DK145576B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-substituerede thioxanthener eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK

|P (12) FREMLÆQGELSESSKRIFT <n> H5576B

DIREKTORATET FOR PATENT- 00 VARBM*RKEV*SINET

(21) Ansøgning nr. 6672/73 (61) Int.CI.* C 07 D 33B/20 (22) Indleveringsdag deo. 1973 (24) Løbedag 10. deo. 1973 (41) Aim. tilgængelig 9· Jun. 197^ (44) Fremlagt 13· dec. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International Indleveringsdag -(86) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. “

(30) Prioritet 8. deo. 1972, 56910/72, QB

(71) Ansøger KEFALAS A/S, OttiliaveJ 7-9, Valby, DK.

(72) Opfinder Jørn Lasse Martin Buus, DKj Niels Lassen, DK s Allan

Johan Bigier, DK.

(74) Fuldmægtig - (54) Analogifremgangsmåde til fremstil«

Ung af β-fluor-substituerede thi« oxanthener eller syreaddltlonssal« te deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analoglfremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendt· fluor-substituerede thioxanthener med den i krav 1's indledning angivne almene g formel eller syreadditionssalte deraf, hvilke forbindelser O har kraftig og langvarig naurolaptiak aktivitet.

X.

0 n i 2 145 S 76 I de senere år har en række forbindelser med en tricyklisk struktur fundet vid udbredelse inden for psykiatrien til behandling af psykiske lidelser. Inden for denne type forbindelser har især fentiaziner og thioxanthener, som er substitueret i henholdsvis 3-og 2-stillingen i fenylringene, vist sig velegnede ved behandlingen af f.eks. skizofrenier eller i visse tilfælde i lavere dosering til behandling af angstneuroser. Imidlertid fremkalder især de kraftigst virkende af stofferne ofte extrapyrimidale symptomer - d.v.s. parkinsonisme-lignende tilstande - i en sådan grad, at det hyppigt er nødvendigt at seponere behandlingen af patienten, selvom det pågældende stof i og for sig har en gunstig virkning på den psykiske defekt. Endvidere er virkningen af de i handelen værende fentiaziner og thioxanthener ret kortvarig, hvilket nødvendiggør hyppig - f.eks. tre gange i døgnet - indtagelse af det pågældende neuroleptikum.

Det har nu overraskende vist sig, at 6-fluor-substituerede thioxanthener af den i krav l's indledende del angivne art, og som i 2-stillingen er substitueret på sædvanlig måde, har kraftigere eller lige så kraftig neuroleptisk effekt som de tilsvarende thioxanthener uden flior-substituent i 6-stillingen og desuden oftest har en længere varende virkning eller har færre bivirkninger, idet de har mindre tilbøjelighed til at fremkalde extrapyramidale symptomer, f.eks. udtrykt ved svagere katalepsifremkaldende effekt på rotter.

Af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser udmærker især de sig, hvor X er -CF^ og Y er > N‘CH2*CH2OH, > N*CH2*CH2OAc, > CH*CH2.CH2OH eller > CH*CH2*CH2OAc, hvori Ac er som defineret i krav 1.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

I metode a) gennemføres dehydratiseringen ved fremgangsmåden ifølge opfindelser hensigtsmæssigt ved opvarmning med hydrogenchlorid i et inert organisk opløsningsmiddel så som en alkohol eller chloroform.

De ved analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte metoder er standard-metoder, som tidligere har været beskrevet 145576 3 i litteraturen for fremstilling af thioxanthener med kendt struktur, og de reaktionsbetingelser og hjælpemidler, som har været omtalt, finder fuld anvendelse ved den her omhandlede fremgangsmåde.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte udgangs-forbindelser II, III, IV, VI og VII er hidtil ukendte.

De fremstilles ligeledes på i og for sig kendt måde efter standardmetoder, som er beskrevet i litteraturen.

Når forbindelserne med formel I fremstillet ifølge opfindelsen isoleres i form af et syreadditionssalt, anvendes syrer, hvis ani.on i terapeutiske doser er ugiftige. Som eksempler på sådanne syrer kan nævnes saltsyre, brorabrintesyre, svovlsyre, fosforsyrer, eddikesyre, propionsyre, citronsyre, oxalsyre, æblesyre, ravsyre, fumarsyre, askorbinsyre, embonsyre, benzo-syre og lignende.

Når der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen &al fremstilles estere af forbindelserne med formlen I, d.v.s. når Y er > N'CHj *CH£>Ac eller > CH*CH2-CHjOAc, anvendes der fortrinsvis et syrehalogenid eller syreanhydrid af den pågældende syre.

Som syrer kan især fremhæves eddikesyre, propionsyre, smørsyre, valerianesyre, enantsyre, dekansyre og palmitinsyre.

Såfremt Z er>C*CH-,foreligger forbindelserne med formlen i som en blanding af trans-(E) og cis-(Z)-isomeren .De individuelle isomere har farmakologiske effekter i forskellig grad.

Adskillelsen af de isomere sker på konventionel måde,fortrinsvis ved fraktioneret krystallisation af isomerblandingen enten i form af den frie base eller et syre-additionssalt i et opløsningsmiddel.

Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende illustreres ved en række eksempler.

145576 4

Eksempel 1 Udgangsmaterialet, 2-trifluoromethyl-6-fluoro- 9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen, blev fremstillet på følgende måde: 104 gram 3-fluortiofenol og 50 gram natriumethanolat opløstes i 500 ml 99% ethanol, hvorpå 165 g 5-trifluormethyl-2-chlor-benzonitril tilføjedes, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i fire timer. Derpå tilføjedes 165 g kaliumhydroxyd og 30 ml vand, og der kogtes under tilbagesvaling i fire timer. Reaktionsblandingen opløstes i 4 liter vand,og der tilføjedes koncentreret saltsyre til sur reaktion. Det udskilte bundfald filtreredes, vaskedes med vand og tørredes i vakuumovn.

Udbytte: 250 g 2-(3’-fluorfenylthio)-5-trifluormethyl- benzosyre.

250 g 2-(3 *-fluorfenylthio)-5-trifluormethylbenzosyre opløstes i 1500 ml koncentreret svovlsyre, og opløsningen opvarmedes til 65°C, afkøledes og hældtes på knust is.

Det udskilte bundfald frafiltreredes og blev omfældet fra acetone/koncentreret ammoniakvand (1:1). Bundfaldet vaskedes med vand og opløstes i chloroform. Opløsningen tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes, hvorved 101 g 6-fluor-2-trifluormethyl-thioxanthon vandtes som et hvidt krystallinsk stof, som smelter ved 195*5-196,50C.

100 g 6-fluor-2-trifluormethylthioxanthon sættes til 500 ml 2N dimethylaminopropylmagnesiumchlorid i tetra-hydrofuran, og der kogtes under tilbagesvaling i en halv time. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen på knust is og ammoniumchlorid. Blandingen ekstraheredes med ether, ether-opløsningen vaskedes og tørredes over vandfrit kaliumcarbonat. Etheropløsningen inddampedes og remanensen omkrystalliseredes af petroleumsether. Udbytte: 107 g 2-trifluoromethyl-6-fluor- 9-(3-dimethylaminopropyl)-thioxanthen-9-ol, som smelter ved 132,5 - 134°C.

50 g 2-trifluormethy1-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyl)-thioxanthen-9-ol opløstes i 150 ml iseddike, hvorpå 150 ml koncentreret saltsyre tilføjedes. Derpå afdestilleredes 150 ml, og resten hældtes i isvand. Der gjordes alkalisk med koncentreret natriumh.ydroxydopløsning, og den udskilte olie blev ekstraheret med ether, etherfasen tørret over vandfrit kalium- 145576 5 carbonat og etheren afdampet. Remanensen opløstes i acetone og 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen fældes som hydrochloridet med tør hydrogenchlorid. Udbytte: 42 g. Den rene alpha-isomer smelter ved 248-250°C og beta-isomeren ved 216-218°C.

2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin- 1-yl)-propyl)-thioxanthen dihydrochlorid.

En blanding af 47 g 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropy liden) -thioxanthen, 105 g N-(2-hydroxyethyl)-piperazin og 10 ml 2-propanol opvarmedes til 140-150°C i 24 timer. Efter afkøling hældtes blandingen i isopropyl-ether-methylenchlorid (1:1), og der vaskedes med vand. Den organiske fase tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, og 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperaøin-l-yl) propyliden)-thioxanthen fældedes som dihydrochloridet med tør hydrogenchlorid. Det bestod af en blanding af de geometrisk isomere. Udbytte: 30 g . Smp. 236-259°C.

15 g af denne blanding omkrystalliseredes to gange fra 200 ml 99% ethanol, hvorved 5,5 g af den mest aktive cis(Z)-form opnåedes som hvide krystaller, der smelter ved 240-242°C.

30 g 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl) piperazin-l-yl)propyliden)-thioxanthen dihydrochlorid opløstes i methanol og reduceredes katalytisk med hydrogen ved 110 atmosfærer og 100° C i 2 timer med 6 g 10% palladiumtrækul som katalysator. Katalysatoren filtreredes fra,og 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4“(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl) propyl)-thioxanthen dihydrochlorid krystalliserede ud efter af-dampning af methanol og afkøling. Udbytte: 26 g. Smp.225-228 C.

Eksempel 2 40 g 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-dimethylamino- propyliden)-thioxanthen, 80 g piperazin og 10 ml 99% ethanol opvarmedes under tilbagesvaling i 24 timer.

Blandingen opløstes i isopropylether, afkøledes og filtreredes, og filtratet ekstraheredes med vand. Etherfasen tørredes over vandfrit kaliumcarbonat og inddampedes. Remanensen blandedes med 40 ml 57% vandig hydrogenjodid, 80 ml iseddike, 10 ml vand og 8 g rødt fosfor og kogtes under tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, filtratet opløstes i 145576 6 vand, gjordes alkalisk med koncentreret natriumhydroxyd-opløsning og ekstraheredes med ether. Etherfasen vaskedes med vand, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, etheren af-dampedes og remanensen opløstes i 200 ml 99% ethanol, hvorfra dioxalatet af 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(piperazin-l-yl) propyl)-thioxanthen kan fældes med en opløsning af oxalsyre i ethanol. Efter omkrystallisation af ethanol smeltede det ved 181-183°C.

Opløsningen af 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(piperazin-l-yl) propyl)-thioxanthen i ethanol afkøledes til 10°C og 10 ml ethylenoxyd tilføjedes, hvorpå reaktionsblandingen henstod i 4 timer og derpå inddampedes. 2-Trifluormethyl-6-fluor- 9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)propyl)-thioxanthen i form af dihydrochloridet fældedes med tør hydrogenchlorid i acetone. Udbytte: 36 g. Smp. 225-228°C.

Eksempel 3 En blanding af 10 g 2-trifluormethyl-6-fluor- 9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)propyliden)-thioxanthen dioxalat (Smp. 214-216°C), 9 ml 57% vandig hydrogen-jodid, 18 ml iseddike, 1 ml vand og 1 g rødt fosfor kogtes under tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, filtratet opløstes i vand, gjordes alkalisk med koncentreret natriumhydroxydopløsning og ekstraheredes med ether. Etherfasen vaskedes med vand, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat og etheren afdampedes. Ved oparbejdning af remanensen,som beskrevet i eksempel 1, vandtes 5 g af 2-trifluormethyl-6-fluor- 9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl) propyl)-thioxanthen di-hydrochlorid som hvide krystaller, der smelter ved 225-228°C.

Eksempel 4 4 g lithiumaluminiumhydrid opløstes i 100 ml ether, og 13,3 g vandfrit aluminiumchlorid tilføjedes i nitrogenatmosfære. Derpå tildryppedes en opløsning af 10,9 g vandfrit aluminiumchlorid og 24 g 2-trifluormethyl- 6-fluor-9-thioxanthon i tetrahydrofuran. Efter henstand i 30 minutter tildryppedes 150 ml vand fulgt af 100 ml 6N svovlsyre. Etherfasen skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes over vand-, frit kaliumcarbonat og inddampedes. Remanensen omkrystalliseredes af ether-petroleumsether (1:1), hvorved 17 g 2-trifluor- 145576 methyl-6-fluor-thioxanthen vandtes som hvide krystaller, som smelter ved 60-62°C.

15 g 2-trifluormethyl-6-fluor-thioxanthen opløstes i 100 ml ether, afkøledes til 0°C, og 40 ml 15% butyllithium i hexan tildryppedes i nitrogenatmosfære, hvorpå blandingen henstod i 30 minutter. Derpå tildryppedes opløsningen af lithium-saltet til en opløsning af 39 g 3-brom-l-chlorpropan i 100 ml ether,og blandingen henstod i 30 minutter, hvorpå den kogtes under tilbagesvaling i 30 minutter. Vand dryppedes til reaktionsblandingen, etherfasen skiltes fra, vaskedes med vand og tørredes. Etheren afdampedes, og remanensen destilleredes ved reduceret tryk (0,01 mmHg). 16 g 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-chlor-propyl)-thioxanthen opnåedes således som en gul olie.

De 16 g gul olie og 48 g N-(2-hydroxyethyl)-piperazin opløstes i 300 ml toluen og kogtes under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen inddampedes, remanensen opløstes i vand og isopropylether tilføjedes. Isopropyletherfasen skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. Remanensen opløstes i acetone og dihydrochloridet af 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)propyliden)-thioxanthen fældedes med tør hydrogenchlorid. Udbytte: 6 g. Smp.225-228°C.

Eksempel 5 144 g N-(2-methoxyethyl)-piperazin og 157,5 g 3-brom-l-chlorpropan opløstes i 500 ml ethanol og kogtes under tilbagesvaling i 2 timer. Ethanolen dampedes af, remanensen opløstes i vand, den vandige opløsning blev gjort alkalisk med natriumhydroxydopløsning, opløsningen ekstraheret med ether, etheropløsningen skiltes fra, vaskedes med .

vand, tørredes og inddampedes. 110 g 4-(2-methoxyethyl)-1-(3-chlorpropyl)-piperazin vandtes derved som en gul olie.

15 g 2-trifluormethyl-6-fluor~thioxanthen opløstes i 100 ml ether, afkøledes til 0°C, og 40 ml 15% butyllithium i hexan tildryppedes i nitrogenatmosfære, hvorpå blandingen henstod i 30 minutter. Derpå tildryppedes opløsningen af lithiumsaltet til en opløsning af 16 g 4-(2-methoxyethyl)-1-(3-chlorpropyl)-piperazin i 100 ml ether, og blandingen henstod i 30 minutter, hvorefter den kogtes under tilbagesvaling i 30 minutter.

Vand tildryppedes derpå, og den organiske fase skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat og 8 U5576 inddampedes. Remanensen var en olie og bestod hovedsageligt af 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-methoxyethyl) piperazin-l-yl)propyl)-thioxanthen. Udbytte: 22 g.

De 22 g olie og 150 ml koncentreret brombrintesyre blandedes og destilleredes ved 120°C. Efter 1 time tilføjedes yderligere 50 ml brombrintesyre, og der destilleredes i 2 timer, hvorpå reaktionsblandingen afkøledes, gjordes alkalisk med koncentreret natriumhydroxydopløsning, ekstraheredes med ether, ether-fasen skiltes fra, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit kaliumcarbonat. Oparbejdelsen af etheropløsningen var som i eksempel 3. 15g 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4—(2— hydroxyethyl)piperazin-l-yl)propyl)-thioxanthen dihydrochlorid vandtes derved som hvide krystaller, som smelter ved 225-228°C.

På tilsvarende måde fremstilledes: 2-Chlor-6-fluor-9-{3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl)propyl)-thioxanthen dihydrochlorid. Smp. 232-235°C.

2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin- l-yl) propyl) -thioxanthen dihydrochlorid.

Eksempel 6 17 g 2-trifluormethyl-6-fluor-thioxanthen opløstes i 259 ml tør ether og opløsningen afkøledes til 0°C, hvorpå 40 ml 20% butyllithium i hexan tildryppedes. Reaktionsblandingen henstod i 30 minutter ved 0°C, hvorpå 12 g l-methyl-4-(3-chlorpropyl)-piperazin tildryppedes og reaktionsblandingen henstod i 15 minutter. Derpå hældtes reaktionsblandingen i vand, og den organiske fase skiltes fra, vaskedes med vand og ekstraheredes med fortyndet eddikesyre. Den sure opløsning gjordes alkalisk med natrium-0 hydroxydopløsning, ekstraheredes med ether, etherfasen skiltes fra, vaskedes med vand, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat og inddampedes. Remanensen opløstes i acetone, og dihydro-chloridet af 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-methyl-l-pipera-zinyl)propyl)-thioxanthen fældedes med tør hydrogenchlorid som hvide krystaller, der smelter ved 270-272°C. Udbytte: 8,7 g.

Eksempel 7 2-Chlor-6-fluorthioxanthon (Smp. 215-218°C) fremstilledes efter den metode, som er beskrevet i eksempel 1 for en tilsvarende 2-trifluormethyl-forbindelse.

145576 9

Af 15 g 2-chlor-6-fluorthioxanthon og 3-dimethylaminopropyl-magnesiumchlorid i tetrahydrofuran fremstilledes på velkendt måde 15,5 g 2-chlor-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyl)-thioxanthen- 9-ol (Smp. 154-156°C).

Denne karbinol spaltede på velkendt måde vand fra ved behandling med iseddike/koncentreret saltsyre (lsl) efterfulgt af ind-dampning til det halve rumfang. Resten blev gjort alkalisk med natriumhydroxydopløsning, ekstraheredes med ether, ether-fasen vaskedes med vand, tørredes og inddampedes. 2-Chlor-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen isoleredes som dihydrochloridet, der smelter ved 192-194°C.

En blanding af 60 g 2-chlor-6-fluor-9-{3-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen, 180 g piperazin og 10 g 2-propanol opvarmedes til 140°C i 18 timer. Efter afkøling opløstes blandingen i ether, etherfasen vaskedes med vand, tørredes over vandfrit kalluracarbonat og inddampedes. Remanensen bestod hovedsageligt af 2-chlor-6-fluor-9-(3-(l-piperazinyl) propyliden)-thioxanthen og vejede 55 g.

50 g af denne remanens blandedes med 50 g 57% vandig hydrogen-jodid, 100 g iseddike og 8 g rødt fosfor og kogtes under tilbagesvaling i 18 timer. Reaktionsblandingen filtreredes, gjordes alkalisk med natriumhydroxydopløsning og ekstraheredes med ether. Etherfasen vaskedes med vand, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, inddampedes, remanensen opløstes i 99% ethanol og behandledes med 10% overskud af ethylenoxyd ved 10°C i 2½ time. Derpå inddampedes blandingen, remanensen opløstes i acetone, og tør hydrogenchlorid ledtes til, hvorved dihydrochloridet af 2-chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl)propyl)-thioxanthen fældedes som hvide krystaller, som smelter ved 232-235°C. Udbyttes 35 g.

Eksempel 8 21,6 g 2-triflourmethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2- hydroxyethyl)-piperazin-l-yl)propyl)-thioxanthen opløstes i 200 ml acetone, hvorpå 25 g palmitinsyrechlorid tilføjedes, og blandingen kogtes under tilbagesvaling i 1 time.

20 g af esteren vandtes derved som en olie.

145576 10 IR absorptionsspektret viser: 1170 cm"1 s, 1129 cm"1 s, 1090 cm"1 s 902 cm 1 m, 858 cm 1 m, 823 cm 1 m UV spektrum: Max. 280 nm *iL *1550 På tilsvarende måde fremstilledes dekansyreesteren af 2- trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin- 1- y1) propyl)-thioxanthen.

IR absorption: 1171 cm 1 s, 1130 cm"1 s, 1091 cm"1 s 901 cm 1 m, 855 cm"1 m, 821 cm"1 m UV spektrum: Max. 282 nm - 1765

Eksempel 9 2-Dimethylsulfamoyl-6-fluor- 9-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyliden)-thioxanthen, fremstilledes på følgende måde:

En blanding af ‘69 g 3-dimethylsulfamoyl-6-brombenzosyre/ 31 g 3- fluor-thiofenol, 24 g natriumcarbonat, 350 ml dimethylformamid og 1 g Adam's kobberkatalysator kogtes under omrøring og tilbagesvaling i 1 time. Efter afkøling hældtes blandingen i 2 1 isvand, filtreredes, filtratet vaskedes med ether og blev gjort sur med koncentreret saltsyre. Bundfaldet filtreredes fra og opløstes i 2,5 liter chloroform og opløsningen tørredes over vandffit magnesiumsulfat, filtreredes og inddampedes til et rumfang på omkring 300 ml. Derpå tilføjedes 500 ml ether, og blandingen afkøledes. Derved udkrystalliserede 67 g 2- (3-fluorfenylmerkapto)-5-dimethylsulfamoyl-benzosyre som hvide krystaller, der smelter ved 220-223°C. Denne substans føjedes under omrøring til 500 ml koncentreret svovlsyre, og blandingen opvarmedes ved 60-65°C til fuldstændig opløsning af det faste stof, hvorpå blandingen hældtes på knust is. Bundfaldet filtreredes fra og vaskedes med vand. Efter omkrystallisation af 500 ml pyridin vandtes 41,5 g 2-dimethyl-sulfamoyl-6-fluorthioxanthon som et svagt gulligt stof, der smelter ved 213-216°C.

145576 11

Til en opløsning af allylmagniumbromid i 500 ml ether, fremstillet af 60 g allylbromid, tilføjedes under omrøring og afkøling 41 g 2-dimethylsulfamoyl-6-fluorthioxanthon.

Blandingen kogtes i 1 time under tilbagesvaling og omrøring, hvorpå den afkøledes og hældtes i isvand. Blandingen blev gjort sur med fortyndet saltsyre og ekstraheret med ether. Fra ether-fasen vandtes 39 g 2-dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-allyl-thio-xanthen-9-ol som et hvidt krystallinsk stof, der smelter ved 150-154°C.

De 39 g thioxanthenol opløstes i 100 ml benzen, og 11 ml eddikesyreanhydrid og 0,5 ml acetylchlorid tilføjedes.

Blandingen opvarmedes til 55°C, og der tilføjedes en dråbe koncentreret svovlsyre. I løbet af få minutter startede en reaktion, som bragte temperaturen op omkring 65°C. Reaktionsblandingen opvarmedes derpå i 5 minutter på dampbad, hældtes på knust is, ekstraheredes med ether, etherfasen skiltes fra, vaskedes med kold, fortyndet natriumhydroxydopløsning, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes.

35 g 2-dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-allyliden-thioxanthen vandtes derved som en gul olie.

De 35 g gul olie blandedes med 50 g N-methylpiperazin og varmedes på dampbad i 18 timer, hvorpå blandingen hældtes i vand og ekstraheredes med ether. Etherfasen ekstraheredes derpå med fortyndet eddikesyre, den vandige fase skiltes fra, gjordes alkalisk med natriumhydroxydopløsning og ekstraheredes med ether. Etherfasen skiltes fra, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes. 40 g 2-dimethyl-sulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazin-l-yl)propyliden)-thioxanthen vandtes derved som en gul olie og som en blanding af de to geometriske isomere.

20 g af denne blanding opløstes i 150 ml ether, og opløsningen afkøledes og henstod derefter til krystallisation. Det hvide krystallinske bundfald sugedes fra og tørredes. Udbytte: 7 g af cis(2}formen, som efter omkrystallisation af ethanol smelter ved 165-167°C. Det tilsvarende hydrochlorid smelter ved 245— 250°C efter omkrystallisation af ethanol. Fra moderluden fra krystallisationen af cis(Z}formen vår det muligt at vinde trans (E)-formen som hydrochloridet, der smelter ved 270-275°C.

145576 12 15 g af isomerblandingen opløstes i 250 ml ethanol, og 3 g 10% palladiumkatalysator på trækul føjedes til, og blandingen hydrogeneredes ved 100°C og 120 atmosfærer i 2 timer. Reaktions-blandingen afkøledes og filtreredes, og en opløsning af tør hydrogenchlorid i ether tilføjedes til pH 4. Ved henstand skilte 10 g 2-dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperazin-1-yl}propyl)-thioxanthen dihydrochlorid ud som hvide krystaller, der smelter ved 265-270°C.

Eksempel 10 5 g 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxy- ethy1)-piperazin-l-y1) propyl)-thioxanthen opløstes i 100 ml acetone, hvorpå 5 ml acetylchlorid tilføjedes. Blandingen opvarmedes i 30 minutter på dampbad. Efter afkøling blev blandingen hældt i vand, gjort alkalisk med natriumhydroxyd-opløsning og ekstraheret med ether. Etherfasen vaskedes med vand, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat og inddampedes. 4.5 g af eddikesyreesteren af 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-yl)propyl)-thioxanthen opnåedes derved som en gul olie. Dihydrochloridet fremstilledes på sædvanlig måde og smeltede ved 208-211°C.

Eksempel 11 Ved at gennemføre eksempel 9,men idet der anvendtes 4-(2-hydroxyethyl)-piperidin i stedet for N-methylpiperazin, vandtes 2-dimethylsulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperidyl)propyliden)-thioxanthen som en gul olie bestående af en blanding af de isomere. Den ene isomer isoleredes i form af oxalatet ved krystallisation fra ethanol og smeltede ved 171-173°C.

Den anden isomer isoleredes fra moderluden i form af oxalatet, som efter omkrystallisation af etanol smeltede ved 149-152°C.

Eksempel 12 Udgangsmaterialet, 2-trifluormethyl-6-fluor- 9-(2-propenyliden)-thioxanthen, fremstilledes på følgende måde; 100 g 2-trifluormethyl-6-fluorthioxanthon sattes til en Grignard-opløsning fremstillet af 80 g allylbromid og 95 g magniumspåner i 500 ml ether. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 minutter, og efter afkøling hældtes blandingen i 13 145576 en ammoniumchloridopløsning. Etherfasen skiltes fra, ekstraheredes 3 gange, hvergang med 200 ml vand, og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i 300 ml benzen og en blanding af 35 ml eddikesyreanhydrid, 2 ml acetylchlorid,og 1 dråbe koncentreret svovlsyre tilsattes. Blandingen opvarmedes på et dampbad ved ca. 65°C til dehydratiseringen begyndte og derefter i yderligere 15 minutter. Derefter hældtes blandingen på knust is, gjordes alkalisk med natriumhydroxydopløsning og ekstraheredes med 500 ml ether. Etherfasen vaskedes 3 gange, hvergang med 100 ml vand, tørredes over vandfrit magniumsulfat og inddampedes i vakuum. Remanensen, som var en gul olie, bestod af urent 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-thio-xanthen. Udbytte: 105 g.

150 g 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-thioxanthen og 300 g 4-(2-hydroxyethyl)-piperidin opvarmedes ved 90°C i 17 timer. Blandingen hældtes i 2 1 vand, som derefter ekstraheredes med 2 1 ether. Etherfasen skiltes fra, vaskedes 3 gange, hvergang med 500 ml vand, tørredes over vandfrit mågniumsulfat og inddampedes i vakuum. Oxalatet udfældedes og omkrystalliseredes af acetone. Udbytte: 118 g 2-trifluormethyl-6-fluor- 9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidyl)propyliden)thioxanthen oxalat, i form af en blanding af isomere, som smeltede ved 142-144°C.

Den farmakologisk inaktive trans(E)-isomer isoleredes i form af sit oxalat ved fem omkrystallisationer af 2-propanol i methanol (1:1), og smeltede ved 150-153°C.

Den farmakologisk aktive cis(Z)-isomer isoleredes ved kogning af blandingen af oxalater med acetone. Ved inddampning af acetoneopløsningen i vakuum opnåedes en blanding indeholdende ca. 80% af cis(Z)-isomeren. Basen udfældedes med fortyndet natriumhydroxydopløsning og ekstraheredes med 200 ml ether, som vaskedes 3 gange, hvergang med 50 ml vand, tørredes over vandfrit magniumsulfat og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i acetone og fældedes med tør hydrogenchlorid i ether. Hydrochloridet af cis(Z)-isomeren opnåedes som et hvidt krystallinsk stof, som smeltede ved 166-168°C. Trans(E)-isomeren kan omdannes delvis til cis(Z)-isomeren ved kogning med en opløsning indeholdende et stærkt alkalisk stof, såsom natrium-ethanolat, og isolering af cis(Z)-isomeren sker som beskrevet ovenfor.

14 145576

Cis(Z)-isomeren isoleredes på konventionel måde af hydrochloridet og smeltede ved 128-129°C.

Eksempel 13 25 g 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxy- ethyl)-1-piperidyl)propyliden)thioxanthen oxalat i form af en blanding af isomere/ som smeltede ved 142-144°C, opløstes i methanol og reduceredes katalytisk med hydrogen ved 110 atmosfærer og 100°C i 3 timer med 5 g 10% palladium på trækul som katalysator. Katalysatoren filtreredes fra, og oxalatet af 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidyl)propyl)-thioxanthen udkrystalliserede efter afdæmpning af methanol.og afkøling. Udbytte: 20 g. Smeltepunkt: 182-184°C.

Det tilsvarende hydrochlorid opnåedes fra ethanolisk hydrogen-chlorid og smeltede ved 118-120°C.

Eksempel 14 Ved at gennemføre eksempel 9, men med anvendelse af 4-methylpiperidin i stedet for N-methyl-piperazin, opnåedes to isomere af 2-dimethylsulfamoyl-6-fluor- 9-(3-(4-methylpiperidin-l-yl)propyliden)-thioxanthen i form af hydrochloriderne, som smeltede ved 220-222°C henholdsvis 188-191°C, og ved reduktion med hydrogen af de nævnte hydrochlorider, eller en blanding af disse, vandtes hydrochloridet af 2-dimethyl-sulfamoyl-6-fluor-9-(3-(4-methylpiperidin-l-yl)propyl)thioxanthen, som smeltede ved 232-234°C.

Eksempel 15 60 g 2-chlor-6-fluor-9-(3-dimethylaminopropyl- iden) -thioxanthen , 159 g 4-(2-hydroxyethyl)- piperidin og 20 g 2-propanol opvarmedes ved 140°C i 24 timer. Efter afkøling opløstes blandingen i ether, etherfasen ekstra-heredes med vand, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat og inddampedes. Remanensen bestod hovedsageligt af en blanding af isomerene af 2-chlor-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)piperidip-1-yl)propyliden)-thioxanthen. Udbytte: 50 g.

25 g af denne blanding omkrystalliseredes 2 gange af 250 ml 99% ethanol, hvorved 7 g af trans(E)-isomeren, som smeltede ved 143-146°C, opnåedes. Af moderluden opnåedes ved udfældning med hydrogenchlorid i ethanol og gentagne omkrystallisationer af ethanol hydrochloridet af cis(Z)-isomeren, som smeltede ved 220-222°C.

15 145576

Eksempel 16 Når eksempel 8 gennemførtes, men med anvendelse af cis(Z)-isomeren af 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidyl)propyliden)-thioxanthen i stedet for 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperazin-l-yl)propyl)-thioxanthen, opnåedes palmitinsyre-esteren af cis(Z)-Isomeren af 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-(2-hydroxyethyl)-piperidyl)propyliden)-thioxanthen som en voksagtig masse.

Analyse: C40 H55 F4 N02 S*

Beregnet,%: C, 69,60; N, 2,03.

Fundet,% : C, 68,73; N, 1,77.

Eksempel 17 Udgangsmaterialet, 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-methyl-piperazinyl)propyl)-thioxanthen-9-ol, fremstilledes på følgende måde: Til 15 g magniumspåner i 200 ml tør tetrahydrofuran sattes 1 ml bromethan og derefter, indenfor 30 min., 53 g 1-(3-chlorpropyl)-4-methyl-piperazin under tilbagesvaling, hvorefter der kogtes 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkøling tilsattes 41 g 2-trifluormethyl-6-fluor-thioxanthon, blandingen omrørtes i 30 min. og hældtes så på 500 ml knust is.

500 ml toluen tilføjedes, hvorpå omkring 75 ml iseddike tilføjedes til pH = 3.

Den vandige fase skiltes fra, og den organiske fase vaskedes med 500 ml vand. De samlede vandige faser vaskedes med 100 ml toluen og gjordes derefter alkalisk med 80 ml 25% ammoniakvand til omkring pH 10. Blandingen blev ekstraheret med 500 ml methylenchlorid, methylenchloridfasen skiltes fra, tørredes over vandfrit magniumsulfat, behandledes med aktivt kul, filtreredes og inddampedes på varmebad. Remanensen behandledes med 300 ml hexan og henstod natten over. De udskilte krystaller sugedes fra og tørredes. Udbytte: 40,2 g af urent 2-trifluormethyl-6-£luor-9-(3-(4-methyl-piperazinyl)propyl)-thioxanthen-9-ol, som smeltede ved 151-153°C. Ved omkrystallisation af 991 ethanol hævedes smeltepunktet til 155-157°C.

20 g 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-methyl-piperazinyl)propyl) -thioxanthen- 9-ol sattes til 40 ml 37% saltsyre, og blandingen omrørtes i 4 timer ved stuetemperatur. Blandingen hældtes derpå i en blanding af 200 ml vand og 500 ml ether og gjordes alkalisk til pH 10 med 25% ammoniakvand. Etherfasen vaskedes med 3 x 100 ml vand, tørredes over vandfrit magnium- 16 145576 sulfat, behandledes med aktivt kul, filtreredes og inddampedes på varmebad. Remanensen opløstes i 100 ml acetone og fældedes med tør hydrogenchlorid i ether.

Ved henstand natten over ved 9°C krystalliserede den udskilte olie. Krystallerne sugedes fra og vaskedes med 100 ml acetone. Udbyttet var 14,5 g af dihydrochloridet af 2-trifluormethyl-6-fluor-9-(3-(4-methyl-piperazinyl)propyliden)-thioxanthen, som smeltede ved 242-245°C.

145576 17

Farmakologisk gennemprøvning

Den farmakologiske gennemprøvning af forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse bestod af (1) en standardiseret og pålidelig# publiceret testmetode, som udtrykte den neuroleptiske aktivitet af forbindelserne ved deres antagonistiske effekt over for stoffer, som stimulerer centralnervesystemet, såsom amfetamin og metylfenidat. Metylfenidat-testen valgtes, efter at det havde vist sig at være en pålidelig testmetode på flere kendte neuroleptika, og der kan henvises til Pedersen, V. og Christensen, A.V.: "Methylphenidate antagonism in mice as a rapid screening test for neuroleptic drugs." Acta pharmacol. et toxicol., 1971, 29, suppl. 4, 44.

Testen kan kort beskrives på følgende måde: (1) Som dyr anvendtes NMRI-hanmus, som vejede 18 - 25 g.

3x2 eller 5x2 mus anvendtes for hvert dosisniveau.

30 min, lh, 2 h, 3 h etc. efter interperitoheal injection af forsøgsstoffet injiceredes metylfenidat, 60 mg / kg, subkutant. Ved hvert tidsinterval anvendtes forskellige grupper af mus. Efter administrering af metylfenidat anbragtes musene i observationsbure, 2 i hvert bur, hvor de forblev i 1 h. Burene placeredes på korrugeret papir, der vendte opad. Man undersøgte, om musene havde bidt i det korrugerede papir eller ej. Hvis ikke, havde forbindelsen haft en antagonistisk effekt. Hvis et eller flere af kontrolparrene heller ikke havde bidt i dat korrugerede papir, måtte forsøget gentages med en ny gruppe mus.

Maximaleffekten bestemtes for forsøgsstofferne samt for et antal kendte neuroleptika.

Den anden testmetode (2), som anvendtes til sammenligning, var den katalepsi-inducerende effekt, som af mange fagmand på det neuroleptiske farmakologiområde anses at modsvare de ekstra-pyrimidale symptomer, som man finder ved anvendelse af de 18 145576 kendte neuroleptika. Der kan henvises til L. Juluo: "On the interaction between neuroleptics and antiparkinson drugs." Modern Problems of Pharmacopsychiatry, Vol. 5, pg.

50-54.

Den anvendte testmetode var som følger: (2) Som dyr anvendtes Wistar-hanrotter, som vejede 189 - 220 g.

5 dyr anvendtes ved hvert dosisniveau. Mindst 6 konsekutive dosisniveauer valgtes fra følgende geometriske serie: 640, 320, 160, 80, 40, 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.63, 0.16, 0.08, 0.04 og 0.02 mg / kg kropsvægt.

Forsøgsstoffet injiceredes subkutant (s.c.). Injektionsvolumen var 5 ml / kg kropsvægt.

Dyrene førtes til laboratoriet og placeredes i grupper på 5 mindst 16 h før forsøget. Dyrene placeredes i midten af et vertikalt trådnet (50 x 49 cm) 60, 120, 180, 240, 300 og 360 min. efter injicering af forsøgsstoffet.

Dyrene ansås for at være kataleptiske, når de forblev ubevægelige for en periode af 15 s. Denne kataleptiske reaktion betegnes + (plus). (ubehandlede dyr klatrer normalt op og ned ad trådnettet.) Fraværelse af katalepsi betegnes - (minus). Resultaterne udtrykkes som fraktioner som de følgende: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5 og 5/5, i hvilke 0, 1, 2, 3, 4 og 5 betegner antallet af kataleptiske dyr blandt fem (5) testede dyr.

Hver maximumdosiseffekt - d.v.s. den stærkeste effekt af hver dosis uden hensyn til den tid, ved hvilken den optræder -optegnes på et data-ark i overensstemmelse med hulle-instruktionerne, som danner grundlag for fastsættelse af ED^q max., som er baseret på hver maximumdosiseffekt og defineret som den dosis, der frembringer katalepsi i 50% af dyrene.

De to testmetoder gennemførtes på et antal af de nye forbindelser med formel I og på et antal nært beslægtede thioxanthen-derivater. Som referencestoffer anvendtes de tre kendte neuroleptika tio.tixen, clopenthixol og flupentixol i form af de rene cis(Z)-isomere, som er de aktiveste isomere, medens trans(E)-isomerene 19 145576 er væsentligt mindre effektive. Endvidere undersøgtes nogle nært beslægtede forbindelser (nummereret 8, 9, 10 oa 11 i den følgende tabel).

De undersøgte forbindelser omfattes af følgende almene formel:

X

V 7 ^^^-CH2*CH2· n J X1 og de opnåede resultater fremgår af den følgende tabel.

145576 η ο η· η· 20 οι οι u C? Ν £ «SwN-S'fle'iaUlAWN- Zm

XiiXOH-κ· ' cr ΟΌΟΌΧΟ w Η CD Η CD CD I fi- 3 PS £>

I I P

01 o o »nnnMnnnonncewnnn x

TI — ©““mOTlTJTJTI-· n o o — TJ TI

‘I fj w U1 M W W W Ui W W »£_, W W

z z zz li il w w w ίτ' m" w w τιτι τηι η π n evn *n *n n ti ti *n -

\M M

« li Mfl?99aaan9iaaaaN

S S SSgSSggggSSSgggg

s* Kl NI NI KJ Kl Kl Kl KJ

V V VV V V VV VV V V V V V V V V *< · zzznnnnzzzzzzzzzzz jtj jg jtj w. . . ....... .

s 9 sQQgnSzssssSssss

Kl Kl W 5355 5 Kl NJNItJ KIKJWWMUM • Kl M ** Kl · s s QQQQbsssss is s hi hi S S S Km «-►i- T- W hi M hi

o O OOOOOO O O

S*T< VUww|,τ',ΓlTT‘,T“T,, »T* *T< o p ρρρρρ\/ν?^ΡΡΡΓ*ΡΡΡ*®3 O ~-i ihONiOoeJl.JC.'^O^KO^Oeewip'Hjp g

3 «Uiw>l53 u« -ΡίΗιΧ (D

® * ft ?? (+ H < Hi

01 (D „H P

* " & vsvswssHSft I Ut IJl ^ Ul <Vt Hl gi rj -j f, * en tt

S

(T 3 01 ft Hl 01 tp “ v v S£bV VgVVrjVr* £g § S $S3*Sg SSS«-S8 « tr 3 § P h· \ • ?r

Tf ifl »

O O OO O P Ow w w w Kl O — w M W O 3 TW

— -U OONO&kiukikiOwOMhiM\olQOO

s> S N° Xl+ft “ ftOl lp (DH TCD Ό 01 H· — O O O O »— p -*w uinNww-n q

3 3 I-CeeoUiee ut Λ, i. 0t — 3WH

**“ ** CD 0) ff

rt rt 0 • · H

N.P.

145576 21

Af tabellen fremgår det, at forholdet mellem katalepsi og metyl-fenidatantagonisme forbedres i høj grad, når man går fra andre 6-substituerede derivater til 6-fluorsubatitution. Ved sammenligning mellem stofferne 1 og 8, hvor den eneste forskel er arten af halogensubstituenten i stilling 6, er metylfenidatantagonismen ca. 100 gange bedre med 1 end med 8, og forholdet ca. 4 gange bedre. De to velkendte neuroleptika, clopenthixol og flupen-tixol, har forhold mellem 0,7 og 1,74 , hvilke ligger inden for området af andre kendte neuroleptika. Det kan nævnes, at det kendte neuroleptikum chlorpromazin har en kataleptisk aktivitet på 4,0 og en metylfenidatantagonisme på 4,0 , hvilket giver et forhold på 1,0.

Ved sammenligning af stofferne 1 og 6 med cis(Z)-flupentixol er det tydeligt, at medens maximumeffekten for metylfenidatantagonisme er i samme størrelsesorden, er maximumeffakternes varighed meget bedre, og selv efter 24 h eksisterer vedvarende en betydelig antagonisme for forbindelse nr. 6.

Den mest overraskende effekt ses imidlertid med forbindelse nr. 13, hvor maximumeffektens varighed er ca. 2 - 3 dage, og maximumeffekten vedvarende er uforandret 24 h efter injektionen.

Claims (2)

145576 22

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af fluor substituerede thioxanthener med formlen: X V !/ S10 92 · CH2*CH2· N Y F hvori X er -Cl, -CF3 eller -S02*N(CH3)2 , Z er>CH*CH2-eller>CCH- og Y er >NH, >N*CH3 , > N-CH^CHjOH, >N«CH2*CH2OAc, >CH*CH2*CH20H eller >CH·0Η2*CH20Ac,hvor -Ac er acylgruppen afledt af en alifatisk carboxylsyre med 1 til 17 carbonatomer, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en thioxanthenol med formlen: _ x f\ \ _/ IX )-( OH s V ^ \ / xCH2-CH2*CH2*N_Y F hvori X og Y er som tidligere defineret, dehydratiseres til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori Z er>C=CH- og, om ønsket, denne forbindelse reduceres katalytisk til 145576 23 opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori Z,er>CH*CH?- , eller b) man reducerer en thioxanthenol med formlen II til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori Z. er > CH’C^- , eller c) man omsætter en forbindelse med formlen: (3 \-/ III S C = CH’CH = CEL· O τ' hvori X er som tidligere defineret, med en amin med formlen: / \ HN Y \_! hvori Y er som tidligere defineret og, om ønsket, den dannede forbindelse med formlen I, hvori Z er>CsCH-/, reduceres til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori Z er>CH*CH2“ , eller d) man omsætter en forbindelse med formlen: Q S CH*M 0 T hvori X er som tidligere defineret og M er et alkalimetal, med en reaktiv ester af en forbindelse med formlen: / \ HO'CEL *CH0 *CEL *N Y V 2 2 2 \_I hvori Y er som tidligere defineret og en eventuelt tilstedeværende hydroxy-gruppe er intermediært beskyttet, eller e) man omsætter en forbindelse med formlen: 145576 24 0 „ S Z . CH0 *CH0· N NH \_/ 2 2 \_t 0 Fy hvori X og Z er som tidligere defineret med et metylerings-middel eller ethylenoxyd til opnåelse af en forbindelse med formlen I, hvori Y er>N*CH3 eller>N*CH2·ΟΗ2ΟΗ , eller f) man omsætter en forbindelse med formlen: _ X es S Z CHvCH-hal V_/ 2 2 r hvori X og Z er som tidligere defineret og "hal" er chlor, brom eller jod med en amin med formlen: /~λ HN Y \_f hvori Y er som tidligere defineret ovenfor, eller g) man omsætter en forbindelse med formlen: X O \=J VII S OCH*CH2‘CH2-N(CH3)2 F