DE2412522A1 - Tricyclische verbindungen - Google Patents
Tricyclische verbindungenInfo
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Description
15. März 1974
RAN 4006/257
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Die vorliegende Erfindung betrifft tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel
R,
Mn/8.1.7^
409841/1048
-Z-
7^12522
in der einer der beiden Substituenten R und R„
bzw. R, und R. Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl,
Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt und worin ferner η die Zahl 2 oder 3, m die Zahl
0 oder 1, X Schwefel, Sauerstoff, Imino, niederes Alkyl-imino oder Methylen und R und
Rg Wasserstoff oder zusammen die Gruppe
darstellt, und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,
und Salze dieser Verbindungen.
und Salze dieser Verbindungen.
Wie die obige Definition angibt, tragen die
Dibenzo[b,f]thiepine der Formel I jeweils einen Substituenten
in jedem der aromatischen Kerne. Der eine Substituent befindet sich in 2- oder 3-Stellung, der andere in 7- oder 8-Stellung
des Dibenzo[b,f]thiepin-molekiils.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen Verbindungen
der Formel I und deren Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische
Eigenschaften auszeichnen. Besondere Vorteile sind die geringe Toxizität und die fehlenden bzw. nur geringen
kataleptischen Nebenwirkungen dieser Verbindungen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer
Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden. Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemässen Verbindungen sind
diejenigen der Formel I, in der die gestrichelte Bindung hydriert ist, sowie deren Salze. Bevorzugt sind auch diejenigen
Verbindungen der Formel I, worin Rp und R, Wasserstoff,
R1 Methyl und R, Chlor, Fluor oder Methylthio darstellen, sowie
deren Salze, ferner auch diejenigen Verbindungen der Formel I,
4 0 9 8 4-1 /1048
worin R? und R, Wasserstoff, R, Chlor und Rj. Fluor darstellen,
sowie deren Salze. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, worin η die Zahl 2, m die Zahl 0, X Sauerstoff oder
Methylen und RR und Rs- Wasserstoff darstellen, sowie deren Salze.
Bevorzugte Verbindungen sind 1-/2-[4-(8-Chlor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo
[b, f ] thiepin-10-yl) -1-piperazinyl ] -äthyl/7-2-pyrrolidinon,
3-/2-[4-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo [b,f]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthy^-2-oxazolidinon, ~5-£
2-[4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon
und 3-/2-[4-(lO,ll-Dihydro-2-methyl-8-(methyl
thio)-dibenzo [b,f]-thiepin-10-yl)-1-piperaziny I]-äthyl/7-2-oxazolidinon
sowie Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze
werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches
dadurch gekennzeichnet ist, dass man
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die
gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel
II
in der R, bis R. die oben gegebene Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt,
mit einer Verbindung der Formel
; 09841/1048
III
in der η, m, X, R1- und Rfi die oben gegebene
Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydrieic ist, eine Verbindung der Formel
IV
in der R.. bis Rfif n, m und X die oben
gegebene Bedeutung haben, reduziert, oder dass man
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formel
ORIGINAL INSPECTED
2-4 :.,■: ό 2
in der R bis R. die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
VI
in der Y, n, m, X, R1- und R,- die oben
gegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder dass man
d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die
gestrichelte Bindung nicht hydriert ist,eine Verbindung der Formel O
VII
in der R-. bis R. die oben gegebene Bedeutung
haben,
mit einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
Λ O 9 8 4 1 / 1 O 4 B
ORIGINAL INSPECTED
η/~Λ-(οη2)-/ (W2)m
in der η, m, X, Rj- und Rg die oben gegebene
Bedeutung haben,
umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Die austretende Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der
Formel II stellt vorzugsweise Halogen oder alkyl-, bzw. arylsubstituiertes
Sulfonyloxy dar. In der Gruppe Y der Ausgangsverbindungen
der Formel II vorhandene Alkylgruppen bzw. Arylgruppen
sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder p-Iolyl; vorhandene Halogenatome sind vorzugsweise
Chlor oder Brom.
Die Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II kann beispielsweise in der folgenden Weise eingeführt werden:
Y = Halogen: Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem geeigneten Halogenid,z.B. Thionylchlorid,
Thionylbromid, oder mit einem Hydrohalogenid in Gegenwart eines
wasserbindenden Mittels, wie Chlorwasserstoff und Calciumchlorid ,umgesetzt.
Y = alkyl- bzw. ary!-substituiertes Sulfonyloxy: Die
entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem alkyl-
bzw. aryl-substituierten SuIfonsäurehalogenid, z.B. dem
Chlorid,umgesetzt.
409841/1048
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können z.B. in folgender Weise hergestellt werden:
Rrj—N ψ& + r-('CH?'n X *7"^'m
O
VIII
VIII
2>n
Im obigen Reaktionsschema haben Y, n, m, X, Rp- und Rg
die obige Bedeutung und R„ bedeutet eine geeignete Schutzgruppe,
z.B. Benzyl oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie
Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl. Die Kondensation der Verbindungen der Formel VIII und VI erfolgt vorzugsweise in
Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Kaliumcarbonat oder Triäthylamin. Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt, die
Benzylgruppe durch Hydrogenolyse, die Alkoxycarbonylgruppe durch
Hydrolyse, z.B. mit wässrigem Alkali.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel VI wird nachstehend beschrieben.
4098^1/
Die erfindungsgemässe Umsetzung der AusgangsverMndungen
der Formeln II und III kann ohne Zusatz von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Wird ein Lösungsmittel verwendet, so
"besteht dieses zweckmässig aus einem organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem niederen Alkanol, z.B. Methanol
oder Aethanol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Trichloräthylen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff
oder Chlorbenzol, einem aliphatischen oder cyclischen Aether, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran oder
Dioxan, oder auch Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen etwa 300C und etwa
2000C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen
von etwa 60-15O0C gearbeitet wird. Vorteilhaft wird die
Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat,
oder auch in Gegenwart eines Ueberschusses der Ausgangsverbindung der Formel III,durchgeführt.
Die erfindungsgemässe Reduktion des Enamins der Formel
17 erfolgt vorzugsweise durch Behandeln mit einem Alkalimetallborhydrid
in Gegenwart einer starken Säure. Als Alkalimetallborhydrid wird vorzugsweise Natrium- oder Kaliumborhydrid,
insbesondere Natriumborhydrid, verwendet. Es kann jedoch ebenfalls Lithiumborhydrid verwendet werden. Die
starke Säure kann sowohl eine organische als auch eine anorganische Säure sein. Als organische Säuren kommen geradkettige
oder verzweigte, niedere Mono- oder Dicarbonsäuren mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, welche halogensubstituiert
sein können, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Iso-
409841/1048
buttersäure, Oxalsäure und dgl. Bevorzugt sind Essigsäure und
Oxalsäure. Als anorganische Säuren kommen vorzugsweise Schwefelsäure und Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoff
säure, in Betracht. Eine bevorzugte anorganische Säure ist konzentrierte Schwefelsäure. Da die Enamine der Formel IV in Anwesenheit
von Wasser unbeständig sind, wird die Reduktion zweckmässig in Abwesenheit von Wasser durchgeführt; es werden
zweckmässig nur wasserfreie Säuren verwendet bzw. nur solche Säuren, bei welchen, falls sie· etwas Wasser enthalten, dieses
nicht abgegeben wird, wie beispielsweise konzentrierte Schwefelsäure. Die Umsetzung mit einem Alkalimetallborhydrid und einer
starken Säure wird mit Vorteil in einem Aether, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme)
oder Dirnethoxyäthan, sowie bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur
und der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
Vorzugsweise arbeitet man unter Eückflussbedingungen. Die erfindungsgemässe Reduktion der Enamine der Formel IV kann
auch nach anderen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch Behandeln mit Ameisensäure oder Zink und Eisessig. Auch
diese Umsetzungen werden vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des
Lösungsmittels, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel V können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem
mono-N-geschützten Piperazin, z.B. N-Carbäthoxypiperazin, hergestellt
werden. Das Kondensationsprodukt wird anschliessend hydrolysiert, z.B. mit Hilfe von wässrigem Alkali. Fach einer
anderen Methode wird ein tricyclisches Keton der Formel VII mit dem oben erwähnten, mono-N-geschützten Piperazin, z.B.
N-Carbäthoxypiperazin, umgesetzt, im wesentlichen in derselben Weise wie nachstehend für die Umsetzung zwischen den Verbindungen
der Formeln VII und III angegeben. Das erhaltene, eine N-Schutzgruppe
enthaltende Enamin wird nun an der 10,11-Doppelbindung
409841/1048
reduziert, im wesentlichen wie oben für die Reduktion der Knamine
der Formel IV angegeben, und anschliessend wird die N-Schutzgruppe abhydrolysiert, z.B. mit Hilfe von wässrigem
Alkali.
Die in den Ausgangsverbindungen der Formel VI vorhandene austretende Gruppe hat dieselbe Bedeutung wie im Falle der oben
beschriebenen Ausgangsverbindungen der Formel II. Die Ausgangsverbindungen
der Formel VI können z.B. in der Weise hergestellt werden, dass man ein Laktam der Formel
in der m, IL , IL- und X die obige
Bedeutung haben,
in das entsprechende Alkalimetallsalz, z.B. das Natriumsalz,
umwandelt. Dies kann beispielsweise durch Behandeln des Laktams der Formel X mit einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid oder
Alkalimetallamid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z.B. Benzol oder Toluol, oder in Dimethylformamid, erfolgen.
Anschliessend wird das erhaltene Alkalimetallsalz mit Aethylenoxid oder Propylenoxid behandelt; die erhaltene N-Hydroxyäthyl-
bzw. N-Hydroxypropy !verbindung wird sodann mit einem Halogenierungsmittel,
z.B. Thionylchlorid, oder mit einem alkyl- bzw. aryl-substituierten Sulfonsäurehalogenid, z.B. dem Chlorid,
umgesetzt, und man erhält so eine Ausgangsverbindung der Formel
VI.
Ausgangsverbindungen der Formel VI, in der Y Chlor darstellt, können ebenfalls durch Einwirken von l-Brom-2-chloräthan
bzw. l-Brom-3-chlorpropan auf dem oben erwähnten Alkalimetall-
409841/1048
salz eines Laktams der Formel X erhalten werden.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen
der Formel T und VI erfolgt zweckmässig in einem inerten
organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol oder Toluol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff,
z.B. Chloroform, einem Aether, z.B. Dioxan oder Dimethoxyäthan, einem niederen Alkanol, wie Methanol oder
Aethanol, einem Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder
auch in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Es ist bevorzugt,
die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchzuführen, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonate,
z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer inerten organischen Base, z.B. Triäthylamin. Als säurebindendes
Mittel kommt ebenfalls ein Ueberschuss an der eingesetzten Base der Formel V in Frage. Die Temperatur der Umsetzung liegt vorzugsweise
im Bereich zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der 10-Oxoverbindungen
der Formel VII mit den Verbindungen der Formel III führt zu den entsprechenden Enaminen, d.h. 10,11-ungesättigten Verbindungen
der Formel I. Beispielsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines stark sauren Mittels in einem aromatischen
Lösungsmittel unter Erhitzen, z.B. auf etwa 800C bis 1500C,
durchgeführt. Als saure Mittel kommen z.B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder auch starke organische Säuren,
wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Betracht. Als
aromatische Lösungsmittel werden vorzugsweise Benzol, Toluol oder o-, m- oder p-Xylol verwendet. Bei der Erhitzung bildet sich ein
Azeotrop zwischen dem Lösungsmittel und dem in der Reaktion gebildeten Wasser, welches abdestilliert werden kann. Das
gebildete Wasser kann auch durch Zugabe eines wasserentziehenden Mittels, wie z.B. Titantetrachlorid, entfernt werden.
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Erhaltene Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen
als auch mit organischen Säuren z.B. mit Halogenwasserstoff säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure
oder Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure,
Methan- oder Aethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure,
Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride,
die Maleate und die Methansulfonate. Die Säureadditionssalze
werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aethanol, Aceton oder Acetonitril durch Behandeln der freien
Base mit der entsprechenden, nicht wässrigen Säure hergestellt. Je nach dem molaren Verhältnis zwischen der freien Base und dem
Salz erhält man (wegen der zwei Stickstoffatome am Piperazinrest)
ein Salz mit einem oder zwei Mol Säure pro Mol Base (Mono- oder Di-salz). Bei der Aufarbeitung eines Di-salzes erhält man,
je nach Löslichkeit des Mono- bzw. Di-salzes in dem angewendeten Lösungsmittel, das entsprechende Di- oder Mono-salz.
Die Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxi'd, Dimethylformamid oder in
chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol,
relativ gut löslich und.in Wasser relativ unlöslich sind.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind
kristalline, feste Substanzen, Sie sind in Dirnethylsulfoxid und
Dimethylformamid und in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, und zum Teil auch in Chloroform, Methylenchlorid und
Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Aether und Petroläther relativ unlöslich.
Eine kataleptische Wirkung ("Wachsrigidität", d.h. abnorm langes Beibehalten einer aufgezwungenen Körperstellung)
gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen
als eine störende Nebenwirkung und zeugt von moirorischen Störungen. Die erfindungsgemässen Produkte haben den
Vorteil, dass sie diese störende Nebenwirkung nicht bzw. nur in sehr geringem Masse besitzen. Zum Nachweis dessen wurden
repräsentative Vertreter der Endprodukte bei der Ratte intraperitoneal
verabreicht. Geprüft wurden die folgenden Vertreter:
Produkt A: 1-/2"-[4-(8-ChIOr-IO, ll-dihydro-2-methyl-
dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-pyrrolidinon-maleat.
Produkt B: 3-/2!-[4-(2-Chlor-7-fluor-10,ll-dihydro-
dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl__7-2-oxazolidinon-maleat.
Produkt C: 3-/*2-[4-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-di-
benzo[b,fJ-thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyj? ·
2-oxazolidinon.
Produkt D: 3-Z2-[4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-
Produkt D: 3-Z2-[4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-
dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-
äthyl_7-2-oxazolidinon-maleat.
Produkt E:. 3-Z2-[4-(lO,ll-Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzο[b,f]thienpin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl__7-2-oxazolidinon-maleat.
Als Vergleichssubstanz wurde Ghlorpromazin, ein anerkanntes zentraldämpfendes bzw. neuroleptisches Mittel, herangezogen.
Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens zehn Sekunden in gekreuzter Lage
409841/10 4 8
verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 Minuten
während 6 Stunden notiert. Die ED 50 ist die Dosis, bei der 50$ der Tiere Katalepsie zeigen. Ergebnis:
| Produkt | ED 50 mg/kg |
| A B C D E |
>100 >100 75 45 45 |
| Ghlorpromaz in | 6 |
Die Tabelle zeigt, dass keine bzw. geringe kataleptische Wirkung bei A bis E vorhanden ist, im Gegensatz zu Chlorpromazin.
Ferner sind A bis E beträchtlich weniger toxisch als Chlorpromazin, wie die nachstehenden Zahlen für die akute
Toxizität an der Maus zeigen. Die Zahlen beziehen sich auf eine Wirkungsdauer der Produkte von 24 Stunden:
| Produkt | LD 50 mg/kg P.O. |
| A B C D E |
3750 900 1875 450 3750 |
| Chlorpromazin | 200 |
4098A1 /1048
Zum Nachweis der zentraldämpfenden bzw. neuroleptischen
Eigenschaften der Endprodukte wurden repräsentative Vertreter den folgenden Tests unterworfen:
I. Rotierstab-Test
Im Rotierstab-Test wird die Fähigkeit von Mäusen untersucht, eine koordinierte, motorische Leistung zu vollbringen.
Mäuse werden nach peroraler Verabreichung der Prüfsubstanz auf einen horizontalen, langsam rotierenden Stab gesetzt und die
Zeit bis zum Herabfallen gemessen. Die ED 50 ist diejenige Dosis, die die Haltezeit gegenüber derjenigen vor Verabreichung der
Prüfsubstanz um 50$ reduziert.
Ergebnis:
| Produkt | ED 50 mg/kg |
| A C D- |
7,3 2,1 1,0 |
| Chlorpromazin | 5 |
Die Produkte C und D sind in diesem Test Chlorpromazin eindeutig überlegen, während A fast an Chlorpromazin herankommt
.
II. Bestimmung von Homovanillinsäure
Ratten werden 2 Stunden vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt.
Homovanillinsäure wird vom Ueberstand des Hirnhomogenats
in Butylacetat und später in eine wässrige Lösung extrahiert
409841/1048
-IG-
und mit Kaliumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimer oxidiert.
Aus der erhöhten Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schliessen , dass die Prüfsubstanz wie Chlorpromazin
wirkt, d.h. sie erhöht das Turnover von Dopamin in den Basalganglien. Der Homovanillinsäuretiter in unbehandelten
Ratten wird willkürlich auf 100$ festgelegt.
| Produkt | Dosis mg/kg p.o. |
Erhöhung von HVS, % |
| A | 50 | 295 |
| B- | 50 | 270 |
| G | 50 | 235 |
| D | 45 | 300 |
| E | 50 | 255 |
| Chlorpromazin | 20 | 32 0 |
In diesem Test zeigen A bis E eine Wirkung, die fast an diejenige von Chlorpromazin herankommt.
III. "Pole climbing" Test
Der Test gibt Auskunft über Verhaltensreaktionen von Ratten. Ratten werden darauf trainiert, durch Hinaufklettern an
einer vertikalen Stange in der Versuchskammer den einige Sekunden nach einem akustischen Signal (konditionierter Reiz) via
Bodengitter ausgelösten elektrischen Reiz (unkonditionierter Reiz) zu vermeiden.
Die Hemmung der konditionierten Reaktion wird durch den
Parameter ED 50 (mg/kg p.o.), die Hemmung der unkonditionierten
Reaktion durch ein Parameter ED 10 (mg/kg p.o.) bestimmt.
409841 /1048
Der Parameter ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion)
gibt ein Mass für die neuroleptische Wirkungsstärke der Prüfungssubstanz. Der Quotient ED 10 (Hemmung der unkonditionierten
Reaktion)/ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die Wirkungsqualität der Prüfsubstanz, indem bei
steigendem Quotient eine grössere Selektivität der neuroleptischen Wirkung (geringere neuro-toxische Nebenwirkung) vorliegt.
Ergebnis:
| Produkt | ED 50 (Hemmung der | Quotient |
| konditionierten | ED 10 (Hemmung der un- | |
| Reaktion) | konditionierten Reak | |
| mg/kg p.o. | tion) /ED 50 (Hemmung | |
| der konditionierten | ||
| Reaktion) | ||
| C | 14 | 23 |
| D | 17 | 7,6 |
| E | 25 | 12 |
| Chlor- | ||
| promazin | 11,8 | 2,5 |
Obwohl die neuroleptische Wirkungsstärke bei C, D und E
etwas niedriger als diejenige von Chlorpromazin liegt, ist die Qualität (Selektivität) der neuroleptischen Wirkung von C, D und
E derjenigen von Chlorpromazin weitaus überlegen.
409841 /HUB
Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel,
z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die
enterale, z.B. orale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten
Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi
arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die
pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in
flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert
und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch
noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsform enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I bzw.
einer ihrer Salze. Zweckmässige orale Dosierungsbereiehe liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 7,5 mg/kg pro Tag,
Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiehe liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,75 mg/kg pro Tag. Es können
indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift
des Fachmannes.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
0 984
; Beiapiel 1
11 g l-(8-Chlor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-piperazin
werden zusammen mit 15 »5 g Kaliumcarbonat f 0,5 g Natriumiodid, 11 g N-(2-Chloräthyl)-pyrrolidinon
und 150 ml Toluol 12 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck
eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt und die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Man erhält l-^-[4-(8-Chlor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl/-2-pyrrolidinon,
das bei"163-164° schmilzt. Das Maleat schmilzt bei 179-180°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-(8-Chlor-10,lldihydro-2-methy!-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin
kann wie folgt hergestellt werden:
426 g Kaliumhydroxid werden bei 50° in Wasser gelöst und mit 276 g 4-Chlor-(thiophenol) versetzt. Nach 15 Minuten
werden 11 g Kupferpulver und 500 g 2-Jod-5-methyl-benzoesäure zugegeben, und das Ganze wird anschliessend 7 Stunden unter
Rückflussbedingungen erhitzt. Das Gemisch wird heiss filtriert und das Filtrat bei 15° mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert
von 3 gestellt und mit Wasser verdünnt. Die erhaltene 6-[(4'-Chlor-phenyl)-thioJ-3-methyl-benzoesäure wird abfiltriert.
Das Produkt stellt ockergelbe Kristalle dar, die bei 159-165° schmelzen.
583 g 6-[(4'-Ghlor-phenyl)-thio]-3-methyl-benzoesäure,
3,8 1 abs. Methanol und 250 ml 96%ige Schwefelsäure werden 24 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft,
auf eisgekühlte, wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Natrium-
409841/104b
sulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 6-[(4'-Chlorphenyl)-thio]-3-methy
l-benzoesäure-methy!ester als ein braunes
Kristall!sat.
502 g 6-[(4l-Chlor-phenyl)-thio]-3-inethyl-benzoesäuremethylester
in 4 1 abs. Tetrahydrofuran werden unter Rückflussbedingungen mit 580 ml einer 70%igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminatlösung
in Benzol innerhalb von 30 Minuten tropfenweise versetzt. Nach 3-stündigem Rühren
wird das Reaktionsgemisch auf 4° abgekühlt und mit 1,5 1 Benzol versetzt. Das Gemisch wird mit 1 Liter 2-n wässriger
Salzsäure hydrolysiert- Der erhaltene Niederschlag wird durch Zugabe von konz. Salzsäure gelöst. Die organische Phase wird
mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 6-[(4'-Chlor-phenyl)-thio]-3-methy!-benzylalkohol als rotbraunes
OeI.
446 g 6-[(4'-Chlor-phenyl)-thio]-3-methyl-benzylalkohol
in 1 Liter Benzol werden mit 400 g Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend unter Rückflussbe—
dingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält 6-[(4'-0hlor-phenyl)-thio]-3-methyl-benzylchlorid
als ein rotbraunes OeI.
480 g 6- [(4'-Chlor-phenyl)-thio]-3-methyl-benzylchlorid,
132 g Kaliumcyanid, 170 ml Wasser und 700 ml Aethanol werden
17 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt,
mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der rohe dunkle Rückstand wird über 1,5 kg Siliziumdioxid mit Benzol chromatographiert. Die reinsten Fraktionen werden
zusammen auf etwa 1 Liter eingeengt, mit 1 Liter Hexan verdünnt und bei 0° kristallisiert. Man erhält 6-[(4'-öhlor-phenyl)-
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thio]—3-methy1-pheny!acetonitril als braune Kristalle, die
bei 81-83° schmelzen.
374 g 6-[ (4'-Ohlor-phenyl)-thio]-3-methy 1-phenylacetonitril
in 900 ml Aethanol werden zusammen mit 306 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Wasser 15 Stunden unter Rückflussbedingungen
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Aether
extrahiert. Die wässrige Lösung wird anschliessend unter Eiskühlung mit 500 ml konz. Salzsäure versetzt und mit Aether
extrahiert. Der Aetherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Benzol-Hexan (2:5) umkristallisiert.
Man erhält 6-[ (4* -Chlor-phenyl)-thio J-3-methy 1-pheny 1-essigsäure
vom Schmelzpunkt 107-109°.
286 g 81-84$ige Polyphosphorsäure werden bei 120° mit
29,2 g 6-[(4'-Chlor-phenyl)-thio]-3-methyl-phenylessigsäure
versetzt und 15 Minuten gerührt. Die heiss Reaktionslösung
wird auf Eiswasser gegossen und mit einem Aether-Essigester-Gemisch extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander
mit Wasser, wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässriger Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält
rohes 8-Chlor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10( 11H)-on,
das nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Hexan bei 123-129° schmilzt.
111,4 g 8-Chlor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llJa)-on-in
1 Mter abs. Benzol werden zusammen mit 268 ml Carbäthoxypiperazin
innerhalb 1 Stunde bei 20-25° mit einer Lösung von 65 ml Titantetrachlorid in 500 ml abs.. Benzol versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird anschliessend 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter starkem
Rühren in ein Gemisch von 500 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung
und 700 ml Wasser gegossen , anschliessend
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filtriert und mit Chloroform nachgewaschen. Nach Aequilibrieren
der beiden Phasen wird die organische Phase getrocknet und eingedampft. Man erhält l-Garbäthoxy-4-(8-öhlor-2~methyl-dibenzo[b,fJthiepin-10-yl)-piperazin
als ein dunkelbraunes viskoses OeI.
41,5 g l-Oarbäthoxy^-Ce-chlor^-methyl-dibenzotbjf]-thiepin-10-yl)-piperazin
werden in 1 Liter abs. Diglyme (Diäthylenglykol-dimethylather) mit 26,5 g Natriumborhydrid
versetzt und 30 Minuten bei 25° gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird alsdann bei 20-30° innerhalb 45 Minuten mit einer Lösung von 138,6 g Oxalsäure in 800 ml Diglyme tropfenweise versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird nun 15 Stunden bei 100° gehalten. Das Ganze wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird in 1 Liter 2-n wässriger Natronlauge suspendiert und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält l-Carbäthoxy-4-(8-chlor-lO,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-piperazin
als ein rotbraunes OeI, dessen NMR und IR-Spektra mit der Struktur im Einklang stehen.
95 g l-Carbäthoxy-4-(8-chlor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin
werden zusammen mit 1000 ml Aethylenglykol, 77 g Kaliumhydroxid und 10 ml Wasser
6 Stunden in einem Bad von 160° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Der
Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält l-(8-Chlor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo-[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin
als ein rotbraunes,viskoses OeI. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhält man
das Produkt als Kristalle, die bei 125-127° schmelzen.
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In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben, er hält man aus l-(8-Chlor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-piperazin
und N-(2-Chloräthyl)oxazolidinon das 3-/β-ί A-- (8-Chlor-lO, ll-dihydro-2-methyl-dibenz ο |>, f ] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon.
Das nach dem Umkristallisieren aus Aethylaoetat/Petroläther bei 184-186°
schmilzt. Das Maleat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Aether bei 174-175°.
19 g l-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin
werden zusammen mit 15 g pulverisiertem Kaliumcarbonat, 0,3 g Kaliumiodid und 150 ml Toluol mit 20,4 g
U-(2-Chloräthyl)'-oxazolidinon versetzt und 20 Stunden unter
Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird
auf Wasser gegossen und mit Benzol verdünnt. Die organische Phase wird nacheinander mit gesättigter,wässriger Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene,
rohe 3-/2-[4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f ]-thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl7-2-oxazolidinon
wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt, das bei 164-166° schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Chlor-8-fluor-10,
ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 214 g Kaliumhydroxid in 2 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° mit 122 g 4-Fluor-(thiophenol)
versetzt und 15 Minuten gerührt. Nach Zusatz von
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3,0 g Kupferpulver und 2,69 g 5-Chlor-2-jod-benzoesäure wird
das Reaktionsgemisch noch 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird heiss filtriert und das Filtrat mit
konz. Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält 3-Chlor-6-[(4'-fluorphenyl)-thio]-benzoesäure
vom Schmelzpunkt 176-177°.
264 g 3-Chlor-6-[(4f-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure in
2 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre
unter Rückflussbedingungen trofpenweise mit 450 ml einer
70^igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminatlösung
in Benzol versetzt und anschliessend 30 Minuten unter
Rückflussbedingungen weiter gekocht. Nach dem Abkühlen auf 10° wird das Reaktionsgemisch mit einem Liter 3-n Salzsäure
angesäuert, dann mit konz. Salzsäure versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser,
2-n wässriger Natriumhydroxidlösung und wieder mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
. filtriert und eingedampft. Man erhält, 3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
als ein braunes OeI.
244 g 3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
werden in 800 ml abs. Benzol gelöst und auf Rückflusstemperatur gebracht. Diese Lösung wird innerhalb 40 Minuten mit
97,5 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend 30 Minuten weiter gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Benzol versetzt und eingedampft. Man erhält 3-Chlor-6-[(4'-chlor-phenyl)-thio]-benzylchlorid
als ein braunes OeI.
81 g Kaliumcyanid in 160 ml Wasser werden mit 255 g 3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid in 400 ml
Aethanol versetzt und 9 Stunden unter Rückflussbedingungen
409841/1048
erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abgedampft,
der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril
als ein dunkelbraunes OeI.
234 g 3-ChIOr-6-[(41—fluor-phenyI)-thio]-phenylacetonitril
, 500 ml Aethanol, 254 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Wasser werden 18 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die neutralen Teile mit Aether
extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird
mit Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohe
3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure als ein dunkelbraunes OeI. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan
erhält man das Produkt als Kristalle, die bei 93° schmelzen.
990 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre
auf 120°. erhitzt, rasch mit 99 g 3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
versetzt und 5 Minuten bei 120° gerührt. Nach Zugabe von Eissplitter wird das ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird
nacheinander mit Wasser, wässriger Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 2-Chlor-8-^luor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on,
das bei 132° schmilzt.
60 g 2-Chlor-8-fluordibenzo[b,f]thiepin-10ClIH)-on
werden in 330 ml Aethanol suspendiert und mit 13,9 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und
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mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen,über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol,das
bei 90° schmilzt.
58,3 g 2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepinlO-ol,
300 ml Benzol und 21 g feinpulverisiertes Calciumchlorid werden bei 15° innerhalb 2 Stunden mit Salzsäuregas gesättigt.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 2,10-Dichlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin
als weisse Kristalle, die bei 84-85° schmelzen.
24 g 2,10-Dichlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin in 80 ml Chloroform werden mit 38,4 g 1-Carbäthoxypiperazin
20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit
Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält rohes ,öliges l-Carbäthoxy-4-(2-chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzο[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin.
24,5 g l-Carbäthoxy-4-(2-chlor-8-fluor-10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin,
350 ml Aethylenglykol, 19 g Kaliumhydroxid und 1£ ml Wasser werden 1 Stunde auf 160°
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und
mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Man erhält l-(2-Chlor-8-fluor-10, 11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin als dickes
OeI.
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In der in Beispiel 3 angegebenen Weise erhält man aus l-(2-Ghlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin
und N-(2-Chloräthyl)-oxazolidinon 3-/2-[4-(2-Ghlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]
äthyl7-2-oxazolidinon, dessen Maleat nach dem Umkristallisieren
aus Aethanol/Aether bei 172-174° schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2-Chlor-7-fluor-10,
ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin kann ausgehend von 5-Chlor-2-jod-benzoesäure und 3-I1IuOr-(thiophenol) in
der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure,
Schmelzpunkt 171-173°;
3-Chlor-6-[(3 f-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol,
(braunes OeI);
3-Chlor-6-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid
(braunes OeI);
3-Chlor-6-[-(3 f-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril;
3-Chlor-6~r(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure,
Schmelzpunkt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan 124-126°;
2-Chlor-7-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on,
Schmelzpunkt 117,5-118,5°;
2-Chlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzο[b,f]thiepin-10-ol,
Schmelzpunkt 98-99°;
2,lO-Dichlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin,
Schmelzpunkt 119-120°;
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l-Carbäthoxy-4- (2-chlor-7-f luor-10,11-dihydro-dibenzo-(b,f]thiepin-10-yl)-piperazin,
Schmelzpunkt 117-118°.
Das erhaltene 1-(2-Chlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzo-(b,f]thiepin-10-yl)-piperazin
stellt ein OeI dar, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden kann.
29 g lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-methy1-dibenzo-[b,f]thiepin
in 130 ml Chloroform werden mit 45 g 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon
20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Chloroform wird abgedampft, der Rück·*
stand in Aether und In Natronlauge verrührt, und die unlösliche Base abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-/2~-[ 4- (8-Fluor-lO, ll-dihydro-2-me thyl-dibenzo [b, f ] thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon
schmilzt bei 174-175°.
Durch Umsetzung der Base mit Methansulfosäure erhält man
das Dimethansulfonat, welches nach dem Umkristallisieren aus
Aethanol/Aether bei 203° schmilzt.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin
kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 474,5 g Kaliumhydroxid in 3,6 1 Wasser
wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° mit 217 ml 4-Pluor-(thiophene!)
versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe einiger Gramm Kupferpulver und von 536 g
2-Jod-5-methyl-benzoesäure wird das Gemisch 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss
filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert und nochmals filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem
Druck getrocknet. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluorphenyl)-thio]-benzoesäure
vom Schmelzpunkt 166-167°.
300 g 3-Methyl-6-[(4'-^fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure
in 2 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatomsphäre
unter Rückflussbedingungen tropfenweise mit 780 ml einer 70$igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminatlösung in Benzol
versetzt und eine weitere Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 4° abgekühlt, tropfenweise mit 1300 ml 3n Salzsäure angesäuert, dann mit konz. Salzsäure
versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(41-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
als ein gelbes OeI.
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337 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
werden in 1 Liter abs. Benzol gelöst und auf Rückflusstemperatur gebracht. Die Lösung wird mit 190 ml Thionylchlorid tropfenweise
versetzt und 45 Minuten weitergekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals
mit Benzol extrahiert; die Benzolauszüge werden eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid als ein
braunes OeI.
115 g Kaliumcyanid in 150 ml Wasser werden mit 344 g
3-Methyl-6-[(4!-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid in 450 ml
Aethanol 10 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Aethanol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird nacheinander mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenyl-acetonitril als
ein dunkelbraunes OeI.
106 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril,
300 ml Aethanol, 100 g Kaliumhydroxid und 300 ml Wasser werden 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend
wird das Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die neutralen
Anteile mit Benzol ausgezogen. Die wässrige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die
organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure als ein dunkelbraunes OeI, das nach dem Umkristallisieren aus
Benzol/Hexan bei 117° schmilzt.
1810 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre
auf 128° erhitzt, rasch mit 173,6 g 3-Methyl-6-[(4'-fluorphenyl)
-thio]-phenylessigsäure versetzt und 10 Minuten bei 120-
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130° gerührt. Nach Zusatz von Eissplitter wird das Ganze mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit
Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man
erhält 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on, das bei
103-104° schmilzt.
103 g 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
werden in 550 ml Aethanol suspendiert und mit 24,3 g Nairriumborhydrid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten
unter Rückflussbeddngungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun nach Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert. Die
organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8-Pluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,g]thiepin-10-ol
als ein OeI.
103 g 8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-on,
500 ml Benzol und 38,4 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei 15° mit Salzsäuregas gesättigt und über
Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält
10-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin, das bei 63-64° schmilzt.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 5 angegeben, erhält
man aus 10-Chlor-10,ll-dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo-[b,f]thiepin
und 3-[2^(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon das 3-/2~-[4-(10,ll-Dihydro^-methoxy-e-(methylthio)-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon,
das nach dem Umkristallisieren aus Aethy3a.cetat/Petroläther bei 98-100°
schmilzt. Das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 217-219°.
4OS841/104Ö
Das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Chlor-lO^l-dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin
kann wie folgt hergestellt werden:
150 g 4-Methoxy-anthranilsäure werden in 2 1 Wasser und
80 ml konz. Salzsäure bei 0° suspendiert. Dazu tropft man unter Rühren bei 0-5° innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 62 g
Natriumnitrit in 130 ml Wasser. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird bei 0-5° 15 Minuten weitergerührt. Anschliessend
wird bei 3-6° innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 164 g Kaliumjodid in 700 ml 5n Schwefelsäure zugetropft. Das Ganze
wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und anschliessend langsam auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach 2-stündigem Kochen
bei Rückflusstemperatur wird auf Zimmertemperatur gekühlt. Die ausgeschiedenen braunen Kristalle werden filtriert und mit
Wasser neutral gewaschen. Der Filterkuchen wird unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure
als braune Kristalle, die bei 174° schmelzen.
411 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure, 4 1 Methanol und 400 ml konz. Schwefelsäure werden 4 Stunden unter Rückflussbedingungen
erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische
Phase wird nacheinander mit wässrigem Natriumthiosulfat und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und anschliessend über
Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure-methy!ester,
der bei 95-98°/0,04 mm siedet.
205 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure-methylester, 400 ml
Methanol, 390 ml Wasser und 95 g Kaliumhydroxid werden 30 Minuten bei 48° gerührt. Die lösung wird anschliessend unter vermindertem
Druck eingeengt und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Die erhaltene gelbe, kristalline 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure
wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 185°.
Eine Lösung von 170 g Kaliumhydroxid in 1,6 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50° mit 102 g 4-(Methylthio)-(thiophenol)
versetzt. Das Ganze wird anschliessend 15 Minuten weitergerührt. Das Gemisch wird mit 2,4 g Kupferpulver und 180 g
2-Jod-4-methoxy-benzoesäure versetzt und 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss
filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und unter
vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 4-Methoxy-6-/[4'-(me
thylthi ο)-phenyl]-thio_7-benz oe säure vom S chmelzpunkt
202-203°.
409841/1048
190 g 4-Methoxy-6-/""[4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-benzoesäure
in 1,8 1 aba. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre iinter Rückflussbedingungen tropfenweise mit
850 ml einer 70$igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminatlösung
in Benzol versetzt. Das Ganze wird 30 Minuten unter Rückflussbedingungen weiter gekocht. Nach dem Abkühlen
auf 5° wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml 3n Salzsäure und
mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, 2n wässriger
Natriumhydroxidlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 4-Methoxy-6-/ [4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-benzylalkohol
als ein braunes OeI.
165 g 4-Methoxy-6-/_ [4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-benzylalkonol
werden in 550 ml abs. Benzol gelöst und unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird innerhalb von
45 Minuten mit 62 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend 30 Minuten weiter gekocht. Das Reaktionsgemisch
wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Benzol extrahiert. Nach Einengung der Benzollösung
erhält man 4-Methoxy-6-/ [4'-(methylthio)-phenyl]-thio__i7~
benzylchlorid als ein dunkelbraunes OeI.
51 g Kaliumcyanid in 110 ml Wasser werden mit 186 g 4-Methoxy-6-/ [4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-benzylchlorid in
270 ml Aethanol 9 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Aethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf
der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert wird. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-Methoxy-6-/.
[4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7~pheny!acetonitril als ein
dunkelbraunes OeI.
409341 /1048
. 160 g 4-Methoxy-6-/~[4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7~
phenylacetonitril, 330 ml Aethanol, 162 g Kaliumhydroxid und 330 ml Wasser werden 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Anschliessend wird das Aethanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in etwa 2 1 Wasser gelöst. Die
Losung wird mit Aether extrahiert und der Aetherextrakt verworfen.
Die wässrige Lösung wird gekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Benzol extrahiert und die Benzolphase
nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält rohe 4-Methoxy-6-/
[4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-phenylessigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 125° schmilzt.
29,3 g 4-Methoxy-6-/~[4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-phenylessigsäure
werden mit 150 g Polyphosphorsäure und 600 ml Toluol 17 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird auf etwa 60° abgekühlt und die Toluollösung dekantiert. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und
unter Rühren gekocht. Der wässrige Rückstand wird mit Eis und Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert. Die vereinigten
Toluollösungen werden nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3-Methoxy-8-(methylthio)dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
als ein rotes OeI. Nach dem.Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man das
Produkt als Kristalle, die bei 127° schmelzen.
17,8 g 3-Methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-(llH)-on
werden in 150 ml Aethanol suspendiert und mit 3,8 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten
gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol
vom Schmelzpunkt 122-124°.
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15,7 g lO^l-Dihydro-^-methoxy-e-CmethylthioJ-dibenzo-[b,f]thiepin-10-ol,
250 ml Benzol und 6 g fein pulverisiertes
Calciumchlorid werden bei 15° innerhalb von 2 1/2 Stunden mit Salzsäuregas gesättigt und anschliessend 3 Stunden weiter gerührt.
Nach Zugabe von 0,8 g Aktivkohle wird der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Benzolphase wird
unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10-Chlor-lO,11-dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,fjthiepin;
Schmelzpunkt 120-123°.
11 g 1-[10,ll-Dihydro-3-methoxy-S-(methylthio)-dibenzo-[b,f]thiepin-10-yl]-piperazin
werden zusammen mit 15 g Kaliumcarbonat, 0,5 g Natriumjodid, 11 g N-(β-Chloräthyl)-2-pyrrolidinon
und 100 ml Toluol 17 Stunden unter Rückflussbedingungen eiv hitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird zwischen Wasser und Aether verteilt und die ätherische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird über Aluminiumoxid mit Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene 1-/ 2-[4-(10,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2-pyrrolidinon
wird durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff in das entsprechende Dihydrochlorid übergeführt.
Das Dihydrochlorid schmilzt bei 202°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-[lO,ll-Dihydro-3-me
thoxy-8- (methylthio) -dibenzo[ b, f] thiepin-10-yl] -pipe raun
kann wie folgt hergestellt werden:
24g 10-Chlor-lO,ll-dihydro-3-methoxy-8-(methyIthi o)-dibenzo[b,f]thiepin
in 100 ml Chloroform werden mit 55 al 1-Carbäthoxy-piperazin 20 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesium-
409841/1048
sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes l-Carbäthoxy-4-[lO,ll-dihydro-3-methoxy-8-(methylt
Mo)-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl]-piperazin.
61 g l-Carbäthoxy-4-[lO,ll-dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-lQ-yl]-piperazin,
600 ml Aethylenglykol, 25 g Kaliumhydroxid und 2,7 ml Wasser werden 2 Stunden auf
160° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat"getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält l-[lO,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-piperazin.
In der gleichen Weise wie in Beispiel 5 angegeben erhält man aus 8,10-Dichlor-10,ll-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]-thiepin
und 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon das 3-Z~2-[4-(8-Chlor-lO,ll-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon,
das nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat/Petroläther bei 182-185°
schmilzt. Das Dimethansulfonat schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus Aethanol/Aethyläther bei 148-150°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 8,10-Dichlor-10,lldihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin
kann ausgehend von 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure und 4-Chlor-(thiophenol) in der gleichen
Weise wie in Beispiel 6 hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
4-Methoxy-2-[ (4-chlorphenyl)-thio]benzoesäure,
Schmelzpunkt 195-198°,
4-Methoxy-2-[(4-chlor-phenyl)-thiο]-benzylalkohol,
Schmelzpunkt 69-70°,
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4-Methoxy-2-[ (4-chlor-phenyl) -thio ] -benzylchlorid,
Schmelzpunkt 61-64°,
4-Methoxy-2-[(4-chlor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril
(braunes OeI),
4-Methoxy-2-[(4-chlor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure,
Schmelzpunkt 117-118°,
8-Chlor-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on,
Schmelzpunkt 132-134°,
8-Chlor-lO,ll-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol,
Schmelzpunkt 105-107°,
Das erhaltene SjlO-Dichlor-lOjll-dihydro^-methoxydibenzo[b,f]thiepin
schmilzt bei 100-102°.
In der in Beispiel 7 angegebenen Weise erhält man aus l-[lO,ll-Dihydro-3-methoxy-S-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]
-piperazin und l-(2-Chloräthyl)-3-methyl-2-imidazolidinon das l-/_ 2-[4-(lO,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo-[b
f f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-3-methyl-2-imidazoli-,
dinon, dessen Dihydrochlorid bei 191° schmilzt.
In der in Beispiel 7 angegebenen Weise erhält man aus l-[10,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]
-piperazin und N-(2-Chloräthyl)-2-benzimidazolinon das
l-/~2-[4-(10,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-benzimidazolinon,
dessen Dihydrochlorid bei 250° schmilzt.
U 0 9 8 4 ' ■ / 1 0 4 B
In der in Beispiel 7 angegebenen Weise erhält man aus l-[ 10, ll-Dihydro^-methoxy-e- (me thylthio) -dibenzo [b,f] thiepinlQ-yl]-piperazin
und N-(2-Chloräthyl)-2-piperidinon-hydrochlorid das l-/2-[4-(lO,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-piperidinon,
dessen Dihydrochlorid bei 199° schmilzt.
In der in Beispiel 7 angegebenen Weise erhält man aus l-[10,ll-Dihydro-3-methoxy-S-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-piperazin
und N-(3-Chlorpropyl)-2-oxazolidinon das 3-ZJ-[4-(10,ll-Dihydro-3-methoxy-e-(methylthio)-dibenzo[b,f ]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-propyl_7-2-oxazolidinon,
dessen Dihydrochlorid bei 180-181° schmilzt.
In der in Beispiel 7 angegebenen Weise erhält man aus l-[lO,ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,fJthiepin-10-yl)-piperazin
und N-(2-Chloräthyl)-2-thiazolidinon das 3-/2-1- 4-(10, ll-Dihydro-3-methoxy-8-(methy lthio )-dibenzo[b,f ]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-thiazolidinon,
dessen Dihydrochlorid bei 211-212° schmilzt.
27,4 g 8-Chlor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on,
400 ml abs. Benzol und 40 g 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon werden unter Argon bei 20° gerührt. Dazu tropft
man innerhalb 60 Minuten 9,3 ml Titantetrachlorid in 200 ml abs.
Benzol. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 3 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt, nach dem Abkühlen auf etwa 40° auf eine
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gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und noch
30 Minuten gerührt. Die erhaltene Suspension wird filtriert und die Benzolphase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 100 ml
Benzol nachextrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Aus dem Rückstand kann durch Umkristallisation aus
Acetonitril noch unverändertes 8-Chlor-2-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10(llH)-on
zurückgewonnen werden. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man
erhält 5-/2-[4-(8-Chlor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon,
das bei 194-196° schmilzt.
1,0 g 3-Z.2-[4-(8-Chlor-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon
wird mit 50 ml Diäthylenglykoldimethyläther (Diglyme) und 0,6 g Natriumborhydrid
30 Minuten unter Argon bei Zimmertemperatur gerührt.
Danach wird bei 20-30° eine Lösung von 2,8 g Oxalsäure (CpHpO.'2HpO) in 15 ml Diglyme zugetropft. Das Gemisch wird
4 Stunden bei 100° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 2n Natronlauge
und Wasser aufgenommen und dreimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolphasen werden mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der kristalline Rückstand wird aus Aethylaeetat /Petroläther
(tiefsiedend) umkristallisiert. Man erhält 3-/2-[4-(8-Chlor-10,ll-dihydro-2-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-pipe
razinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon vom Schmelzpunkt 184-186°. Das Maleat
kristallisiert aus Methanol/Aether und schmilzt bei 174-175°.
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10,6 g lO-Chlor-e-fluor-lO^l-dihydro-^-methyl-dibenzo-[b,f]thiepin
werden zusammen mit 200 ml Chloroform und 22,8 g 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon JO Stunden am Rückfluss
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird wie in Beispiel 5 aufgearbeitet.
Die unlösliche Base wird aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 3-/2"-[4-(8-Pluor-10,ll-dihydro-3-methyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon,
das bei 173-175° schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/ Aether und hat einen Schmelzpunkt von 147-149°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-3-methyl-dibenzo[b,f]thiepin
kann ausgehend von 2-Jod-4-methyl-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol) in analoger
Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält
als Zwischenprodukte:
4-Methyl-2-[ (4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure,
Schmelzpunkt 185-186°;
4-Methy1-2-[(4 *-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
(orange farb ene s OeI);
4-Methyl-2-[(4·-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid
(rotbraunes OeI);
4-Methyl-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril
(braunes OeI);
4-Methyl-2-[(4f-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
• Schmelzpunkt 135-137° nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Petroläther (tiefsiedend);
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8-Fluor-3-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
Schmelzpunkt 96- 99° (nach dem Umkristallisieren aus Aethanol);
8-Fluor-3-methy1-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol
(braunes OeI).
Das erhaltene 10-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-3-methyldibenzo[b,fJthiepin
stellt ein braunes OeI dar, das beim Stehen kristallisiert.
In der in Beispiel 16 angegebenen Weise erhält man aus 2,10-Dichlor-lO,11-dihydro-8-(methylthio)-dibenz ο[b,f]thiepin
und 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon 3-/2-[4-(2-Chlor-10,ll-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-lpiperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon,
das nach Umkristallisieren aus Aethylacetat/Petroläther tiefsiedend bei 90-92° schmilzt.
Das Salz mit 1,8 Mol Salzsäure schmilzt bei 203-205°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,10-Dichlor-10,lldihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin
kann ausgehend von 2-Jod-5-chlor-benzoesäure und 4~(Methylthio)-{thiophenolO in
analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
5-Chlor-2-/f4'-(methylthio)-phenyl]-thioT-benzoesäure
Schmelzpunkt 170-180°;
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5-Chlor-2-/~[4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-benzylalkohol
(rotbraunes OeI);
5-Chlor-2-/J"4' - (methylthio) -phenyl] -thio_7~benzylchlorid
(rotbraunes OeI);
5-Chlor-2-/[*4'-(methylthio)-phenyl]-thio_7-pheny lacetonitril
(dunkles, rotbraunes OeI);
5-Chlor-2-/["4' -(methylthio) -phenyl] -thio_7-pheny lessigsaure,
Schmelzpunkt 112-113° (nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat/tiefsiedendem Petroläther);
2-Chlor-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on,
. Schmelzpunkt 173-175° (nach dem Umkristallisieren aus
Xylol);
2-Chlor-10,ll-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepinlO-ol
(gelbe Kristalle).
Das erhaltene 2,10-Dichlor-10,ll-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin
stellt ein rohes OeI dar, das ohne weitere Reinigung in der obigen Reaktion eingesetzt werden kann.
In der in Beispiel 16 angegebenen Weise erhält man aus 10-Chlor-lO,ll-dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]-thiepin
und 3-[2-(l-Piperazinyl)*-äthyl]-2-oxazolidinon 3-/2-[4-(10,ll-Dihydro-3-methy1-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon,
das nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 140-143° schmilzt. Das Maleat
kristallisiert aus Aceton/Aether und schmilzt bei 151-153°·
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-10,ll-dihydro· 3-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,fJthiepin kann ausgehend von
2-Jod-4-methyl-benzoesäure und 4-(Methylthio)-(thiopheno]) in
analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
4-Methyl-2-/["4' - (me thylthio)-phenyl] -thio__7-kenzoe säure
Schmelzpunkt 250-255°;
4-Methyl-2-/J"4 · -(methy lthio)-phenyl]-thio_7-benzylalkohol
(gelbes OeI, das beim Stehen kristallisiert);
4-Methyl-2-/J"4' - (me thy lthio)-phenyl] -thio__7-benzylchlorid
(braunes OeI);
4-Methyl-2-/]~4' -(methy lthio)-phenyl]-thi o__7-phenylacet onitril
(braunes OeI);
4-Methyl-2-/J"4 · - (methylthio) -phenyl] -thio_7-phenylessigsäure,
Schmelzpunkt 140-142° (nach dem Umkristallisieren aus Aceton/tiefsiedendem Petroläther);
3-Methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
Schmelzpunkt 108-114° (nach dem Umkristallisieren aus Aethanol);
10,ll-Dihydro-3-methy1-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepinlO-ol,
(rotbraunes OeI).
Das erhaltene 10-Chlor-10,ll-dihydro-3-methy1-8-(methylthio
)-dibenzo[b,f]thiepin stellt eine gelbe kristalline Masse dar, die ohne weitere Reinigung in der obigen Reaktion
eingesetzt werden kann.
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In der in Beispiel 16 angegebenen Weise erhält man aus 10-Chlor-lO,ll-dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b, f ] thiepin
und 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon das 3-Z2"-[4-(10,ll-Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]-thiepin-lQ-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon,
das nach Umkristallisieren aus Aethylacetat/tiefsiedendem Petroläther bei 122-123° schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/
Aether und schmilzt bei 156-158°. Das Dimethansulfonat kristallisiert
aus Methanol/Aether und schmilzt bei 211-213° (die Verbindung enthält 1,54^ Wasser).
Das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Chlor-10,11-dihydro-2-methy1-8-(methylthio)-dibenzo[b,fJthiepin
kann ausgehend von 2-Jod-5-methyl-benzoesäure und 4-(MethylthioMthiQ-phenol)
in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
5-Methyl-2-/[4f ~(methylthio)-phenyl]-thio_7-benz oe säure
Schmelzpunkt 153-157°;
5-Methyl-2-/J*4' - (methylthio)-phenyl] -thio_7--benzylalkohol
(gelbes OeI, das beim Stehen kristallisiert);
5-Me thyl-2-/{"4' - (methylthio) -phenyl ] -t hio_7-benzylchlorid
(braunes OeI);
5-Methy 1-2-/J"4' - (methylthio) -phenyl ] -thio_7-phenylaco t onitril
(rotes Oel);
409841/1048
5-Methyl-2-/["4' -(methylthio)-phenyl]-thio_7-phenylessigsäure,
Schmelzpunkt 89-92° (nach dem Umkristallisieren aus Aethylacetat/tiefsiedendem Petroläther);
2-Methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt 109-111° (nach dem Umkristallisieren aus Aethanol);
10,ll-Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b, f ] thiepin-10-ol
(rotes OeI),
Das erhaltene 10-Chlor-10,ll-dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin
stellt eine rohe, kristalline Masse dar, die ohne weitere Reinigung in der obigen Reaktion eingesetzt
werden kann.
25 g l-(3-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-piperazin
werden mit 25,6 g N-(2-Chloräthyl)-oxazolidinon, 20 g Kaliumcarbonat, 0,4 g Natriumiodid und 200 ml
Toluol 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert.
Die Benzollösung wird mit Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält 3-/2-[4-(3-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperafeinyl]-äthyl_7-oxazolidinon
als braunes OeI, das in Aethanol gelöst wird und mit einer äthanolischen Maleinsäurelösung
versetzt wird. Durch Abkühlen und Versetzen mit Aceton und Aether erhält man das bei 143-146° schmelzende 3-/2-[4-(3-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-oxazolidinon-maleat.
4 09 841/104 8
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(3-Chlor-8-fluor-10,11—dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin
kann ausgehend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol)
in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
4-Chlor-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 212-214°;
4-Chlor-2-[(4f-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
Schmelzpunkt 86-87°;
4-Chlor-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid
(braunes OeI);
4-Chlor-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-pheny!acetonitril
(schwarzes OeI);
4-Ghlor-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
Schmelzpunkt 97-100°;
3-Chlor-8-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on Schmelzpunkt 160-161°;
3-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzο[b,f]thiepin-10-ol
Schmelzpunkt 113-115°;
3,lO-Diehlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
Schmelzpunkt 133-134,5°;
l-Carbäthoxy-4-[3-chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]■
thiepin-10-yl]-piperazin (gelbes Oel).
Α098Λ1/10Λ8
Das erhaltene l-(3-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin-10-yl)-piperazin
stellt ein braunes OeI dar, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden kann.
15,4 g lO-Chlor-S-fluor-lO.ll-dihydiO^-methoxy-dibenzo-[b,f]thiepin
werden mit 41 g 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon versetzt und 10 Minuten bei 120-130° (Innentemperatur)
gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 2n Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung
wird mit Wasser neutral gewaschen und mit verdünnter Methansulfonsäure ausgeschüttelt. Die Säurelösung wird mit Natronlauge
alkalisch gestellt und die Base mit Chloroform ausgezogen. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 3-/2-[4-(8-Fluor-10,ll-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon
vom Schmelzpunkt 177-179°. Das entsprechende Maleat schmilzt bei 212-214°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin
kann in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden. Man erhält
als Zwischenprodukte:
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 200-202°;
4-Methoxy-2-[(4·-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
(gelbes OeI);
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid
(braunes OeI);
409841/1048
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril
(braunes OeI);
4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
Schmelzpunkt 78-810J
8-Fluor-3-methoxy-dibenz ο [ b, f ]thiepin-10 (-1IH) -on
Schmelzpunkt 112-114°;
8-Fluor-10,ll-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-lO-ol
(gelbes OeI).
Das erhaltene 10-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-3-methoxydibenzo[b,f]thiepin
schmilzt bei 74-76°.
17 g 3r10-Dichlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin
werden mit 45,5 g 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon versetzt und 8 Minuten bei 120-130° (Innentemperatur)
gerührt. Das Gemisch wird mit 2n Natronlauge versetzt und mit Aether extrahiert..Die Aetherlösung wird neutral gewaschen und
mit verdünnter Methansulfonsäure ausgeschüttelt. Die Säurelösung
wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und
über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird aus Aceton
umkristallisiert. Man erhält 3~Z2-[4-'(3-Chlor-7-fluor-10f 11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon
vom Schmelzpunkt 168-170°, das mit Methansulfonsäure
in das Dirnethansulfonat übergeführt wird..Schmelzpunkt
191-193°.
• Das als Ausgangsverbindung verwendete 3,10-Dichlor-7-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin
kann ausgehend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 3-I1IuOr-(thiophenol) in der
409841/1048
gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden.
Man erhält als Zwischenprodukte:
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 183-185°;
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol (OeI);
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid (OeI);
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-pheny!acetonitril
(OeI);
4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
Schmelzpunkt 117-119°;
3-Chlor-7-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt 145-148°;
3-Ghlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol
Schmelzpunkt 103-105°.
Das erhaltene 3,lO-Dichlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin
schmilzt bei 117-118°.
11,6 g lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-3-trifluormethyldibenzo[b,f]-fehiepin
werden mit 27,8 g 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon
versetzt und 10 Minuten bei 115-120° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 2n Natronlauge
versetzt. Das als OeI ausgefallene Produkt wird mit Aether
extrahiert, die organische Lösung mit Wasser neutral gewaschen und mit einer verdünnten wässrigen Methansulfonsäurelösung ausgeschüttelt.
Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch
409841/1048 \
gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Man erhält 3-/.2-[4-C8-Fluor-10,ll-dihydro-3-trifluormethyldibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxaz.olidinon
als gelbes OeI, das durch Zugabe von Methansulfonsäure in das Dimethansulfonat übergeführt wird. Schmelzpunkt 149-151°.
Das als Ausgangsverbindung verwendete lO-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-3-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin
kann ausgehend von 2-Jod-4-trifluormethyl-benzoe säure und 4-Fluor-(thiophenol)
in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethy1-benzoesäure
Schmelzpunkt 161-163°;
2-[(4'-Fluor-pheny1)-thio]-4-trifluormethyl-benzylalkohol
Siedepunktn „ : 108-125°, Schmelzpunkt 53,5-55°;
2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-benzylchlorid
(OeI);
2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-phenylacetonitril,
Siedepunkt0 , ^ : 114-120°;
2-[ (4' -Fluor-phenyl) -thio ] -4-trif luormethyl-phenylessigsäure,
Schmelzpunkt 117-119°;
8-Pluor-3-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
Schmelzpunkt 88-89°;
8-Fluor-lO,11-dihydro-3-trifluormethyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10-ol,
(gelbes OeI).
409841/104«
Das erhaltene lO-Chlor-e-fluor-lOjll-dihydro-^-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin
schmilzt bei 73-75°.
20 g 2,10-Dichlor-10,ll-dihydro-7-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin
werden mit 41 g 3-[2-(l-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon und 400 ml Chloroform 20 Stunden bei Siedetemperatur gerührt.
Die Lösung wird abgekühlt und nacheinander mit 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abdekantiert
und mit verdünnter Methansulfonsäure extrahiert. Die Säurelösung
wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene OeI mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherlösung wird mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-/2-[4-(2-Chlor-10,ll·-
dihydro-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon
(Schmelzpunkt 161-163°) das durch Umsetzung mit Methansulfonsäure in das entsprechende Dimethansulfonat
übergeführt wird. Schmelzpunkt 187-189°.
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,10-Dichlor-lO,11-dihydro-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin
kann ausgehend von 5-Chlor-2-jod-benzoesäure
und 3-Methyl-(thiophenol) in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden. Man erhält
als Zwischenprodukte:
3-Chlor-6-[(3!-methyl-phenyl)-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 163-166;
3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-benzylchlorid
(braunes OeI);
3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-pheny!acetonitril
(braunes OeI);
409841/10Ä8
3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
Schmelzpunkt 112-114°;
■2-Chlor-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on
Schmelzpunkt 113-115°;
2-Chlor-lO,ll-dihydro-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol
Schmelzpunkt 136-138°.
Das erhaltene 2,10-Diohlor-10,ll-dihydro-7-methyl-dibenzo-[b,f]thiepin
schmilzt-bei 145-147°.
Pharmazeutische Zubereitungsformen enthaltend repräsentative Vertreter der erfindungsgemässen Produkte können unter
Zuhilfenahme üblicher Methoden hergestellt werden. Beispiele für solche pharmazeutische Zubereitungsformen sind die folgenden;
Beispiel 25
Tabletten
Tabletten
| Totalgewicht | pro Tablette | |
| 3-/2-[4-(8-Fluor-lO,11-dihydro- 2-methyl-dibenzo[ b, f ]thiepin- 10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2- oxazolidinon |
100 mg | |
| lactose | 202 mg | |
| Maisstärke | 80 mg | |
| Hydrolysierte Maisstärke | 20 mg | |
| Calciumstearat | 8 mg | |
| 410 mg |
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die hydrolysierte Maisstärke werden gemischt und mit Wasser zu einer
zähen Paste granuliert. Diese Paste wird durch ein Sieb passiert und anschliessend bei 45° über Nacht getrocknet. Das
4 09841 /10AÖ
getrocknete Granulat wird durch ein Sieb passiert und anschliessend
mit dem Calciumstearat vermischt. Die erhaltene
Mischung wird zu Tabletten von einem Gewicht von 410 mg und mit einem Durchmesser von etwa 10 mm gepresst.
Tabletten
pro Tablette
3_/T2-[4-(8-Fluor-lO,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b>fJthiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon
25,0 mg
Lactose 114,0 mg
Maisstärke 50,0 mg
Gelatinierte Maisstärke 8,0 mg
Calciumstearat 3,0 mg
Totalgewicht 200,0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt.
Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschliessend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet.
Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei 45° getrocknet. Das getrocknete Granulat wird
mit dem Calciumstearat gründlich vermischt. Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser
von etwa 8 mm gepresst.
409841/1048
| Beispiel 27 | Tabletten | Totalgewicht | pro Tablette |
| 14,5 mg | |||
| 3-/.2-L4- (8-Fluor-10, 11-dihydro- 2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin- 10-yl)-l-piperazinylJ-äthyl_7-2- oxazolidinon-dimethansulfonat |
124,5 mg | ||
| Lactose | 50,0 mg | ||
| Maisstärke | 8,0 mg | ||
| Gelatinierte Maisstärke | 3,0 mg | ||
| Calciumstearat | 200,0 mg |
Der Wirkstoff, die Lactose, die Maisstärke und die gelatinierte Maisstärke werden innig miteinander vermischt.
Die Mischung wird durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert und anschliessend mit Wasser zu einer dicken Paste befeuchtet.
Die feuchte Masse wird durch ein Sieb passiert. Das feuchte Granulat wird bei 45° getrocknet. Das getrocknete Granulat wird
mit dem Calciumstearat gründlich vermischt. Das Granulat wird nun zu Tabletten von einem Gewicht von 200 mg und einem Durchmesser
von etwa 8 mm gepresst.
Beispiel 28 Tabletten
1-Z.2-C 4- (8-Chlor-lQ, 11-dihydro-2-methyl-dibenzο[b,f1thie
pin-10-yl)-l-piperazinylj-äthyl_7-2-pyrrolidinon-male
at Milchzucker
Maisstärke
Talk
Magnesiumstearat
Maisstärke
Talk
Magnesiumstearat
| pro Tablette | g |
| 25,00 | g |
| 110 | g |
| 61,00 | g |
| 3,40 | g |
| 0,60 |
1/1048 200'00 g
Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepresst. Anschliessend werden sie mit
Aethylcellulose und Carbowax überzogen.
Kapseln
pro Kapsel
3-/2-[4-(8-Fluor-lO,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f1thiepin-10-yl)-l-piperazinylj-äthyl_7-2-oxazolidinon-dimethansulfonat
29,0 mg
Lactose 156,0 mg
Maisstärke 30,0 mg
Talk 5,0 mg
Totalgewicht 220,0 mg
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden innig
miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich vermischt
und in harte Gelatinekapseln gefüllt.
| Beispiel 30 | Kapseln | Totalgewicht | pro Kapsel |
| 25,5 mg | |||
| 3-/2-[4-(8-Fluor-lO,11-dihydro- 2-methyl-dibenzo[b,f1thiepin- 10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2- oxazolidinon |
159,5 mg | ||
| Lactose | 30,0 mg | ||
| Maisstärke | 5,0 mg | ||
| Talk | 220,0 mg |
409841 MQ4-8
Der Wirkstoff, die Lactose und die Maisstärke werden
innig miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine passiert. Die Mischung wird nun mit dem Talk gründlich
vermischt und in harte Gelatinekapseln gefüllt.
Beispiel 51
i tnngafnrm
Jede 1 ml Ampulle enthält:
3-/2-[4-(8-Fluor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,flthiepin-
10-yl)-l-piperazinylJ-äthyl_7-2- 10,20 mg
oxazolidinon {Z% Ueberschuss)
Methansulfonsäure für Injektionszwecke 2,22 mg
Glucose für Injektionszwecke 40,0 mg
Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1 ml
In einem Glasgefäss werden unter Rühren bei Raumtemperatur
in 8000 ml Wasser für Injektionszwecke nacheinander aufgelöst:
" " " ■
22,2 g Methansulfonsäure für Injektionszwecke,' 102 g
Wirkstoff und 400 g Glucose, Anschliessend wird Wasser für Injektionszwecke bis zu einem totalen Volumen von 101OOO ml
zugesetzt. Die Lösung wird entweder steril filtriert, in farblose Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und versiegelt
oder in farblose-Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast,
versiegelt und anschliessend 30 Minuten mit strömendem Dampf
sterilisiert oder bei 120° autoklaviert.
Anstelle der gemäss den Beispielen 25-31 verwendeten
Wirkstoffe körinen in den dort beschriebenen Zubereitungsformen
selbstverständlich auch andere Wirkstoffe gemäss der Erfindung verwendet werden, beispielsweise
41/1048
- 3-/.2-C4-(2-Chlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f ]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon
bzw. dessen Maleat.
- 3-/2-[4-(2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon
bzw. dessen Maleat.
- 3-/2-[4-(10,ll-DIhydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo
[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon bzw.
dessen Maleat.
A 0 9 8 4 T / 1 0 4 8
Claims (24)
- Patentansprüche./·/. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen FormelR,in der einer der beiden Substituenten R, und R_ bzw. R, und R. Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt und worin ferner η die Zahl 2 oder 3, m die Zahl 0 'oder 1, X Schwefel, Sauerstoff, Imino, niederes Alkyl -imino oder Methylen und R^. und Rß Wasserstoff oder zusammen die Gruppe/idarstellt, und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man4098-41/1048~60~a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der FormelIIin der R, bis R die oben gegebene Bedeutung hat und Y eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formelin der n, m, X, R- und Bedeutung haben, umsetzt, oder dass mandie oben gegebeneb) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I1 worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der FormelIVin-der Rn bis Rr, η, m und X die oben 16gegebene Bedeutung haben, reduziert, oder dass manc) zur Herstellung einer Verbindung der Formel If worin die gestrichelte Bindung hydriert ist, eine Verbindung der Formelin der R. bis R. die oben gegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung dei- FormelY-(CH2)-N (CK2)aVI409841/1048in der Y, η, m, X, Rf- und R,- die oben gegebene Bedeutung haben,
umsetzt, oder dass mand) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die gestrichelte Bindung nicht hydriert ist,eine Verbindung der Formel 0VIIin der R.. bis R. die oben gegebene Bedeutung haben,mit einer Verbindung der FormelR^ R^x/ inin der n, m, X, R~ und Rg die oben gegebeneBedeutung haben,umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel I, worin die gestrichelte Bindung hydriert ist und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und III, der Formel IV oder der Formeln V und VI verwendet.Α0984Ί/104«
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von"\ferbindungen der Formel I, in der R2 und R Wasserstoff, R, Methyl und S. Chlor darstellen, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, IV, V oderVH einsetzt, worin R-i-R* diese Bedeutung haben.
- 4. Verfahren nach Anspruch loder 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der Rp und R, Wasserstoff, R, Methyl und R. Fluor darstellen, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, IV,V oderVEIeinsetzt, worin R-,-R* diese Bedeutung haben.
- 5. Verfahren nach Anspruch lader 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der R„ und R„ Wasserstoff, R.. Methyl und R. Methylthio darstellen, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, IV,V oderVIIeinsetzt, worin R-,-R^ diese Bedeutung haben.
- 6. Verfahren nach Anspruch loder 2 zur Herstellung von Ver bindungen der Formel I, in der Rp und R_ Wasserstoff, R.. Chlor und R. Fluor darstellen, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, IV, V oderVIIeinsetzt, worin R1-R4 diese Bedeutung haben.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der η die Zahl 2, m die Zahl 0, X Sauerstoff oder Methylen und R1- und Rg Wasserstoff darstellen, sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III, IV oder VI einsetzt, in der n, m, X, R- und Rg diese Bedeutung haben.
- 8* Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-/2-[4-(8-Chlor-lO,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyI_7-2-pyrrolidinon und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen40 9841 /104«der Formeln II und III, der Formel IV oder der Formeln V und VI einsetzt, worin R, Methyl, Rp, R_, R^ und R^ Wasserstoff, R. Chlor, η die Zahl 2, m die Zahl 0 und X Methylen darstellen.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von3-/2-1 4- (8-Fluor-lO, ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b, f ] thiepin-10-yl) · l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und III, der Formel IV oder der Formeln V und VI einsetzt, worin R1 Methyl, R„, R_, R^ und Rfi Wasserstoff, R. Fluor, η die Zahl 2, m die Zahl 0 und X Sauerstoff darstellen.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von3-/J-14-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und III, der Formel IV oder der Formeln V und VI einsetzt, worin R, Chlor, R?, R,, R^ und Rfi Wasserstoff, R. Fluor, η die Zahl 2, m die Zahl 0 und X Sauerstoff darstellen.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-/2-[ 4- (10, ll-Dihydro^-methyl-S- (methylthio )-dibenzo[ b, f ] thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon und von Salzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsverbindungen der Formeln II und III, der Formel IV oder der Formeln V und VI einsetzt, worin R, Methyl, Rp, R,, R1. und R^ Wasserstoff, R. Methylthio, η die Zahl 2, m die Zahl 0 und X Sauerstoff darstellen.
- 12. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit Wirkung auf das Nervensystem, dadurch gekennzeichnet, dass man eine tricyclische Verbindung der allgemeinen Formelin der einer der beiden Substituenten R, und R~ bzw. R, und R, Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, MethyIthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt und worin ferner η die Zahl 2 oder 3, m die Zahl 0 oder 1, X Schwefel, Sauerstoff, Imino, niederes Alkyl-imino oder Methylen und Rc undRg Wasserstoff oder zusammen die Gruppe << N darstellt, und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,oder ein Salz dieser Verbindung als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.4098A Τ/104b
- 13. Präparat mit Wirkung auf das Nervensystem, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer trxcyclischen Verbindung der allgemeinen Formelin der einer der beiden Substituenten R, und R? bzw. R_ und R Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dirnethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt und worin ferner η die Zahl 2 oder 3, m die Zahl 0 oder 1, X Schwefel, Sauerstoff, Imino, niederes Alkyl-imino oder Methylen und R1- und R- Wasserstoff oder zusammen die Gruppe^ Λ darstellt, und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann, oder an einem Salz dieser Verbindung.h 0 9 8 4 1 / 1 0 4 S
- 14 . Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formelin der einer der beiden Substituenten R, und R_ bzw. R_ und R. Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt und worin ferner η die Zahl 2 oder 3, m die Zahl 0 oder 1, X Schwefel, Sauerstoff, Imino, niederes Alkyl-imino oder Methylen und R1- und Rf- Wasserstoff oder zusammen die Gruppe ^. y darstellt, und die gestrichelte Bindung hydriert sein kann,
und Salze dieser Verbindungen. - 15. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die gestrichelte Bindung hydriert ist.
- 16 . Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass Rp und R, Wasserstoff, R1 Methylund R. Chlor darstellen.
4 - 17.. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass Rp und R, Wasserstoff, R, Methylund R. Fluor darstellen.
4'Λ Ι- - 18. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R, Wasserstoff, R- Methyl und R. Methylthio darstellen.
- 19. Tricyclische Verbindungen gemäss Anspruch 14 oder 15; dadurch gekennzeichnet, dass Rp und R, Wasserstoff, R, Chlorund R- Fluor darstellen.
4 - 20. Tricyclische Verbindungen nach einem der Ansprüche 14-19, dadurch gekennzeichnet, dass η die Zahl 2, m die Zahl O, X Sauerstoff oder Methylen und R^ und Rg Wasserstoff darstellen.
- 21. l-/2-[4-(8-Chlor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl_y-2-pyrrolidinon und dessen Salze.
- 22. 3-Z2-[4-(8-Fluor-10,ll-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-l-piperazinyl]-äthyl_7-2-oxazolidinon und dessen Salze.
- 23. 3-/^-[4-(2-Chlor-8-fluor-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f]-thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl__7-2-oxazolidinon und dessen Salze.
- 24. 3-/2-[4-(10,ll-Dihydro-2-methy1-8-(methylthio)-dibenzo[b,f3thiepin-10-yl)-l-piperazinyl3-äthyl_7-2-oxazolidinon und dessen Salze.409841/104 ö
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