NO156690B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO156690B NO156690B NO810684A NO810684A NO156690B NO 156690 B NO156690 B NO 156690B NO 810684 A NO810684 A NO 810684A NO 810684 A NO810684 A NO 810684A NO 156690 B NO156690 B NO 156690B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- piperazine
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- -1 acetamino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 9
- QPABODDHXQJCDN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl)piperazine Chemical class C12=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)CC1N1CCNCC1 QPABODDHXQJCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 30
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 7
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920005439 Perspex® Polymers 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJNRVLPKCUSFEM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-chlorophenyl)-phenylmethoxy]ethyl]-4-[(2-methylphenyl)methyl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1CN1CCN(CCOC(C=2C=CC=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 YJNRVLPKCUSFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXANZTWYBJCZRH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylphenyl)propanenitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC#N)C1=CC=C(F)C=C1 UXANZTWYBJCZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPOHRFJDXRPXLF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CC(O)=O)C1=CC=C(F)C=C1 SPOHRFJDXRPXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UTAHPBAXSBVJTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-indene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(F)C=C2C(Cl)C1 UTAHPBAXSBVJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 3
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical group NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSBWGXQXCRYYTG-PZJWPPBQSA-N 2-[4-[(1r,3s)-3-(4-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1[C@H]1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)C1 JSBWGXQXCRYYTG-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 2
- BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GELXXQVKIVNKCI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C(F)(F)F)C=C2C(=O)C1 GELXXQVKIVNKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMZXVUGSUWWDTO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C1C(O)C2=CC(C)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 UMZXVUGSUWWDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMZGDJOWXYJRMX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-6-methyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(C)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 DMZGDJOWXYJRMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOWGFBADWZGKSL-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC1=CC=C2C(=O)CC(Br)C2=C1 LOWGFBADWZGKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITVBGLYRLIPIAG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(Br)CC(=O)C2=C1 ITVBGLYRLIPIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPHAWXCQQFPLSS-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical class C12=CC=CC=C2C(N)CC1C1=CC=CC=C1 SPHAWXCQQFPLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGAOXVRFQQHTQY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-phenyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 RGAOXVRFQQHTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXHKCSBPWMQNFO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(F)C=C2C(=O)C1 MXHKCSBPWMQNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M behenate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116224 behenate Drugs 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.C1CNCCN1 CVVIJWRCGSYCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M magnesium;fluorobenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].FC1=CC=[C-]C=C1 BRKADVNLTRCLOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical class O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXEXYHQSADSZAK-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperazine;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCNCC1 MXEXYHQSADSZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 FGTYTUFKXYPTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIAWGXRQLBWNEE-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CC(=O)O)C1=CC=C(F)C=C1 KIAWGXRQLBWNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWADCPQFRBARE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XZWADCPQFRBARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNYAKOZASUTAG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-fluoro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound FC1=CC=C2C(Br)CC(=O)C2=C1 JCNYAKOZASUTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSYDARJANONJR-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical class C12=CC=CC=C2C(O)CC1C1=CC=CC=C1 DBSYDARJANONJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDVNVQMAZONGW-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1C2=CC(F)=CC=C2C(=O)C1 RGDVNVQMAZONGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSGJDOJSQHQIW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 SMSGJDOJSQHQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNLGLRAQGQRKDU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-2,3-dihydro-1h-inden-1-ol Chemical compound C12=CC=C(F)C=C2C(O)CC1C1=CC=C(F)C=C1 VNLGLRAQGQRKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRAIUFAFBLMGMB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-phenyl-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound C1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 SRAIUFAFBLMGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L D-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-L 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008238 amphetamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001954 decanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIZDEFOEGGSKX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=CC1=CC=C(C)C=C1 KKIZDEFOEGGSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical class C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- MAQQBZUSBUZNHF-UHFFFAOYSA-N methanol;4-methylpentan-2-one Chemical compound OC.CC(C)CC(C)=O MAQQBZUSBUZNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N nomifensine Chemical compound C12=CC=CC(N)=C2CN(C)CC1C1=CC=CC=C1 XXPANQJNYNUNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001073 nomifensine Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 210000003568 synaptosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/48—Halogenated derivatives
- C07C35/52—Alcohols with a condensed ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/67—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having two rings, e.g. tetralones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilllingen av nye l-piperazino-3-fenyl-indanderivater som har utpreget psykofarmakologisk aktivitet, slik som neuroleptisk aktivitet, analgesisk aktivitet, antidepressiv aktivitet, og som samtidig er i besiddelse av en lav grad av uønskete bieffekter. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen egner seg for behandlingen av psykiske forstyrrel-ser, slik som psykoser og depresjoner og smerte.
De nye l-piperazino-3-fenylindanderivater fremstilt ifølge nærværende oppfinnelse representeres av den følgende formel
hvor Ri betegner hydrogen, halogen, en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkyloksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer inklf en alkylmerkaptogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en amino- eller acetaminogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe eller en alkylsulfonylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, R<2> og r<3> er hver valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller trifluormetyl, og <R4> betegner en alkyl- eller alkenylgruppe, forgrenet eller rettkjedet, med fra 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med en eller to hydroksygrup-per, en cyanogruppe, en acetamidogruppe, en cykloalkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer i ringen, en fenylgruppe eventuelt substituert med et halogenatom, en hydroksy-substituert cykloheksylgruppe, en gruppe
hvor U er > 0 eller <NH, eller en
gruppe -(CH2)n.CO.fenyl, hvor "n" er et heltall fra 1 til 4, og fenylgruppen eventuelt kan være substituert
med et halogenatom,
idet enhver hydroksygruppe tilstede i indanet med formel
I eventuelt er forestret med en alifatisk karboksylsyre med
fra 2 til 24 karbonatomer inkl., samt deres farmasøy-
tisk aksepterbare syreaddisjonssalter.
Noen l-amino-3-fenylindaner er blitt beskrevet som analge-tiske, spasmolytiske og koronære dilatterende midler (se Adv. Drug Res. 4, 175-180 (1967)).
For nylig er andre l-amino-3-fenylindaner blitt beskrevet
i tysk utlegningsskrift nr. 2 339 7 15 som værende i besiddelse av beroligende egenskaper.
Det har-blitt funnet at mange indaner
med formel I, såvel som farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav,har neuroleptisk aktivitet kombinert med en lav grad av kataleptisk aktivitet med bare ubetydelige uønskete ekstrapyrimidale bieffekter. Dessuten oppviser de også analgesisk aktivitet. Andre er sterkt virkende dopamin-opptagende inhibitorer hvilket indikerer antidepressiv aktivitet.
Forbindelsene med formel I foreligger som geometriske isomerer av cis-trans-typen, og det er blitt funnet i alle tilfeller at én av isomerene er i besiddelse av meget sterk neuroleptisk og også meget sterk analgesisk aktivitet. Den andre isomer har praktisk talt ingen neuroleptisk aktivitet, men noen analgesisk aktivitet og har dessuten i mange tilfeller en farmakologisk profil som indikerer antidepressiv aktivitet. For én av forbindelsene med formel I, nemlig 1-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin er det ved PMR-studier blitt vist at den neuroleptisk aktive isomer er trans-isomeren. Fremstilling av begge enkeltisomerer av indanene med formel I såvel som blandinger av isomerer faller innenfor nærværende oppfinnelses område. Basert på kjemiske be-traktninger, slik som oppløselighetsforhold,er det fast-slått at de neuroleptisk aktive isomerer er av trans-typen.
Begge cis- og trans-isomerene med formel I foreligger som optisk aktive isomerer, og isoleringen av slike isomerer faller innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. Isoleringen er ofte fordelaktig, da den ene isomer er i besiddelse av praktisk talt alle de ønskete virkninger, mens den andre isomer noen ganger har noen uønskete bivirknin-ger.
Nærværende oppfinnelse omfatter også fremstillingen av farmasøytisk aksepterbare salter av forbindelsene med formel I dannet med ikke-giftige organiske syrer. Slike salter fremstilles lett etter metoder kjent på området. Basen omsettes med enten den beregnete mengde organisk eller uorganisk syre i et vandig blandbart oppløsningsmiddel, slik som aceton eller etanol, med isolering av saltet ved konsentrering og avkjøling,
eller et overskudd av syren i vandig ikke-blandbart oppløs-ningsmiddel, slik som etyleter eller kloroform, med direk-
te separasjon av det ønskete salt. Eksempler på slike organiske salter er de med malein-, fumar-, benzo-, askorbin-, embon-, rav-, oksal-, bis-metylensalicyl-, metansulfon-, etandisulfon-, eddik-, propion-, vin-, salicyl-, sitron-, glukon-, melke-, malin-, mandel-, kanel-, citrakon-, aspar-tin-, stearin-, palmitin-, itakon-, glykol-, p-amino-benzo-, glutarrun-, benzensulf on- og teofyllineddiksyrer, såvel som 8-halogenteofyllinene, f.eks. 8-brom-teofyllin. Eksempler på slike uorganiske salter er de med salt-, bromhydro-gen-, svovel-, sulfamin-, fosfor- og salpetersyrer. Selv-følgelig kan disse salter også fremstilles ifølge den klas-siske metode med dobbeltspaltning av egnete salter, som er velkjent på området.
Forbindelsene med formel I såvel som de farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav kan administreres både oralt og parenteralt, eksempelvis i form av tabletter, kap-sler, pulvere, siruper eller oppløsninger for injeksjon.
Av indanene med formel I er de, hvori R"<*>" er fluor, CF.,, klor, metyl eller metylmerkapto i 6-stillingen, R 2 er fluor ;3 4 ;i 4'-stillingen, R er hydrogen og R er metyl, 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 1,3-dihydrok-sy-2-propyl, isopropyl eller 3-hydroksypropyl, de mest fremstående som neuroleptika med en svakt kataleptisk aktivitet og en kraftig analgesisk aktivitet. ;Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstillingen av de nye indaner med formel I, som består i ;a) å omsette en forbindelse med følgende formel: ;;12 3 ;hvori R , R og R er som foran angitt, og X ;er halogen, fortrinnsvis klor, eller -0S0 R, hvori ;R er CH3 eller ;med et piperazinderivat med formelen ;4 ;hvor R er som foran angitt, ;eller ;b) å omsette en forbindelse med den følgende formel: ;12 3 ;. hvori R , R og R er som foran angitt, ;med en forbindelse med formel R<4->X, hvori R4 og X er som ;foran definert eller ;et epoksyd med formelen ;;hvori R^ er lavere al- ;kyl eller hydroksyalkyl, eller ;et aldehyd eller keton med formel R<6->CO-R<7>, hvori R6 er hydrogen eller laverealkyl, og R<7> er laverealkyl eller ;-alkenyl eventuelt substituert med fenyl eller substituert fenyl under anvendelse av NaCNBH^ som reduksjonsmiddel, eller ;c) å redusere en forbindelse med den følgende formel ;;1 2 3 4 ' ;hvori R , R og R er som foran definert, og R ;er en alkylgruppe, forgrenet eller rettkjedet, med fra 1 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med 1 eller 2 hydrcksylgrupper som kan være beskyttet, en cykloalkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer i ;ringen, en fenylgruppe eventuelt substituert med et halogenatom eller en hydroksy-substituert cykloheksylgruppe hvori hydroksylgruppe kan være beskyttet, eller ;d) å redusere en forbindelse med den følgende formel ;;12 3 ;hvori R , R og R er som foran angitt, og Y er en alkylgruppe, forgrenet eller rettkjedet, med fra 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med en ;cykloalkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer i ringen eller en fenylgruppe eventuelt substituert med et halogenatom, ;eller ;e) å redusere en forbindelse med den følgende formel:
hvori R1, R2, R<3> og R<4> er som foran angitt, med hydrogen i nærvær av et metallkatalysator, eller f) å redusere en forbindelse med formel ;hvori R<1>, R<2> og R<3> er som foran angitt, og R<4>' er ;en forgrenet eller rettkjedet alkyl- eller alkenylgruppe som inneholder en eller flere ester-, keton-eller aldehydg<ru>pper, med et i og for seg kjent reduksjonsmiddel, så som litiumaluminiumhydrid til en eller flere hydroksy-grupper, hvoretter den resulterende forbindelse med formel I isoleres, og enhver hydroksygruppe som er tilstede er forestret, hvis ønsket, med et reaktivt derivat av en alifatisk karboksylsyre med fra 0 til 24 karbonatomer, som det frie amin eller et syreaddisjonssalt med en farmasøy- ;tisk fordragelig syre, og hvis ønsket, separeres i de in-dividuelle isomerer på vanlig måte. ;Metode b) utføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, slik som aceton, en eter eller en alkohol, i nærvær av et alkalimetallkarbonat, slik som kaliumkarbonat, eller et annet alkalisk stoff, for det meste ved tilbakeløpstempera- ;tur når R 4*X anvendes, og i et inert oppløsningsmiddel slik som en eter eller en alkohol ved romtemperatur eller høyere temperaturer når et epoksyd anvendes, og i en alkohol, fortrinnsvis metanol, ved pH 6 - 8 ved romtemperatur i nærvær
6 7
av 0,3 nm molekularsikter når R -CO-R anvendes.
Ved metode c) kan reduksjonen ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis utføres i et inert oppløsningsmiddel, slik som en eter, f.eks. dietyleter, med en reduksjonsmiddel slik som litium, aluminiumhydrid, natriumborhydrid eller lignende. Bortsett fra reduksjonen av karbonylgruppen spaltes enhver hydroksy-beskyttende gruppe som er tilstede fra under reduksjonen.
Reduksjonen ifølge metode d) kan ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis utføres ved hjelp av hydrojodsyre hensiktsmessig i nærvær av rød fosfor- og eddiksyre som et medium. Katalytisk hydrogenering i nærvær av en metallkatalysator kan imidlertid også ifølge oppfinnelsen anvendes med hell i noen tilfeller.
Ved metode e) utføres reduksjonen ifølge oppfinnelsen ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av palladium, PtC^, Raney-nikkel eller lignende katalysator .
Reaksjonsbetingelsene ved metode f) er fortrinnsvis ved romtemperatur i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, slik som eter, og et egnet reduksjonsmiddel kan være litiumaluminiumhydrid.
Mellomproduktene med formel II kan hensiktsmessig fremstilles ifølge det følgende reaksjonsskjerna:
Mellomproduktene med formel III kan hensiktsmessig fremstilles ifølge det følgende skjema:
Mellomproduktene med formel IV kan hensiktsmessig fremstilles ifølge det følgende skjema:
Mellomproduktene med formel V kan hensiktsmessig fremstilles ifølge det følgende skjema:
Mellomproduktene med formel VI kan hensiktsmessig fremstilles ifølge det følgende skjema:
Indanonene med formel VU kan fremstilles på følgende måter:
Metode A: ■ eller Metode C:
Metode A ble anvendt når ringlukningen av 3,3-difenylpro-panonsyrene kunne påvises overveiende å finne sted til én av ringene som inneholder de mest aktiverende substituen-
ter.
Metode B ble anvendt når R 1 var mere deaktiverende enn R 2 og R.<3>
Metode C ble anvendt når en eller flere av substituentene
var for følsomme til å motstå ringlukningsbetingelsene i A eller B.
Strukturene for indanonene fremstilt ifølge metode A ble påvist ved oksydasjon til de tilsvarende substituerte 2-ben-zoylbenzosyrer. Disse syrers identitet med opprinnelige prøver fremstilt ifølge utvetydige litteraturmetoder ble deretter påvist ved overensstemmelse i IR, TLC og smelte-punktsdata.
3,3-difenylpropionsyrene anvendt som utgangsmaterialer ved den førstnevnte metode for fremstilling av indanoner med formel VII kan hensiktsmessig fremstilles ifølge en metode beskrevet i Arzneimittelforschung 1_4, s. 1151 (1964):
Den eventuelle forestring av enhver hydroksygruppe eller grupper tilstede i 1-piperazino-3-fenyl-indanderivatene med formel I kan ifølge oppfinnelsen hensiktsmessig utføres med et reaktivt derivat av den alifatiske karboksylsyre med fra 8 til 24 karbonatomer, slik som et syreklorid eller -anhydrid. Som spesielt egnete syrer kan nevnes dekanonsyre, palmitinsyre og behensyre.
Metodene ifølge oppfinnelsen skal illustreres i det følgen-de med noen eksempler.
EKSEMPEL 1 - Fremstilling av mellomproduktet 3-(p-fluorfenyl)-3-(p-tolyl)-propannitril.
De substituerte propannitriller med formel VIII kan fremstilles på følgende måte: En oppløsning av 860 g etyl a-cyano-4-metylcinnamat i 1500 ml varm toluen ble tilsatt til en oppløsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid fremstilt fra 860 g 4-bromfluorbenzen og 130 g magnesiumspon i 2500 ml eter, under samtidig de-stillasjon av eteren, inntil en endelig temperatur på 80°C ble nådd i reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløp i 1 time, hvoretter den ble hydrolysert med is og 450 ml konsentrert saltsyre. Blandingen ble deretter ekstrahert med eter, vasket med vann, tør-ket over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktivt karbon og inndampet i vakuum og gir 127 5 g rått etyl a-cya-no-3-(p-fluorfenyl)-3-(p-tolyl)-propionat.
En oppløsning av 160 g natriumhydroksyd i 4 liter vann ble tilsatt til esteren, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet på dampbad inntil en klar oppløsning ble erholdt. Etter behandling med aktivt karbon ble 350 ml konsentrert saltsyre tilsatt, og det krystallinske bunnfall bestående av rått a-cyano-3-(p-fluorfenyl)-3-(p-tolyl)-propan - syre ble suget fra og tørket.
Denne syre ble derpå oppvarmet med 350 ml kinolin inntil temperaturen hadde steget til 180°C.Når karbondioksydut-viklingen opphørte ble blandingen avkjølt, 1 liter toluen tilsatt og ekstrahert med 15%<1>ig saltsyre inntil sur reaksjon i ekstraktet. Den organiske fase ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, konsentrert i vakuum og destillert til å gi 796 g 3-(p-fluorfenyl)-3-(p-tolyl)-pro-pannitril som koker ved 190-200°C/l,5 mm Hg.
På tilsvarende måte ble andre propannitriller med struktur VIII fremstilt.
Alle forbindelsene i tabell 1 er nye forbindelser bortsett
12 3
fra forbindelsen hvor R er 4-C1, R er 4'-Cl og R er hydrogen, som er beskrevet i Arzneimittelforschung 14, 1151
(1964).
EKSEMPEL 2 - Fremstilling av mellomproduktet 3-(p-fluorfenyl)-3-(p-tolyl)-propansyre.
En oppløsning på 796 g 3-(p-fluorfenyl)-3-(p-tolyl)-propan-nitril i en blanding av 2500 ml etanol og 800 g kaliumhy-droksy i 1000 ml vann ble kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, resten oppløst i vann og gjort surt med konsentrert saltsyre. Den krystallinske syre ble filtrert, oppløst i 3 1 eter og eter-oppløsningen vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble eteroppløsningen konsentrert og heksan ble tilsatt. Den hvite krystallinske syre ble filtrert og tørket og ga 827 g 3-(p-fluorfenyl)-3-(p-tolyl)-propansyre som smelter ved 137-139°C.
På tilsvarende måte ble de følgende propansyrer med struktur IX fremstilt:
Stoffene med anførslen "ny" er ikke beskrevet i littera-turen.
EKSEMPEL 3 - Fremstilling av mellom<p>roduktet 3- (41-fluorfenyl)-6-metyl-l-indanon.
Metode_A.
300 g 3-(4-fluorfenyl)-3-(p-tolyl)-propansyre ble tilsatt under røring til 2400 g polyfosforsyre, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 100°C i 3 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt på knust is. De utfelte krystaller ble suget fra og vasket med vann, oppløst i eter, og eteroppløsningen ble vasket med 10%<1>ig vandig natriumkarbonat og vann. Eteroppløsningen ble deretter konsentrert i vakuum, resten tatt opp i 100 ml diisopropyleter og n-heksan ble tilsatt. De hvite krystaller som skilte seg ut ble filtrert fra og tørket og ga 225 g 3-(4'-fluorfenyl)-6-metyl-l-indanon som smelter ved 68-70°C.
EKSEMPEL 4 - Fremstilling av mellomproduktet 3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-1-indanon.
Metode_A
En oppløsning av 850 g 3,3-bis(4-fluorfenyl)-propansyre i 600 ml tionylklorid ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum. Det rå syreklorid ble tatt opp i 2 liter karbondisulfid. 850 g aluminiumklorid ble tilsatt under røring og avkjøling på en temperatur på 10-15°C. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derpå helt på knust is, og 1 liter konsentrert saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid, og den organiske fase ble ekstrahert med vann og 1 N natriumhydroksydoppløsning. Den organiske fase ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktivt karbon og konsentrert i vakuum. Resten ble tatt opp i varm diisopropyleter, en uopp-løselig olje ble skilt fra ved dekantering, og isopropyle-terekstraktet ble avkjølt.. Krystallene som skilte seg ut ble suget fra og tørket og ga 670 g 3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-1-indanon som smelter ved 70-73°C.
På tilsvarende måte ble de følgende indanoner med struktur VII fremstilt.
x) Disse forbindelser ble fremstilt fra tilsvarende acet-xx)
<xx>) aminoforbindelse ved sur hydrolyse fulgt av en Sand-meyer-reaksjon.
EKSEMPEL 5 - Fremstilling av mellomproduktet 3-fenyl-6-klor-1-indanon
Metode_B
Til en suspensjon på 275 g 6-klor-l-indanon (se M. Olivier and E. Marechal: Bull.Soc.Chim.Fr. 1973 (11,Pt.2) 3092-99)) i 1800 ml karbontetraklorid ble tilsatt 300 g N-bromsucci-nimid og 1 g dibenzoylperoksyd. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under røring og tilbakeløpskokning i 2 timer, av-kjølt og filtrert for å fjerne det utskilte succinimid. Filtratet ble ekstrahert med 1 N natriumhydroksyd og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Den resulterende olje ble tatt opp i varm diisopropyleter, n-heksan blé tilsatt, oppløsningen ble kjølt, og krystallene som skilte seg ut ble suget fra og tørket. Etter omkrystallisasjon fra 420 ml n-heksan/diisopropyleter (6/1) ble 238 g 3-brom-6-klor-l-indanon som smelter ved 62-64°C erholdt.
På tilsvarende måte ble 3-brom-6-fluor-l-indanon som smel-. ter ved 62-64°C og 3-brom-5-fluor-l-indanon som smelter ved 44-47°C fremstilt. Til en oppløsning av 113 g 3-brom-6-klor-l-indanon i 1400 ml tørr benzen ble i løpet av 10 min. tilsatt 2 30 g aluminiumklorid i porsjoner. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløp i 3 timer, avkjølt og behandlet med knust is og konsentrert saltsyre. Den organiske fase ble skilt fra og ekstrahert med 1 N natriumhydroksyd og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktivt karbon og konsentrert i vakuum. Resten ble tatt opp i 450 ml varm n-heksan, avkjølt og filtrert
og ga 96 g 3-fenyl-6-klor-l-indanon som smelter ved 84-92°C.
På tilsvarende måte ble 3-fenyl-6-fluor-l-indanon som smelter ved 58-60°C og 3-(4'-klorfenyl)-6-fluorindanon som smelter ved 78-80°C fremstilt.
EKSEMPEL 6 ~ Fremstilling av mellomproduktet 3-(4'-fluorfenyl)-6-trifluormetyl-l-indanon.
Metode_C
Til en oppløsning av 40 g 3-(2-brom-4-trifluormetyl-fenyl-3-(4'-fluorfenyl)-propansyre i 750 ml tørr dietyleter ble 90 ml butyllitium (20% i heksan) tilsatt dråpevis. Temperaturen ble holdt mellom -2 og -5°C, og tilsetningstiden var ca. 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 1/2 time, og deretter ble 400 ml 2 N saltsyre tilsatt. Den organiske fase ble skilt fra og ekstrahert to ganger med en 10%<1>ig oppløsning av natriumkarbonat i vann, derpå vasket med vann og tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Etter filtrering og inndampning ble det erholdt 23 g rått 3-(4<1->fluorfenyl)-6-trifluormetyl-l-indanon. Oljen ble destillert i vakuum, og det ble erholdt 17 g (57%) rent 3-(4'-fluorfenyl)-6-trifluormetyl-l-indanon som koker ved 140°C/ 0,2 mm Hg.
EKSEMPEL 7 - Fremstilling av mellomproduktet 3-(4'-fluorfenyl)-6-metyl-l-indanol
En oppløsning av 225 g 3-(4'-fluorfenyl)-6-metyl-l-indanon
i 2,3 1 metanol ble behandlet med 90 g natriumborhydrid under kjøling og røring og opprettholdelse av temperaturen under 20°C.
Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved romtemperatur i
3 timer. Etter konsentrasjon i vakuum ble resten behandlet med vann, ekstrahert med toluen, tørket over vannfritt mag-nesiumsulf at , filtrert og inndampet i vakuum, n-heksan ble tilsatt til .resten, og det krystallinske bunnfall ble suget fra og tørket til å gi 208 g cis-trans 3-(4'-fluorfenyl)-6-metyl-l-indanol som skinnende hvite nåler som smelter ved 122-127°C.
På tilsvarende måte ble de følgende 3-fenylindanoler fremstilt:
Alle indanolene i tabell 4 - bortsett fra den første - er nye forbindelser- De foreligger i form av en blanding av geometriske isomerer.
EKSEMPEL 8
l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin, dets isomerer og dihydroklorider.
Metode_a)_
Utgangsmaterialet, l-klor-3-(4<1->fluorfenyl)-6-fluorindan, ble fremstilt på følgende måte:
En oppløsning av 52 g 3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanol
i 250 ml tørr toluen ble kjølt i isvann, og en oppløsning på 21 ml tionylklorid i 21 ml toluen ble tilsatt dråpevis idet reaksjonstemperaturen ble holdt under 10°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og derpå langsomt oppvarmet til 60°C i et vannbad og holdt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble derpå behandlet med isvann, ekstrahert med en vandig natriumkar-bonatoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndampning i vakuum ble det erholdt 55 g rått l-klor-3-(4'-fluorfenyl)-6-fluorindan, som ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensning.
En blanding av 55 g l-klor-3-(4'-fluorfenyl)-6-fluorindan og 110 ml N-metylpiperazin ble oppvarmet til en temperatur på 95°C over natten.Knust is ble tilsatt og bunnfallet ble ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann og deretter ekstrahert med fortynnet eddiksyre. Syreeks-traktet ble gjort basisk med 10 N natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket med vann, tør-ket over vannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt karbon og inndampet i vakuum.
Utbytte: 60 g rått produkt som en olje.
Oljen ble behandlet med vann (200 ml) og konsentrert saltsyre til pH 3 og fikk henstå over natten i kjøleskap. Dihydrokloridet, som skilte seg ut, ble suget fra og tørket og ga 7,7 g cis-l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-1-indanyl)piperazin,dihydroklorid i form av et monohydrat, som smeltet ved 261-267°C og som stadig inneholdt ca. 4% av trans-isomeren.
Smeltepunkt for basen i form av monohydratet: 79-81°C
(Lu 13-163) .
Modervæsken ble gjort alkalisk med 10 N natriumhydroksyd, ekstrahert med eter, tørket over vannfritt kaliumkarbonat og inndampet i vakuum. Den resulterende olje ble tatt opp i aceton'og gjort sur med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter. Dihydrokloridet, som felte ut, ble omkrystallisert to ganger fra metanol-metylisobutylketon (1:1) og ga 16 g trans-l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazindihydroklorid som hvite krystaller som smelter ved 240-243°C (Lu 13-092).
Innholdet av cis-isomeren var mindre enn 5% som bestemt
ved tynnlagskromatografi.
På én måte tilsvarende metode a) ble de følgende indanderi-vater med formel I fremstilt, hvilket vil sees fra tabell 5.
Hvor begge isomerer ble isolert var isomer I isomeren med den laveste R^, når eluert på kiselgelplater under anvendelse av toluen-aceton-isopropylalkohol NH3 4 0:60:2:2 som elueringsmiddel, og også den med den høyeste neuroleptiske aktivitet.
Isomerenes renhet er angitt i prosent.
EKSEMPEL 9a
l-isopropyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)pipera-zin,blanding og isomerer og dihydroklorider.
Metode_bl
Utgangsmaterialet, 1-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin, ble fremstilt som følger: En blanding av 200 g rått l-klor-3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-indan, 200 g 1-etoksykarbonylpiperazin og 140 g kaliumkarbonat i 1 liter metyletylketon ble kokt under tilbakeløp over natten. Etter filtrering, ekstraksjon med vann og konsentrasjon i vakuum ble resten tatt opp i eter og renset ved ekstraksjon med 1,5 N metansulfonsyre. Basen ble frigjort med 10 N natriumhydroksyd, ekstrahert med eter og tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Etter filtrering og konsentrasjon i vakuum ble 200 g l-etoksykarbonyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin erholdt.
Det rå produkt ble tatt opp i 1 liter n-butanol, og en opp-løsning av 200 g kaliumhydroksyd i 200 ml vann ble tilsatt, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, resten behandlet med eter og ekstrahert med vann. Basen ble deretter renset ved ekstraksjon med fortynnet saltsyre, basen satt fri med 10 N natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Etter behandling med aktivt karbon og inndampning i vakuum ble 1- (3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin erholdt som en tykk, rød olje som etter henstand ble halvkrystal-linsk. Utbytte: 140 g.
En blanding av 35 g 1-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin, 13 g isopropylbromid og 15 g kaliumkarbonat i 200 ml aceton ble kokt under tilbakeløp i 6 5 timer. Etter filtrering og konsentrasjon i vakuum ble resten tatt opp i eter, ekstrahert med fortynnet saltsyre, satt fri fra syreoppløsningen med 10 N natriumhydroksyd, ekstrahert med eter og eteroppløsningen tørket over vannfritt kaliumkarbonat .
Etter filtrering og konsentrasjon i vakuum ble basen tatt opp i aceton og behandlet med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter. Det resulterende dihydroklorid ble omkrystallisert fra metanol og ga 5 g l-isopropyl-4- (3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin,dihydroklorid - som smelter ved 273-276°C - kalt isomer II (Lu 17-043).
Den andre isomer ble isolert fra modervæsken som basen,
som derpå ble omdannet til dioksalatet med oksalsyre i aceton og derpå omkrystallisert fra metanol og ga 6 g av dioksalatet av isomer I (neuroleptisk aktiv isomer) - som smelter ved 213-215°C (Lu 17-062).
Den inneholdt 5-10 % av isomer II.
EKSEMPEL 9b
1-(2-hydroksy-l-propyl)-4-(3-(4<1->fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl) piperazin, blanding, og isomerer og dihydroklorider
Utgangsmaterialet, 1-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin, ble fremstilt som beskrevet i eksempel 9a.
En blanding av 32 g 1-(4-(4<1->fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin og 7 g 1,2-epoksypropan i 100 ml metanol fikk henstå ved romtemperatur over natten. Oppløsningen ble filtrert med trekull og inndampet i vakuum. Den resulterende olje ble tatt opp i 300 ml aceton og gjort sur med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter. Det utfelte dihydroklorid ble filtrert og omkrystallisert to ganger fra etanol.
Det ble erholdt 13 g 1-(2-hydroksy-l-propyl)-4-(3-(4'-fluor-fenyl) -6-f luor-l-indanyl) piperazin, isomer I som dihydrokloridet som smelter fra 255-258°C. Isomerisk renhet 95 %.
(Lu 17-143)
Den første modervæske fra utfellingen av hydroklorider ble konsentrert til det halve volum, hvorpå isomer II krystalliserte. Dihydrokloridet ble filtrert og omkrystallisert én gang fra etanol-eter og ga 1,1 g isomer II som smelter fra 262-265°C. Isomerisk renhet 95 %. (Lu 17-144).
EKSEMPEL 9c
1-(3-fenyl-2-propenyl)-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl) piperazin, isomerisk blanding og isomerer som dihydroklorider.
Utgangsmaterialet, 1-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin ble fremstilt som beskrevet i eksempel 9a.
Til en blanding av 31 g 1-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-in-danyl) piperazin, 13,3 g kanelaldehyd og 10 g 30 nm molekylarsikter (pulver) i 400 ml metanol ble tilsatt en mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter inntil en pH på 6 ble erholdt. Deretter ble 7,8 g natriumcyanoborhydrid tilsatt i én porsjon med iskjøling, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten.
Blandingen ble filtrert, konsentrert i vakuum, 2N natriumhydroksyd ble tilsatt inntil sterkt basisk reaksjon, og basen ble ekstrahert med eter og renset ved ekstraksjon med 2N metan-sulfonsyre, felt ut med ION natriumhydroksyd og gjenekstrahert med eter.
Etter tørking (^CO-^) og inndampning ble 38 g isomerblan-ding oppnådd som en olje.
Isomerene ble skilt ut via oksalatene som beskrevet i eksempel 10, og 8 g 1-(3-fenyl-2-propenyl)-4-(3-(4'-fluor-fenyl) -6-f luor-l-indanyl) piperazin, isomer I som smelter ved 263-265°C, ble erholdt som dihydrokloridet, isomerisk renhet >98% (Lu 18-162), og 1 g isomer II ble erholdt som dihydrokloridet som smelter ved 268-270°C, isomerisk renhet > 98% (Lu 18-163).
På tilsvarende måte ble de følgende forbindelser med formel I fremstilt, hvilket vil fremgå av den følgende tabell:
EKSEMPEL 10
l-cyklopropylmetyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl) - piperazin isomerisk blanding, isomerer og deres hydroklorider.
Metode c]_
Utgangsmaterialet, l-cyklopropylkarbonyl-4-(3-(4'-fluor-fenyl) -6-f luor-l-indanyl) piperazin, ble fremstilt på føl-gende måte: Til en oppløsning av 1- (3- (4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin i 200 ml tørr toluen ble tilsatt tilsvarende 15 g cyklopropankarbonylklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 70-80°C, kjølt, og det krystallinske hydroklorid, som felte ut, ble filtrert.
Hydrokloridet ble omdannet til basen med fortynnet natrium-hydroksydoppløsning, ekstrahert med toluen, tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og inndampet i vakuum for å gi 40 g l-cyklopropylkarbonyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin som en olje.
En oppløsning av 40 g l-cyklopropylkarbonyl-4-(3-(4'-fluor-fenyl ) -6-f luor-l-indanyl) piperazin i 250 ml tørr eter ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 10 g litiumaluminiumhydrid i 75 ml eter. Reaksjonsblandingen ble deretter kokt under tilbakeløp over natten og hydrolysert med vann. Eterfasen ble dekantert fra de uorganiske salter som ble ekstrahert to ganger med eter. De forenete eterfaser ble ekstrahert med 2N metansulfonsyre, basen frigjort med ION natriumhydroksyd, og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tør-ket over kaliumkarbonat, filtrert og inndampet og ga 38 g rå base.
Basen ble tatt opp i 400 ml 80%'ig metanol og gjort sur med en mettet oppløsning av oksalsyre i aceton. Oksalatet ble filtrert og kokt med 1 liter 80%'ig metanol og derpå kjølt til romtemperatur. Oksalatet ble filtrert og omdannet til basen med fortynnet natriumhydroksyd, ekstrahert med eter, som ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og inndampet i vakuum. Basen ble tatt opp i 200 ml etanol og gjort sur med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter. Dihydrokloridet ble filtrert og tørket og ga 17 g 1-cyklo-propylmetyl-4-(3-(4<1->fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)pipera-zin som hvite krystaller som smelter ved 254-256°C. Isomer I > 99% isomerisk renhet. (Lu 18-157)
De forenete filtrater fra oksalatene ble inndampet, og resten ble omdannet til basen med fortynnet natriumhydroksyd, ekstrahert med eter og omdannet til dihydrokloridet som beskrevet for isomer I. Det ble erholdt 3 g isomer II, isomerisk renhet > 98%, som smelter ved 260-262°C. (Lu 18-158).
På tilsvarende måte ble fremstilt:
EKSEMPEL 11
l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin og dets dihydroklorid,
Metode d)
Utgangsmaterialet, l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-3-hydroksy-6-fluor-l-indanyl)piperazin, ble fremstilt på følgende måte: En oppløsening av 13,5 g 1-metylpiperazin i 30 ml tørr toluen ble tilsatt dråpevis under kjøling og røring til en oppløsning av 14 g 3-brom-5-fluor-indanon i 180 ml tørr toluen idet temperaturen holdes under 10°C. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 1 time ved 5°C og en 1/2 time ved romtemperatur. Etter filtrering fra metylpiperazinhydro-bromid ble filtratet vasket med vann, tørket over vannfritt kaliumkarbonat, behandlet med aktivt karbon og inndampet i vakuum og ga 12,3 g av en brun olje, som krystalliserte fra isopropyleter-petroleter (1:1) for å gi 10 g rent 1-metyl-4 -(5-fluor-l-okso-indan-3-yl)piperazin som smelter ved 102-103°C.
Til en oppløsning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid i eter, fremstilt fra 21 g 4-bromfluorbenzen og 3,2 g magnesiumspon i 100 ml eter ble dråpevis tilsatt 23 g l-metyl-4-(5-fluor-l-okso-indan-3-yl)piperazin i 130 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og deretter hydrolysert med is og en mettet ammoniumklorid-oppløsning. Basen ble ekstrahert med eter, vasket med vann og tørket over vannfritt kaliumkarbonat. Etter behandling med aktivt karbon og inndampning i vakuum ble 28,7 g av et krystallinsk produkt, som etter omkrystallisasjon fra isopropyleter ga 22 g rent l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-3-hydroksy-6-fluor-l-indanyl)piperazin som smelter ved 136-139°C, erholdt.
En blanding av 10 g l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-3-hydroksy-6-fluor-l-indanyl)piperazin, 80 ml iseddiksyre, 50 ml 5 7%'ig jodhydrogensyre, 6,3 g rødt fosfor og 3 ml vann ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter filtrering ble opp-løsningen gjort basisk med konsentrert vandig ammoniakk og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket med vann og ekstrahert med fortynnet eddiksyre. Det sure ekstrakt ble gjort basisk med 10 N natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat, filtrert og inndampet i vakuum og ga 4,5 g av basen som en olje.
Basen ble tatt opp i aceton og gjort sur med en mettet opp-løsning av hydrogenklorid i eter. Hydrokloridet som felte ut ble suget fra og' omkrystallisert fra metanol og ga 4 g 1-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin,dihydroklorid som smelter ved 265-269°C (isomer II).
EKSEMPEL 12
l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin og dets cis-isomer.
Utgangsmaterialet, l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-1-indenyl)piperazin, ble fremstilt som følger: En blanding av 7 g l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-3-hydroksy-6-fluor-l-indanyl)piperazin. 40 ml konsentrert saltsyre og 20 ml iseddiksyre ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaks jonsblandingen ble helt på knust is, gjort basisk med vandig ammoniakk og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble tørket over kaliumkarbonat, filtrert og indanmpet og ga 6,5 g av en gul olje. Oljen ble tatt opp i petroleter, fra hvilken ble erholdt etter kjøling 2,5 g rent l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indenyl)piperazin, som smeltet ved 74-76°C.
Til en oppløsning, av 4 g l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indenyl) piperazin i 100 ml etanol ble tilsatt 0,4 g Pt02, og den resulterende blanding ble hydrogenert i 1 time på et Parr-apparat ved romtemperatur og 3 atmosfæres trykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet i vakuum. Den resulterende olje ble tatt opp i aceton og gjort sur med en
mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter. Det resulteren-
de hydroklorid ble suget av og tørket og ga 4,3 g rent cis-l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin som smelter ved 265-269°C.
EKSEMPEL 13
Metode f)
Utgangsmaterialet ble fremstilt ifølge metode bl) fra 31
g 1-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin og 30 g bromdietylmalonat og ga 53 g 1-bis (etoksykarbonyl)metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin som en ol je.
En oppløsning av 53 g rått 1-bis (etoksykarbonyl)metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin i 200 ml eter ble tilsatt dråpevis til 8 g litiumaluminiumhydrid i 100 ml eter ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og deretter hydrolysert med vann. Etter filtrering ble basen renset ved ekstraksjon fra eterfasen med fortynnet saltsyre, hvoretter basen ble frigjort med ION natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Eterfasen ble tørket over kaliumkarbonat, filtrert og inndampet og ga den isomere blanding som en olje.Isomerene ble skilt fra via oksalatene som beskrevet i eksempel 10, og deretter omdannet til dihydrokloridene. Utbytte: 6 g 1-(1,3-dihydroksy-2-propyl)-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-rl-indanyl) piperazin,dihydroklorid, som smelter ved 245-247°C. Isomer I 99% (Lu 18-134) og 1,6 g isomer II
(renhet 95%) som smelter ved 250-252°C (Lu 18-135).
EKSEMPEL 14
Dekansyreester av 1-(2-hydroksyetyl)-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin.
Til en oppløsning av 8,5 g 1-(2-hydroksyetyl)-4-(3-(4'-flu-orf enyl) -6-f luor-l-indanyl) piperazin i 250 ml aceton ble tilsatt 10 g dekanoylklorid, hvoretter reaks jonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter. Etter kjøling til romtemperatur ble en mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter tilsatt inntil en pH på 3. Det resulterende dihydroklorid ble filtrert, vasket med eter og tørket og ga 12 g av dekansyreesteren av Lu 13-117, som smelter ved 221-225°C.
(Lu 17-146).
På tilsvarende måte ble fremstilt:
Dihydrokloridet av Lu 13-117 palmitat, 1-(2-hydroksyetyl)-4- (3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin,palmitat, som smelter ved 227-229°C (Lu 18-018).
Basen av Lu 13-117 behenat, 1-(2-hydroksyetyl)-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin,behenat, som smelter ved 60-61°C (Lu 18-017).
Dihydrokloridet av Lu 18-012 valerat, 1-(2-hydroksyetyl)-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-trifluormetyl-l-indanyl)piperazin,valerat, som smelter ved 220-223°C. (Lu 18-131).
Dihydrokloridet av Lu 18-012 dekanoat, 1-(2-hydroksyetyl)-4- (3-(41-fluorfenyl)-6-trifluormetyl-l-indanyl)piperazin, dekanoat, som smelter ved ' 198-200°C (Lu 18-184).
EKSEMPEL 15
(+) og (-) l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin, og deres dihydroklorider.
Til en oppløsning av 39 g l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin, (Lu 13-092 base, ren isomer I, racemisk blanding), i 300 ml etylacetat ble tilsatt 44,5 g (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre, og blandingen ble oppvarmet inntil en klar oppløsning ble erholdt. Blandingen fikk stå
i kjøleskap over natten. Bunnfallet ble filtrert og omkrystallisert fra 200 ml etylacetat og 200 ml aceton for å gi 24 g (+)-0,0<1->dibenzoyl-D-vinsyresalt av (+)-isomeren av Lu 13-092, som smelter ved 145-146°C. Dette salt ble omdannet til den frie base med fortynnet natriumhydroksyd, ekstrahert med eter, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Den resulterende base ble tatt opp i aceton som ble surgjort med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i eter. 12 g (+) l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-inda-nyl )piperazin ble erholdt som dihydrokloridet, som smelter ved 249-251°C, [a]<22> = + 19,8° (c = 5%, MeOH). (Lu 17-151).
Den første modervæske fra 0,0'-dibenzoyl-D-vinsyreutfellin-gen ble inndampet i vakuum, og resten ble omdannet til den frie base med fortynnet natriumhydroksyd, ekstrahert med eter og tørket over magnesiumsulfat. Etter filtrering og inndampning ble basen tatt opp i 150 ml varm etylacetat, hvoretter 10,5 g D-(-)-vinsyre ble tilsatt.
Etter kjøling ble bunnfallet filtrert og tørket og ga 28 g, som smelter ved 200-202°C.
Etter omkrystallisasjon fra 500 ml metanol ble 18,5 g av (-)-isomeren av Lu 13-09 2, D-(-)-tartrat erholdt, som smelter ved 207-209°C.
Tartratet ble omdannet til basen, som ble felt ut som dihydrokloridet i aceton som beskrevet for (+)isomeren, for å gi 10 g (-) l-metyl-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin som dihydrokloridet som smelter ved 252-254°C, [a]<22> = 19,8° (c = 5%, MeOH), (Lu 17-152).
De nye indaner med formel I ble prøvet farmakologisk i stan-dard og pålitelige dyreforsøk.
Hvor resultatene med salter ble sammenlignet med resultatene erholdt med den frie base, ble det funnet at virkningen var lik den som ble erholdt med den tilsvarende mengde fri base.
Forsøkene kan beskrives som følger: Metylfenidat- antagonisme ( ED50 mg/ kp i. p.) "Perspex-observasjonsbur uten bunn og lokk bestående av 5 seksjoner hver som måler 12 x 25 x 30 cm.
Hvitt korrugert papir,
mus, hann, 18-25 g.
Dose og Fremgangsmåte
Forsøkssubstansen er administrert interperitonealt i dosene 0, 1/8, 1/32 og 1/128 av den bestemte "i.p. LD50". 3x2 mus anvendes for hvert dosenivå. 2 eller 24 timer etter injeksjon av prøvesubstansen injiseres metylfenidat, 60 mg/ kg, subkutant. Etter administrering av metylfenidat anbringes musene i observasjonsburene, 2 i hvert bur, hvor de forblir i nøyaktig 1 time. Burene anbringes på korrugert papir, korrugeringene vender oppad. Det ble undersøkt hvor-vidt musene bet i det korrugerte papir eller ikke. Hvis ikke hadde substansen hatt en antagonistisk virkning. Hvis en eller flere av kontrollparene ikke hadde bitt, måtte forsøket gjentas på et nytt sett mus.
Resultatene er angitt i fraksjoner: 0/3, 1/3, 2/3 og 3/3, hvor 0, 1, 2 og 3 er antall par som ikke hadde bitt etter mottagelse av den angjeldende dose.
Resultatene beregnes som dosen (ED^Q), som forårsaker antagonisme i 50 % av forsøksdyrene.
Amfetamin- antagonisme ( ED^ 0 mg/ kg i. p.)
"Perspex"-observasjonsbur uten bunn og lokk bestående av
5 seksjoner hver målende 12 x 25 x 30 cm.
Hvitt korrugert papir.
Rotter, hanndyr, 2 30-270 g
Dose og Fremgangsmåte
Prøvesubstansen administreres peroralt i en rimelig dose basert på den fastslåtte LD50- 2 eHer 24 timer senere gies en intravenøs injeksjon av amfetaminsulfat 13,6 mg/kg (10 mg/kg amfetaminbase), hvoretter rottene anbringes indivi-duelt i burene. Burene anbringes på hvitt korrugert papir. 5 rotter anvendes for hvert dosenivå. Observasjoner foretas etter 55 minutter og 65 minutter - observasjonstid: 1 mi-nutt. Dyrene iakttas vedrørende stereotypi (bevegelser av hodet, tvangsgnaging). Hvis ingen stereotypi kan påvises har substansen hatt en antagonistisk virkning. Hvis forbindelsen har full antagonistisk virkning anvendes en annen gruppe rotter ved en lavere dose. Hvis forbindelsen ikke viser noen virkning anvendes en høyere dose. Resultatene er angitt som fraksjoner: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5 og 5/5, hvor 0, 1, 2, 3, 4 og 5 indikerer antall rotter som ikke har vist stereotypi ved den angjeldende dose . Resultatene beregnes som ED^0 i mg/kg.
Katalepsi-wireduk, rotte, maks. (ED50 mg/kg p.o.)
En vertikal wireduk eller -netting (50 cm x 49 cm). Net-tingåpningene er kvadratiske (1 cm x 1 cm). Wirediameteren er 2 mm. Stoppeklokke.
Rotter, hanndyr, 180-200 g.
Dosering og Fremgangsmåte
Dyrene merkes og anvendes i grupper på 5.
Forsøkssubstansen administreres oralt (p.o.) ved 4 dose-nivåer valgt fra den fastlagte doseskala.
Dyrene anbringes i midten av den vertikale wirenetting 60, 120, 180, 240, 300 og 360 minutter etter administrasjon av prøveforbindelsen. Dyrene anses for kataleptiske når de forblir ubevegelige i løpet av en periode på 15 sekunder. Denne kataleptiske reaksjon betegnes + . Hvis rottene er "atoniske" og passivt glider ned wireduken ansees de for ikke kataleptiske. Hvis dyrene klatre opp og ned wireduken
er de ikke kataleptiske.
I begge tilfeller anvendes betegnelsen
Resultatene er angitt i fraksjoner: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5 og 5/5, hvor 0, 1, 2, 3, 4 og 5 er antall rotter med betegnelsen + på det tidspunkt hvor den angjeldende dose har den sterkeste virkning innenfor de første 6 timer.
Musegittersjokk
Mus, hanndyr, 20-23 g.
Musegitteret består av et "Perspex"-bur med wiregitterbunn og et "Perspex"-lokk, på hvilke er anbragt en mikrofon som er følsom overfor hyppigheten av et musepip. En stimulator med motordrevet potensiometer fremskaffer en rekke av fir-kantbølgeimpulser av kontinuerlig stigende strømstyrke (mil-liampére til gitteret. Impulshyppighetene er 20 Hz lengde 5 msek.. Strømstyrke avtegnes på et digitalampere-meter forbundet til stimulatoren. Aktivering av mikrofonen av et musepip bryter strømmen og den endelige strømstyrke fremgår av amperemeteret.
Dosering og Fremgangsmåte
Prøvesubstansen administreres i.p. i dosene 1/2, 1/4 og
1/8 av den bestemte "i.v. LD50". For uoppløselige substan-ser anvendes dosene 1/4, 1/8 og 1/16 av "i.p. LD50". 5 mus anvendes for hvert dosenivå. Hver mus tjener som sin egen kontroll.
Før administreringen av prøvesubstansen anbringes dyrene på gitteret en ad gangen , og smerteterskelen fastslåes ved å øke strømstyrken inntil musen piper. Smerteterskelen kan avleses på milliamperemeteret. 15 minutter og 30 minutter etter administrering av prøvesubstansen testes musene igjen og smerteterskelen opptegnes. Dessuten kan prøvesubstansen prøves etter oral administrasjon i doser 1/1, 1/2 og 1/4
av "i.v. LD50", og smerteterskelen bestemmes før og 30 minutter etter administreringen. Uoppløselige prøvesubstan-
prøves oralt i dosene 1/2, 1/4 og 1/8 av "i.p. LD50".
Analgesisk virkning er tilstede, når smerteterskelen økes
over kontrollverdien. Resultatene er angitt som % økning i smerteterskel beregnet på basis av kontrollverdiene. Re-gistreringen kan også utføres som en "on-line" fremgangsmåte. I dette tilfelle vil puncheinstruksjonen og punche-kortene fremskaffes automatisk^ og resultatene vil registre-res som en minimal effektiv dose (MED) bestemt etter van der Waerdens X-prøve.
3 H- DA opptak i striatal synaptosomer in vitro Rotter, 180-220 g
0,32 M sukrose som inneholder 1 mM nialamid
Krebs-Ringer-fosfatbuffer, pH 7,4
(122 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 972 yuM CaCl2, 1,2 mM M<g>S04,
12,7 mM Na2HP<0>4, 3,0 mM NaH2P04, 162 p. M EDTA-Na2, 1,14
mM askorbinsyre, 10,1 mM glukose, oksygenert med rent
oksygen 10 min. før anvendelse)
Milliporefiltre (HAWPO 2500, 0,45 yum)
3,4-dihydroksyfenyletylamin[etyl-l-H(N)] = <3>H-DA
spe. act.app. 15 Ci/mmol, New England Nuclear Thomas
Tissue Grinder, klaring 0,004-0,006 tommer.
Fremgangsmåte
Rotter drepes ved et slag på hodet, tappes for blod og der
res hjerner fjernes. Hjernen anbringes på en forkjølt glassplate, og de to corpura striata dissekeres og homogeni-; seres forsiktig i 40 volumdeler iskold /,32 M sukrose som inneholder ImM nialamid under anvendelse av en håndhomogenisa-
tor med teflon-spatel. P2~fraksjonen (synaptosomal frak-
sjon) erholdes ved sentrifugering (600 g, 10 min., 25000 g,
55 min. 4°C) og suspenderes i 40 volum av en modifisert Krebs-Ringer-fosfatpuffer, pH 7,4. Til 200 yal av den synap-tosomale fraksjon på is tilsettes 3700 yul modifisert Krebs-Ringer-fosf atbuf f er - inneholdende prøveforbindelser. Etter
en forinkubering ved 37°C i 5 min., tilsettes 100 yul <3>H-DA (endelig konsentrasjon 12,5 nM); og prøvene inkuberes i 5
min. ved 37°C. Inkuberingen avsluttes ved filtrering av
prøvene under vakuum gjennom milliporefiltre med en vask av 5 ml buffer inneholdende 10 pM. umerket DA. Etter å ha oppløst filtrene i 1 ml sellosolve fastslåes radioaktivi-teten av en væskescintillasjonstelling etter tilsetning av 10 ml InstaGel. Den uspesifikke binding av H-DA fastslåes ved å inkubere kontrollprøvene på is i stedet for ved 37°C.
Alle forsøk utføres in triplo.
Middelverdien for alle kontrollprøver og isprøver beregnes. Den målte cpm i prøvene opptegnes mot drogekonsentrasjon
på semilogaritmisk papir, og den mest passende S-formete kurve trekkes opp. IC50-verdiene fastslåes som konsentra-sjonene ved hvilke opptaket er 50 % av opptaket i kontroll-prøvene - opptak i isprøven.
Resultatene erholdt fremgår av tabell 8, hvor virkningene som oppnåes er blitt sammenlignet med klorpromazin, flufena-zin og haloperidol, hva angår de neuroleptiske virkninger, og med morfin, kodein og dekstropropoksyfen nar det er spør-smål om analgesiske virkninger under anvendelse av gitter-sjokkprøven for sammenligning. Noen av de nye indaner med formel I har virkninger som dopaminopptakinhibitorer ved det samme nivå som det kjen-te antidepressive nomifensin, og slike virkninger er blitt forbundet med antidepressiv virkning.
Resultatene som er oppnådd vil fremgå fra den følgende tabell:
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstillingen av en tera-peutis<k> aktiv forbindelse med den følgende formel
hvori R"*" betegner hydrogen, halogen, en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkyloksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkylmerkaptogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en amino- eller acetaminogruppe, en cyanogruppe, en trifluormetylgruppe eller en alkylsulfonylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, R 2 og R 3er hver valot fra hydrogen, halogen, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer,eller trifluormetyl, og R4 betegner eh alkyl- eller alkenylgruppe, forgrenet eller rettkjedet, med fra 1 til 6 karbonatomer eventuelt substituert med 1 eller 2 hydroksylgrupper, en cyanogruppe, en acetaminogruppe, en cykloalkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer i ringen, en fenylgruppe eventuelt substituert med et halogenatom, en hydroksy-substituert cyklohek
sylgruppe, en gruppe
hvor U er >0 eller >NH, eller en gruppe - (CH2) • CO-f enyl, hvor "n" er et heltall fra 1 til 4, og fenylgruppen kan eventuelt være substituert med et halogenatom, idet enhver hydroksygruppe tilstede i indanet med formel I eventuelt er forestret med en alifatisk karboksylsyre med fra 2 til 24 karbonatomer,
eller et farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav, karakterisert veda) å omsette en forbindelse med den følgende formel: 12 3
hvori R , R og R er som foran angitt, og X er halogen, fortrinnsvis klor, eller -0S0 R, hvori
R er CH3 eller med et piperazinderivat med formelen
hvor R 4 er som foran angitt,
eller b) å omsette en forbindelse med den følgende formel: 12 3
hvori R , R og R er som foran angitt, 4 4 med en forbindelse med formel R -X, hvori R og X er som foran definert eller et epoksyd med formelen 5
hvori R er lavere alkyl eller hydroksyalkyl, eller
et aldehyd eller keton med formel R -CO-R , hvori R er hydrogen eller laverealkyl, og R <7>er laverealkyl eller -alkenyl eventuelt substituert med fenyl eller substituert
fenyl under anvendelse av NaCNBH^ som reduksjonsmiddel, eller c) å redusere en forbindelse med den følgende formel
hvori R^, R<2> og R<3> er som foran definert, og R4 er en alkylgruppe, forgrenet eller rettkjedet, med fra 1 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med 1 eller 2 hydrcksylgrupper som kan være beskyttet, en cykloalkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer i ringen, en fenylgruppe eventuelt substituert med et halogenatom eller en hydroksy-substituert cykloheksylgruppe hvori hydroksylgruppe kan være beskyttet, eller d) å redusere en forbindelse med den følgende formel 12 3
hvori R , R og R er som foran angitt, og Y er en alkylgruppe, forgrenet eller rettkjedet, med fra 1 til 6 karbonatomer, eventuelt substituert med en cykloalkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer i ringen eller en fenylgruppe eventuelt substituert med et halogenatom,
eller e) å redusere en forbindelse med den følgende formel: 12 3 4
hvori R , R , R og R er som foran angitt, med hydrogen i nærvær av et metallkatalysator, eller f) å redusere en forbindelse med formel 1 2 3 4' hvori R , R og R er som foran angitt, og R er en forgrenet eller rettkjedet alkyl- eller alkenylgruppe som inneholder en eller flere ester-, keton-eller aldehydg<ru>pper, med et i og for seg kjent reduksjonsmiddel, så som litiumaluminiumhydrid til en eller flere hydroksy-grupper, hvoretter den resulterende forbindelse med formel I isoleres, og enhver hydroksygruppe som er tilstede er forestret, hvis ønsket, med et reaktivt derivat av en alifatisk karboksylsyre med fra 8 til 24 karbonatomer, som det frie amin eller et syreaddisjonssalt med en farmasøy-tisk fordragelig syre, og hvis ønsket, separeres i de in-dividuelle isomerer på vanlig måte.
2. AnalogifremgangsmåtB ifølge krav 1 ved fremstilling av 1-(2-hydroksyetyl)-4-(3-(4'-fluorfenyl)-6-trifluor-metyl-l-indanyl)-piperazin,
og isomerer av en av nevnte forbindelser eller et farmasøy-tisk fordragelig syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser hvor R 1 er hydrogen, R 2 er klor i 3'-stillingen,
R 3 er klor i 4'-stillingen, og R 4 er 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
4. Analogifremgangsmåte ifølge kravene 1 til 3 ved fremstilling av 1-(2-hydroksyetyl)-4-(3-(3',4'-diklorfenyl)-1-inda-nyl)-piperazin eller 1-(2,3-dihydroksypropyl)-4-(3-(3',4'-diklorfenyl)-1-indanyl)-piperazin og diisomerer av en av nevnte forbindelser eller farmasøytisk fordragelig syreaddisjonssalt derav,
karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8006931 | 1980-02-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO810684L NO810684L (no) | 1981-08-31 |
NO156690B true NO156690B (no) | 1987-07-27 |
NO156690C NO156690C (no) | 1987-11-04 |
Family
ID=10511780
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO810684A NO156690C (no) | 1980-02-29 | 1981-02-27 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4443448A (no) |
EP (1) | EP0035363B1 (no) |
JP (1) | JPS56167670A (no) |
AT (1) | ATE13056T1 (no) |
AU (1) | AU538424B2 (no) |
CA (1) | CA1181750A (no) |
DE (1) | DE3170245D1 (no) |
DK (1) | DK162992C (no) |
ES (1) | ES499870A0 (no) |
FI (1) | FI76078C (no) |
GB (1) | GB2071088B (no) |
IE (1) | IE50867B1 (no) |
IL (1) | IL62152A (no) |
NO (1) | NO156690C (no) |
NZ (1) | NZ196284A (no) |
ZA (1) | ZA811223B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL66831A0 (en) * | 1981-10-05 | 1982-12-31 | Kefalas As | Indane derivatives |
FR2530236B1 (fr) * | 1982-07-16 | 1985-08-02 | Delalande Sa | Nouveaux derives aminoalkyl naphtaleniques, leurs sels d'addition d'acide et le procede de preparation ainsi que l'application en therapeutique de ces derives et sels |
IE55972B1 (en) * | 1982-10-07 | 1991-03-13 | Kefalas As | Phenylindene derivatives,acid addition salts thereof,and methods of preparation |
GB8427125D0 (en) * | 1984-10-26 | 1984-12-05 | Lundbeck & Co As H | Organic compounds |
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
GB8628644D0 (en) * | 1986-12-01 | 1987-01-07 | Lunbeck A S H | Intermediates |
JPS63239220A (ja) * | 1987-03-27 | 1988-10-05 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 脳循環代謝改善剤 |
WO2010037398A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-08 | H. Lundbeck A/S | Oral formulation |
DK286990D0 (da) * | 1990-12-04 | 1990-12-04 | Lundbeck & Co As H | Indanderivater |
US5643784A (en) * | 1990-12-04 | 1997-07-01 | H, Lundbeck A/S | Indan derivatives |
NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
CA2091204C (en) * | 1992-03-11 | 1997-04-08 | Ronald J. Mattson | Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes |
DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
DK78692D0 (da) * | 1992-06-12 | 1992-06-12 | Lundbeck & Co As H | Dimere piperidin- og piperazinderivater |
EP1640359A3 (en) * | 1997-12-10 | 2006-04-05 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Anticonvulsant and central nervous system-active bis(fluorophenyl)alkylamides |
IL136306A (en) * | 1997-12-10 | 2005-09-25 | Nps Pharma Inc | Bis (fluorophenyl) alkylamides and related compounds, pharmaceutical compositions comprising them and their use in treating neurological disease or disorder |
JP2002500211A (ja) * | 1998-01-09 | 2002-01-08 | フアーム−エコ・ラボラトリーズ・インコーポレーテツド | 3−アリール−1−インダンアミンの合成 |
DE69910706T2 (de) * | 1998-05-26 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc., Groton | Medikament zur Behandlung von Glaukoma und ischämischer Retinopathie |
US6525206B1 (en) * | 2000-10-17 | 2003-02-25 | President And Fellows Of Harvard College | Compounds with high monoamine transporter affinity |
BRPI0413595B8 (pt) | 2003-08-18 | 2021-05-25 | H Lundbeck As | sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto |
AR045279A1 (es) * | 2003-08-18 | 2005-10-19 | Lundbeck & Co As H | Trans-1-(6-cloro-3-fenilindan-1-il)-3,3-dimetilpiperazina |
MX2007009816A (es) * | 2005-02-16 | 2007-09-07 | Lundbeck & Co As H | Sales de tartrato y de malato de trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3- fenilindan-1-i1)-3,3-dimetilpiperazina. |
TWI376373B (en) * | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
TWI453198B (zh) * | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s)-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
BRPI0912223A2 (pt) * | 2008-05-07 | 2015-10-06 | Lundbeck & Co As H | métodos para melhorar funcionamento cognitivo e para tratar uma doença, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica. |
JP5668177B2 (ja) | 2011-06-20 | 2015-02-12 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 統合失調症の治療のための重水素化1−ピペラジノ−3−フェニルインダン |
USD995517S1 (en) * | 2021-02-22 | 2023-08-15 | Dell Products L.P. | Storage drive enclosure |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2982783A (en) * | 1961-05-02 | Amevoevdanes | ||
US2916490A (en) * | 1959-12-08 | Ocjhs | ||
US3637740A (en) * | 1969-04-21 | 1972-01-25 | Pfizer | Aminobenzocycloalkane compounds |
DE2021262A1 (de) * | 1970-04-30 | 1971-11-11 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Piperazinderivate |
US4130646A (en) * | 1975-07-25 | 1978-12-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1,2,3,4-Tetrahydro-2-((4-(phenyl)-1-piperazinyl)methyl)-1-naphthalenols and derivatives and analogs thereof |
-
1981
- 1981-02-17 NZ NZ196284A patent/NZ196284A/xx unknown
- 1981-02-17 IE IE315/81A patent/IE50867B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-02-18 IL IL62152A patent/IL62152A/xx unknown
- 1981-02-24 ZA ZA00811223A patent/ZA811223B/xx unknown
- 1981-02-25 DE DE8181300785T patent/DE3170245D1/de not_active Expired
- 1981-02-25 GB GB8106007A patent/GB2071088B/en not_active Expired
- 1981-02-25 AT AT81300785T patent/ATE13056T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-02-25 EP EP81300785A patent/EP0035363B1/en not_active Expired
- 1981-02-26 US US06/238,442 patent/US4443448A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-02-26 FI FI810604A patent/FI76078C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-02-27 AU AU67917/81A patent/AU538424B2/en not_active Ceased
- 1981-02-27 ES ES499870A patent/ES499870A0/es active Granted
- 1981-02-27 NO NO810684A patent/NO156690C/no unknown
- 1981-02-28 JP JP2769581A patent/JPS56167670A/ja active Granted
- 1981-03-02 CA CA000372091A patent/CA1181750A/en not_active Expired
- 1981-03-02 DK DK092781A patent/DK162992C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0224819B2 (no) | 1990-05-30 |
GB2071088B (en) | 1983-08-24 |
DK162992B (da) | 1992-01-06 |
FI810604L (fi) | 1981-08-30 |
ATE13056T1 (de) | 1985-05-15 |
ZA811223B (en) | 1982-04-28 |
IE810315L (en) | 1981-08-29 |
AU538424B2 (en) | 1984-08-16 |
FI76078C (fi) | 1988-09-09 |
EP0035363B1 (en) | 1985-05-02 |
EP0035363A1 (en) | 1981-09-09 |
ES8205404A1 (es) | 1982-06-01 |
NZ196284A (en) | 1983-12-16 |
DK162992C (da) | 1992-06-01 |
NO810684L (no) | 1981-08-31 |
DK92781A (da) | 1981-08-30 |
NO156690C (no) | 1987-11-04 |
GB2071088A (en) | 1981-09-16 |
US4443448A (en) | 1984-04-17 |
FI76078B (fi) | 1988-05-31 |
JPS56167670A (en) | 1981-12-23 |
ES499870A0 (es) | 1982-06-01 |
AU6791781A (en) | 1982-09-16 |
IL62152A (en) | 1985-03-31 |
IL62152A0 (en) | 1981-03-31 |
DE3170245D1 (en) | 1985-06-05 |
IE50867B1 (en) | 1986-08-06 |
CA1181750A (en) | 1985-01-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO156690B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive indanderivater. | |
EP0134124B1 (en) | Piperidine derivatives | |
US4289781A (en) | Anti-psychotic phthalimidine derivatives | |
US4983607A (en) | Quinolinone derivatives and their preparation in therapy | |
CA1204745A (en) | Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines | |
US4420480A (en) | Hexahydronaphth[1,2-b]-1,4-oxazines | |
JPS5943957B2 (ja) | 新規なジベンゾピラン類 | |
US4243666A (en) | 4-Amino-2-piperidino-quinazolines | |
AU644296B2 (en) | 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
US4525360A (en) | Anti-psychotic phenylindene derivatives and acid addition salts thereof | |
HU201543B (en) | Process for production of derivatives of 2-(/piperin-4-il/-methil/)-1,2,3,4-tetrahydro-izoquinoline and medical compositions containing them | |
CA2541131C (fr) | Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
US3978064A (en) | 3-Aminomethylene-6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid esters and intermediates leading thereto | |
JPH11158179A (ja) | 新規インダノール化合物、それらの製法及びそれらを含む医薬組成物 | |
US3627763A (en) | Substituted 2-benzyl-benzofuran derivatives | |
EP0201085A2 (en) | 6-Phenyl-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahydrobenz(h) isoquinolines | |
JPS60132962A (ja) | N−置換イソキノリン誘導体 | |
EP0336555B1 (en) | 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo (4,5-c)pyridine derivatives and isomers | |
SU895288A3 (ru) | Способ получени 5-замещенных 10,11,-дигидро-5н-дибензо( @ , @ ) циклогептен-5,10-иминов | |
EP0052311A1 (en) | 1-((Benzoylphenyl) - lower-alkyl) piperidines and carbinol analogs and preparation thereof | |
EP0000322A1 (en) | Compounds having an anti-depressive or tranquilizing activity, pharmaceutical compositions containing them, and processes and intermediates for their preparation | |
JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔c〕〔1,8〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
CA1077040A (en) | Pharmaceutically active decahydroquinoline derivatives | |
US4003936A (en) | 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones |