Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych, podstawionych fluorem, pochodnych tiaksantenu, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, posiada¬ jacych wyrazne wlasciwosci neuroleptyczne i wykazujacych w niewielkim stopniu niepozadane skutki uboczne. 5 Znanych jest kilka leków o budowie trójpierscieniowej, lrtóre okazaly sie uzyteczne w leczeniu ostrych zaburzen psychotycznych, zwlaszcza typu schizofrenii.Wiekszosc tych zwiazków stanowia pochodne fenotiazyny podstawione w pozycji 2 jednego z pierscieni benzenowych 10 i posiadajace przy atomie azotu w pierscieniu alkilowy lancuch boczny podstawiony przy trzecim atomie wegla liczac od atomu azotu w pierscieniu, trzeciorzedowa grupa aminowa. Trzeciorzedowa grupa aminowa moze równiez stanowic czesc pierscienia heterocyklicznego i w takiej 15 formie, zwlaszcza w postaci pierscienia piperazyny wyste¬ puje w kilku bardzo silnych lekach neuroleptycznych.Zastosowanie w leczeniu psychoz znajduja równiez tiaksan¬ teny podstawione w równorzednych pozycjach podobnymi grupami i posiadajace wiazanie nienasycone. 10 Wiadomo, ze wyzej wymienione jednopodstawione feno¬ tiazyny lub tiaksanteny powoduja u wielu pacjentów ostre objawy pozapiramidowe, które utrudniaja lub uniemozli¬ wiaja dalsze leczenie.Stwierdzono, ze pewne pochodne tiaksantenu podstawio- 25 ne w pozycji 2 zwyklymi grupami, w pozycji 6 atomem fluoru i zawierajace w bocznym lancuchu alkilowym lub alkilidenowym grupe piperazynowa lub piperydynowa wykazuja wlasnosci neuroleptyczne na tym samym poziomie co znane neuroleptyki tiaksantenowe, lecz znacznie nizszy 30 poziom skutków farmakologicznych zwiazanych z objawam pozapiramidowymi ocenianymi wedlug znanych standar¬ dowych metod testowych.Ponadto okazalo sie, ze zwlaszcza niektóre sposród zwiaz¬ ków zawierajacych podstawiona grupe alkilidenowa, maja znacznie dluzsza skutecznosc podczas podawania ich zwie¬ rzetom testowym niz ta, która wykazuja zwiazki nie pod¬ stawione atomem fluoru w pozycji 6.Nowe tiaksanteny wytwarzane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja ogólny wzór 1, w którym X oznacza atom chloru, grupe -CF3 lub -S02.N(CH3)2, Z oznacza grupe CH.CH2 lub C = CH-, a Y oznacza grupe NH, N.CH3, N.CH2.<2H2OH, N.CH2.CH2OAC, CH..CH2.CH2OH lub CH.CH2.CH2OAc, w których to gru¬ pach Ac oznacza rodnik acylowy alifatycznego kwasu karboksylówego zawierajacego 1-17 atomów wegla.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1, wytwarzanymi spo¬ sobem wedlug wynalazku* sa te, w których X oznacza grupe -CF3 a Y oznacza grupe N.CH2.CH2OH lub grupe N.CH2.CH2OAc, w której Ac ma wyzej podane znacze¬ nie.Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie tiaksan- tenów o ogólnym wzorze 1 równiez w postaci dopuszczal¬ nych farmaceutycznie soli z nietoksycznymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Sole te otrzymuje sie latwo w znany sposób. Zwiazek w postaci zasadowej pod¬ daje sie reakcji albo z obliczona iloscia kwasu organicznego lub nieorganicznego w rozpuszczalniku mieszajacym sie z woda, takim jak aceton lub etanol i oddziela sie sól przez zatezenie i ochlodzenie roztworu; albo z nadmiarem kwasu 95 26695 266 3 w rozpuszczalniku niemieszajacym sie z woda, takim jak eter etylowy lub chloroform i bezposrednim wydzieleniu soli.Przykladami takich soli z kwasami organicznymi sa sole z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askor- 5 binowym, embonowym, bursztynowym, dwumetyleno- salicylowym, metanosulfonowym, etanodwusulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytryno¬ wym, glikonowym, mlekowym, jablkowym, migdalowym, cynamonowym, cytrakonowym, asparaginowym, stearyno- wym, palmitynowym, itakonowym, glikonowym, p-amino- benzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i teo- filinooctowym, jak równiez 8-chlorowcoteofilinowym, np. 8-bromoteofilinowym. Przykladami soli z kwasami nie¬ organicznymi sa sole z kwasem chlorowodorowym, bromo- wodorowym, siarkowym, amidosulfonowym, fosforowym i azotowym. Oczywiscie sole te mozna wytwarzac równiez dobrze znana, klasyczna metoda podwójnej wymiany od¬ powiednich soli.Zwiazki o wzorze 1 i ich nietoksyczne sole addycyjne z kwasami mozna podawac doustnie i pozajelitowo, np. w postaci tabletek, kapsulek, proszków, syropów lub roz¬ tworów do wstrzykiwan.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochodnych tiaksantenu o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie,pod- daje sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, a otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Z oznacza grupe C = CH- ewentualnie redukuje sie do zwiazku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe CH.CH2-, lub zwiazek o wzorze 4, w którym X i Z maja wyzej podane znaczenie, a „hal" oznacza atom chloru bromu lub jodu poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie, lub zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym X ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z amina o wzorze 3, w którym Y ma wyzej podane znaczenie i otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe C = CH-, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 wydziela sie w postaci wolnej zasady albo jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, a grupe hydro¬ ksylowa ewentualnie estryfikuje sie za pomoca reaktywnej pochodnej alifatycznego kwasu karboksylowego o 1-17 atomach wegla i ewentualnie, kiedy Z w otrzymanym zwiaz¬ ku o wzorze 1 oznacza grupe C = CH-, wydziela sie jego pojedyncze izomery w zwykly sposób.Sposób polegajacy na reakcji zwiazku o wzorze 2 z amina opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3116291 w którym podano równiez sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych podobnych do zwiazku o wzorze 2.Sposób polegajacy na reakcji zwiazku o wzorze 5 z amina opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3149103 w odniesieniu do podobnych tiaks^ntenów.Podczas wytwarzania estrów zwiazku o wzorze 1 zawie¬ rajacego grurje hydroksylowa, czyli w przypadku gdy Y we wzorze 1 oznacza grupe N.CH2.CH2OH lub CH..CH2.CH2OH jako srodek estryfikujacy stosuje sie korzyst¬ nie halogenek kwasowy lub bezwodnik odpowiedniego kwasu. Jako kwasy stosuje sie kwas octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, enantowy, kaprynowy lub palmi¬ tynowy, jednakze inne kwasy moga byc stosowane równiez.Gdy Z we wzorze 1 oznacza grupe C = CH-, zwiazki o ogólnym wzorze 1 otrzymuje sie zwykle w postati miesza¬ niny izomerów geometrycznych. Najczesciej poszczególne \ izomery wykazuja skutecznosc terapeutyczna w róznym 4 stopniu. Dlatego tez, korzystne jest przeprowadzenie roz¬ dzialu wytworzonego sposobem wedlug wynalazku zwiazku na poszczególne izomery w zwykly sposób, taki jak frakcjo¬ nowana krystalizacja mieszaniny zasad lub odpowiednich soli addycyjnych z kwasem.Zwiazki wyjsciowe stosowane w sposobie wedlug wyna¬ lazku o wzorach 2, 4 i 5 wytwarza sie znanymi metodami, które opublikowano w opisach patentowych St. Zjedn.Ameryki nr nr 2951982 i 3282930, jak równiez w dwóch wymienionych poprzednio, w których dokladnie opisano odpowiednie sposoby postepowania. Jest zrozumiale, ze równowazne chemiczne reagenty stosowane do realizacji tych metod oraz ich modyfikacje, które moga byc dokonane przez fachowca wchodza w zakres sposobu wedlug wyna¬ lazku.Ponizsze przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6-flu- oro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/-piperazynylo-l/propylideno/ /-tiaksantenu, jego izomerów, ich dwuchlorowodorków i pochodnej dwuwodorowej.Zwiazek wyjsciowy, 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3- dwumetyloaminopropylideno/-tiaksanten wytwarza sie w sposób nastepujacy.W 500 ml 99% etanolu rozpuszcza sie 104 g 3-fluorotio- fenolu i 50 g etanolami sodu. Do roztworu dodaje sie 165 g -trójfluorometylo-2-chlorobenzonitrylu i otrzymana mie¬ szanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 4 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Do mieszaniny dodaje sie nastepnie 165 g wodorotlenku potasu i 30 ml wody i pod chlodnica zwrotna kontynuuje sie ogrzewanie w ciagu dalszych 4 godzin.Mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w 4 1 wody i roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym, saczy i osad prze¬ mywa sie, a nastepnie suszy w eksykatorze. Otrzymuje sie 250 g kwasu 2-/3/-fluorofenylotio/5~trójfluorometyloben- zoesowego.W 1500 ml stezonego kwasu siarkowego rozpuszcza sie 250 g kwasu 2-/3-fluorofenylotio/-5-trójfluorometylobenzo- esowego i ogrzewa sie mieszanine do temperatury 65 °C.Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do po¬ tluczonego lodu. Osad odsacza sie, straca powtórnie z roztworu acetonu i stezonej wody amoniakalnej, a nastep¬ nie przemywa. Otrzymany osad rozpuszcza sie w chloro¬ formie i suszy nad bezwodnym weglanem potasu. Po od¬ parowaniu chloroformu otrzymuje sie 101 g 2-trójfluoro- metylo-6-fluorotiaksantonu o temperaturze topnienia 195,5 —196,5°C.Do 500 ml roztworu 2N chlorku dwumetyloamino- propylomagnezowego w czterowodorofuranie dodaje sie 100 g 2-trójfluorometylo-6-fluorotiaksantonu i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu minut. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do potluczonego lodu z chlorkiem amonowym, a nastepnie ekstrahuje sie eterem. Roztwór eterowy przemywa sie i suszy bezwodnym weglanem potasu. Eter odparowuje sie, a pozostalosc re- krystalizuje sie z eteru naftowego. Otrzymuje sie 107 g 2-trójfiuorometylo-6-fluoro-9/-3-dwumetyloaminopropylo/- -tiaksantenolu-9 o temperaturze topnienia 132,5—134°C.W 150 ml lodowatego kwasu octowego rozpuszcza sie 50 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-dwumetyloamino- propylo/-tiaksantenolu-9 i dodaje sie 150 ml stezonego kwa¬ su solnego, a nastepnie oddestylowuje sie 150 ml roztworu.Pozostalosc wylewa sie do lodowatej wody i alkalizuje stezonym roztworem wodorotlenku sodu. Mieszanine 40 45 50 55 605 ekstrahuje sie eterem, faze eterowa suszy sie bezwodnym weglanem potasu i odparowuje sie eter. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w acetonie i suchym chlorowodorem wytraca sie 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-dwumetyloaminopro- pylideno/-tiaksanten. Otrzymuje sie 42 g produktu. Izomer a ma temperature topnienia 248—250°C, a izomer fi 216— —218°C. 47 g 2-trójfluorometyIo-6-fluoro-9-/3-dwumetyloamino- propylideno/-tiaksantenu, 105 g N-/2-hydroksyetylo/pi- perazyny i 10 ml prppanolu-2 ogrzewa sie w temperaturze 140—150°C w ciagu 24 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine wylewa sie do eteru izopropylowego z chlorkiem metylenu zmieszanych w stosunku 1:1. Warstwe. organiczna prze¬ mywa sie eterem, suszy bezwodnym weglanem potasu i suchym chlorowodorem wytraca sie dwuchlorowodorek 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/pipe- razynylo-l/propylideno/-tiaksantenu, który sklada sie z mie¬ szaniny izomerów geometrycznych. Otrzymuje sie 30 g produktu o temperaturze topnienia 236—239 °C. g mieszaniny izomerów rekrystalizuje sie dwukrotnie z 200 ml 99% etanolu i otrzymuje sie 5,5 g bardziej aktyw¬ nego izomeru a, który tworzy biale krysztaly o temperaturze topnienia 240—242 °C. g dwuchlorowodorku 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9- /4-/3-/2-hydroksyetylo/piperazynylo-l/propylideno/-tiaksa- ntenu rozpuszcza sie w metanolu i redukuje sie katali¬ tycznie wodorem pod cisnieniem 110 atm i w temperaturze 100°C w ciagu 2 godzin stosujac jako katalizator 6 g 10% palladu na weglu drzewnym. Katalizator odsacza sie i po odparowaniu metanolu i ochlodzeniu wykrystalizowuje 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/pipe- razynylo-l/propylo/-tiaksanten. Otrzymuje sie 26 g pro¬ duktu o temperaturze topnienia 225—228°C.Przyklad II. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6-flu- oro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/piperazynylo-l/prbpylotiak- santenu, jego dwuchlorowodorku i 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-/3-/piperazynylo-l/propylo/tiaksantenu i jego dwuszczawianu. 40 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-dwumetylo-amino- propylideno/-tiaksantenu, 80 g piperazyny i 10 ml 99% etanolu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 24 godzin. Mieszanine rozpuszcza sie w eterze Izopropylowym, chlodzi i saczy. Przesacz ekstrahuje sie woda, a warstwe eterowa suszy bezwodnym weglanem potasu i odparowuje. Pozostalosc miesza sie z 40 ml 57% wodnego roztworu jodowodoru, 80 ml lodowatego kwasu octowego, 10 ml wody i 8 g czerwonego fosforu i ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin.Mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz rozpuszcza sie w wodzie. . Roztwór wodny alkalizuje sie stezonym roztworem wodo¬ rotlenku potasu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa prze¬ mywa sie woda, suszy bezwodnym weglanem potasu i od¬ parowuje eter. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml 99% etanolu. Z roztworu etanolowego mozna wytracic dwii- -szczawian 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-/piperazynylo-L ,/propylo/-tiaksantenu, który po rekrystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 181—183°C.Przyklad III. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6-fluo- .ro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/piperazynylo-l/propylo/-tiak- santenu i jego dwuchlorowodorku. g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksye- *ylo/piperazynylo-l/propylideno/-tiaksantenu w . postaci 26ft 6 9 ml 57% wodnego roztworu jodowodoru, 18 ml lodowatego kwasu octowego, 1 ml wody i 1 g czerwonego fosforu ogrze¬ wa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin.Mieszanine reakcyjna saczy sie, a przesacz rozpuszcza sie w wodzie i alkalizuje stezonym wodnym roztworem wodo¬ rotlenku sodu, a nastepnie ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy bezwodnym weglanem potasu i odparowuje eter.Z pozostalosci wytraca sie dwuchlorowodorek 2-trój- io fluorometylo-6-fluoro-9-/4-/3-/2- hydroksyetylo/piperazy- nylo-l/propylo/-tiaksantenu w postaci bialych krysztalów za pomoca suchego chlorowodoru w acetonie. Otrzymuje sie 5 g produktu o temperaturze topnienia 225—228 °C.Przyklad IV. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/piperazynylo-l/propylo/- -tiaksantenu i jego dwuchlorowodorku.W 100 ml eteru rozpuszcza sie 4 g Li AIH4 i dodaje sie 133 g AICI3 w atmosferze azotu, a nastepnie do mieszaniny dodaje sie kroplami roztwór 10,9 g A1C13 i 24 g'2-trójfluorcH metylo-6-fluoro-9-tiaksantonu w czterowodorofuranie. Roz¬ twór odstawia sie i po 30 minutach dodaje sie kroplami 150 ml wody, a potem 100 ml 6N kwasu siarkowego. Od¬ dzielona warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy bez¬ wodnym weglanem potasu i odparowuje. Pozostalosc re¬ krystalizuje sie z mieszaniny eteru z eterem naftowym w stosunku 1:1. Otrzymuje sie 17 g 2-trójfluorometylo-6-* " -fluorotiaksantenu w postaci bialych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 60—62°C.W 100 ml eteru rozpuszcza sie 15 g 2-trójfluorometylo-6- -fluorotiaksantenu i chlodzi sie roztwór do temperatury 0°C, po czym dodaje sie kroplami w atmosferze azotu 40 ml % roztworu butylolitu w heksanie i mieszanine odstawia sie na okres 30 minut. Roztwór soli litu dodaje sie kroplami do rozpuszczonych w 100 ml eteru 39 g 3-bromo-l-chloro- propanu i odstawia na okres dalszych 30 minut, po czym mieszanine ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 30 minut pod chlodnica zwrotna.Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie kroplami wode, n a nastepnie oddziela sie warstwe eterowa, która przemywa 40 sie woda i suszy. Eter odparowuje sie, a pozostalosc od- destylowuje pod cisnieniem 0,01 nm Hg. Otrzymuje sie 16 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-chloropropano/-tiak- santenu w postaci zóltego oleju. 16 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-chloropropano/- -tiaksantenu i 48 g N-/2-hydroksyetylo/piperazyny w 300 ml toluenu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i dodaje eter izopropy¬ lowy. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i za pomoca suchego chlorowodoru wytraca sie dwuchloro¬ wodorek 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksy- etylo/piperazynylo-l/propylideno/-tiaksantenu. Otrzymuje cc sie 6 g produktu o temperaturze topnienia 225—228 °C. 55 Przyklad V. Wytwarzanie 2-chloro-6-/fluoro-9-/3-/ /4-2-hydroksyetylo/-l-piperazynylo/propylo/tiaksantemi i jego dwuchlorowodorku. 2-chloro-6-fluorotiaksanton o temperaturze topnienia 60 215—218°C wytwarza sie w sposób opisany w przykladzie I.Z 15 g 2-chloro-6-fluorotiaksantonu i chlorku 3-dwumetylo- aminopropylomagnezowego w czterowodorofuranie otrzy¬ muje sie w znany sposób 15^ g 2-chloro-6-fluoro-9-/3- -dwumetyloaminopropylo/-tiaksantenolu-9 o temperaturze 65 topnienia 154—156°C. W alkoholu tym odszczepja sie7 \ wode w znany sposób podczas dzialania mieszanina lodowa¬ tego kwasu octowego i stezonego kwasu solnego w stosunku 1:1 i nastepnym odparowaniu polowy objetosci roztworu.Pozostalosc alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy i odparowuje.Otrzymany w postaci chlorowodorku 2-chlorcH6-fluoro-9- /3-dwumetyloaminopropylideno/-tiaksanten ma tempera¬ ture topnienia 192—194°C.Mieszanine 60 g 2-chloro-6-fluoro-9-/3-dwumetyloamino- propylopropylideno/-tiaksantenu, 180 g N-2-hydroksy- etylo-piperazyny i 10 g própanolu-2 ogrzewa sie w tem¬ peraturze 140 °C w ciagu 18 godzin, a nastepnie chlodzi i rozpuszcza w eterze. Warstwe eterowa ekstrahuje sie woda, suszy bezwodnym weglanem potasu i odparowuje roz¬ puszczalnik.Pozostalosc sklada sie glównie z 2-chloro-6-fluoro-9-/3- -/4-2-hydroksyetylo/-piperazynylo/propylideno/-tiaksan- tenu. Otrzymuje sie 49 g produktu, który miesza sie z 50 g 57% wodnego roztworu jodowodoru, 100 g lodowatego kwasu octowego i 8 g czerwonego fosforu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Miesza¬ nine reakcyjna saczy sie, alkalizuje wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy bezwodnym weglanem potasu, odparowuje, a pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i wpro¬ wadza sie suchy chlorowodór. Otrzymuje sie 40 g bralyeh krysztalów dwuchlorowodorku 2-chloro-6-fluoro-:9V3-/4- /2-hydroksyetylo-1-piperazynylo/propylo/-tiaksantenu o temperaturze topnienia 232—235 °C.Przyklad VI. Wytwarzanie estru 2-trójfluorometylo- -6-fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/-piperazynylo-1/pro- pylo/-tiaksantenu z kwasem palmitynowym.W 200 ml acetonu rozpuszcza sie 21,6 g 2-trójfluorome- ty1o-6-fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/-piperazyn-l-ylo/ /•Propylo/-tiaksantenu, dodaje sie 25 g chlorku kwasu palmi¬ tynowego i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 1 godziny. Otrzymuje sie 20 g estru w po¬ staci oleju.Absorpcja widma w podczerwieni (IR) 1170 cm^s, 1129 cm^s, 1090 cm^s, 902 cm^m, 858 cm^m, 823 cm^m, Widmo w ultrafiolecie max 280 nm W ten sam sposób wytwarza sie ester 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/-piperazynylo-l/propylo/- -tiaksantenu z kwasem kapronowym.Absorpcja widma w podczerwieni (IR) 1*71 cm-1 s, 1130 cm-1 s, 1091 cm-1 s, 901 cm-1 m, 855 cm-1 m, 821 cm-1 m, Widmo w ultrafiolecie max 282 nm E J °/o = 1765 1 cm Przyklad VII. Wytwarzanie 2-dwumetylosulfamoilo- -6-fluoro-9-/3-/4-metylopiperazynylo/propylo/tiaksantenu i jego dwuchlorowodorku.Zwiazek wyjsciowy, 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9- -/3-/4-metylopiperazynylo-l/propylideno/-tiaksanten wy¬ twarza sie w nastepujacy sposób. 69 g kwasu 3-dwumetylosulfamoilo-6-bromobenzoeso- wego, 31 g 3ifluorotiofenolu, 24 g weglanu sodu, 350 ml dwumetyloformamidu i 1 g katalizatora-miedzi Adamsa mieszajac ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.. 4 i 266 8 Otrzymana mieszanine wylewa sie do 2 1 lodowatej wody i saczy. Przesacz przymywa sie eterem i zakwasza stezonym kwasem solnym. Osad odsacza sie, rozpuszcza w 2,5 l chloroformu i otrzymany roztwór suszy sie bezwodnym siarczanem magnezu, saczy i odparowuje do objetosci 300 nil. Nastepnie do roztworu dodaje sie 500 ml eteru i chlodzi sie mieszanine. Otrzymuje sie 67 g bialych krysztalów kwasu 2-/3-fluorofenylomerkapto/-5-dwumetylosulfarnorlobenzo- esowego o temperaturze topnienia 220—223°C.Otrzymany produkt dodaje sie mieszajac do 500 ml stezonego kwasu siarkowego i ogrzewa sie mieszanine w temperaturze 60—65 °C, az do calkowitego rozpuszczenia substancji stalej, po czym wylewa do potluczonego lodu.Osad odsacza sie i przemywa woda, a nastepnie rekrystali- zuje z 500 ml pirydyny. Otrzymuje sie 41,5 g blado zóltego 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluorotiaksantonu o temperaturze topnienia 213—216°C.Do roztworu bromku allilowomagnezowego w 500 ml eteru otrzymanego z 60 g bromku allilu dodaje sie, mieszajac i chlodzac, roztwór 41 g 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro- tiaksantonu. Reagenty ogrzewa sie mieszajac do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie wylewa do lodowatej wody. Mieszanine wodna zakwasza sie rozcienczonym kwasem solnym i ekstrahuje eterem.Z warstwy eterowej otrzymuje sie 39 g bialego 2-dwume- tylosulfamoilo-6-fluoro-9-/2-propenylideno/-tiaksantenolu- -9 o temperaturze topnienia 150—154°C.W 100 ml benzenu rozpuszcza sie 39 g 2-dwumetylosul- famoilo-6-fluoro-9-/2-propenylideno/-tiaksantenolu-9 i do¬ daje sie 11 ml bezwodnika kwasu octowego i 0,5 ml chlorku acetylu. Mieszanine ogrzewa sie do temperatury 55 °C i do¬ daje sie jedna krople stezonego kwasu siarkowego. W ciagu kilku minut rozpoczyna sie reakcja, co powoduje wzrost temperatury do okolo 65 °C. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu . minut na lazni parowej, wylewa do lodowatej wody i eks¬ trahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa zimnym roztworem wodorotlenku sodu, suszy bezwodnym weglanem potasu, saczy i odparowuje. Otrzymuje sie 35 g 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9-/3-propenylideno-l/- -tiaksantenu w postaci zóltego oleju. g otrzymanego zóltego oleistego produktu miesza sie z 50 g N-metylopiperazyny i ogrzewa sie na lazni parowe; w ciagu 18 godzin. Mieszanine wylewa sie do wodyi eks- 45 trahuje eterem. Warstwe eterowa ekstrahuje sie rozcien¬ czonym wodnym roztworem kwasu octowego i oddziela sie warstwe wodna, która alkalizuje sie roztworem wodoro¬ tlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa oddziela sie, suszy bezwodnym weglanem potasu, saczy i odparowuje. 50 Otrzymuje sie 40 g 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9- -/3-/4-metylopiperazynylo-l/-propylideno/-tiaksantenu w postaci zóltego oleju. Produkt jest mieszanina izomerów geometrycznych.W 150 ml eteru dwuetylowego rozpuszcza sie 20 g otrzy- 55 manej poprzednio mieszaniny izomerów, chlodzi i pozo¬ stawia do odstania. Bialy krystaliczny osad oddziela sie z roztworu i suszy. Otrzymuje sie 7 g izomeru a, który po rekrystalizacji z etanolu ma temperature topnienia 165— —167°C. Temperatura topnienia odpowiedniego chloro- 60 wodorku po krystalizacji z etanolu wynosi 245—250°C.Wedlug testu farmakologicznego izomer a wykazuje naj¬ wyzsza aktywnosc.Z roztworu macierzystego otrzymanego po krystalizacji izomer •• a mozna odzyskac izomer fi w postaci chlorowo- 65 dorku, Którego temperatura topnienia wynosi 270—275 °C.95 266 Do roztworu 15 g mieszaniny izomerów w 250 ml etanolu dodaje sie 3kg 10% palladu na weglu drzewnym i miesza¬ nine uwadarnia sie w temperaturze 100 °C pod cisnieniem 120 atm w ciagu 2 godzin. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie i saczy. Do przesaczu dodaje sie roztwór suchego chloro¬ wodoru w eterze do osiagniecia wartosci pH = 4. Po od¬ staniu z roztworu wytraca sie 10 g dwuchlorowodorku- bialego krystalicznego 2-dwumetylosulfamoilo-6-fluoro-9- /3-/4-metylopiperazynyk-l/propylo/-tiaksantenu o tem¬ peraturze topnienia 265—270 °C.Przyklad VIII. Wytwarzanie estru kwasu octowego i 2^trójfluorometyló-6-fluoro-9-/4-/3-/2-hydroksyetylo/pi- perazynylo-l/propylo/-tiaksantenu i jego dwuchlorowodor- ku.Do roztworu 5 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/4-/3-/2- -hydroksyetylo/-piperazynylo-l/-tiaksantenu dodaje sie 5 ml chlorku acetylu. Mieszanine chlodzi sie i wylewa do wody, roztwór wodny alkalizuje sie roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem. Warstwe eterowa przemywa sie woda, suszy bezwodnym weglanem potasu i odparowuje.Otrzymuje sie 4,5 g estru 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9- -/4-/3-/2-hydroksyetylo/-piperazyn-l-ylo/propylo/-tiaksan- tenu z kwasem octowym w postaci zóltego oleju. Otrzymany w zwykly sposób dwuchlorowodorek tytulowego zwiazku ma temperature topnienia 208—211°C.Przyklad IX. Wytwarzanie 2-dwumetylosulfamoilo- -6-fluoro-9-/3-/4-/2-hydroksyetylo-/1-piperydylo/propyli- deno/-tiaksantenu i jego estru z kwasem szczawiowym.Postepujac zgodnie ze sposobem opisanym w przykladzie VII i stosujac 4-/2-hydroksyetylo/piperydyne zamiast N- -metylopiperazyny otrzymuje sie 2-dwumetylosulfamoilo-6- -fluoro-9-/3-/4-/2-hydroksylo/-1-piperydylo/propylideno/- -tiaksanten w postaci zóltego oleju, który sklada sie z mie¬ szaniny izomerów. Jeden z izomerów wydziela sie w postaci szczawianu, który po krystalizacji z etanolu ma temperature topnienia 171—173 °C.Przyklad X. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6-fluo- ro-9-/3-/4-/2-hydroksyetylo/-l-piperydylo/propylo/-tiak- santenu i jego szczawianu. Powtarza sie postepowanie opi¬ sane w przykladzie I, stosujac 4-/2-hydroksyetylo/-pipery- dyne zamiast N-/2-hydroksyetylo/-piperazyny. Otrzymuje sie produkt w postaci zóltego oleju, Szczawian po krysta¬ lizacji z acetonu ma temperature topnienia 182—184°C.Przyklad XI. Wytwarzanie 2-trójfluorometylo-6- -fluoro-9-/3-/4-/2-hydroksyetylo/-1-piperydylo/propylide- no/-tiaksantenu, jego izomerów oraz ich szczawianów i chlo¬ rowodorków.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy 2-trójfluorometylo-6 -fluoro-9-/2-propenylideno/-tioksanten otrzymuje sie w na¬ stepujacy sposób: 100 g 2-trójfluorometylo-6-fluorotioksantonu dodaje sie do roztworu Grignarda wytworzonego z 80 g bromku allilu i 95 g wiórków magnezowych w 500 ml eteru. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i po oziebieniu mieszanine reakcyjna wylewa sie do roztworu chlorku amonowego. Warstwe eterowa oddziela sie, ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml wody i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml benzenu i dodaje mieszanine35 ml bezwodnika octowego, 2 ml chlorku acetylu i jednej kropli stezonego kwasu siarkowego. Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w temperaturze okolo 65 °C do momentu rozpoczecia odwodnienia i nastepnie przez dalsze 15 minut. Mieszanine wylewa sie na pokruszony lód, alkalizuje za -pomoca roztworu wodorotlenku sodowego i ekstrahuje 500 ml eteru. Warstwe eterowa przemywa sie trzykrotnie porcjami po 100 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci zóltego oleju stanowi troche zanieczyszczony 2-tiójfluorometylo-6-fluoro-9-/2- -prcpenylideno/-tioksanten. Wydajnosc 105 g. 150 g 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/2-propylideno/-tia- ksantenu i 300 g 4-/2-hydroksyetylo/-piperydyny ogrzewa sie w temperaturze 90°C w ciagu 17 godzin. Mieszanine l» wlewa sie do 2 1 wody i nastepnie ekstrahuje 2 1 eteru.Warstwe eterowa oddziela sie, przemywa trzykrotnie por¬ cjami po 500 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Szczawian wytraca sie irekrystalizuje z acetonu. Otrzymuje sie 118 g szczawianu. 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-/4 -/2-hydroksyetylo/-l-piperydylo/propylideno/tiaksanten w postaci mieszaniny izomerów o temperaturze topnienia 142—144°C. Farmakologicznie nieaktywny izomef beta izoluje sie w postaci szczawianu przez pieciokrotna re- krystalizacje z mieszaniny 1:1 propanolu-2 i metanolu.Ma on temperature topnienia 150—153°C.Farmakologicznie aktywny izomer alfa izoluje sie przez gotowanie mieszaniny szczawianów z acetonem. Przez odparowanie roztworu acetonowego pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie mieszanine zawierajaca okolo 80% izomeru aktywnego.. Zasade wytraca sie za pomoca rozcien¬ czonego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahuje 200 ml eteru. Ekstrakt przemywa sie trzykrotnie porcjami po 50 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparo- wuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w acetonie i wytraca za pomoca suchego chlorowodoru w eterze.Chlorowodorek aktywnego izomeru alfa otrzymuje sie jako biala substancje krystaliczna o temperaturze topnienia 166—168 °C.Nieaktywny izomer mozna przeprowadzic czesciowo w izomer aktywny przez gotowanie z roztworem zawieraja¬ cym substancje silnie alkaliczna, taka jak etylan sodu i izo¬ luje sie aktywny izomer w sposób wyzej opisany. Zasade 40 aktywnego izomeru alfa izoluje sie w znany sposób i otrzy¬ muje sie zwiazek o temperaturze topnienia 128—129 °C.Przyklad XII. Wytwarzanie 2-trójfluorometyio-6- -fluoro-9-/3-/4-/2-hydroksyetylo/-l-piperydylo/propylo/- -tiaksantenu, jego szczawian i chlorowodorek. 45 25 g szczawianu 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-/4-/2- -hydroksymetylo/-1-piperydylo/propylideno/tiaksantenu w postaci mieszaniny izomerów o temperaturze topnienia 142—144°C rozpuszcza sie w metanolu redukuje katali¬ tycznie wodorem przy cisnieniu 110 atm i w temperaturze 50 100 °C w ciagu 3 godzin, w obecnosci 5 g 10% palladu osadzonego na weglu jako katalizatora. Katalizator odsacza sie, a szczawian 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-/4-/2- -hydroksyetylo/-1-piperydylo/propylo/-tiaksantenu wykry- ^stalizowuje po odparowaniu metanolu i oziebieniu. 55 Otrzymuje sie 20 g produktu o temperaturze topnienia 182—184°C.Chlorowodorek produktu otrzymuje sie w reakcji z eta- nolowym chlorowodorem i ma on temperature topnienia 118—120 °C. 60 Przyklad XIII. Wytwarzanie 2-dwumetylosulfamoilo- -6-fluoro-9-/3-/4-metylopiperydynylo-l/propylideno/-tiak- santenu, jego izomerów i chlorowodorków oraz jego po¬ chodnej dwuwodorowej i jej chlorowodorku.Powtarza sie postepowanie opisane w przykladzie VII, 65 stosujac 4-metylopiperydyne zamiast N-metylopiperazyny.95 266 11 12 Otrzymuje sie dwa izomery 2-dwumetylosulfamoilo-6-flu- oro-9-/3-/4-metylopiperydynylo-l/propylideno/tiaksantenu w postaci ich chlorowodorków o temperaturach topnienia odpowiednio 220—222 °C i 188—191 °C. Po uwodornieniu otrzymuje sie chlorowodorek 2-dwumetylosulfamoilo-6- -fluoro-9-/3-/4-metylopiperydynylo-1/propylo/tiaksantenu o temperaturze topnienia 232—234°C.Przyklad XIV. Wytwarzanie 2-chloro-6-fluoro-9-/3- . -/4-/2-hydroksyetylo/piperydynylo-1/propylideno/-tiaksan- tenu, jego izomerów i chlorowodorków. 60 g 2-chloro-6-fluoro-9-/3-dwumetyloaminopropylide- no/-tiaksantenu, 159 g 4-/2-hydroksyetylo/-piperydyny 120 g propanolu-2 ogrzewa sie razem w temperaturze 140 °C, * w ciagu 24 godzin. Mieszanine po oziebieniu rozpuszcza sie w eterze, warstwe eterowa ekstrahuje sie woda, suszy nad bezwodnym weglanem potasu i odparowuje. Pozosta¬ losc w ilosci 50 g sklada sie glównie z mieszaniny izomerów 2-chloro-6-fluoro-9-/3-/4-/2-hydroksyetylo/-piperydynylo- -1/propylideno/tiaksantenu. g tej mieszaniny rekrystalizuje sie dwukrotnie z 250 ml 99% etanolu, przy czym otrzymuje sie 7 g izomeru beta o temperaturze topnienia 143—146 QC. Z roztworu macierzystego wytraca sie za pomoca chlorowodoru w eta¬ nolu chlorowodorek izomeru alfa, który po powtórnej rekrystalizacji z etanolu ma temperature topnienia 220— —222°C.Przyklad XV. Wytwarzanie estru z kwasem palmity¬ nowym alfa izomeru 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-/4- -/2-hydroksyetylo/-l-piperydylo/propylideno/-tiaksantenu.Powtarza sie postepowanie opisane w przykladzie VI, stosujac izomer alfa 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-/4-/2- -hydroksyetylo/-l-piperydylo/propylideno/-tiaksantenu za¬ miast 2-trójfluorometylo-6-fluoro-9-/3-/4-/2-hydroksyety- lo/-piperazynylo-l/propylo/-tiaksantenu. Otrzymuje sie e- ster z kwasem palmitynowym izomeru alfa 2-trójfluorome- tylo-6-fluoro-9-/3-/4-/2-hydroksyetylo/-l-piperydylo/pro- pylideno/-tiaksantenu w postaci woskowatej masy.Analiza: dla C4«H5S F4N02S Obliczono: C — 69,60%; N — 2,03% • Znaleziono: C — 68,73%; N — 1,77% PL