PL96534B1 - Sposob wytwarzania nowych dwubenzo/b,f/tiepin - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.06.1978 96534 MKP C07d 67/00 C07d 51/70 C07d 29/34 Int. Cl.2 C07D 337/14 C07D 295/04 ¦U IL1JILI II HiliH Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: F. Hoffmann — La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych dwubenzo [b,f] tiepin Fraedrniotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwulbenzo[b, fjtiepin o wzorze ogól¬ nym 1, w którym jeden z dwu podisitawników Ri i R2 lub Rj i R4 oznacza atom wodoru, drrugi ozna¬ cza grupe metylowa, metoksylowa, metyllotio, dwu- metylosutofiaimoilowa, atom chloru, fluoru lub gru¬ pe trójcfiluorometylowa, n oznacza liczbe 2 lulb 3, m oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom siarki, atom tlenu, grupe iminlowa, nizsza grupe alkilo- iminowa lub grupe metylenowa, a R5 i Re ozna¬ czaja atomy wodoru lub lacznie oznaczaja grupe 0 wizorze 7, oraz soli tych zwiazków.Jak wynika z powyzszej definicji, dwubenzo- [b, fjtiepiny o wizorze ogólnym 1 zawieraja kazdo¬ razowo jeden podstawnik pmzy kazdym z pierscie¬ ni aromatycznych. Jeden z tych podstawników znajduje sie w polozeniu 2 lub 3, dmugi zas w polozeniu 7 lub 8 w czasteczce dwubenzo [ib,f]itie- piny.Stwierdzono, ze nowe zwiajzki o wzorze ogólnym 1 i ich sole odznaczaja sie silnym dzialaniem tlu¬ miacym na Uklad osrodkowy oraiz wykazuja wlas¬ ciwosci neuroleptyczne. Szczególne zalety tych zwiajzkóiw polegaja na ich niewielkiej toksycznosci i na braku ubocznego dzialania kataieptyoznego lub na nieznacznym tylko dzialaniu kataleptyoz- nym. Mozna je przeto stosowac na przyklad do leczenia ostrej lub chronicznej schizofrenii, jak równiez jalko srodki uspokajajace. Szczególnie korzystne sa takie zwiazki o wizonze ogólnym 1, w których R* i R8 oznaczaja atomy wodoru, Ri oznacza grupe metylowa, a R4 oznacza atom chlo¬ ru, atom fluoru lub grupe metylotio, jak równiez ich sole, a poza tymi takze takie zwiazki o wzo¬ rze ogólnym 1, w których Rt i R* oznaczaja ato¬ my wodoru, Ri oznacza atom chloru, a R4 ozna¬ cza atom fluoru, jak równiez ich sole. Szczególnie korzystne sa ponadto zwiazki o wzorze ogólnym 1, w kltórym n oznacza liczbe 2, m oznacza liczbe 0, X oznacza atom (tlenu lub grupe metyflenowa, a R5 i Re oznaczaja atomy wodoru, jak równiez ich sole. Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa l-{2- 44V8-cMO2*-1041^dwuwodoro-2Hm^ Ob, f] tiepinyao-10/-l-piperazynylo]-etylo JnpiirollLdy- nonr^-fa-IWSnffluoiO-lO^ -dwubenzo[b, f]tiepinylb-10/-11ipiiperazynyio]-etylo}- H0kBazolidyinon-2y3-{ 2- {4- /2nchloro-8-(flluOTO- 10,11 - KiwojwodorodwubenzoOb, fftiepinylo-l(V-l-piperazy- nylO]-etylo}-okisazolidynon-2 i 3-{i2-[4-/104l^dwu- wodoro-2Hrnetylo-S^metylottio/Hd(wulbenzo[to fjtietpi- nylo -10/ -4- piperazynylb] -etylo} -okisaztolidynon-2, jak równiez sole tych zwiazków.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 i ich sole wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek d wzorze 3, w którym Rt, R2, Ra i R4 maja wyzej podane znaczenie, [poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 4, w którym n, m, X, R5 i Re maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom 9653496534 chlorowca luib girupe sulfonyloiksylowa podstawio¬ na grupa allJkiilowa ilufb grupa arylowa i otrzyma¬ ny zwdajzek ewentualnie przeprowadza sie w sól.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnymi 3 sa no¬ wymi zwiazkami. Mozna je wytwarzac np. przez 5 reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym Ri-R4 maja wyzej podaoe znaczenie, a Y oznacza gtrupe ulegajaca odszczepieniu podczas reakcji, z piperazyna z zablokowanym jednym atomem azo¬ tu, mp. z N^arboetolksypiperazyna. Pirodukt kon- io densacji hydirolizuje sie nastepnie np. wodnym roz¬ tworem lugu. Wedlug innego sposobu trójpiers- cdendowy keton o .wzorze ogólnym 5, w którym Ri^-iRi maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z wymieniona powyzej piperazyna z za- 15 blokowanym jednym atomem azotu, np. z N-klar- fooetckjsypiperazyna, przy czym otrzymuje sie ena- mine odpowiadajaca zwiazkowi wyjsciowemu o wzorze t 3, to jesl zwiazek z wiazamiem nienasy¬ conym w^pokozetnu 10, 11. Reakcje te prowadzi 20 sie njgr w obecnosci srodka typu moionego kwasu w rozpuszczalniku aromatycznym, ogrzewajac, np. do^emperaltury okolo 80—160°C. Jako mocne kwa¬ sy mozna stosowac np. kwasy mineralne, takie jak kwas siarkowy lulb kwas solny, lub takze 25... mocne kwasy organiczne, takie jak kwas metano- suifonowy luib kwas próolueno^ulfanowy. Jako rozpuszczalniki aromatyczne stosuje siie korzystnie benzen, toluen albo o-, m-, luib p^ksyleni. Pod¬ czas ogrzewania twórczy ^e azeotrop z rozpusz- 30 czalnika i powstajacej w reakcji wody, który mozna oddestylowac. Powstala wode mozna takze usunac przez dodanie srodka odciagajacego wode, mp. iczteroohloirku tytanu.W uzyskanej enaflodjme, zawierajacej girupe za- 35 bezpieczajaca przy atomie azotu, redukuje sie na¬ stepnie wiazanie podwodne 10, 11. Redukcje te prowadzi sde korzystnie przez dzialanie borowo¬ dorkiem metalu alkalicznego w obecnosci mocne¬ go kwasu. Jako borowodorek metalu alkalicznegof *° stosuje sde korzystnie borowodorek sodu lub po¬ tasu. Mozna jednak równiez stosowac borowodo¬ rek litu. Jak mocny kwas mozna sitosowac za¬ równo kwas organiczny, jak tez kjwas nieorga¬ niczny. Jako kwasy organiczne mozna stosowac 45 liniowe lub rozgalezione nizsze kwasy jednokar- boksylowe lub dwukairiboksylowe, zawierajace do 4 atomów wegla, które moga byc podstawione atomami chlorowca, takie jak kwas mrówkowy, octowy, trójcMorooctowy, trójifluorooctowy, pro- 50 pionowy, izomiasilowy, szczawiowy i podobne. Ko¬ rzystnie stosuje sie kwas octowy i kwas szcza¬ wiowy. Jako kwasy nieorganiczne stosuje sie ko¬ rzystnie lqwa& siarkowy i kwasy chlorowcowodo- rowe, zwlaszcza kwas (Morowodorowy. 55 Najkorzystniejszym kwasem nieorganicznym jest stezony kwas siarkowy. Poniewaz enaminy sa nietrwale w obecnosci wody, redukcje prowa¬ dzi sie korzystnie w nieobecnosci wody, stosuje sie korzystnie tylko kwasy bezwodne luib takie 60 kwasy, które nie oddaja wody, jezeli ja nawet zawieraja, jak np. stezony kwas siarkowy. Re¬ akcje z borowodorkiem metalu alkalicznego i mocnym kwasem prowadzi sie korzystnie w ete¬ rze, takim jak eter etylowy, czterowodoirofuran, m dioksan, eter dwumetylowy glikolu dwuetyieno- wegó (Diglyme) luib dwumetoksyetan, w zakresie temperatury od temperatury pokojowej db tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna. ' Korzystnie prowadzi sie reakcje w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Redukcje enamin mozna takze przeprowadzac wedlug innych spo¬ sobów, np. przez dzialanie kwasem mrówkowym albo cynkiem w lodowatym kwasie octowym. Tak¬ ze te reakcje mozna przeprowadzac w zakresie temperatury od temperatury pokojowej db tem¬ peratury wrzenia yzpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po redukcji oddziela sie droga hydrolizy grupe ochronna przy atomie azotu np. za pomoca wod¬ nego roztworu alkaliów.Ulegajaca odszczepieniu podczas reakcji grupa Y w zwiazkach wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 oznacza korzystnie atom chlorowca lub grupe sulfonyloksylowa podstawiona grupa alkilowa lub arylowa. Grupy alkilowe lub arylowe zawarte w grupie Y w zwiazkach wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 sa to korzystnie nizsze grupy, zwlasz¬ cza grupa metylowa, fenylowa lub pntolilowa. Wy¬ stepujace jako grupa Y atomy chlorowca sa to korzystnie atomy chloru" lub bromu.Grupe Y w zwiazkach wyjsciowych o wzorze ogólnym 2 mozna wprowadzac na przyklad w na-' stepujacy sposób: Jezeli Y oznacza atom ohlorowca, to odpowied¬ ni zwiazek lO-hydrOksylowy poddaje sie reakcji z odipowiednim halogenkiem, na przyklad z chlor¬ kiem tionylu lub bromkiem tibnyiu albo z chlo¬ rowcowodorem w obecnosci srodka wiazacego wode, takiego jak chlorowodór i chlorek wapnia.Jezeli Y oznacza podstawiona gnupe alkilowa luib arylowa grupe suilfionyloksylowa, to odpowiedni zwiajzek lOnhydlroksylowy poddaje sie reakcji z hialogenkiem kwasu sulfonowego podstawionego grupa alkilowa lub arylowa, na przyklad z chlor¬ kiem. Zawarte w zwiazkach wyjisciowych o wzo¬ rze 4 grupa Y ma takie samo znaczenie, jak w przypadku opisanych powyzej zwiazków o wzo¬ rze ogólnym 2.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 4 mozna na przyklad wytwarzac w ten sposób, ze laktam o wzorze ogólnym 6, w którym m, R5, R6 i X maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie w odpowiednia sól z metalem alkalicznym, np. sól sodowa. Moze sie to odbywac na przyklad przez dzialanie na laktam o wzorze ogólnym 6 metalem alkalicznym, wodorkiem metalu alkalicz¬ nego lub amiidkiem metalu alkalicznego w we¬ glowodorze aromatycznym, takim jak benzen lub toluen, lub w dwumetyloiformamidlzie. Nastepnie dziala sie na uzyskana sól metalu alkalicznego tlenMem etylenu lub tlenkiem propylenu. Uzy¬ skany zwiazek N-hydroksyetylowy luib N-hydro- ksypropylowy poddaje sie nastepnie reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, np. z chlorkiem tio¬ nylu, lub z halogenkiem, np. chlorkiem, kwasu sulfonowego podstawionego grupa alkilowa lub96534 arylOfwa, i w ten sposób uzyskuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze ogólnym 4.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 4, w któ¬ rymi Y oznacza atom chloru, mozna równiez uzy¬ skiwac przez dzialanie l-bromo-2HcMoroetanem lub lHbiomo-3Hchlorop(riOipain€im na wyzej wspom¬ niana sól laktamu o wzorze ogólnym 6 z meta¬ lem alkalicznym.Reakcje sposobem wedlug wynalazku zwiazków wyjsciowych o wzorach ogólnych 3 i 4 prowadzi sie korzystnie (w obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, mp. w weglowodorze aromatycznym, ta¬ kim jak benzen lub toluen, w chlorowanym we¬ glowodorze np. chlomformie, w eterze, np. diok¬ sanie lub dwumetoksyetanie, w nizszymi' alkoholu, jak metanol lub etainol, w ketonie, jak aceton lub metyloetyiaketon, lub takze w dwumetyloforma¬ midzie lub sulfotlenku dwunietylowyim. Reakcje prowadzi sie korzytetnie W obecnosci weglanu me¬ talu alkalicznego, np. weglanu sodowego lub po¬ tasowego, w obecnosci obojetnej < zasady organicz¬ nej, np. teójetyloaminy. Jako srodek wiazacy kwas mozna równiez stosowac nadmiar .wprowa¬ dzanej zasady o- wzorze ogólnym 3. Temperatura reakcji lezy najkorzystniej w zakresie od tempe¬ ratury pokojowej do temperatury wirzenia mie¬ szaniny reakcyjnej.Uzyskane zasady o wzorze ogólnym 1 twarza sole zarówno z kwasami nieorganicznymi, jak tez z kwasami organicznymi, np. z kwasami ohlorow- cowodorowymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy lub jodowodorowy, z innymi kwa¬ sami mineralnymi, takimi jak kwas siarkowy, fos¬ forowy lub azotowy, a takze z kwasami origanicz- nyimi, takimi jak kwas winowy, cytrynowy, kam- forosulfonowy, metanosuMbnowy, etanosuflfonewy, toluenosuLfonowy, salicylowy, askorbinowy, malei¬ nowy lub migdalowy i inne. Najkorzystniejszymi solami sa chiorowcowodorki, zwlaszcza chlorowo¬ dorki, maieiniany i metanOsulfbndany. Sole addy¬ cyjne z kwasami wytwarza sie korzystnie w od¬ powiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, ace¬ ton lub aoetOniiitryi przez dzialanie na wolna za¬ sade odpowiednim kwasem nie zawierajacym wo¬ dy. W zaleznosci od stosunku molowego miedzy wolna zasada i sola uzyskuje sie (z uwagi na obecnosc dwóch atomów azotu w reszcie pipera- zynowej) sól zawierajaca jeden lub dwa mole kwasu na moi zasady (sól jednozasadowa lub dwu- zaisadowa). Przy wydzielaniu soli dwuzasadowej uzyskuje sde odpowiednia sól dwuzasadowa lub jedinozasadowa w zaleznosci od lOizipulktóczalnosci soli jednozasadowej lub dwuzasadbwej w uzytym rozpuszczalniku.Zasady o wzorze ogólnym 1 sa tb czesciowo krystaliczne substancje stale, które sa stosunko¬ wo dobrze rozpuszczalne w dwuimetyilofórmami- dzie, dwomietylosuMofclenku lub w weglowodorach chlorowanych, jak np. tylenu, lub takze w alkanolach, jak metanol*lub etanol, a stosunkowo nierozpuszczalne w wodzie.Sole ad/dycyjne z kwasami zasad o wzorze ogól¬ nym 1 sa to krystaliczne substancje stale. Sa one dobrze rozpuszczalne w dwumetylosulfotlenku i dwumetyloformamidzie oraz w nizszych alkano- : 40 45 50 55 60 65 lach, jak metanol lub etanol, i czesciowo takze w cnlOroformiie, chlorku metylenu i wodzie. Sa one wzglednie nierozpuszczalne w benzenie, eterze etylowym i eterze naftowym.Dzialanie katalept-yczne, to jest nienormalnie dlugie utiraymywanie wymuszonego polozenia cia¬ la, wystepuje w przypadku zwiazków o dzialaniu tlumiacym na" uklad osrodkowy i neuroleptycz- nym jak szkodliwe dzialanie uboczne i swiadczy o zaburzeniach ruchowych. Prodittkty wedlug Wy¬ nalazku maja te zalete, ze wykazuja one to szko¬ dliwe dzialanie uboczne tylko w bardzo, niewiel¬ kim stopniu lub nde wykazuja go wcale. Aby^ to udowodnic, podawano szczuartom dootrzewnowo zwiazki/,-bedace reprezentatywnymi prteedisrtawicie- lami produktów koncowych. Zbadano nastepuja¬ ce zwiazki: ¦.¦,.¦¦.- Produkt A: maleinian 1- {2^£4^ ^d^uwodOffo-2-metylo^wubenz0 [b, f] tiepdnyflo-10- /-l-ipiperazynyio]Hetyto} ipliirolidytnOimi-2.Pirodukit B: , ^naleimian 3- {2-I4-(/2^hil)oxo-7- ^luoro-10,ll^wuwodoro^wuJbenzo fb, f] tiepiny- 10nlO/Hl-piperazynylo]Hetyilo} -^ofasiaizolidyinonu-2.Produkt C: 3- (2-[4-/-tfilaioroHl04il-idwuwo^ro-2- '' -imetylodwubenzo [b, f] tiepiinylo-lO/^lipiiiperazyHiy- lo]-etylo}-oksazolidynoni-2.Produkt D: maleinian 3-{2-i[4-/2-chloro-8-ifluotfto- -10,ll^dwuwOdoro-dwulbenzo [b, f] tiepinylo^lOM- -piperazynyloj-etyflo} -oksazolidyinonu-S.Produkt E: maleinian 3-{2H[4-/10,l!l^^wodoro- -2-imetylo-8^/metylotiio/-dwubenzo [b, f] tiepinylo- -dO/nlipiiperazynyilo]-etylo }-oksazolildynonuH2.Jako siubstanioje porównawcza zastosowano ohlo- roprotmazyne, uznany srodek tlumiacy uklad osrodkowy i neuroleptyczny.Zwierzeta uwaza sie za znajdujace sie w stanie kataleptycznyma, jezeli konczyny r równoboczne po¬ zostaja przez co najmniej 10 sekund w polozeniu skrzyzowanym. Liczbe zwierzat znajdujacych sie w stanie kataleptycznym odnotowuje sie co, .30 minut w ciagu 6 godzin. ED 50 jest to dawka, przy której 50Vo zwierzat wykazuje katalepsje.Wyniki: Produkt A B . 1 C 1 D E [ Chloropromazyna ED 50, mg/kg 100 100 ' '"** 75 45 45 6 1 Tabela wykazuje, ze zwiazki A—E maja dzia¬ lanie kataleptyczne niewielkie lub nie maja go wcale w przeciwienstwie do cMoropromazyny.' Ponadto zwiazki A—E sa o wiele mniej tok¬ syczne od chloropromazyny, jak na to wskazuja pomizsze dane liczbowe dotyczace toksycznosci ostrej przy badaniu na myszach. Liczby te od¬ nosza sie do czasu dzialania produktów wyno¬ szacego 24 godzimy:96534 Produkt A B ' C D ¦ '¦ E Chloropromazyna LD 50, mg/kg p.o. 37130 900 1875 450 3750 200 W celu stwierdzenia wlasnosci tlumiacych uklad osrodkowy i neurolepltyciznych produkjtów* konco¬ wych poddano zwiazki, bedace ich reprezenitatyw- nyimd przledstawicieiami, nastepujacym próbom.I. Próba z obracajacym sie pretem W próbie z obracajacym sie pretem bada sie zdolnosc myszy do wykonywamia skoordynowa¬ nych czynnosci ruchowych. Po doustnymi podaniu ima substancji badanej umieszcza sie myszy na poziomym, powoli sie obracajacym pireoie i mie¬ rzy sie czas do spadniecia ED 50 jest to dawka, która powoduje zmniejszenie czasu utrzymywania sie o 50e/o w porównaniu z czasem przed poda¬ waniem danego zwiazku.Wyniki: Produkt A C D | Chloropromazyna ED 50, mg/kg 7,3 I 2,1 1,0 | Plrodulkty C i D sa w tej próbie wyraznie lep¬ sze od dhloropromazyny, podczas gdy produkt A jest pirarwie zupelnie zblizony do chloropromazy- ny.II. Oznaczanie kwasu homowaniilinowego Szczury natryskuje sie substancja badana na 2 godziny przed zabiciem.Kwas homowaniliiinowy ekstrahuje sie z cieczy znad zhomogeniizowanego mózgu octanem butylu, a nastepnie przeprowadza do roztworu wodnego i utlenia zelazicyjankfiem potasowym do fluory¬ zujacego diimeru. Na podstawie zwiekszonego ste¬ zenia kwasu homowamiilinowego mozna wyciagnac wniosek, ze substancja badana dziala tak jak chloropromazyna, to znaczy zwieksza przemiane dopaminy w zwojach podstawowych. Zawartosc kiwasu homowaniilinowego w szczurach nie pod¬ danych dzialaniu zwiazków czynnych przyjeto do¬ wolnie za 100°/o.W próbie tej produkty A—E wykazuja bardzo zblizone dzialanie do dhloropromazyny.III. Próba „wspinania sie na slup" Próba daje informacje o wiplywie badanych* zwiazków na zachowanie sie szczurów. Szczury tresuje sie w ten sposób, aby przez wspinanie sie po pionowym slupie do komory doswiadczalnej unikaly uruchamianego co kilka sekund po syg¬ nale akusityoznym (bodziec warunkowy) poprzez 40 45 50 55 Produkt A B C D . E Chloropro¬ mazyna Dawka, mg/kg, p.o. 50 . 50 50 45 50 Wzrost zawartos¬ ci kwasu homo- wanilinowego, 8/» 295 270 2315 300 255 320 podloge z siatki bodzca elektrycznego (bodziec bezwarunkowy).Zahamowanie odruchu warunkowego okresla sie pairametirem ED 50 (img/kg p.o.), a zahamowanie odiruohu bezwarunkowego — parametrem ED 10 (img/kg px.).Parametr ED 50 (zahamowanie odruchu warun¬ kowego) jest miara sily dzialania neurolepltyczne- go substancji badanej. Iloraz ED 10/ED 50 (stosu¬ nek hamowania odruchu bezwarunkowego do ha¬ mowania odruchu warunkowego) jest miara ja¬ kosci dzialania substancji badanej, przy czym wzrost tego ilorazu oznacza zwiekszona selektyw¬ nosc dzialania neuiroleplyicznego (slabsze uboczne dzialanie neurotofcsyczne).Wynik: Produkt C D E Chloropro- . mazyna ED 50 (hamo¬ wanie odruchu warunkowe¬ go) mg/kg p.o. 14 17 11,8 Iloraz ™i£.ED 50 (stosunek hamo¬ wania odruchu (bezwarunkowego do hamowania odruchu warun¬ kowego) 23 7,6 12 2,5 65 Chociaz sila dzialania neuroiaptycznego jest w przypadku produktów C, D i E nieco mniejsza w porównaniu z cMoropromazyna, to jakosc (se¬ lektywnosc) dzialania neurolepityoznego produk¬ tów C, D i E jest o wiele lepsza niz w przypadku chloropromazyny.Produkty wedlug wynalazku moga znalezc za¬ stosowanie jako srodki lecznicze, np. w postaci preparatów farmaceutycznych, kitóre zawieraja te produkty lub ich sole w mieszaninie z organicz¬ nym lub nieorganicznym obojetnym nosnikiem farmaceutycznym, nadajacym sie do podawania doustnego lub pozajelitowego, jak np. woda, ze¬ latyna, cukier mlekowy, skrobia, stearynian mag¬ nezu, talk, oleje roslinne, guma arabska, poligli- kole alkilenowe, wazelina i inne. Te preparatyo 96534 farmaceutyczne moga wystepowac w postaci sta¬ lej, np. jako_ tabletki, drazetki, czopiki, kapsulki, lub w postaci cieklej, np. jako roztwory, zawie¬ siny lub emulsje. Moga one byc sterylizowane i/lub zawierac srodki pomocnicze, jak srodki kon¬ serwujace, stabilizujace, zwilzajace lub emuilgu- jace, sole w celu zmodyfikowania cisnienia osmo- tycznego lub bufory. Moga one takze zawierac jeszcze inne substancje wartosciowe pod wzgle¬ dem farmaceutycznym.Korzystne farmaceutyczne formy dozowania za¬ wieraja okolo 1—200 mg ziwiajziku o wzorze ogól¬ nym 1 lub jednej z jego soli. Korzystny zakres dozowania doustnego wynosi od okolo 0,1 mg/kg na dobe do okolo 7,5 mgylkg na dobe. Korzystny zakres dozowania pozajelitowego wynosi od okolo 0,01 mg/kg na dobe do okolo 0,75 mg/klg na dobe.Wymienione zakresy mozna rozszerzac w góre lub w dól w zaleznosci od indywidualnych potrzeb i przepisu specjalisty.W ponizszych prtzykladach wszystkie tempera¬ tury sa podane w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 11 g l-/8^Moro-10,ll-dwuwo- doiro-2-metyl)odwuibenzo [b, f] -4jiepinylo-lÓ/-pipe- razyny ogrzewa sie przez 1(2 godzin do wrzenia pod chlodnica zfwrotna z 15,5 g weglanu potaso¬ wego, 0,5 g jodku sodowego, 11 g N-/p-chloroety- 'lo/^piirolidynonu i 150 cm3 toluenu. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy wode i eter, po czym suszy sie nad siarczanem sodo¬ wym i odparowuje faze eterowa. Uzyskuje sie 1- {a-[4- benzo [b, f] tiepinylo-10/-lipiperazynyJlo]-etyio}-2- ipirolidynon, który topi sie w temperaturze 163— —/164°C. Maleimian topi sie w temperaturze 179— -h180°C.Stosowana jako material wyjsciowy l-/8-chloro- -10,11-dwuwodoiro-2-metylo^dwuibenzo [b, f] tiepi- nyio-l'Q/-piperazyne mozna wytwarzac w naste¬ pujacy sposób: 426 g wodorotlenku potasowego rozpuszcza sie w wodzie w temperaturze 50° i dodaje sie .276 g 4Hchloro-^tiofenolu/. Po 15 minutach wprowadza sie 11 g sproszkowanej miedzi i 500 g kwasu 2- -jodó-5Hmetylobenzoesowego i calosc ogrzewa sie przez 7 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na. Mieszanine przesacza sie na goraco i dopro¬ wadza sie pH przesaczu do 3 w temperaturze 15° kwasem solnym, po czym rozciencza sie woda.* Uzyskany kwas e-fM^chlorofenylo/^iol-a-metylo- benioesowy odsacza sie. Produkt ma postac brazo- wawozóltych krysztalów o temperaturze topnie¬ nia 159—165°C. 583 g kwasu 6-[/4^chlorofenylo/Htio]-3^metylo- betnzoesofwego, 3800 om3 absolutnego metanolu i. 250 cm3 96%-owego kwasu siarkowego ogrzewa sie przez 24 godziny do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie na¬ stepnie pod zmniejszonym ciisnieniem, wlewa do ochlodzonego lodem wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy susizy sie nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje. Uzyskuje sde 6-[/4'-chlorofenylo/-tio]-3- Hmetylobenzoesan metylu w postaci brunatnych krysztalów. 502 g 6-[/4,Hchloax)fenylo/-tio]-3Hmetylobenzoesa- nu metylu w 4000 cm3 absolutnego czterowodcco- furanu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna, wikraplajac 580 cm3 70%-owego roztwo- nu dwu/2-metoksyetoksy/-(glinianu jednosodowego w benzenie w ciagu 30 minut. Po 3 godzinach mieszania chlodzi sie mieszanine reakcyjna do temperatury 4° i dodaje sie 1500 cm3 benzenu.Mieszanine hydcrodizuje sie za pomoca 1000 cm3 2n kwasu solnego. Uzyskany osad rozpuszcza sie prizez dodanie stezonego kwasu solnego. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Uzysikuije sie alkohol 6-[/4'-chlorofenylo/-tio]-3-imetylobenzy- lowy w (postaci czenwonolbriuinatnego oleju.Do 446 g alkoHblu 6-[1/4,-ichlo(rofenylo/^tio]-3Hme- tylobenzylowego w 1000 cm3 benzenu wfkrapla sie 400 g chlorku tionylu i .nastepnie ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie pod zminiejsizonyim cisnie¬ niem. Uzyskuje sie chlorek 6-[/4'Hchlorofenylo/- ^tio]-3-metylobenzylu w postaci czerwonobrunatne- go oleju. 480 g chlorku 6-[/4'HOhlOrbfenyio/Jtio]-3-metylo- benzyilu, 132 g cyjanku potasowego, 170 cm3 wo¬ dy i 700 cm3 etanolu ognzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 17 godzin. Mieszanine reakcyjna zageszcza sie nastepnie pod zmniejszo¬ no nym cisnieniem, rozciencza woda i ekstrahuje ete¬ rem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, su¬ szy i odparowuje.Surowa ciemna pozostalosc chromatografuje sie nad 1,5 kg drwiutlenku krzemu w benzenie. Naj- - czystsze frakcje zageszcza sie lacznie do objetosci okolo .1000 cm3, rozciencza 1000 cm3 heksanu i kry¬ stalizuje w temperaturze 0°. Uzyskuje sie 6-[/4'- -chlorofenylo/-tio]-3-metylo-fenyloacetonitiryi w po¬ staci brunatnych krysztalów, które«topia sie w 40 temperaturze 81^83°. 374 g 6-[/4'^ohlorofenydo/-tio]-3Hmetylo-ifenylo- acetonitrylu w 900 cm3 etanolu ogrzewa sie z 1306 g wodorotlenku potasowego w 400 cm3 wody w cia¬ gu Ij5 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. 45 Mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, wprowadza do wo¬ dy i ekstrahuje eterem. Roztwór wodny zadaje sie nastepnie, chlodzac lodem, 500 cm3 stezonego kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Ekstrakt ete- 50 rowy susizy sie i odparowuje. Stala pozostalosc pnzekrystalizowuje sie z mieszaniny benzenu i hek¬ sanu (2 :5). Uzyskuje sie kwas 6-1/4'Hchlororenylo/- ntio]-3-imJetytlo-fenylooctOiwy o temperaturze top¬ nienia 107^109°. 55 Do 286 g 81^84°/ dodaje sie w temperaturze 120° 29,2 g kwasu 6- [^'^ohlorofenyao/ -tio] -3nmetyllo - fenylooctowego i. miesza przez 15 minut. Goracy roztwór reakcyj¬ ny wylewa sie na wode z lodem i ekstrahuje 60 mieszanina eteru i octanu etylu. Faze organiczna przemywa sie kolejno woda, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i wodnym roztworem chlorku sodowego, a nastepnie suszy i odparowu¬ je. Uzyskuje sie surowy 8^ohloro-2Hmetylo-dwu- 65 benzo[b, f]tiepiinon-ilO/l!lH), który po przekrystali-96534 11 zowamiu z mieszaniny benzenu i heksanu topi sie w rtempenaituinze 123—129°.Do 111,4 g 8- pinonu-:10/llH/ w 1000 om3 absolutnego benzenu dodaje sie w ciagu 1 godziny w temperafbualze 20— —125° 268 cm3 karfoetoksypliperazyny oraz 65 cm3 czteTOohiiorfku tytanu w 500 cm3 absolutnego ben¬ zenu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do wrzenia pjod chlodnica zwrotna przez 20 go¬ dzin, po czym wlewa siie ja silnie mieszajac do miesrcahiny 500 om* nasyconego wodnego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego i 700 cm3 wody, przesacza i przemywa chliomfoirmem.' Po rozdzie¬ leniu faz suszy sie i odparowujefaze organiczna.Uzyskuje sie l-kaitfbetofcfcy-4^-i(&[l^ ^wubenzo[jb, f]tiepinylo-10/ipii|perazyine w postaci tiemnobrunatnego lepkiego oleju? 41,5 g^ l-kairibetoksy-4-/i$-lcMoio-^ benzo[ib,f]-ftie^nyao-10/-^ w 1000 cm3 ab¬ solutnego dwuimetyiowego eteru glikolu dwuety- lenowego dodaje sie 26,5 g borowodorku sodowe¬ go i miesza sie przez 30 minut w temperaturze °. Do mieszaniny reakcyjnej wforapla sie na¬ stepnie w ciagu 45 minut w tempieratuirze 20—30° roztwór 138,6 g kwasu szczawiowego w 800 cm3 eteru dwuimetyiowego glikolu dwuetylenowego.Mieszanine reakcyjna pozostawia slie nastepnie przez 15 godizdn w temperaturze 100°, po czym . odparowuje sie ja pod zmniejszonym cisnieniem.Z pozostalosci sporzadza sie zawiesine w 1000 cm3 2n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nastepnie przeprowadza sie ekstrakcje benzenem.Ekstrakt benzenowy pnzemywa sie woda, suszy i odparowuje. Uzyskuje sie l^aa^betoksy-4-vl8-Kahio- ixD^10,llHdwuwodoiro-2^mety(lOHd|wufbenzo fb, f] tie- ptinylo-10/-pipeTazyne w postaci czerwonOMbrunait- nego oleju, którego widma magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego i w podczerwieni sa zgodne z jego budowa* 95 g lHkairfbetx)iksy-4V8Hchloro-10,ll-dwuwodoro- -2-imetylodiwuJbenzo [b, f] tiepinylOHlO/Hpiperazyny miesza sie w ciagu 6 godzin w lazni o tempe- fraitunze 160° razem z 1000 cm3 glikolu etylenowe¬ go, 77 g wodorotlenku potasowego, i 10 cm3 wo¬ dy. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody z lodem i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Uzys¬ kuje sie l-/8-^(^oio-10vll-dwuwodoro-2-metyio- Hdwubenzo[b, f]^iepinylo-10/-piperazyne w postaci iczea^wonoibrunatnego lepkiego oleju. Po przekry- stalizowaniu z mieszaniny aeetflnu j eteru nafto¬ wego uzysflcuje sie produkt w postaci krysztalów, które topia sie w temperaturze 125—1127°.¦ P r z y k, l a d II. W taki sam sposób, jak to opi¬ sano w przykladzie I, uzyskuje sie z 1^/8-iohloro- -10,llnd|waiwodoio-2Hmetylo-diwutoenzo [b, f] tiepi- nylo-10/ipiperazyny if N-/pncMoat)ety(lto/-oiksazolidy- nonu 3-{2-i[4V8^Moiro^lO,ill-diwuiwodoro-2-meitylo- ^diwubenzo [b, f] tieplinylo-!lO/-il^piperazynylo]-ety- lo}^ksazolidynon-2, który po przefkrystalizowaniu z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego topi sie w temperaturze 184-^186°. Maieinian topi sie po przekrystaMzowaniu z mieszaniny metanolu i eteru w temperaturze 174^175°. 12 Przyklad III. Do 1® g l-^chloro-8-ffluoro- -10,ll^d(wuiwodoro-dwubenzo fb, f] tiepinyto-10/- -piperazyny, 15 g sproszkowanego weglanu pota¬ sowego, 0,3 g jodku potasowego i 150 om3 tolu- enu dodaje sie 20,4 g N-/|3HchlorOetyio/-Ok5azoli- dynonu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na wlewa sie do wody i rozciencza benzenem.Faze organiczna przemywa sie kolejno nafcyco- io nym wodnym roztworem kwasnego weiglariu so¬ dowego i woda, suszy nad siarczanem magnezo¬ wym i odparowuje pod zmnliejszonym cisnieniem.Uzyskany surowy 3-{i2^4-^^Moro-8-tfIluoro-10,il -dwuwodoroHdwuibenzo [b, f] tiepinyflo-10/-4-pipe- raz^ylo]-etylo}-oksazJ0l'idyttion-2 przeprowadaa sie pnzez reakcje z kwasem maleinowym w odpo¬ wiedni madeinian, który topi sie w temperaturze 164^106°.Stosowalna jako substancje wyjsciowa l-^2Hchlo- ro-3-ffluioiro-10,ll- dwuwodoro-dwulberizo [to, ijtoe- pinylo-10/- piperazyne mozna wytwarzac w naste¬ pujacy sposóib: Do roztworu 214 g wodorotlenku potasowego w 2000 cm3 wiody dodaje sie w atmosferze azotu w » tem(peraturze 50° 122 g 4-£luOro-ytiofenoliu/ i mie¬ sza sie przez 15 minoiit. Po dodaniu 3,0 g sprosz¬ kowanej miedzi i 2,69 g kwasu 5Hchloro-2-aodo- benzoesOwego ogrzewa sie mieszanine reakcyjna- do wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze przez 7 godzin. Calosc przesacza sie na goraco i zakwa¬ sza sie przesacz stezonym kwasem solnym. Uzy¬ skany osad odsacza sie, pnzemywa woda do od¬ czynu obojetnego i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje sie kwas 3-chloro-6-i[/4'-!filu6- roienylo/-tio}^benzoesowy o temperaturze topnie¬ nia 176-^1 7.7°.Do 264 g kwasu 3^chfloxo-6-[/4'-tfluorOfenylo/wtio]- -benzoesowego w 2000 cm3 absolutnego czterowo- dorofuranu wkrapILa sie w atmosferze azotu parzy 40 wrzeniu pod chlodnica zwrotna 450 om3 70ty go roztworu dwuwodoato-dwu^nmetoksyetoksy/- glinianu sodowego w benzenie, a nastepnie ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze przez 30 minut. Po ochflodizeniu do temperatury 45 10° zakwasza sie mieszanine reakcyjna przez do¬ danie 1000 cm3 3n-kwasu solnego, po czym do¬ daje sie stezonego kwasu solnego i ekstrahuje eterem. Faze organiczna przemywa sie kolejno wodna, 2 n wodnym roztworem wodorotlenku so- 50 dowego i znowu woda do odczynu obojetnego, su¬ szy nad siarczanem sodowym, przesacza i odpa¬ rowuje. Uzyskuje sie alkohol 3-chloro-6-[/4'^fluo- rofenylo/-tio]Hbemzyiowy w postaci brunatnego oleju? :i 55 244 g alkoholu Snchloro-e-^^luorofenylo/- -tio]benzylowego rozpuszcza sie w 80(0 cm3 abso¬ lutnego benzenu i doprowadza do temperatury wrzenia jod chlodnica zwrotna. Do tego roztworu Wkrapla sie w ciagu 40 minut 91J5 cm3 chlorku 60 tionylu, po czym ogirzewa sie do wrzenia jeszcze przez 30 minut. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ob¬ rabia sie trzykrotnie benzenem i odparowuje.Uzyskuje sie chlorek 3^chIoro-6^[/4/jchlorofenylo/- w -tio]-benzylu w postaci brunatnego oleju.96534 13 14 Do 81 g cyjanku potasowego w 160 cm3 wody dodaje sie 256 g chlorku Snchloro-e-liM^hloirofe- nylo/-tio]-toenzylu w 400 om3 etanolu i ogtnzewa sde do wrzenia pod chlodnica zwrotna prlzez 9 godzin.Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc roacdencza sie woda i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sde woda, suszy nad siarczanem sodowym i odjpairowuje.Uzyskuje sie 3^chloro^i(/4'-[fluorofeny!lo/-ftio]Hfieny- loacetoniforyl w postaci ciemnobrunatnego oleju. 234 g 3Hchloro-6^[/4'-;ffluorofeny^^ tonitrylu, 500 om3 etanolu, 254 g wodoirofclenku po¬ tasowego i 500 cm3 wody ogrzewa sde do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Etanol od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie i ekstrahuje sie slkladndki obojetne eterem. Roztwór wodiny za¬ kwasza sie stezonym kwasem solnym i ekstra¬ huje benzenem. Faze benzenowa przemywa sde woda, suszy nad siarczanem sodowyim, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzy¬ skuje sie surowy kwas 3-ichloro-6-{/4'^'Uorofeny- lo/-tio]-fenylooctowy w postaci cdemnoibrunatnego oleju. Po ppizielkrysrtailizowaniu z mieszaniny ben¬ zenu i heksanu uzyskuje sie produkt w postaci krysztalów, które topda sie w temperaturze 93°. 900 g kwasu poflifosforowegp ogirzewa sie w at¬ mosferze azotu do temperatury 120°, dodaje sie szyfbko 99 g kwasu 3^chioax)-6-f^4,^flluorofenylo/- Htio]-fenylooctowego i miesza przez 5 minut w tem ekstrahuje sie calosc c&lorofoarcnem. Faze orga¬ niczna przemylwa sie kolejno woda, wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodowego i woda, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Uzyskuje sie 2-chloro-8-fluoro-d(wuibenzo[ib, f]tiepino-10/llH/, który topi sie w temperaturze 13(2°.Sporzadza sie zawiesine 60 g 2-ohlorO-8Jfluoro- diwu/benzo[b, fJtieplinonu-dO/ililH/ w 330 cm3 etano¬ lu i dodaje sie 13,9 g borowodorku sodowego. Mie¬ szanine miesza sie przez 1 godzine w temperatu¬ rze pokojowej, dodaje sie wody i ekstrahuje sie eterem. Faze organiczna przemywa sie woda, su¬ szy nad siarczanem (magnezowym i odparowuje.Uzyskuje sie 2HChioro-8-cfiluoro-,10,llHdwuiwodoiro- -dwubenzofib, fJtiepinol-10, który topi sie w tem¬ peraturze 90°. 58,3' g 2nchloix)-8-iflluoro-i0ylll-d|Wuwodoro-diwu- benzo[b, f]-tiepinolu-10, 300 om3 benzenu i 21 g drobno sproszkowanego chlorku wapnia nasyca sie gazowym chlorowodorem w temperaturze 15° w ciagu 2 godizdn. Uzyskany osad odsacza sie, prze¬ mywa benzenem i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje sie 2,10-diwu'chloro-8-fluoro- -10,ll^wriwodoro-dwu(benzofb,f]Htiepiny w posta¬ ci bialych krysztalów, które topia sie w tempera¬ turze 84—35°. 24 g 2,lO--dwuchloro-8-[filuom-lO,llHd|wuwod0ro- Hdwubenzofb, f]tiepiny w 80 om3 chlorofoirmu ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnika zwrotna z 38,4 g 1-karbetoksypiperazyny w* ciagu 20 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do wody z lodem i ekstrahuje chloroformem. Faze organiczna su¬ szy sie nad siarczanem magnezowym i odparowu¬ je pod zmniejszonym 'Cisnieniem. Uzyskuje sie su- rowa lHkarbetoksy-4-/2-chloiro-8-ifluoro-lO,l 1-dwu- wodoro-dwubenzofb, fltiepinylo^lOZ-piperazyne w postaci oleju. 24,5 g l^kar!betoksy-4^/2-chloro-8-fluoro-10,ll- dwuwodoro-dwubenzo[jb^ f]tiepiinylo-10/-piplerazyny, 350 om3 glikolu etylenowego, 19 g wodorotlenku potasowego i 1,5 om3 wody ogrzewa sie w tempe¬ raturze 160° w ciagu 1 godziny. Mieszanine re¬ akcyjna wlewa sie do wody i ekstrahuje chloro- forimem. ITaze organiczna przemywa sie woda, su¬ szy nad sliarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje sie 1-/2- -<(Moro-8-!fluoix)^10rlll-idwuwodoiro-idwulbenzo (Ib, f]- tie.pinyIo-10/ipiperazyne w postaci gestego oleju.Przyklad IV. W sposób opisany w przykla¬ dzie III uzyskuje sie z l-i/2-chloro-8-ifiluoro-10,ll- ^ ^dwuwodoiro-dwubenzo [b, f] tiepdnylo-lft/-|pipera- zyny i N-/2-tchliOiroetylo/-oksazolidynonu 3-{2-[4- ^2^cMor^o-7-fluoro-10,lllHoVwuwod)QTO-dwubenzo- 2« [b, f] tiepinylo-l<^-l-piperazynylo]-etylo}-oksazoli- dynon-2, którego maleinian po przekrystaiLizowa- niu z mieszaniny etanolu i eteru topi sie w tem¬ peraturze 172—174°.Stosowana jako skladnik wyjsciowy l-/2-ichloro- -7-(filuoro-10,ll-d(wuwodoro-dlwubenzo [to, f] tiepi- nylo-10/^piperazyne mozna wytwarzac, wychodzac z kwasu 5^chloro-2-jodotoenzoesowego i 3-fluoro- ? -Vtiofenolu/, w taki sam sposób, jak to opisano w - pjrzykladiziie III. Jako pólprodukty uzysjkuje sde: kwas Snchloiro-e-t/S^fluoroifenylo/^tiolibenzoieso- wy o temperaturze topnienia 171^173°, alkohol 3^chioro-6-i[/3/-fuoroifienyio/-/tio]ibenzylo- wy w postaci brunatnego oleju, - (Chlorek 3-<^loro-6-([/3/-fuorofenylo/-tio]ibenzylu w postaci brunatnego oleju, 3-fchloro^-i[/3'-[fluo]X)(fenylo/-'tioi]-fenyloacetoni- tryl, kwas 3-chloro-6-i[/3'-ifiluo']X)fenylo/-tio]^enyloocto- wy o temperaturze topnienia 124—126° (ipo prze- 4o krysitailizowaniiu z mieszaniny acetonu i heksanu), 2Hchloro-7-lluoro^dwubenzo [b, f] tiepinom-10- /llHi/ o temperaturze topnienia 117,5—lll8,5°, 2^chloro-7-[£luoro-10,l 1^dwuwodaro-dwubenzo- [to, fJtiepiiinol-10 o temperaturze topnienia 98—99°, 45 2,lO^dlwuchiloro-7nfluoTO-10,l!l-dwuwodotro-dwu- benzo[b, f]tiepine o temperaturze topnienia 119— ^120°, l-ikarfeeltoksy-4-/2HchJloro-7-[Eluorol0;ll-dwuwoi- doro^dwubenzo [b, f] tiepinylo-10/ipiperazyne o 50 temperaturze topnienia 117-^1)18°.Uzyskana l-/2-chtloro-7-[eiiuoiro-10,ll-dwuwodoro- idwubenzo..[to, f] tiepanylo-dOZ-piperazyna ma po- stac oleju, która mozna przerabiac bez dalszego oczyszczania. 55 Pirzyklad V. 11 g l-i[10,11ndjwuwodoro-8-me- tolksy-'8-/metylotio/-d|wubenzo [to, f] tiepinylo-10]- -piperazyny ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna przez 17 godzin z 15 g weglanu po¬ tasowego, 0,5 g jodku potasowego, 11 g N-/J3- 60 Johloiroetyloi/-piroiiidoinu-2 i 100 cm3 toluenu. Mie¬ szanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozositalosc rozdziela sie pomiedzy woda i eter, faze eterowa suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym i- odparowuje. Uzyskana pozosta- 05 losc chromatografuje sie na tlenku glinu przy15 96534 16 uzyciu chloroformu. Uzyskany w ten sposób l-{2- -[4-/10,11-dwuiwodoro-3-me!tofesy-8Vmety(lo(tio/^diwu- benzo [b, f] -tiepinyilo-10/-I-(piiipera!zyaiylo]-etylo}-pi- roiidynon-2 przeprowadza sie przez reakcje z chlo¬ rowodorem w odpowiedni diwuchlorowodorek, btó- 5 ry topi sde w temperaturze 202°.Stosowana jako skladndik wyjsciowy 1-[10,11- - diwuiwodoro- 3Hmetoiksy^8- /metylotio /^dlwubenzo - [b, f]tieplinylo-10]-piperazyne mozna wytwarzac w nastepujacysposób: 10 24 g 10HcMoro-10,ll-dwurwiqdoro-3Hmetolksy-8- -/metylotio/ndiwubenzoiffo, f]tiiepdmy w 100 cm3 chlo¬ roformu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 20 godzin z 55 cm3 1-karlbetoksy- -ipiiperazyny. Mieszanine reakcyjna wlewa sie do U wody z lodem i ekstrahuje chlorofonmem. Faze organiczna suszy siie nad siarczanem magnezowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzys¬ kuje sie surowa Hkarlbetoksy-4-[10,ll-djwuwodoro- -3-metoikisy-8-/metylotio/-diwuibenzoi [b, f] tiepimylo- 2° -10]ipiperazyne. 61 g 14carbeto(ksy-4-i[li0,l!l-dlwilwodoro-3-(itieto- ksy-8Vmetylotio/-diwulbenzo [b, f] taepdnylo-10]-pi- perazyny, 60Ó cm3 glikolu etylenowego, 25 g wo¬ dorotlenku potasowego i 2,7 cm3 wody ogrzewa 25 sie przez 2 godziny w temperaturze 160°. Mie¬ szanine reakcyjna wlewa sie do wody i ekstra¬ huje benzenem. Faze organiczna przemywa sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje 30 sie l-[10,ll^diwuwodoro-3-metokisy-8-/metylotio/- -dwubenzo[b, f]tiepiinylo-10]-piperazyne.Przyklad VI. W sposób podany w przykla¬ dzie V uzyskuje sie z l-[10,llHdiwuwodoro-3Hme- toksy-8-/imetydotio/-dwuibenzo [b, f] tiepdnyio-10]- 35 -piperazyny i l-/2-i(Moroetylo/^Hmetyloimadazoli- dynonu-2 1-{2^[4-/10,llKlwuwodoro-3Hmetoksy-8- -/metylotio/ndiwubenzo [b, f] tiepinylo-10/-l-pipe- razynyilo]-etylo}-3-metyilo-iimidazolidynon-2, kitóre¬ go chlorowodorek topi sie w temperaturze 191°. 40 Przyklad VII. W siposób podany w przykla¬ dzie V uzyskuje sie z l-i[10,il,lHdjwuwodoro-3Hmeto^ kBy-8-/metylotio/^iiwubenzo [b, f] tiepinyilo-10]-pi- perazyny i NV2-iChlOi]Xetylo/^benziimiidazolidynonu-2 1-{844-/10,1l-diwuiwodoro-3-metoksy-8-/metylotio/- 45 -dwubenzo [b, f] tiepiinyio^lO/-lipiperazynylo]-ety- lo}-beixzimidazolidynon-2, którego dwuchlorowodo- rek topi sie w temperaturze 250°.Przyklad VIII. W sposób podany w przykla¬ dzie V uzyskuje sie z l-i[10,ll^dwuwodoro-3-meto- M ksy-8^/Imetylotio/-dwubenzo [b, f] tiepinylo-10]-pi- perazyny i chlorowodorku N-/2^iloroetylo/-pipe- rydynonu-2 1- {2-[4-/10,1l-dwuiwodoro-3nmetoksy- -8Vmetylotio/^dwuibenzo [b, f] tiepimylo-10/-l-pdpe- razynylo]^etylo}-piperydynon-2, kitórego dwuchlo- 55 rowodorek topi sie w temperaturze 109°.Przyklad IX. W sposób podany w przykla¬ dzie V uzyskuje sie z l-[10,ll-dwuwodorO-3-meto- ksy-8-/imetylo(tio/Hdwubenzo [b, f] tiepinylo-10]-pi- perazyny i Nn/3^chloropropyUo/-oksazolidynonu-2 60 3-{3-i[4-/10,ll-dwuwOdoro-3-metoksy-i8-/metylotio/- -dwubeozo [b, f] tiepiinyio-10/-l-piperaizynylo]Hpro- pyilo}HOsikazoilidynon-2, którego dwuchlorowodorek topi sie w temperaturze 180—181°.Przyklad X. W sposób podany w przykla- w dizie VII uzyskuje sie z l-iIlO^l-dwurwodoro^Hme- toksy-8- -piperazyny i N-/2^h'l|c)anoetylO/-tiazolidynonu-2 3- -{2-,[4-10,l;l^diwuiwodoro-<3-«metoksy-8-/metylotio/- -idwubenzo- [b, f] tiepinylo-i0/-l-jpiperazynylo]-ety- lo}-tiazolidynon-2, którego dwoichilorowodorek topi sie w tempera/turze 21/1—ai2°C iPrz^ytalad XI. W sposób podany w powyz¬ szych przykladach oitnzymiuje sie nastepujace zwiazki: 3-(2-[4-/8-iCliuo]noHl0,ililHdwuwodoro-2-metylo-dwu- benzo [b, f] -tiepdnylo-10/-ilipiperazynylo]-e(tylo}- Hofcsazolidynon-2, kitóry topi sie w temperaturze 174-^175°, 3-(2-[4n/10,llHdwuwodoro^3-metoksy-8Vmetyllotio/- -dwubenzo [b, f] ^tiepinylo-10/-l^iperazynyllo]-ety- lo}-oksazoliidynon-2, kitóry po- przekrysitalizowaniu z mieszaniny octanu etylu z etrem naftowym topi sie w temperaturze 98—100°. Dwuchlorowodorek topi siie po przekrysitalizowaniu z etanolu w tem¬ peraturze 217^210°, 3-, {2n[4-/8Hchloro-10,11 -diwuwodoro -3- metoksy- -dwubenzo [b, f] tiepinyloT10/-ilHpiperazynylo]eitylo}- -oksazolddynon-2, który po pirzetoryatailizoiwaniu z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym topi sie w temperaturze 182-^185°. Dwumetanosuilfonian topi sie po praefcrystalizowaniu z mieszaniny eta¬ nolu z eterem etylowym w temperaturze 148— —150°, 3-{2-i[4-/8-ifluoro^;10,l(l^dwu»wodOro-3Hme(tylOHdiwu- banzo [b, f] tiepinylo-10/-lnP|ilperazynylo]-etylo}- -oksazolidynon-2, kitóry topi sie w temperaturze 173^-il75°. Maleinian po wykrytstalizowaniu z mie- szandny acetonu z eterem topi sie w temperaturze 147^149°, 3- {2^[4H/2-chloro^lO,ll-diwuiwodoiro-8-/metylotio/- -dwubenzo [b, f] tiepiinylo-10/Hl^piperazynylo]-ety- lo}-oksazoliidynon-2, po przekrysltaiizowaniu z mie¬ szaniny octanu etylu z niiskowrzacym eterem naf¬ towym topi sie w temperaturze 90—92°. Sól z 1,8 mola kwasu solnego topi sie w temperaturze 203— ^205°. 3-{2-[4-/10,ll^dwuwodoro-3-metylo-8-/metylotio/- -dwubenzo {b, if] 4iepinylo-10/-lipiperazynylo] -ety¬ lo}-oksazolidynon-2, który po przekrystalizowandu z etanolu topi sde iw (temperaturze 140—143°. Ma¬ leinian po wykrystalizowaniu z mieszaniny oce- tonu z eterem itopi sie w temperaturze 151—'153°, 3-{2-.[4^10,ll-d/wuiwodoro-2-metylOH8-/mettylotio/*- ^dwubenzo [to, f] -itiepiinylo-10/-l-piperazynylo]-ety- lo}-oksazoliidynon^2, który po przekrystalizowaniiu z mieszaniny octanu etylu z niskownzacyim eterem naftowym topi siie w .temperaturze 122—123°. Ma¬ leinian krystalizuje z mieszaniny acetonu i ete¬ ru topi sie w temperaturze 156-^158°. Dwuimeta- nasulfonian krystalizuje z mieszaniny metanolu i eteru i topi sie w temperaturze 211—213° (zwia¬ zek zawiera l,54°/o wody) maleinian 3-{2-[4-3HchIo- ro-8-(fluoro-10,llHdwuiwodO'ro-dlwubenzo [b, f] tiepii- nylo-10/-l-piperazynylo]-etylo}-oksazolidynonu o punkcie topnienia 143—146°, 3-{2-[4-8-[filuoro-10yll-dwuwodoro-3-metokisy-dwu- benzo- [b, f] tiepinylo-10/-l-piperazynylo]-etylo} - -oksazolidynon-2 o punkcie topnienia 177—179°.96534 17 Odpowiadajacy maleinian topi sie w temperatu¬ rze 212—214°, 3- {2-[4-/3-chloro-7-[fil'Uoro-10,l l^dwuwodoro-dwu- benizb .[.b, f] -tiepiinylo-10/-lipQ(perazyinylo]-etylo}- -oksazolidynon-2 * w który iprzeprowadiza sie z kwasem metanosuiLfono- wyim w dwumetamosulifondan o temperaturze top¬ nienia 101^193°, 3-{244-/8-(fluoro-10,ll-dwuwodoito-3^ tylodwiubenzo [b, f] itiepinylo-10/-il-fpi(perazynylo]- -etylo}-oksaizoilidy«ion-2 dodanie kwasu metanosuifonowego przeprowadza sie w dwumetonosulfonian o" temperaturze topnie¬ nia 149—151°, 3-{2- [4- Iberuzo [b, f]-(tiepii)nylo-ilO/-l-|piperazyn1yilo]-etyilo}-oksa- zolidynDn-2 o punkcie topnienia 161—(163°, który przez reakcje z kwasem metanosuilfconówyim prze¬ prowadza sie w dwumetanosulfooian o tempera¬ turze topnienia 187—189°. PL PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1.-Sposób wytwarzania nowych dwubenzo [b, f]- tiepin o wzorze ogólnym 1, w którym jeden z dwóch podstawników Rx i R2 albo R8 i R4 ozna¬ cza atom wodoru, a drugi z nd)ch oznacza grupe metylowa, metoksylowa, metylotio, dwumetylosul- famoiUowa, atom chloru, fluoru lufo grupe fcrójifliuo- rometylowa, n ©•znacza liczbe 2 lub 3, im oznacza liczbe 0 lub 1, X oznacza atom siarki, tlenu, gru¬ pe iminowa, nizsza grupe alkiloiiraiinowa lub grupe metylenowa, R5 i R6 oznaczaja atomy /wodoru lub lacznie oznaczaja grupe o wzorze 7, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri, Ra, R8 i R4 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o iwzorze ogólnym 4, w którym n, m, X, R5 i Ba imaja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca lub grupe sulfonytloksylo- wa podstawiona grupa alkilowa lub grupa arylo- wa i uzyskany produkt ewentualnie przeprowa¬ dza sie w sól. 18

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-{2-[4-/8Hch[loro-10,ll- dwuwodoro-2- Hpiiperazynylo-l]-etylo}piirolidynonu-2 oraz jego soli, 5 1 -i/18-chloro-l0,ll-diwuiwodoro-2nmetylo-dwu(benzo- -Jjb, f] -ftiepinyio-l(/-ipiiperaizyne poddaje sie reakcji z N-/2-Y-etylo/-piax)lidynonem, w 'którym Y ma znaczenie (podane z zasrtrz. 1, po czyim otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w sól. 10

3. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wyitwairzania 3-{2-{4V8-fluoro-10,ll- dwuowodoro-2-metyio-dwubenzo [fo, f] /tiepinylo- ^10Apiperazynylo--l]-etylo}HOilnsazoMdynonuH2 oraz jego ' soli, l-/8-£luoro-10,ll-dwuwodoro-2-metylo- 15 dwubenzo «[b, f] tiepinyk-10/Hpiperazyne -poddaje sie reakcji z N-/2-Y-etylo/-ok5azolidynonem, w którym Y ma zmaczenie podane w zasitrz. 1, po czym otrzymany produkt awenltualnie przeprowa¬ dza sie w sól. 20

4. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w ,przypadku wytwarzania 3-{2-{4-/2-chIoro-8Hflu- oro-10,ll-dwuwodoro-dwuibenzo [b,"f] itiepinylo-iO/- piiperazynyio-l]-etyilo}-oksazolidynonu-2 oraz jego soli, l-/2^chloro-«-ifluoro-10,l lHdwuwodoro-diwuben- 25 zo [b, f] tiepinylo-l akcji z N-/2-Y-etylo/^oksazolidynonem, w którym Y ma znaczenie podane w zasitrz. 1, po czym otrzymany produkt ewentualnie przeprowadza sie w pól. 30

5. Sposób wedlug zasitrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 3-{2-[4-/10,H^c|wuwo- doro^Hmetylo-S^metylotioZ-^Lwubeiazo [b, f] tiepd- nylo-il O/^piiperazynyloni ]-etylo } -oktsazolildynonu-2 oraz jego soli, 1- [10,11-dwuwodoro-3-metoksy-8- 35 -/metylotioAdwubenzo [b, f] tiepinyflo-10]-pipera¬ zyne poddaje sie reakcji z Nn/2-Y-etyllo/—oksazoli- dynonemy w iktórym Y ma znaczenie podane w zasjtirz. 1, po czyim otrzymany produkt ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól. 40

6. Sposób wedlug zasfaz. 1 albo 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci obojet¬ nego rozpuszczalnika organicznego i srodka wia¬ zacego kwas w temperaturze od temperatury po¬ kojowej do temperatury wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej.96534 ^N—(CH2)n—N (pH2)m R4 O Wzór 1 Wzór 2 Rsfo Y-(CH2)n—N^H^m O Wzór A HN (pfe)m O Wzór 6 W // Wzór 7 Wzór 3 Drukarnia Narodowa Zaklad Nr 6, zam. 128/78 Cena* 45 zl PL PL PL