DK162992B

DK162992B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-piperazinyl-3-phenyl-indanderivater eller syreadditionssalte deraf

Info

Publication number: DK162992B
Application number: DK092781A
Authority: DK
Inventors: Klaus Peter Boegesoe
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1980-02-29
Filing date: 1981-03-02
Publication date: 1992-01-06
Also published as: IE50867B1; NO156690C; DK92781A; IE810315L; DE3170245D1; NZ196284A; GB2071088A; DK162992C; ES499870A0; EP0035363A1; FI810604L; FI76078C; AU538424B2; NO810684L; FI76078B; JPS56167670A; ATE13056T1; US4443448A; JPH0224819B2; IL62152A

Description

-1-

DK 162992 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtitl ukendte l-piperazinyl-3-phenyl-indan-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, som har udpræget psykofarmakologisk aktivitet, såsom 5 neuroleptisk aktivitet, antidepressiv aktivitet eller analgetisk aktivitet, og samtidig kun i mindre grad besidder uønskede bivirkninger.

De hidtil ukendte indanderivater har formlen: R1\6/L i J \l—R4 YVfw 5 ΤΊ3 2 6 Γ^ιΐ2 KÅ v R3 10 hvori R1, R2, R3 og R4 har de i krav 1 angivne betydninger, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Enkelte l-amino-3-phenylindaner har været beskrevet som havende analgetisk, spasmolytisk eller koronardilaterende effekt (se Adv.Drug Res. A., 175-180 (1967) ).

15 Endvidere er andre l-amino-3-phenylindaner blevet beskrevet i tysk Offenlegungsschrift Nr. 2339715 som havende beroligende egenskaber.

Ingen af de således kendte indaner er imidlertid fundet egnede som lægemidler i terapien.

-2-

DK 162992 B

Det har nu overraskende vist sig, at l-piperazinyl-3-phenyl-derivaterne med formlen I, og deres syreadditionssalte, har dopaminantagonistisk virkning og dermed neuroleptisk virkning, samtidig med at de generelt har en ringe kataleptisk aktivitet, 5 hvilket indicerer en lav grad af extrapyramidale bivirkninger.

Forbindelserne med formlen I optræder i form af geometriske isomere af cis-trans-typen, og det har i alle de undersøgte tilfælde vist sig, at den ene af de isomere har de stærkeste neuroleptiske og også de stærkeste analgetiske aktiviteter. De 10 andre isomere har praktisk taget ingen neuroleptisk aktivitet men nogen analgetisk aktivitet og i adskillige tilfælde en farmakologisk profil, som sandsynliggør antidepressive effekter. For en af forbindelserne med formlen I, nemlig 1-methyl-4- (3- (4 1-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin, er 15 det blevet vist ved PMR-studier, at den neuroleptisk aktive isomer er trans-isomeren. Baseret på kemiske betragtninger, såsom opløselighedsforhold, antages det, at de neuroleptisk aktive isomere er af trans-typen.

Både cis- og trans-isomere med formlen I findes endvidere som 20 optisk aktive isomere, og isoleringen af sådanne isomere indgår ligeledes i fremgangsmåden ifølge opfindelsen. En sådan isolering er ofte fordelagtig, idet den ene isomer hyppigst besidder alle de ønskede virkninger, hvorimod den anden isomer undertiden har uønskede bivirkninger. 1 2 3 4 5 6 Når forbindelserne med formlen I isoleres i form af et far 2 maceutisk acceptabelt syreadditionssalt, sker det på velkendt 3 måde, som f.eks. omsætning af den pågældende base med den bereg 4 nede mængde syre, fortrinsvis i et med vand blandbart opløs 5 ningsmiddel, såsom acetone eller ethanol, med påfølgende 6 isolering af det dannede salt, eller ved omsætning af basen med overskud af syren i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, såsom ether eller chloroform, hvorved det dannede salt udskilles direkte. Andre metoder, som f.eks. dobbeltomsætning af egnede salte, kan dog fuldtvel anvendes ifølge opfindelsen.

DK 162992B

-3-

Som eksempler på organiske salte kan nævnes maleater, fumarater, benzoater, ascorbater, embonater, succinater, oxalater, bis-methylensalicylater, methansulfonater, acetater, propionater, tartrater, salicylater, acetylsalicylater, 5 citrater, glukonater, laktater, mandelater, cinnamater, stearater, palmitater, p-aminobenzoater, glutamater eller 8-halotheophyllinater.

Som eksempler på salte med uorganiske syrer kan nævnes hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, sulfamater, fosfater 10 eller nitrater.

Af indanerne med formlen I udmærker især de, hvori Ri er fluor, CF3, chlor, methyl eller methylmerkapto, R3 er fluor, R2 er hydrogen, og R4 er methyl, 2-hydroxyethy1, 2,3-dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 1,3-dihydroxy-2-propyl, 15 isopropyl eller beta-hydroxypropyl, sig ved at besidde kraftige neuroleptiske effekter kombineret med svag kataleptisk aktivitet, og endvidere stærke analgetiske effekter.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteristisk ved, at a) en forbindelse med formlen

R1v * Y

tø

II

& R3 hvori Ri, R2 og R3 er som defineret i krav 1, og X er halogen,

DK 162992 B

fortrinsvis chlor, eller -O-SO2R, hvori R er CH3 eller p-tolyl, omsættes med et et piperazinderivat med formlen HN R4 hvori R4 er som defineret i krav 1, 5 eller b) en forbindelse med formlen 'ty0' R3 hvori Ri, R2 og R3 er som defineret i krav 1, enten omsættes med en forbindelse med formlen R4 - X, 10 hvori R4 er som defineret i krav 1, og X er som defineret ovenfor, eller med et epoxid med formlen

O

CH—-~CH-R5 hvori R5 er alkyl eller hydroxyalkyl med 1-2 carbonatomer, 15 eller med et aldehyd eller en keton med formlen R6 -CO- R7 * eller hvori R6 er hydrogen eller alkyl, og R7 er lavere alkyl, idet R6—co-R7 højst indeholder 4 carbonatomer, under anvendelse af

NaCNBH3 som reduktionsmiddel, '5' DK 162992 Β c) en forbindelse med formlen: R- /"Λ VV—|/NvyN"C0

IV

Ai R3 hvori Ri, R2 og R3 er som defineret i krav 1, og R4' er en alkylgruppe, forgrenet eller ligekædet, med fra eet til tre 5 carbonatomer inklusive, eventuelt substitueret med en eller to hydroxylgrupper, som kan være intermediært beskyttet, reduceres, eller d) en forbindelse med formlen: R< 4 \ N—R4 10 YVY w

Ίγοη V

i"*2 R3 hvori Ri, R2, R3 og R4 er som defineret i krav 1, reduceres eller e) en forbindelse med formlen:

-6- DK 162992 B

R, / \ „

Ww

VI

Ml Τ' hvori Ri, R2, R3 og R4 er som defineret i krav 1, reduceres med hydrogen i tilstedeværelse af en metalkatalysator, 5 eller f) en forbindelse med formlen:.

Ri Γ~\

T VII

R3 hvori Ri, R2, og R3 er som defineret i krav 1, og R4'i er en alkyl-eller alkenyl-gruppe, forgrenet eller ligekædet, med fra 10 een til fire carbonatomer inklusive, indeholdende een til to ester-, keton- eller aldehydfunktioner, reduceres, hvorpå den dannede forbindelse med formlen I isoleres og, om ønsket, eventuelt tilstedeværende hydroxylgrupper esterificeres med et reaktivt derivat af en alifatisk karboxylsyre med fra 1 til 15 fireogtyve carbonatomer inklusive, enten som den fri amin eller et syreadditionssalt med en farmaceutisk akceptabel syre, og endvidere den opståede isomerblanding, om ønsket, adskilles i de individuelle isomere på i og for sig kendt måde.

_7_ DK 162992 B

Adskillige af mellemprodukterne med formlen II og alle mellemprodukterne med formlerne III - VII er nye forbindelser.

Metodevariant b) gennemfcres fortrinsvis i et inert oples-ningsmiddel, såsom acetone, en ether eller en alkohol, i til-5 stedeværelse af et alkalimetalcarbonat, såsom kaliumcarbonat, eller et andet alkalisk stof, for det meste under tilba- é gesvaling når man anvender R' X, og i et inert oplosningsmiddel, såsom en ether eller en alkohol, ved stuetemperatur eller højere temperatur, når der anvendes et epoxid. Når der anven-10 des en forbindelse R -CC-R , finder omsætningen fortrinsvis sted i en alkohol, såsom methanol, ved pH 6-8 og stuetemperatur, i tilstedeværelse af en 3A molekylårsi.

Reduktionen i metodevariant c) gennemføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel, såsom en ether, for eksempel diethyl-15 ether, med lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller lignende. 3ortset fra reduktionen af carbonyl-gruppen fjernes også eventuelle beskyttelsesgrupper fra hydroxy-grupper.

Reduktionen i metodevarient d) gennemføres ifølge opfindelsen hensigtsmæssigt ved hjalp af jodbrintesyre i tilstedevæ-20 relse af rødt fosfor i eddikesyreopløsning. Også katalytisk hydrogenering med en metalkatalysator kan ifølge opfindelsen med held anvendes i en del tilfalde.

Metodevariant e) gennemføres ifølge opfindelsen hensigtsmassigt som en katalytisk hydrogenering med palladium, Pt02, 25 Raneynikkel eller lignende katalysatorer.

Reaktionsbetingelserne i metodevariant f) er fortrinsvis stuetemperatur i tilstedeværelse af et inert opløsningsmiddel, såsom en ether, og fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid.

-8-

DK 162992 B

Mellemprodukterne med formel II kan hensigtsmæssigt fremstilles i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: Β,γγ_γο R’y^_^0H r’yyyci

NaBH4 S0C1? TT

I R2 I R2 I r2 r3 R3 R3 CH3S02C1

TsCl

T

Rly^ ^0S0*R

TXJ

II

Φ» R3

-9- DK 162992 B

Mellemprodukterne med formel III kan hensigtsmæssigt fremstilles i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: Υγγ' "’y^/nQ.-cooc^ + HN NCOOC2H5 -►- p." p, R3 , /—V R3

! III

KOH

-*·" I

Butanol iv I r2 R3

Mellemprodukterne med formel IV kan hensigtsmæssigt fremstilles ^ i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: R, Γ~\· R, /~\ VN—ΐ \ / yN—< w R4^-COCl ^ J^R2 |^R2 R3 R3

-10- DK 162992 B

Mellemprodukterne med formel V kan hensigtsmæssigt fremstilles i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: - R ΥΎ yBr HN \—R4

Brom succinimid \ / ^ 0 o R'\ ^ R* VS—f v_/ , ΛΛ 4

RV ^ N N—R" v >nH

νγ-fW -«r- Τ» .

R3 J R2 R3

Mellemprodukterne med formel VI kan hensigtsmæssigt fremstilles 5 i overensstemmelse med følgende reaktionsskema: R'\ J \t—R* R1\ J R4 i^i—Γ o—( \—/ sur dehydratisermg _

ΌΗ --^ T VI

<i. <λ.

R3 R3

DK 162992 B

-11-

Indanonerne med formlen VIII kan hensigtsmæssigt fremstilles på følgende måder:

Metode A

□1 R1v n γ%] COOH ^ polyfosforsyre il eller S0C12/A1C13 * yv R3 R3

5 Metode B

"W - · hal

Metode C

R,yvBr Β’γ-γ_Υ°

\^ch.ch2.cooh VIII

ά ά

Yv Yv R3 R3

12- DK 162992 B

Metode A blev brugt, når ringslutningen af 3,3-diphenylpropan-syrerne kunne vises fortrinsvis at finde sted til den af ringene indeholdende de mest aktiverende substituenter.

Metode B blev brugt, når Ri var mere deaktiverende end R2 og R3.

5 Metode C blev brugt, når en eller flere af substituenterne var for følsomme til at modstå ringslutningsbetingelserne i A eller B.

Strukturerne af indanonerne fremstillet ved metode A blev bevist ved iltning til de tilsvarende substituerede 2-benzoylbenzo-10 syrer. Identiteten af disse syrer med originalprøver fremstillet ved utvetydige litteraturmetoder blev derpå vist ved IR, TLC og smeltepunktdata.

De som udgangsmaterialer anvendte 3,3-diphenylpropionsyrer til fremstilling af indanoner med formlen VIII ifølge den 15 førstnævnte metode kan hensigtsmæssigt fremstilles efter metoden beskrevet i Arzneimittelforschung 14. , side 1151 (1964) :

R1-/ \-CHO + CN-CH2COOQ2H5 -»- R1-/ VcH-cX

\=/ \=/ Vooc*

„ "ϋχ "{X

y—, CH· ch2cn ch-ch2cooh v= ix F-

Den eventuelle esterificering af en hydroxy1-gruppe eller grup-20 per i forbindelsen med formlen I gennemføres ifølge opfindelsen med et reaktivt derivat af en alifatisk kraboxylsyre med fra 2 til 24 carbonatomer inklusive, såsom et syrehalogenid, fortrinsvis et syrechlorid, eller et anhydrid. Som specielt hensigtsmæssige syrer kan nævnes dekansyre, palmitinsyre, olein-25 syre og behensyre.

13- DK 162992 B

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende illustreres ved en række eksempler:

Eksempel 1 3-(p-fluorphenyl)-3-(p-tolyl)-propanni tril,

De substituerede propannitriler med formlen l_X kan fremstil-5 les på følgende måde:

En opløsning af 860 g ethyl-alfa-cyano-4-methylcinnamat i 1500 ml varm toluen føjedes til en opløsning af 4-fluorphenylmag-niumbromid fremstillet af 860 g 4-bromfluorbenzen og 130 g magniumspåner i 2500 ml ether under samtidig destillation af 10 etheren, indtil en endelig temperatur på 80° opnåedes i reaktionsblandingen. Reaktionsblandingen blev derpå kogt under tilbagesvaling i 1 time, hvorpå den blev hydrolyseret med is og 450 ml koncentreret saltsyre.

Blandingen blev derpå ekstraheret med ether, vasket med vand, 15 tørret over vandfrit magniumsulfat, behandlet med aktivt kul og inddampet i vakuum, hvorved vandtes 1275 g urent ethyl-al-fa-cyano-3- (p-fluor-phenyl)-3-(p-tolyl)-propionat.

En opløsning af 160 g natriumhydroxyd i 4 1 vand føjedes til esteren, og reaktionsblandingen varmedes på dampbad, indtil en 20 klar opløsning opnåedes. Efter behandling med aktivt kul tilføjedes 350 ml koncentreret saltsyre, og det krystallinske bundfald bestående af noget urent alfa-cyano-3-(p-fluorphe-nyl)-3-(p-tolyl)-propansyre sugedes fra og tørredes.

Denne syre behandledes derpå med 350 ml kinolin, indtil tempe-25 raturen var steget til 180°C. Når carbondioxyd-udviklingen ophørte, afkøledes blandingen, 1 liter toluen tilføjedes, og der ekstraheredes med 15% saltsyre, indtil ekstrakten viste sur reaktion.· Den organiske fase tørredes over vandfrit magniumsulfat, filtreredes, koncentreredes i vakuum og destillere-50 des, hvorved vandtes 796 g 3-(p-fluorphenyl)-3-(p-tolyl)-pro-pannitril, som kogte ved 190-200°C / 1,5 mm Hg.

_14_ DK 162992 B

På tilsvarende måde fremstilledes andre propannitriler med formlen IX:

Tabel 1

Ri R3 R2 Kp / Smp °C

H 41-F H 58-66 H 4'-Cl 3'-Cl 185-200 / 0.5 mm 4-F 4’-F H 160-170 / 0.6 mm 4—F H 3’-F 160-170 / 0.5 mm 4-F 4'-Cl H olie, ikke renset 4-C1 4'-Cl H 225-226 / 0.3 mm 4-F H 3*-Cl olie, ikke renset 4-CH30 4'—F H 180-195 / 0.5 mm 4-CH3S 4'-F H 200-205 / 0.3 mm 4-CH3 4 *-F H 190-200 / 1.5 mm 4-{CH3)2CH 4 '—F H 160-175 / 0.5 mm 4-Br Η H 82-84

Alle forbindelserne i tabel 1 er nye forbindelser - undtagen 5 forbindelsen, hvor Ri er 4-C1, R3 er 4'-Cl og R2 er hydrogen, som beskrevet i Arzneimittelforschung, 2JL, 1151 (1964) .

5 DK 162992 B

Eksempel 2. 3-(p-fluorphenyl)-3-(p-tolyl)-propansyre.

En opløsning af 796 g 3-(p-fluorphenyl)-3-(p-tolyl)-propan- nitril i en blanding af 2500 ml etbanol og 800 g kaliumhydrox-yd i 1000 ml vand kogtes under tilbagesvaling natten over. Re-5 aktionsblandingen koncentreredes derpå i vakuum, remanensen opløstes i vand og gjordes sur med koncentreret saltsyre. Den krystallinske syre filtreredes fra, opløstes i 3 1 ether, og etheropløsningen vaskedes med vand og tørredes over vandfrit magniumsulfat. Efter filtrering koncentreredes etheropløsnin-10 gen, og hexan tilføjedes. Den hvide krystallinske syre filtreredes fra og tørredes, hvorved vandtes 827 g 3-(p-fluorphenyl) -3-(p-tolyl)-propansyre, som smeltede ved 137-139°C.

På tilsvarende måde fremstilledes følgende propansyrer med formlen X-

Tabel 2 R1 R3 R2 Smp. oc H 4'-F H 111-114 H 4'-Cl 3'-Cl 75-77 4-F 4 *-F H 104-107 4-F H 3'-F 103-105 4-F 4'-Cl H 140-142 4-C1 4'-Cl H 193-195 4-F H 3'-Cl 95-97 4-CH30 4 '-F H 83-86 4-CH3S 4'-F H 101-103 4-CH3 4'-F H 137-139 4(CH3)2CH 4'-F H 116-120 4-Br H 123-130

16 DK 162992 B

Alle forbindelserne i tabel 2 er nye undtagen forbindelsen, 13 2 1

hvor R er hydrogen, R er 4'-F og R er hydrogen, og hvor R

3 2 er 4-C1, R er 4'-Cl og R er hydrogen.

Eksempel 3. 3-(4'-Fluorphenv1)-6-methyl-l-indanon, Metode 5 Tu 300 g 3-(4-fluorphenyl)-3-(p-tolyl)-propansyre tilføjedes under omrøring til 2400 g polyfosforsyre, og den resulterende blanding opvarmedes til 100°C i 3½ time. Reaktionsblandingen hældtes på knust is. De udskilte krystaller sugedes fra og 10 vaskedes med vand, opløstes i ether, og etheropløsningen vask edes med 10% vandig natriumcarbonstopløsning og vand. Etheropløsningen koncentreredes derpå i vakuum, remanensen blev taget op i 100 ml diisopropylether, og n-hexan tilføjedes. De hvide krystaller, som skilte ud, sugeces fra og torredes, hvorved 15 vandtes 225 g 3-(4r-fluorphenyl)-6-methyl-l-indanon, som smeltede ved 68-70°C.

Eksempel 4. 3-(4'-Fluorphenvl)-6-fluor-l-indanon, Metode A.

En opløsning af 850 g 3,3-bis(4-fluorphenyl)-propansyre i 600 ml thionyichlorid kogtes under tilbagesvaling i 2 timer og 20 koncentreredes derpå i vakuum. Det rå syrechlorid blev derpå taget op i 2 1 carbondisulfid. 850 g aluminiumchlorid tilføjedes under omrøring og afkøling ved en temperatur på 10-15°C. Reaktionsblandingen omrørtes derpå natten over ved stuetemperatur, hvorpå den haldtes på knust is, og en liter koncentre-25 ret saltsyre tilføjedes. Blandingen ekstrahereaes derpå med methylenchlorid, og den organiske fase ekstrahereaes med vand og 1 N natriumhydroxydopløsning. Den organiske fase tørredes derpå over vandfrit magniumsulfat, behandledes med aktivt kul og koncentreredes i vakuum. Remanensen blev taget op i varm 50 diisopropylether, en uopløselig olie fjernedes ved dekante ring, og isopropylether-ekstrakten afkøledes. Krystallerne, som skilte ud blev suget fra og tørret, hvorved vandtes 670 g 3-(4 *-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanon, som smeltede ved 70-73°C. 1 På tilsvarende måde fremstilledes følgende indanoner med form len VjTl.

DK 162992B

Tabel 3

Ri R3 R2 Kp./Sm. Metode

H HH 73-75 A

6-F Η H 58-60 B

6-C1 Η H 84-92 B

H 4'-F H 112-117 A

H 4'-Cl 3 '-Cl' 112-114 A

H 4'-Cl 3’-CF3 olie, ikke C

renset

6-F 4'-F H 78-80 A

6-F 4’-Cl H 78-80 B

6-C1 41-F H 93-96 C

6-C1 41-Cl H 114-118 A

6-CH30 4 *-F H 87-90 A

6-CH3S 4 *-F H 64-66 A

6-CH3 4 ’-F H 68-70 A

6 (CH3) 2CH 4' -F H olie A

6-CF3 Η H olie, ikke C

renset

6-CF3 4 '-F H 140 / 0.2 mm C

6-CF3 4'-Cl H olie, ikke C

renset

6-CF3 4'-CH3 H olie, ikke C

renset

H 41-Br H 50-58 A

-18-

DK 162992 B

Eksempel 5. 3-Phenyl-6-chlor-l-indanon.

Metode B.

Til en suspension af 275 g 6-chlor-l-indanon (se M. Olivier og E. Marechal: Bull.Soc.Chim.Fr, 1973 (11, Pt.2) 3092-99) ) i 5 1800 ml carbontetrachlorid tilføjedes 300 g N-bromsuccinimid og 1 g dibenzoylperoxyd. Reaktionsblandingen opvarmedes under omrøring og tilbagesvaling i 2 timer, afkøledes og filtreredes for at fjerne udskilt succinimid. Filtratet ekstraheredes med 1 N natriumhydroxyd og vand, tørredes over vandfrit magnium-10 sulfat, filtreredes og inddampedes i vakuum. Den dannede olie blev taget op i varm diisopropylether, n-hexan tilføjedes, opløsningen afkøledes, og de udskilte krystaller sugedes fra og tørredes. Ved omkrystallisation af 420 ml n-hexan/diisopro-pylether (6/1) vandtes 238 g 3-brom-6-chlor-l-indanon, som 15 smeltede ved 62-64°C.

På tilsvarende måde fremstilledes 3-brom-6-fluor-l-indanon, som smeltede ved 62-64°C, og 3-brom-5-fluor-l-indanon, som smeltede ved 44-47°C.

Til en opløsning af 113 g 3-brom-6-chlor-l-indanon i 1400 ml 20 tør benze.n føjedes i løbet af 10 minutter 230 g aluminiumchlo-rid i små portioner. Reaktionsblandingen kogtes derpå under tilbagesvaling i 3 timer, afkøledes og behandledes med knust is og koncentreret saltsyre. Den organiske fase skiltes fra og ekstraheredes med 1 N natriumhydroxyd og vand, tørredes over 25 vandfrit magniumsulfat, behandledes med aktivt kul og koncentreredes i vakuum. Remanensen blev taget op i 450 ml varm n-hexan, afkøledes og filtreredes, hvorved vandtes 96 g 3-phe-nyl-6-chlor-l-indanon, som smeltede ved 84-92°C.

På tilsvarende måde fremstilledes 3-phenyl-6-fluor-l-indanon, 30 som smeltede ved 58-60°C., og 3-(4'-chlorphenyl)-6-fluor-l-indanon, som smeltede ved 78-80°C.

19 DK 162992 B

Eksempel 6. 3- (4 ' -Fluorphenyl) -6-tr ifluormethyl-l-indanon.

Metode C.

Til en opløsning af 40 g 3-(2-brom-4-trifluormethylphenyl)-3-(41-fluorphenyl)-propansyre i 750 ml tør diethylether tilføj-5 edes dråbevis 90 ml af en 20% opløsning af butyllithium i hex-an. Temperaturen holdtes mellem -2 og -5°C, og tilsatningsti-den var omkring 10 minutter. Reaktionsblandingen henstod under omrøring ved 0°C i l£ time, og derpå tilføjedes 400 ml 2 N saltsyre. Den organiske fase skiltes fra og ekstraheredes to 10 gange med en 10% opløsning af natriumcarbonat i vand, vaskedes derpå med vand og tørredes over vandfrit kaliumcarbonat. Efter filtrering og inddampning vandtes 23 g rå 3-(4'-fluorphenyl) -β-trifluormethyl-l-indanon. Olien destilleredes i vakuum, og der vandtes 17 g (57%) ren 3-(4'-fluorphenyl)-6-triflu-15 ormethyl-l-indanon, som kogte ved 140°C / 0.2 mm Hg.

Eksempel 7. 3-(4'-Fluorphenyl)-6-methyl-l-indanol.

En opløsning af 225 g 3-(4'-fluorphenyl)-6-methyl-l-indanon i 2,3 liter methanol behandledes med 90 g natriumborhydrid under afkøling og omrøring ved en temperatur under 20°C. Reaktions-20 blandingen omrørtes derpå ved stuetemperatur i 3 timer. Efter koncentrering i vakuum behandldes remanensen med vand, ekstraheredes med toluen, tørredes over vandfrit magniumsulfat, filtreredes og inddampedes i vakuum. N-hexan tilføjedes til remanensen, og det krystallinske bundfald sugedes fra og tørredes, 25 hvorved vandtes 208 g cis-trans 3-(4'-fluor-phenyl)-6-methyl- l-indanol som skinnende hvide nåle, der smeltede ved 122-127°C.

På tilsvarende måde fremstilledes følgende indanoler:

20 DK 162992 B

Tabel 4

Ri R3 R2 Srap. °C

Η K H 77-79 6-F Η H 94-99 6-C1 K H 95-97 H 4'-F H 68-72 H 41-Cl 3'-Cl 55-58 H 4'-Cl 3'-CF3 olie, ikke renset 6-F 41-F H 64-67 6-F 4'-Cl H olie 6-C1 4'-F H 136-138 6-C1 4'-Cl H 108-115 6-CH3O 4'-F H 95-97 6-CH3S 4'-F H 97-99 6-CH3 4 ' -F H 122-127 6- (CH3) 2CH 4 '-F H 101-104 6—CF3 Η H olie, ikke renset 6-CF3 4 *-F H 78-80 6-CF3 4'-Cl H 104-106 6-CF3 4'-CH3 H 78-79 H 4'-3r H 100-102

Alle indanolerne i tabel 4 - undtagen den første - er nye forbindelser. De vindes i form af en blanding af de geometriske isomere.

Eksempel 8. 1-Methyl-4-(3-(41-fluorphenyl)-6-fluor-indan- 5 yl)-piperazin dens isomere og dihydrochlorider.

Metode a).

Udgangsmaterialet, l-chlor-3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-i ndan, fremstilledes på følgende måde:

En oplosning af 52 g 3- (4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanol i

DK 162992B

250 ml tor toluer, afkoledes i isvand/ og en oplosning af 21 ml tbionylchlorid i 21 ml toluen tildryppedes ved en temperatur under 10°C. Reaktionsblandingen om.rortes ved stuetemperatur i 30 minutter og opvarmedes derpå langsomt til 60°C i et vand-5 bad, hvorpå denne temperatur holdtes i en time. Reaktionsblandingen behandledes derpå med isvand, ekstraher edes med en vandig natriumcarbonatoplosning og tørredes over vandfrit magni-umsulfat. Efter filtrering og inddampning i vakuum vandtes 55 g rå l-chlor-3-(4'-fluorphenyl)-6-fluorindan, som blev brugt 10 i det næste trin uden yderligere rensning.

En blanding af 55 g l-chlor-3-(4’-fluorphenyl)-5-fiuorindan og 110 ml N-met’nylpiperazin opvarmedes til en temperatur på 95°C natten over. Knust is blev tilføjet, og bundfaldet blev ekstraheret med ether. Etherekstrakten vaskedes med vand og 15 ekstraheredes cerpå med fortyndet eddikesyre. Den sure ekstrakt blev gjort basisk med 10 N natriumhydroxyd-opløsning og ekstraheret med ether. Etherekstrakten vaskedes med vand, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, behandledes med aktivt kul og inddampedes i vakuum.

20 Udbytte: 60 g urent produkt i form af en olie.

Olien blev behandlet med vand (200 ml) og koncentreret saltsyre til pH3 og henstod natten over i køleskab. Dihydrochlori-det, som skilte ud, sugedes fra og tørredes, hvorved vandtes 7,7 g cis-l-methy1-4-(3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)-25 piperazin dihydrochlorid i form af et monohydrat, som smeltede ved 261-267°C, og som stadig indeholdt omkring 4% af trans-isomeren.

Smeltepunkt af basen i form af monohydrat var 79-81°C. (Lu 13-163) .

30 Moderluden blev gjort alkalisk med 10 N natriumhydroxyd-opløs-ning, ekstraheredes med ether, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat og inddampedes i vakuum. Den dannede olie blev taget op i acetone og gjort sur med en mættet opløsning af hydrogen-chlorid i ether. Dihydrochloridet, som skilte ud, blev omkry-stalliseret to gange af methanol:methylisobutylketon (1:1), hvorved vandtes 16 g trans-l-methyl-4-(3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin dihydrochlorid som hvide krystaller, der smeltede ved 240-243°C. (Lu 13-092).

Indholdet af cis-isomer var mindre end 5% bestemt ved tyndt-40 lagskromatografi.

~22' DK 162992 B

På tilsvarende måde fremstilledes ved metode a) følgende in-danderivater med formlen I, som det kan ses i tabel 5. Hvor begge isomere blev isoleret, er isomer I den med lavest R^, når der elueres på silicagelplader med toluen-acetone-isopro-5 pylalkohol-NH3 ( 40:60:2:2) som eluent, og også den med den højeste neuroleptiske aktivitet. Renheden af isomerene er givet i procent.

Eksempel 9a. l-Isopropyl-4-(3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-in-danyl)-piperazrn, blanding, isomere og dihydrochlorider.

10 Metode b) .

En blanding af 200 g rå l-chlor-3- (4 *-fluorphenyl)-6-fluor-indan, 200 g 1-ethoxycarbonylpiperazin og 14 0 g kaliumcarbonat i 1 liter methylethylketon kogtes under tilbagesvaling natten over. Efter afkøling, filtrering, ekstraktion med vand og kon-15 centrering i vakuum blev remanensen taget op i ether og renset ved ekstraktion med vandig 1,5 N methansulfonsyre. Basen frigjordes med 10 N natriumhydroxyd, ekstraheredes med ether og tørredes over vandfrit kaliumcarbonat. Efter filtrering og koncentration i vakuum vandtes 200 g l-ethoxycarbonyl-4-(3-(4*-20 f luorphenyl)-6-f luor-l-indanyl)-piperazin.

Det rå produkt blev taget op i 1 liter n-butanol, og en opløsning af 200 g kaliumhydroxyd i 200 ml vand tilføjedes, hvorpå blandingen kogtes under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum, remanensen behandledes med 25 ether og ekstraheredes med vand. Basen rensedes derpå ved ekstraktion med fortyndet saltsyre, basen frigjordes med 10 N natriumhydroxyd og ekstraheredes med ether.

Efter behandling med aktivt kul og inddampning i vakuum vandtes l-(3-{4'-fluorphenyl)-6-fluor-2-indanyl)-piperazin som en tykt-30 flydende, rød olie, som ved henstand blev halvkrystallinsk. Udbytte: 140 g.

En blanding af 35 g 1- (3- (4 ’-f luorphenyl)-6-f luor-l-indanyl) -piperazin, 13 g isopropylbromid og 15 g kaliumcarbonat i 200 ml acetone opvarmedes under tilbagesvaling i 65 timer. Efter 35 filtrering og koncentrering i vakuum blev remanensen taget op i ether, ekstraheret med fortyndet saltsyre, frigjort fra den sure opløsning med 10 N natriumhydroxyd, ekstraheret med ether, og etheropløsningen tørredes over vandfrit kaliumcarbonat.

Efter filtrering og koncentrering i vakuum blev basen taget op

25- DK 162992 B

i acetone og behandlet med en mættet oplosning af hydrogen-chlorid i ether. Det dannede dihydrochlorid omkrystalliseredes af methanol,hvorved vandtes 5 g l-isopropyl-4-(3-(4 ' -fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin dihydrochlorid, som 5 smeltede ved 273-276°C. Kaldtes isomer II (Lu 17-043).

Den anden isomer isoleredes fra moderluden som base, der derpå omdannedes til dioxalat med oxalsyre i acetone og endeligt omkrystalliseredes af methanol, hvorved vandtes 6 g af dioxala-tet af isomer I (neuroleptisk aktiv isomer), som smeltede ved 10 213-215°C. (Lu 17-062). Den indeholdt 5-10% af isomer II.

Eksempel 9b. 1-(2-Hydroxy-l-propyl)-4-(3-(4'-fluorphenyl)- 6-fluor-l-indanyl)piperazin, blanding, isomer og dihydrochlo-rider.

Metode b).

15 Udgangsmaterialet, 1- (3- (4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin, fremstilledes som beskrevet i Eksempel 9a.

En blanding af 32 g 1-(4-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indan yl) -piperazin og 7 g 1,2-epoxypropan i 100 ml methanol hen-stod ved stuetemperatur natten over. Opløsningen filtreredes 20 med aktivt kul og inddampedes i vakuum. Den dannede olie blev taget op i 300 ml acetone og gjort sur med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether. Det udskilte dihydrochlorid sugedes fra og omkrystalliseredes to gange af ethanol. Der vandtes 13 g 1-(2-hydroxy-l-propyl)-4-(3-(4*-fluorphenyl)-6-fluor-l-25 indanyl)-piperazin dihydrochlorid som isomer I, der smeltede ved 255-258°C. Renhed 95%. (Lu 17-143).

Den første moderlud fra fældningen af hydrochloriderne blev koncentreret til halvt rumfang, hvorpå isomer II krystalliserede. Dihydrochloridet sugedes fra og omkrystalliseredes af 30 ethanol-ether (1:1), hvorved vandtes 1,1 g af isomer II, der smeltede ved 262-265°C. Isomerrenhed: 95%. (Lu 17-144).

Eksempel 9c. 1-(3-Phenyl-2-propenyl)-4-(3-(4'-fluorphenyl)- 6-fluor-l-indanyl)piperazin, isomerblanding og isomere som dihydrochlorider.

35 Udgangsmaterialet, 1-(3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin, fremstilledes som beskrevet i Eksempel 9a.

Til en blanding af 31 g 1-(3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-in

DK 162992 B

danyl)-piperazin, 13,3 g 3-phenylpropenal og 10 g 3A rr.oleky-larsi (pulver) i 400 ml methanol tilføjedes en måttet opløsning af bydrogenchlorid i ether til pH var 6. Derpå tilføjedes 7,8 g natriumcyanoborhydrid på een gang under isafkoling, og 5 reaktionsblandingen henstod under omroring natten over.

Blandingen filtreredes, koncentreredes i vakuum, 2 N natriura-hydroxyd tilføjedes til stark basisk reaktion, og basen eks-traheredes med ether og rensedes ved ekstraktion med 2N vandig methansulfonsyre, faldedes med 10 N natriumhydroxyd og reeks-traheredes med ether. Efter torring over kaliumcarfconat og inddampning vandtes 38 g af isomerblandingen som en olie. Isomerene adskiltes via oxalaterne som beskrevet i Eksempel 10, og der opnåedes 8 g 1-(3-phenyl-2-propenyl)-4-(3-(41-flu-orphenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin dihycrochlorid, isomer 15 I, som smeltede ved 263-265°C. Isomerrenhed: > 98%. (Lu 18-163) .

På tilsvarende måde fremstilledes forbindelser med formlen I opført i Tabel 6.

Eksempel 10. i-Cyclopropylmethyl-4-(3-(4'-fluorphenyl)-6-20 fluor-l-indanyl)piperazin, isomerblanding, isomere og deres hydrochlorider.

Metode c).

Udgangsmaterialet, l-cyclopropylcarbonyl-4- (3- (41-fluorphenyl) -6-fluor-l-indanyl)piperazin, fremstilledes’ på følgende 25 måde: Til en opløsning af 31 g 1-(3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-1-indanyl)-piperazin i 200 ml tør toluen tilføjedes 15 g cyc-lopropancarbonylchlorid. Reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter ved 70-80°C, afkøledes, og det udskilte krystallinske hydrochlorid sugedes fra. Hydrochloridet omdannedes til basen 30 ved hjalp af fortyndet natriumhydroxydopløsning, ekstrahere-des med toluen, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 40 g l-cyclopropylcarbonyl-4- (3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin som en olie.

35 En opløsning af 40 g l-cyclopropylcarbonyl-4-(3-(41-fluorphenyl) -6-fluor-l-indanyl)piperazin i 250 ml tor ether dryppedes til en suspension af 10 g lithiumaluminiumhydrid i 75 ml ether. Reaktionsblandingen kogtes derpå under tilbagesvaling

DK 162992B

natten over og hydrolysereces med vand. Etherfasen dekanteredes fra de uorganiske salte, som cerpå ekstraheredes to gange med ether. De kombinerede etherfaser ekstraheredes med 2N vandig methansul fon syre, basen frigjordes m.ed 10 N natriumhy-5 droxyd og ekstraheredes m.ed ether. Etherfasen tørredes over kaliumcarbonat, filtrereces og inddampedes, hvorved vandtes 38 g rå base.

Basen blev tacet cp i 400 ml 80¾ methanol og gjort sur med en måttet oplosning af oxalsyre i acetone. Det udfaldede oxalat 10 sugedes fra og kogtes m.ed en liter 80% methanol og afkøledes derpå til stuetemperatur. Oxalatet suceces fra og om.dannedes til basen m.ed fortyndet r.atrium.hydroxyc-oplosning, ekstraheredes med ether, tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, filtrereces cg inccampedes i vakuum. Basen blev taget op i 200 15 ml ethanol cg gjort sur med en måttet oplosning af hydrogenchlorid i ether. Det udskilte dihydrochlorid filtreredes fra og tørreces, hvorved vandtes 17 g 1-cyclopropylmethvl-4-(3-(41-fluorphenyl) -6-fluor-l-indanyl)pipe-razin som hvide krystaller, der smeltede ved 254-256°C. Isomer 20 I > 99% isomerrenhed. (Lu 18-157).

De kombinerede filtrater fra udkrystallisering af oxalaterne inddampedes, og remanensen omdsnnedes til basen med fortyndet natriumhydroxyd, ekstraheredes med ether og omdanr.edes til di-hydrochloridet som beskrevet for isomer I. Der vandtes 3 g af 25 isomer II, isomerrenhed > 98%, som smeltede ved 260-262°C.

(Lu 18-158).

På tilsvarende måde fremstilledes forbindelser med formlen I, som det fremgår af Tabel 7.

Eksempel 11. l-Methyl-4-(3-(4 ' - fluorphenyl)-6-fluor-l-in- 30 danyl)piperazin og dets dihydrochlorid.

Metode d) .

Udgangsmaterialet, l-methyl-4-(3-(4'-fluorphenyl)-3-hydroxy-6-fluor-l-indanyl)piperazin, fremstilledes på følgende måde:

En opløsning af 13,5 g 1-methylpiperazin i 30 ml tør toluen 35 dryppedes under afkøling og omrøring til en opløsning af 14 g 3-brom-5-fluorindarnn i 180 ml tor toluen ved en temperatur under 10°C. Reaktionsblandingen omrortes derpå en time ved 5°C og en halv time ved stuetemperatur. Efter frafiltrering af me- -26- des over vandfrit kaliumcarbonat, behandledes meØKjctlØ^Ø^^ B og inddantpedes i vakuum, hvorved vandtes 12,3 g af en brun olie, som krystalliserede fra en blanding af isopropylether:petroleumether (1:1). Udbytte: 10 g 1-methyl-5 4-(5-fluor-1-oxo-indan-3-yl)piperazin, som smeltede ved 102- 103°C.

Til en opløsning af 4-fluorphenylmagniumbromid i ether, vundet af 21 g 4-bromfluorbenzen og 3,2 g magniumspåner i 100 ml ether, tildryppedes 23 g l-methyl-4-(5-fluor-l-oxo-indan-3-10 yl)piperazin i 130 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen kogtes under tilbagesvaling i 2 timer og hydrolyseredes derpå med is og en mættet ammoniumchloridopløsning. Den udskilte base ekstraheredes med ether, vaskedes med vand og tørredes over vandfrit kaliumcarbonat. Efter behandling med aktivt kul og 15 inddampning i vakuum vandtes 28,7 g krystaller, som efter om- / krystallisation af isopropylether gav 22 g l-methyl-4-(3-(4'-fluorphenyl)-3-hydroxy-6-fluor-l-indanyl)piperazin, som smeltede ved 136-139°C.

20 En blanding af 10 g l-methyl-4-(3-(4’-fluorphenyl)-3-hy- droxy-6-fluor-l-indanyl)piperazin, 80 ml iseddike, 50 ml 57% jodbrintesyre, 6,3 g rødt fosfor og 3 ml vand kogtes under tilbagesvaling i 4 timer. Efter filtrering gjordes opløsningen basisk med koncentreret ammoniakvand og ekstraheredes med 25 ether. Den organiske fase vaskedes med vand og ekstraheredes med fortyndet eddikesyre. Den sure ekstrakt blev gjort basisk med 10 N natriumhydroxydopløsning og ekstraheret med ether.

Den organiske fase tørredes over vandfrit kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes i vakuum, hvorved vandtes 4,5 g base i 30 form af en olie.

Basen blev taget op i acetone og gjort sur med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether. Hydrochloridet, som fældede ud, blev suget fra og omkrystalliseret af methanol, hvorved vandtes 4 g l-methyl-4-(3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indan-35 yl)piperazin dihydrochlorid, som smeltede ved 265-269°C. (Isomer II) .

Eksempel 12. l-Methyl-4-(3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl) piperazin og dens cis-isomer.

Udgangsmaterialet, l-methyl-4-(3-(4’-fluorphenyl)-6-fluor-l-40 indenyl)-piperazin, fremstilledes på følgende måde:

Pn a f "7 Λ Ί — - Λ _ f "2 _ t A ^ mm. f 1 nrtf \ -,¾ Γ ΠΥ17·· -4.1- 6-fluor-l-indanyl)piperazin, 40 ml koncentrer βϋ^^θ2992 B 20 ml iseddike kogtes under tilbagesvaling i en time. Reaktionsblandingen hældtes derpå på knust is, gjordes basisk med ammoniakvand og ekstraheredes med ether. Den organiske fase 5 tørredes over kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes, hvorved vandtes 6,5 g af en gullig olie. Olien blev taget op i kogende petroleumether, hvorfra der ved afkøling udskiltes 2,5 g 1-me thyl-4- (3- (4' -f luorphenyl) -6-f luor-l-indenyl) pipera- zin, som smeltede ved 74-76°C.

10 Til en opløsning af 4 g l-methyl-4-(3- (4 '-fluorphenyl) -6-flu-or-l-indenyl)piperazin i 100 ml ethanol tilføjedes 0,4 g Pt*^, og den resulterende blanding hydrogeneredes i en time i et Parr-apparat ved stuetemperatur og 3 atmosfæres tryk. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes i vakuum, den dannede 15 olie blev taget op i acetone og gjort sur med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether. Det udskilte hydrochlorid sugedes fra og tørredes, hvorved vandtes 4,3 g cis-l-methyl-4(3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin, som smeltede ved 265-269°C.

^ Eksempel 13. Metode f).

Λ-Λ /°“Λ 'ru-TN /N *CH\ I! \_/ nch,oh I N-< ^COOC-H-

—- X

LiA1H4 f >|

Ψ V

F

Udgangsmaterialet fremstilledes ifølge metode b 1) af 31 g 1-(3-(4 '-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin og 30 g bromdiethylmalonat, hvorved vandtes 53 g 1-bis(ethoxycarbon- 25 yl) me thyl-4- (3- (4 '-fluorphenyl) -6-fluor-l-indanyl) piperazin som en olie.

De 53 g olie i 200 ml ether dryppedes til 8 g lithiumalumini-umhydrid i 100 ml ether ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen kogtes derpå under tilbagesvaling i 2 timer og 30 hydrolyseredes derpå med vand. Efter filtrering rensedes basen ved ekstraktion fra etherfasen med fortyndet saltsyre, hvorpå -28-

basen frigjordes med 10 N nafcriumhydroxyd-opløsnjij^ B

heredes med ether. Etherfasen tørredes over kaliumcarbonat, filtreredes og inddampedes, hvorved isomerblandingen vandtes som en olie.

5 Isomerene adskiltes via oxalaterne som beskrevet i Eksempel 10, og derpå omdannet til dihydrochloriderne. Udbytte: 6 g 1-(1,3-dihydroxy-2-propyl)-4-(3-(41-fluorphenyl)-6-fluor-l-indan-yljpiperazin dihydrochlorid (isomer I 99%), som smeltede ved 245-247°C, (Lu 18-134), og 1,6 g isomer II (renhed 95%), som 10 smeltede ved 250-252°C, (Lu 18-135).

Eksempel 14.- Dekansyreesteren af 1-(2-hydroxyethyl)-4-(3-(4’-fluor-phenyl)-6-fluor-l-indanyl)-piperazin.

Til en opløsning af 8,5 g 1-(2-hydroxyethyl)-4-(3-(4'-fluorphenyl) -6-f luor-l-indanyl) piperazin i 250 ml acetone tilføje-15 des 10 g dekansyrechlorid, hvorpå reaktionsblandingen kogtes under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur tilføjedes en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether til pH3. Det dannede dihydrochlorid filtreredes fra, vaskedes med ether og tørredes, hvorved vandtes 12 g dekansyre-20 ester af Lu 13-117, som smeltede ved 221-225°C. (Lu 17-146).

På tilsvarende måde fremstilledes:

Basen af Lu 13-117 behenat, 1-(2-hydroxyethyl)-4-(3-(4'-fluorphenyl) -6-f luor-l-indanyl) piperazin behenat, som smeltede ved 60-61°C. (Lu 18-017).

25 Dihydrochloridet af Lu 13-117 palmitat, 1-(2-hydroxyethyl)-4-(3-(4'-fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin palmitat, som smeltede ved 227-229°C. (Lu 18-018).

Dihydrochloridet af Lu 18-012 valerat, 1-(2-hydroxyethyl)-4-(3-(4'-fluorphenyl)-6-trifluormethyl-l-indanyl)piperazin 50 valerat, som smeltede ved 220-223°C. (Lu 18-131) .

Dihydrochloridet af Lu 18-012 dekanoat, 1-(2-hydroxyethyl)-4-(3-(4'-fluorphenyl)-6-trifluormethyl-l-indanyl)piperazin dekanoat, som smeltede ved 198-200°C. (Lu 18-184).

Eksempel 15. (+) og {-) l-methyl-4-(3-(4*-fluorphenyl)-6- 55 fluor-l-indanyl)piperazin og deres dihydrochlorider.

Φί 1 Ar\1 rtieni nn af *3 G η 1 .na tK«r1 .Am /7« t A I —f 1 1 \ — ·29' DK 162992 Β fluor-l-indanyl)piperazin, (Lu 13-092 base, ren isomer I, ra-cemisk blanding), i 300 ml ethylacetat tilføjedes 44,5 g (+}-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyre, og blandingen opvarmedes indtil en klar opløsning var opnået. Blandingen henstod i køleskab nat-5 ten over, det udskilte bundfald filtreredes fra og omkrystalliseredes af 200 ml ethylacetat og 200 ml acetone, hvorved vandtes 24 g (+)-0,0'-dibenzoyl-D-vinsyresaltet af (+)-iso-meren af Lu 13-092, som smeltede ved 145-146°C. Dette salt omdannedes tix aen frie base med fortyndet natriumhydroxydop-*0 løsning, ekstraheredes med ether, tørredes over magniumsulfat og inddampedes i vakuum. Basen blev opløst i acetone, som derpå blev gjort sur med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i ether. Udbytte: 12 g (+)-l-methyl-4-(3-(4'-f luorphenyl)-6-fluor-l-indanyl)piperazin dihydrochlorid, som smeltede ved 249-251°C. + 19,8° (c = 5%, MeOH) , (Lu 17-151).

Den første moderlud fra Ο,Ο'-dibenzoyl-D-vinsyre fældningen inddampedes i vakuum, og remanensen omdannedes til den frie base med fortyndet natriumhydroxydopløsning, ekstraheredes med ether og tørredes over magniumsulfat. Efter filtrering og 20 inddampning blev basen opløst i 150 ml varm ethylacetat, hvorpå 10,5 g D-(-)-vinsyre tilføjedes. Efter afkøling filtreredes bundfaldet fra og tørredes. Udbytte: 28 g, som smeltede ved 200-202°C.

Efter omkrystallisation af 500 ml methanol vandtes 18,5 g (-}-25 isomer af Lu 13-092 som D-(-)-tartrat, der smeltede ved 207-209°C. Tartratet omdannedes til basen, som fældedes som dihydrochlor idet i acetone som beskrevet for (+)-isomeren. Udbytte: 10 g (-)-l-methyl-4-(3- (4 1 -fluorphenyl)-6-fluor-l-indanyl) piperazin dihydrochlorid, som smeltede ved 252-254°C, 20 [«/=19,8° (c = 5%, MeOH), Lu 17-152.

D

-30-

DK 162992 B

£££££ g Ξ s ε g εεεεεεεεεεγ^γνΐν °x iisåiisiiiiss^SslBls r

Ot-'NJMNJUVOOOO^W'J^U ^ ° <n c\ o c\ cr\ _ — - = = = = = = =1 i i i i = = = - “ - - *

- η o o o ^ M

"3 '•J H- l·- U) U) __ CJUJWCJLJUJLJU) I I I I I I |1=_ — — — — — — — '“t^j nnoonnon *·*·*· Γ I I I I I 11= = = = = ,',' - = = - - ΟΠΠΟΠΟΟΠ -n —i—i ^ !—1 ^ 1—» t— t— l—1 __ no = = QG Q Q 22 = = ' w! € "S "g Mn “q η n “o mq G 2 G NQ "G G ~G "g ^ & * *

^ "i j2 j2 w~ w~ Mg Mo w~ u~ w~ *°2 M2 W M§ M2 “ “= "I

-„o o"” ~ M

= = ςτ· hwhhhmmhShhhhhh^|hhhm h oo^ooovaoooooooo ? & H O O ΰ #3 C30JOOOO*JinOOOOOW«JU£OUlO© ™ (£} NJIOW MNJiONJtOMMMfOi—1 w = ssa^sssasssssE" s - s £ s 1 ° c-D.o.crCiao-c.CL.CLCiaCiCrcr £* ? & £ £ E ϋ· e S t '£ £ Ϊ= £ = = = = S S ? S = = = ui 9 i nuuu ° n £ e * * * S S S 3 3 3 3 2 3 3 3 3 2 3 3 g- g- £ g.g.aoog.00^ g. Ill . . i . . i lj lj u p I--* p p H H ^ ^ Λ 000 OOOOOOOOO ° °°° p ri η π p. p. p.

£ ft £ £ £ α £ α £ Ε ei & ο] α. c- α =r rr = α =Γ Κ *< Η· *< α α α ~ 2* ι-ι η μ *< 2 CU D D Ο. 2, Γ1* rr ft σ fc> rr

_31_ DK 162992 B

SSSSSSSG « ® a

I I I I I i · ' ' ' (D

OOMOOOOh- £ V

«Ο C\ CT> mvn 2

\DOUiOC0C\O»·1 °0 VD Z

• cncvcncncrioocri i i i I i i i i .-- —

U> LJ

= “ ^ ^ ΓΓ S3 on n> m (-> £·£>Χ>£·ί>*··Ρ··Ρ· ΛΛ.

1 I I l I I I I I I

-π-'ΐ-η-π-η-^-π-π OO S3

I— H-· W

G G , i i , η n ^

No NG 3 G Q G s Q No Mo S

aSSSS*-*3*-* m — u_i

f0 Μ Μ Μ Μ N> -- M

ο o ~ ~ “* 2 S ο o S3 ^ o o o g m -- = ^ nossa-go on o S3 ~ n: S « Ν’ Ν’ NJ to ft go ο o w

= - s = IS

rr Η Η Η Μ Η Η H £ H g HHHmmohh «*»3 ^OMSOOOOO !3S t-{ ο Ο *N o o o o ^^rorotoroM £ £ 3 MCoj^cj-J-n*·0'-’ a\t_. rn 1 1 Λ (O NJ to H -J to to 0

MMtOtOtOMr-'~-J ... .. O

hcoauoau* TV

CjUCDtOA-OO1 -ΟΛ> t/ o ft a a a ir f Si £;

CJ x *-· Μ Η- t- 0» IS V V

SMKKKKCD(t> %a

o Dj Qj a a mV

ΓΓ M H 11 1 2 3 o 0 ° ° no noon 2. 2.

= = = = MM

M t- M M o O

8 8 8 8 S 8 ε ε ε s

32- DK 162992 B

£E£cccc££ ££ = ££ δ 1,1 * i 1 I ! 1 f I I t I ^ OOOOOOOP'P' t-1 Μ o O Η1 1 5^U3^^COCOtsJM M G ίί ΰ

Ul VDO^JCX) U M S' W O CD VO H

TTTTTTTTT T T T T T »

nononoono £ £ £ £ £ M

— ·— ·—'Ml-^' H1 H1 H* r-1 r“· r~ u) u> U) ω u) _cn________—_—-- .” f f i" 1 I 1 I I I I I > > s J i—* l—· Η—* I—1 Ξ: " s κ K — *- “ Sn) G G G G H g 5 »

n “η “o η o "π "η o π t£ Mo mq G G a E

H ΞΚΚΗΞΠ··^—-«*-*·—·—

WtONJWWtOtOWCO C^M tO WUJ rn O O O O i o o ^ SK == 2 - ^ H, ~ o

I-S

r+

_________________——--- W

P

ft πηη^ηηημ η ηη h.

VhYmVVVhhhh O

lOOVDOVDVOOCDCD VOVDCDVDVS 3 <*>

tno-t-o-JCDCovom σ> o o o Q

ΓΟίΟΗΜΜΜΓΟ M to M to M fO M

(.j^^JUlÆkLTI^OOU) ii.£»Æ»UlW 3 ^MO-je'M^oacnu^æcn y

I I i i I ! I I I I I I 1 I

M fOMNJtOMMCJM MNJfONJ fO O

LjA.-OCit-fl-JtnU1·*^ ,6», Ja. i* U> O

jp Λ, i» l-J O V-1 I-4 O vnO-JIOCD

αα&α-αο-ε^σα ααααα S; P- p. Η- P· P· F· P Η- P- Η- P· Η- P· _* t’t’JUD'SK'P' D- " Ϊ 7 ? o, Di Bi b> Bi α Di & o, α Οι b α wwpppptt n *“1 Pt Pt I~t

oOOOOOO 0 O O O O O

onoooon £ g- g- £ £ 3* rr pr pr K 3Γ “ - ~ ~ ~ p" 0000000 o o o o o o p. p. p. P. p. P. ϋ i. P· P· P- P- P- c, a α o* o* d« - Bi g, α Bi b α d.

s rr ?3 y 3 _ w< ·< <0 < 0 3^ α α α 3 Di s ·< nu no η o o* tu iu di Pin

rr ft rr rr P

ΓΤ

.33- DK 162992 B

S££££££5£ VYT’T'T1 & iii°S°2S2 S S S S S * •

ciocncncnooc^«^ T T T T T

όοπήόήηητ Q o n o o ^ % <-„ 4,4.4.^-4^^^0 -4 4. 4. 4. 4.

ΞΞ Z Z Z ·* S

________—-----Ι-Ϊ

---—“ P

~ ^ G G G 2 § n o Q = " if -a Wo Mo o g o G G *L Q 9 S ^ “

L0U)tOtOUJU>U>t-0 M WQ UQ W0 M0 ^ O

2 2 2 2 ~ ~ 29229 s tn p _________.__.___1—- π- ΗηΗηΗηΗη | η » η h S £ V-VVVS^o£lo^o»o ,8

OOOOVOOV»^ U) W (J1 l/ι O O O O

A.O'JOOO-JOS ^ W hj

Uj tO (Ο I—1 (O μ fj M W LjUILnUO to 0noc3C0U3NJN;w^ 3 UNjOA.tOO'JC'f-1 i II II Ό i I 1 1 1 1 I · ' ^ ^ m ro to rOMMCDfOM fOMM £ £n o U) o 0 -o c\ o ro ro ^ S' £ £ £ £ i s ? S t S S· I I S ,7 c, α c- ° o α α c- h^h^1 338 & SS °8 s- s- i o i l ϊ. ϊ ; s ? 0 O S' l 0 0 0 oooo z ε ε ε ε ε ε ε ε ε •<5* ^ α3 α α 2 I η « "3 Ρ £ι

34 DK 162992 B

VSU3 HH 1—’ I—’ I—1 '—’

ca CD CD CO 03 CD CD CO O

\ V. II I I I I O'

i—. i—> O O Η O Η Μ O

vDO ό ό CO o 00 CO

ui js. cn uj ui nj Z

0 π ? cno o c\ c\ ci

II I I I I

- — no noon a 3 73 ^ *3 h' u> CJ U) U) CJ U) -O Χ> Α.Λ - 30

Il II till ^ = = no 7371^71 1 Ί j-ι Η x x =:=: =: s a s 3 — ~ ro

_____ -._ D

-— σ

O O

I 3 1-1 i η η o to --. ~

on ax Q G G

w to n Q / \ o ^ ^ M £

nn = — G G 3 „ ^ ^ S

33 to to 3 3 ·^- *» -*· π toto O Oto to O I O £ O O 3 3 0 0 3 0 = “ 3 3 3 3 to 3 » O rr HH H **

HH HHHHHH W

vv vivvvv dø i VD o VO VD O VO VO VO (0

UJUl C\ O CO.AVO-O P

toto I—' tO H1 tO 5—* tO CD

c\cn CD LJ ui C~v v£> 3 cn cd mcDtoc\cocn Ό II II I III ·

toto H tO H to to to O

^JC\ OD CD C\ O ·£> O

toto O Λ CD O Ό CJ Qs & C· D* DiCliDi μ. Η· Η- Η· O Η* Η- P* 33 33 W 333* ι<ν< n> α. α Di c. & o. ø>

7 ti 11 ti 17 P

0 0 0 0 o o o o η o o o o o 3 3 3 3 3 3 3

Η H HH Η Η H

o o o o 0 O O

11 7 1 1 »1 1 > . · . . i_i. U. I_i. kø.

35 DK 162992 B

lj l_J I—' Τ'

MM H-M £ ^ OD O

Ό -i -J "J ® ^ |d i 1 i· « ' o o

ΜΗ Η H ° 2 CD

njm mm f; 2 cd 3 CD VD tO M *0 Ό p (Τ' σ» σ> σ* σ' σ' II I 1 I μ η η η η οπ * Μ ^ J5 J- CO C0 Λ. Λ· Α. Λ· ^ ^ ^ ιι ιι Λ Λ ^3 V *} nd ο ^ ^ _··—· ·—> SJ3 Μ *—« ·“· *’""* 1*0 η η η η G G ι = = = = ~ “ Π G G G G G G sf to* ι*Γ ω w ^ n-o—O 53 i-3 W W W I—· »— βι toto toto 10 10 uT i u" σ o o

•Ύ* UJ

►—« * a\ Η Η M W Μ H- H H HH H t/*a

V IV o O

\& KD O ϋ q a

O tn UlO VOO o O

tn p to to to to ^ , a -o cn tom λ-Ό

CD O <f Y Y I

il i’ J, i to O

toto toto ^ ^ rnO

cd cn ui tn λ. m ^ o to to to to

d d d d d CT S

p. p* Ρ· Ρ· H* Ct M 5· 3-3* 53· « £ *< *< *< *< o ° d d d d g* t-t 0 0 o o o 0 o o o o o p.

3Γ 3· y ^ ^ M

Μ Η Λ S* n o o o 0 0 O p ι-t H *1*1 !j ρ.

Ρ· Ρ· η p· Η £_, d d d d d 3·? 3·? *< 3 *< 3 Øj h· Cl h* η i n i

36 DK 162992 B

i—« i—* J*

'j æ O

i i O*

I—' M fD

ΟΊ

0 VO O

n ct\ σ>

I I

^ ja t—· λ.

1 I

^ ^ J3 ot S = 3

tO

O O ^

to to O

Ξ S CT

ui ui ja o •C. h

H

HH H·

Cfl

O

0 vo tfp 3

CD Ό O

M

to to

Cl 1/1 Cfl co o 3 1 I Ό to to Ό cn 0 o to n o< or o«

t->- o H· θ' 3 =T K H-K

a or a n ‘c n o o- o o n o θ' Ε» 0Γ H rr i—

O O

n rj Η* H· a a

DK 162992 B

De nye indaner med formlen I blev testet farmakologisk på forsøgsdyr ved hjælp af følgende metoder: 1) Methylphenidat antagonisme

Observationsbure bestående af 5 sektioner hver med målene 12 x 25 x 30 cm. Hvidt bølgepap.

NMRI hanmus 18-25 g.

Dosering og udførelse: Doserne af teststoffet vælges fra den faste dosisskala. Teststoffet indgives i.p. eller p.o. i doserne 0, 1/4, 1/16 og 1/64 af den bestemte "i.v. LD^q". Ved uopløselige stoffer anvendes 0, 1/8, 1/32 og 1/128 af den bestemte "i.p.LDgg". Der anvendes 4x6 mus, 2 eller 24 timer efter teststofinjektionen gives methylphenidat, 60 mg/kg s.c.

Efter indgiften af methylphenidat anbringes musene i observationsburene, 2 i hvert bur i nøjagtig een time. Burene står på bølgepap, hvor "bølgerne" er vendt opad. Det undersøges, om musene har gnavet i bølgepappet eller ikke. Hvis der ikke er gnavet, har stoffet virket antagonistisk. Hvis et eller flere af kontrolparrene ikke har vist gnavning, skal undersøgelsen laves om, og det fundne resultat skal ikke registreres.

Resultatet opgives i fraktioner således: 0/3, 1/3, 2/3 og 3/3, hvor 0,1, 2 og 3 er det antal par, der ved den pågældende dosis ikke har gnavet.

Resultaterne beregnes som den dosis (ED^), som giver antagonisme i 50% af forsøgsdyrene.

2) Amfetamin antagonisme (ED<-0 mg/kg i.p.)

Hanrotter, 230-270 g.

38 DK 162992 B

Dosering og udførelse: Doserne af teststoffet vælges fra den faste dosisskala. Teststoffet indgives i.p. i en rimelig dosis set udfra den bestemte LD^g. 2 timer efter injiceres med amfetamin sulfat 13,6 mg/kg (~10 mg/kg amfetamin base) i.v., 5 hvorefter rotterne enkeltvis anbringes i burene. Burene er anbragt på hvidt bølgepap.

Der anvendes 5 rotter pr. dosis, og efter 55 og 65 minutters forløb iagttages rotterne. Observationstid: 1 min. Der iagt tages for stereotypi (hovedbevægelser, tvangsgnavning og 10 slikning). Når der ikke er stereotypi, har stoffet virket antagonistisk. Virker stoffet fuldt antagonistisk, anvendes et nyt hold rotter ved en lavere dosis. Er der ingen effekt af stoffet, anvendes en højere cosis.

Resultatet angives som fraktioner: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5 og -1·5 5/5, hvor 0, 1, 2, 3, 4 og 5 betegner det antal rotter, der ved den pågældende dosis ikke er stereotype.

Resultaterne beregnes som for den foregående testmetode som ED50 i mg/kg.

3) Katalepsi net, rotter, max.

20 Apparatur

Lodretstående trådnet, 50 x 49 cm, masker lxl cm> tråddia-mater 2 mm.

Stopur.

Dyr: Hanrotter, 180-200 g.

25 Dyrene bringes til CNS-laboratoriets dyrerum mindst 16 timer før forsøget og anbringes i Macrolon-bure type III, 5 i hvert bur.

Dosering: Testdoserne vælges fra den faste dosisskala, og der anvendes 4 doser. Der anvendes 5 rotter pr. dosis, og test-30 stoffet injiceres subkutant (injektionsvolumen 5 ml/kg) eller per os (5 ml/kg). Dyrene skal mærkes inden doseringen.

DK 162992 B

Udforelse og registrering af resultater

Til bestemte tider, nemlig 60, 120, 180, 240, 300 og 360 minutter samt 24 timer efter stofindgift, undersøges det, om rotterne er kataleptiske. Dette gøres ved at anbringe rotten midt på det lodrette net oc iagttage, om rotten bliver sid-5 dende midt på nettet. Hvis den bliver siddende stille i 15 sekunder, betragtes rotten som varende kataleptisk og gives karakteren +. Hvis rotten er meget "slap" og glider passivt ned ad nettet, betragtes den som ikke kataleptisk. Hvis rotten klatrer op eller ned ad nettet, er den heller ikke katalep-10 tisk. I begge tilfalde gives karakteren

Bedømmelsen af hver rotte noteres på forsøgsskemaet, som findes på bagsiden af hullebilaget. På selve hullebilaget angives resultaterne som fraktioner således: 0/5, 1/5, 2/5, 3/5, 4/5 og 5/5, hvor 0, 1, 2, 3, 4 og 5 er det antal rotter, der har fået karakteren + ved det tidspunkt, hvor den pågældende dosis af teststoffet har haft den stærkeste virkning i de første 6 timer.

4) Mouse Grid shock Hanmus, 20-23 g.

20 Speciel stimulator med bur.

Forsøgsgang

Apparatet indstilles som følger: Frekvens = 20 Hz, impulsbredde = 5 msec., områdeknappen stilles på 1 mA, og triggerknappen (mikrofonforstærkerens følsomhed) drejes helt til venstre.

25 Herved opnår man en uendelig række af ens impulser.

Apparatet startes ved at trykknappen længst til venstre trykkes ind. Stimulatoren er klar til brug efter få sekunder, hvorefter startknappen til motordelen trykkes ind. Ved at trykke igen på denne startknap, kan man standse motoren.

DK 162992 B

Dyrene mærkes og anbringes enkeltvis på trådbunden, og smertetærsklen bestemmes ved at lade strømstyrken vokse, ind til musen piber. Herved afbrydes strømmen automatisk via mikrofonen.

Der anvendes 5 mus/dosis. Hvert dyr er sin egen kontrol.

5 Teststoffet injiceres i.p. i doserne 1/2, 1/4 og 1/8 af den bestemte "i.v. LD^g". Ved uopløselige stoffer anvendes doserne 1/4, 1/8 og 1/16 af "i.p. LD^g" · Reaktionen måles 15 og 30 minutter efter indgift af teststoffet. Endvidere undersøges teststoffet efter peroral indgift i doserne 1/1, 1/2 og 1/4 af 10 den bestemte "i.v. LD^g", og smertetærsklen bestemmes for og 30 minutter efter den perorale indgift af teststof. Også her er hvert dyr sin egen kontrol. Uopløselige stoffer undersøges i doserne 1/2, 1/4 og 1/8 af "i.p. LD^g".

Analgetisk effekt foreligger, hvis musens smertetærskel er ø-15 get udover den værdi, den viste før stofbehandlingen (kontrolværdien) . Udregningen foretages som en "on-line-procedure" på EDB-terminalen.

5) ^H-Dopaminoptagelse i synaptosomer in vitro.

Forsøgsdyr: Rotter, 180-220 g 20 0,32 M rørsukkeropløsning indeholdende 1 mM nialamid.

Krebs-Ringer-fosfatbuffer, pH 7,4

Millipore filtre (HAWPO 2500, 0.45 ja) 3,4-dihydroxyphenylethylamin [*ethyl-l-^H(N)J = ^H-3

Dopamm ( H-DA) .

25 spe. act. app. 15 Ci/mmol, New England Nuclear

Thomas Tissue Grinder, spillerum 0,004-0,006 inch.

Fremgangsmåde

Forsøgsdyrene dræbes ved et slag på hovedet, blodet udtømmes og hjernerne fjernes. Hjernen anbringes på en forkølet glas-50 plade, og de to corpura striata skæres ud og homogeniseres forsigtigt i 40 rumfang iskold 0,32 M rørsukkeropløsning indeholdende ImM nialamid, idet der anvendes en håndhomogenisator med en teflonstøder. P2~fraktionen (synaptosom-fraktionen) vindes ved centrifugering (600 g, 10 min., 25000 g, 55 min.

-41- DK 162992 B

4°C) og suspenderes i 40 volumen modificeret Krebs-Rincer-fos-fatbuffer, pH 7,4. Til 200 yul af synaptosomfraktionen på is tilføjes 3700 yul Krebs-Ringer-fosfatbuffer indeholdende forsøgsforbindelsen. Efter en preinkubation ved 37°C i 5 minutter 5 tilføjes 100 ul 3H-DA (endelig koncentration 12,5 nM), og pro-verne inkuberes i 5 min. ved 37°C. Inkuberingen afsluttes ved at filtrere prøverne i vakuum gennem Millipore-filtre med en vaskning af 5 ml buffer indeholdende 10^uM ikke-mærket DA. Efter solubilisering af filtrene i 1 ml cellosolve bestemmes ra-10 dioaktiviteten ved flydende scintillationstalling efter til-føjelse af 10 ml Insta-Gel. Den uspecifikke binding af H-DA bestemmes ved inkubering af kontrolprøver på is i stedet for ved 37°C.

Alle eksperimenter udføres tre gange.

15 Middelvardien af alle kontrolprøver og isprøver beregnes. De målte cpm (counts per minute) i prøverne afsattes mod forsøgsstofkoncentrationen på semilogaritnisk papir, og den bedst passende S-formede kurve tegnes. IC50-vardierne bestemmes som koncentrationerne, ved hvilke optagelsen er 50% af optagelsen 20 i kontrolprøverne / optagelsen i isprøverne.

De opnåede resultater fremgår af tabel 8, hvor de opnåede effekter sammenlignes med chlorpromazin, fluphenazin og halope-ridol, forsåvidt angår de neuroleptiske effekter, og med morfin, codein og dextropropoxyphen for de analgetiske effekter, 25 idet "Grid Shock"-testen anvendes til sammenligning.

-42-

DK 162992 B

Tabel 8

MePh Amphet- LD50 antag. amin Katalep. Forhold Grid Shock ED50- antag. Katalep.

Kode nr. 2 h i-p> ed50 Air.phct _

Lu 13-092 4-2 14.8 81 5.5 1.3 80

Lu 13-117 3 6 79 13 o.63 113

Lu 14-036 1.6 2.3 3.7 1.6 5/46 129 LU 14-063 29 >40 >40 5 80

Lu 14-068 1.3 1.6 1.5 0.9 0.31 94

Lu 14-069 5.7 >20 >40 5 65

Lu 17-048 0.6 6.7 4.8 0.7 0.16 80

Lu 17-050 3.4 9.4 7.7 0.8 0.63 80

Lu 17-053 1.3 9.1 6.2 2.5 68

Lu 17-055 1.2 10 7.2 0.7 5/36 68

Lu 17-056 20 5 10

Lu 17-062 1.3 10 14 1.4 5 113

Lu 17-066 1.6 18 >160 8.9 2.5 >160

Lu 17-068 0.8 1.8 1.3 0.7 0.31 94

Lu 17-069 0.8 5.6 6.7 1.2 0.63 56

Lu 17-111 2.3 7.8 7.1 0.9 1.3 - 69

-43- DK 162992 B

Tabel 8 (fortsat)

MePh Arr.phe t- antag. amin Katalep. Forhol Grid ^DS0 ED50 antag. Katalep_^ shock i.v.

Kode nr. 2 h i-p. ED5o p.o. Amohet__

Lu 17-120 3.2 >20 2.5

Lu 17-121 2 10 3 o.3 o.63 68

Lu 17-127 0.4 0.3 0.5 1." °·31 80

Lu 17-129 0.3 1.8 0.3 0.4 5 SO

Lu 17-143 1.2 5.4 16.6 3.1 41·3 130

Lu 17-151 1.0 6.1 15.4 2.7 0.63/25 113

Lu 17-152 17 >30 >320 S

Lu 18-012 o.c3 0.16 o.3 2 0,8 ^

Lu 18-023 1.1 0.2 0.4 2 1.25/30 94

Lu 18-048 0.12 · o.16 o.o7 0.4 1-3 si

Lu 18-050 0.44 o.22 0.52 2.4 10 57

Lu 18-063 o.4 0.12 o.38 3.2 1.25 57

Lu 18-080 2.9 3.5 21.8 6.2 ^1-3 80

Lu 18-089 2.2 5 2.7 0.5 2.5 69

Lu 18-134 1.9 11-7 57 4.9 <5

Lu 18-182 0.2 0.2 0.2 56

Lu 18-185 0.2 0.3 0.3 chlor- 5.5 21 25 1.19 5 56.5 promazin flu- 0.04 0.7 0.3 0.43 2.5 - 5 98 pher.azin halo- 0.04 0.4 0.4 1- 0 ‘C—' 5 226 ip peridol . „n 2·5 >320 morfin >40 20 110 codein > 20 cextro- 20 34 propoxy- >20 phen

DK 162992 B

En del af de nye indaner med formel I har effekter som dopamin-optagelsehæmmere in vitro og er i følgende tabel 9 sammenlignet med det kendte antidepressivum nomifensin, idet sådanne effekter tages som udtryk for en antidepressiv effekt.

Tabel 9

Kode nr. 3H-DA optagelse# IC5Q (nM)

Lu 14-036 73

Lu 14-048 46

Lu 14-067 68

Lu 14-068 84

Lu 17-030 44

Lu 17-066 27

Lu 17-079 12

Lu 17-109 4

Lu 17-110 11

Lu 17-132 12

Lu 17-133 3

Lu 17-144 18

Lu 17-152 88

Lu 18-080 25

Lu 18-081 15

Lu 18-082 6

Lu 18-120 5

Lu 18-121 11

Lu 18-128 12

Lu 18-129 14 nomifensin 50 __________________________-

Claims

48 DK 162992 B r1 / \ 4 v^t—w I ] Ί ΊγΟΗ V Vs- R3 hvori Ri, R2, R3 og R4 er som defineret ovenfor, reduceres eller 5 e) en forbindelse med formlen: * /“Λ 4 VV-f w"R VI V* R3 hvori R1, R2, R3 og R4 er som defineret ovenfor, reduceres med hydrogen i tilstedeværelse af en metalkatalysator, eller f) en forbindelse med formlen: ~49' DK 162992 B q1 / \ ., T VII yv R3 hvori R1, R2, og R3 er som defineret ovenfor, og R4’) er en alkyl- eller alkenylgruppe, forgrenet eller ligekædet, med fra eet til fire carbonatomer inklusive, indeholdende een til to 5 ester-, keton- eller aldehydfunktioner, reduceres, hvorpå den dannede forbindelse med formlen I isoleres og, om ønsket, eventuelt tilstedeværende hydroxylgrupper esterificeres med et reaktivt derivat af en alifatisk karboxylsyre med fra to til fireogtyve carbonatomer inklusive, enten som den fri amin 10 eller et syreadditionssalt med en farmaceutisk akceptabel syre, og endvidere en opstået isomerblanding, om ønsket, adskilles i de individuelle isomere på i og for sig kendt måde.
-2- Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri er fluor, 15 chlor, CF3 , methyl eller methylmerkapto; R3 er fluor; R2 er hydrogen, og R4 er methyl, 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 1,3-dihydroxy-2-propyl, isopropyl eller β-hydroxypropyl.
-3- Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved , at Ri er 20 hydrogen; R2 er chlor; R3 er chlor, og R4 er methyl, 2-hydroxyethyl, 2,3-dihydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 1,3-dihydroxy-2-propyl, isopropyl eller β-hydroxypropyl. 50‘ DK 162992 B
-4- Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R1 er CF3 ; R3 er fluor; R2 er hydrogen, og R4 er 2-hydroxyethyl. -5- Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Ri er fluor; R3 er fluor; R2 er hydrogen, og R4 er 2-hydroxyethyl. -0-
5 Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at Ri er fluor; R3 er fluor; R2 er hydrogen, og R4 er 4-hydroxybutyl. -7- Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R1 er methyl; R3 er fluor; R2 er hydrogen, og R4 er isopropyl. -8- Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R1 er 10 chlor; R3 er fluor; R2 er hydrogen, og R4 er 3-hydroxypropyl. -9- Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at R1 er hydrogen; R2 er chlor; R3 er chlor, og R4 er 2-hydroxyethyl. -10- Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, kendetegnet ved, at R1 er hydrogen; R2 er chlor; R3 er chlor, og R4 er methyl.