40° gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 200 ml Wasser versetzt und mit 200 ml Aether extrahiert. Die wässrige Phase wird anschliessend zweimal mit je 100 ml Aether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nun zweimal mit je 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2-(Phenylthio)-5-trifluormethy1-pheny!acetonitril als ein dunkelrotes OeI.

15 g 2-(Phenylthio)-5-trifluormethy1-pheny!acetonitril, 15,1 g Natriumhydroxid, 90 ml Wasser und 23 ml Aethanol werden 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend eingeengt. Der Rückstand wird, nach Zugabe von 200 ml Wasser, mit 100 ml Benzol extrahiert. Die wässrige

309885/14 84

Phase wird mit 50 ml Benzol nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 0,5N wässriger Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und mit 150 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-(Phenylthio)-5-trifluormethylphenylessigsäure als Kristalle, die bei 102-103° schmelzen.

217 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 110° erhitzt, mit 21 g 2-(Phenylthio)-5-trifluormethyl-phenylessigsäure versetzt und 8 Minuten bei 100-110° gerührt. Das Ganze wird abgekühlt und mit 100 g Eis und 250 ml Eiswasser versetzt. Das Ganze wird mit 300 ml Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander zweimal mit je 150 ml Wasser, zweimal mit je 200 ml gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung und einmal mit 150 ml wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10,ll-Dihydro-2-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-on als hellgelbe Kristalle,die bei 103-104° schmelzen.

12 g 10,ll-Dihydro-2-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-on werden in 110 ml abs. Aethanol gelöst und mit 4 g Natriumborhydrid versetzt. Das Ganze wird 12 Minuten bei Rückflusstemperatur gehalten, auf 30° abgekühlt und mit 350 ml Wasser und 100 ml Chloroform versetzt. Nach dem Aequilibrieren wird die organische Phase mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10,ll-Dihydro-2-trifluormethyI-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol als gelbe Kristalle, die bei 122-123° schmelzen.

11,4 g 10,ll-Dihydro-2-trifluormethyl-dibenzo[b,fJthiepinlO-ol, 100 ml Benzol und 4 g Calciumchlorid werden bei 15°

309805/1484

23361

während 2 Stunden mit Salzsäuregas gesättigt und anschliessend 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt_o Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter -vermindertem Druck eingeengt. Man erhält lO-Ghlor-lOjll-dihydro^-trifluormethyl-dibenzofXf] thiepin als gelbe Kristalle.

Beispiel 14

8,5 g 2-Chlor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]tMepin-10-on_f 30 g 3-['2-il-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon und 100 ml Benzol werden in einer Argonatmoaphäre bei 20° mit 5,2g Titantetrachlorid in 25 ml Benzol tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend auf einem Gemisch von Eis und wässriger Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Ganze wird 1 Stunde gerührt und durch Diatomeenerde filtriert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und nacheinander mit Benzol und Chloroform gewaschen. Die organischen Phasen werden vereinigt und nacheinander mit wässriger Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-/,-2-[4-(2-0hlordibenzof b, f ] thiepin-10-yl )-l-piperazinyll-äthyl7-2-Gxazolidinon als ein rotbraunes, viskoses OeI, das zur Reinigung an 100 g Siliciumdioxid chromatographiert wird (Laufmittel Aethanol: Methanol:konz. Ammoniak 100:50:10). -Man erhält ein rotbraunes OeI, das aus Aceton unter Zuhilfenahme von Aktivkohle kristallisiert wird. Man erhält beigefarbene Kristalle» die durch Umsetzung mit Maleinsäure in Aceton in das entsprechende Maleat (beigefarbene Kristalle) vom Schmelzpunkt 232-233° (Zers.) übergeführt werden.

Beispiel 15
In einer Argonatmosphäre werden 750 mg 3-/2-[4-(2-Ghlor-

309885/148 4

dibenzo[b,f] thiepin-10-yl )-l-piperazinyl]äthyl7-2-oxazolidinon, 0,6 g Natriumborhydrid und 30 ml Diglyme bei 2O°-3O° innerhalb 15 Minuten nit 2,7 g Oxalsäure-dihydrat in 15 ml Diglyme tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei einer Innentemperatur von 100° erhitzt und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform und 2N Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach demAequilibrieren wird die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat und Aktivkohle getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Z.-2-[A-(2-ChIOr₇IC, 11-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7_2-oxazolidinon als ein braunes OeI. Das Maleat wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in Aethanol-Aether hergestellt; Smp. 173-175°.

Beispiel 16 Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

3-/.-2-[4~(2-Chlor-10,11-dihydro-

dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-

piperazinyl]-äthyl/-2-oxaz olidinon-

maleat 28,27 g

Milchzucker 110 g

Maisstärke 57,73 g

Talk 3,40 g

Magnesiumstearat 0,60 g

200,00 g

Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepresst. Anschliessend werden sie mit Aethy!cellulose und Carbowax überzogen.

309885/1484

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel

in der η die Zahl 2, 3 oder 4 und R, Halogen, niederes Alkyl, di-niederes Alkylsulfamoyl, Nitro, Amino, di-(niederes Alkyl)-amino oder Trifluormethyl, X Sauerstoff, Imino, niederes Alkylimino oder Methylen, m die Zahl O oder 1 und R„ und R, Wasserstoff oder zusammen die Gruppe K Λ darstellen und die gestrichelte Bindung hydriert

sein kann,

und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) zur Herstellung einer Verbindung "der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel

II

30988b/IA84

in der m, n, R_?, R- und X die oben angegebene Bedeutung haben,

umsetzt, oder dass man

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel

in der m, n, R-,,

R, und X die oben

*1 * ^iL2 *
angegebene Bedeutung haben,

reduziert, oder dass man

3098Ö5/U84

in der R-, die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel

VI

in der X, Y-, m, n, Rp und R_ die oben

angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man

VII

in der R₁ die oben gegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

309885/1484

in der X, m, η, Rp und IL, die oben gegebene Bedeutung haben,

umsetzt, erwünschtenfalls eine vorhandene Hltrogruppe R, in die Aminogruppe reduziert, erwünschtenfalls eine vorhandene Aminogruppe R, di-alkyliert und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II-VI verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 3- £2-[4-(2-Chlor-lO,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthylj-2-oxazolidinon und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II-VI einsetzt, worin R, Chlor, R₂ und R, Wasserstoff, m die Zahl O, η die Zahl 2 und X Sauerstoff darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von

3- {2-[4-(10,ll-Dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthylj-2-oxazolidinon und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II-VI einsetzt, worin R, Methyl, R₂ und R, Wasserstoff, m die Zahl 0, η die Zahl 2 und X Sauerstoff darstellt.

3G9885/U84

5 · Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit Wirkung auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass man eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formel

in der η die Zahl 2, 3 oder 4 und R, Halogen, niederes Alkyl,, di-niederes Alkylsulfamoyl, Nitro, Amino, di-(niederes Alkyl)-amino oder Trifluormethyl, X Sauerstoff, Imino, niederes Alkylimino oder Methylen, m die Zahl 0 oder 1, R„ und R, Wasserstoff oder zusammen die Gruppe/^ X darstellen und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,

oder ein Salz dieser Verbindung als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen, festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

309885/1484

6. Präparat mit Wirkung auf dag Nervensystem, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer tricyclischen Verbindung der allgemeinen Formel

-\J

in der η die Zahl 2, 3 oder 4 und R, Halogen, niederes Alkyl, di-niederes Alkylsulfamoyl, Nitro, Amino, di-(niederes Alkyl)-amino oder Trifluormethy1, X Sauerstoff, Imino, niederes Alkylimino oder Methylen, m die Zahl O oder 1, R„ und R, Wasserstoff oder zusammen die Gruppe darstellen und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,
oder an einem Salz dieser Verbindung.

Ss

3 (J y b J b /

7. iricyclische Verbindungen der Formel

•^(ov—\ T^

in der η die Zahl 2, 3 oder 4 und R, Halogen, niederes Alkyl, di-niederes Alkylsulfamoyl, Nitro, Amino, di-(niederes Alkyl)-amino oder Tri fluorine thy 1, X Sauerstoff, Imino, niederes Alkylimino oder Methylen, m die Zahl O oder 1, Rp und R, Wasserstoff oder zusammen die Gruppe darstellen und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann
und Salze dieser Verbindungen.

8. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die gestrichelte Bindung hydriert ist.

9. 3-{2-[4-(2-Chlor-lO,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthylJ-2-oxazolidinon und Salze dieser Verbindung.

10. 3-{2-[4-(10,ll-Dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthy]^ -2-oxazolidinon und Salze dieser Verbindung.

3 0 9 b d b / i h 8 4