JPH10502920A - アリールピペラジンから誘導される新規なピペラジド、それらの製造法、それらの医薬としての使用、およびそれらを含んでなる医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式(I) （上記式中、Ａｒ₁およびＡｒ₂は芳香族残基であり、ＸはＯ、ＮＨ、ＣＨ₂ＯまたはＣＨ₂ＮＨであり、Ｒ₁は水素、１〜６個の炭素原子を含む線状または分岐アルキル鎖である）の新規な５ＨＴレセプター拮抗薬。本発明は、治療へ使用するための塩、水和物、溶媒和物および生理学的に許容可能な生物学的前駆体、それらの幾何および光学異性体およびあらゆる割合でのおよびラセミ形態でのそれらの混合物にも関する。これらの新規な拮抗薬の製造法、それらの薬剤としての使用、およびそれらを含む薬学組成物も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】 アリールピペラジンから誘導される新規なピペラジド、それらの製造法、 それらの医薬としての使用、およびそれらを含んでなる医薬組成物 本発明は、アリールピペラジンから誘導される新規なピペラジド、並びにそれ らの製造法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの医薬としての使用に関す る。 セロトニンまたは５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は、多くの生理学 的および病理学的過程に関与した中枢神経系の神経伝達物質および神経モジュレ ーターである。セロトニンは、神経系ばかりでなく心血管および胃腸系において も重要な役割を果たしている。中枢部では、セロトニンは、睡眠、運動、食物摂 取、学習および記憶、内分泌調節、生殖行動、および温度調節のような多様な機 能を調節する。脊柱では、セロトニンは、求心性の末梢侵害受容器の調節系にお いて重要な役割を果たしている（A．Moulignier，Rev．Neurol．(Paris)，150， 3-15，1994を参照されたい）。 セロトニンは、ある種の精神医学的障害（不安、鬱病、攻撃性、パニック発作 、強迫障害、精神分裂症、自殺性向）、ある種の神経変性障害（アルツハイマー 型痴呆、パーキンソン症候群、ハンティングトン舞踏病）、食欲不振、過食症、 アルコール中毒に関連した障害、脳血管発作、片頭痛、または様々な頭痛(R．Gl ennon，Neurosci．Biobehavioral Reviews，14，35，1990）のような多種多様な 病理学的状況において重要な役割を果たすことがある。 多くの最近の薬理学的研究により、セロトニンレセプターの多様性およびこれ らの多種多様な作用様式においてそれらそれぞれが関連していることが明らかに なってきた（E．Zifa，G．Fillion，Pharm Reviews，44，401，1992; S．Langer ， N．Brunello，G．Racagni，J．Mendlecvicz，「セロトニンレセプターの特殊型： 薬理学的意義および臨床的意味(Serotonin receptor subtypes: pharmacologica l significance and clinical implications)」Karger監修(1992); B.E．Leonard ，Int．Clin．Psycho-pharmacology，7，13-21(1992); R.W．Fuller，J．Clin． Psychiatry，53，36-45(1992); D.G．Grahame-Smith，Int．Clin．Psychopharma cology，6，suppl．4，6-13(1992)を参照されたい）。これらのレセプターは、 主として４個の主要な種類（５ＨＴ₁、５ＨＴ₂、５ＨＴ₃および５ＨＴ₄に再分割 され、これら自身は、例えば主として５ＨＴ_1A、５ＨＴ_1Bおよび５ＨＴ_1Dに分割 される５ＨＴ₁レセプターのようにサブクラスを含んでいる（G.R．Martin，P.A ．Humphrey，Neuropharmacol.，33，261，1994; P.R．Saxena，Exp．Opin．Inve st．Drugs，３(5)，513，1994を参照されたい）。５ＨＴ_1Dレセプター自身は数 個の(several)レセプターサブタイプを含んでおり、従って、５ＨＴ_1Daおよび５ ＨＴ_1Dbレセプターがヒトでクローン化された後、同定されている（例えば、E． Hamelら，Mol．Pharmacol.，44，242，1993; G.W．Rebeckら，Proc．Natl．Acad ．Sci．USA，91，3666，1994を参照されたい）。更に、齧歯類の５ＨＴ_1Bの自己 レセプターおよび他の種の５ＨＴ_1Dが神経末端においてセロトニンの放出(M．Br iley，C．Moret，Cl．Neuropharm．16，387，1993; B．E．Leonard，Int．Clin ．Psychopharmacol.，9，7，1994)、およびノルエピネフリン、ドーパミンまた はアセチルコリンのような他の神経伝達物質の放出(M．Harrigton，J．Clin．Ps ychiatry，53，10，1992)を調節することができることが最近報告されている。 本発明に記載の新規化合物などの中枢の５ＨＴ_1Dレセプターに対して選択的拮 抗薬活性を有する化合物は、中枢神経系障害の患者に有益な効果を及ぼすことが できる。特に、このような化合物は、痛み、癌、運動障害、鬱病、不安、パニッ ク発作、広場恐怖症、強迫障害、痴呆、健忘症などの記憶障害、食欲障害、性的 機能障害、アルツハイマー症、およびパーキンソン症の治療に有用である。５Ｈ Ｔ_1D拮抗薬は、高プロラクチン血症のような内分泌障害の治療、血管痙攣、高血 圧および運動性や分泌の変化が伴う胃腸障害の治療にも有用である。 本発明による化合物は、５ＨＴ_1Dレセプター、更に詳細にはヒトにおいて５Ｈ Ｔ_{1D α}および５ＨＴ_{1D β}として最近同定されたレセプターの強力且つ選択的な拮 抗薬であり、従って単独でまたは他の分子と組み合わせて、医薬として、更に詳 細にはセロトニンに関連した障害の治療および予防処置のための治療手段として 有用である。 当該技術分野における先行技術は、特に５ＨＴ_1D拮抗薬としての新規なベンズ アニリド誘導体が記載されている欧州特許出願第０，５３３，２６６号、第０， ５３３，２６７号および第０，５３３，２６８号明細書、および５ＨＴ_1D拮抗薬 としてのＧＲ１２７，９３５が記載されている最近の公表物によって例示されて いる（M．Skingleら，J.of Psychopharm．８(1)，14，1994; S．Starkey，M．Sk ingle，Neuropharmacol.，33，393，1994を参照されたい）。 本発明の誘導体は、以前に記載された誘導体とは明確に異なるその独創的な化 学構造だけでなく、それらの製造（全般的収率、段階数）の有効性およびそれら の独創的な生物学的側面、特にセロトニンレセプターサブタイプ（５ＨＴ_1Dαお よびβ）に対するそれらの選択性に関して、先行技術と異なるものである。 本発明は、一般式(I) （式中、 Ａｒ₁は、フェニル、ナフチルまたはピリジルのような芳香族残基、または１ 〜６個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル残基、トリフルオロメチル、 ２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヒド ロキシル（ＯＨ）、チオール（ＳＨ）、エーテル（ＯＲ′₂）、チオエーテル（ ＳＲ′₂）、エステル（ＯＣＯＲ′₂）、カルバメート（ＯＣＯＮＨＲ₂）、カー ボネート（ＯＣＯ₂Ｒ′₂）、カルボニル（ＣＯＲ₂、ＣＯＯＲ₂Ｒ′₂、ＣＯＮＨ Ｒ₂）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、アミン（ＮＲ₂Ｒ₃）、 ニトロ（ＮＯ₂）、ニトリル（ＣＮ）、アミノカルボニル（ＮＨＣＯＲ′₂、ＮＨ ＣＯ₂Ｒ′₂、ＮＨＣＯＮＲ₂Ｒ₃）、アミノスルホニル（ＮＨＳＯ₂Ｒ′₂、Ｎ（Ｓ Ｏ₂Ｒ′₂）₂、ＮＨＳＯ₂ＯＲ′₂、ＮＨＳＯ₂Ｒ₂Ｒ₃）、スルホニル（ＳＯ₂Ｒ′₂ 、ＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃）、および複素環であって、場合によっては様々に置換される ことができるもの、例えば１〜４個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄 を含むことができる５員複素環から選択される１個以上の基で置換された芳香族 残基、または隣接炭素上の２個の置換基であって、それらが結合している芳香族 残基と環を形成することができるものを表し、 Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ₂ＯまたはＣＨ₂ＮＨを表し、 Ａｒ₂は、フェニルまたはナフチルであって、Ｘおよびピペラジンが異なる炭 素上で結合しており且つそれ自身１〜６個の炭素原子を有する線状または分岐ア ルキル基、アルコキシ（ＯＲ₄）またはハロゲン（塩素、フッ素、ヨウ素または 臭素）によって様々に置換されることができるもの等の芳香族基を表し、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、およびＲ₄は、同一または異なっており、水素、または１〜６ 個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル鎖を表し、 Ｒ′₂は、１〜６個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル鎖を表す）を 有する誘導体、および その塩、水和物、溶媒和物および生物学的前駆体であって、治療へのその使用 が生理学的に許容可能であるもの に関する。 一般式(I)の化合物の幾何および光学異性体も、あらゆる割合でのおよびラセ ミ形でのそれらの混合物と共に本発明の一部を形成する。 一般式(I)の化合物の生理学的に許容可能な塩としては、有機または無機酸の 付加によって得られる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、安 息香酸塩、酢酸塩、ナフトエート、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン 酸塩、スルファミン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸 塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル 酸塩、およびグルタコン酸塩が挙げられる。 本発明で用いられる「生物学的前駆体」という表現は、構造が式(I)の化合物 の構造とは異なるが、動物またはヒトに投与したとき、体内で式(I)の化合物に 転換される化合物に適用される。 式(I)の化合物の特に重要なクラスは、Ａｒ₂が様々に置換されていてもよいフ ェニルである化合物、特に式(Ia) （上記式中、Ａｒ₁、ＸおよびＲ₁は式(I)で定義された通りであり、Ｒ₅は水素原 子、１〜６個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル基、アルコキシ（ＯＲ₄ ）、またはハロゲン（塩素、フッ素、ヨウ素または臭素）を表し、Ｒ₄は上記に おいて定義されている） の化合物に相当する。 式(I)の化合物のもう一つの特に重要なクラスは、Ａｒ₂がナフチルである化合 物、特に式(Ib) （上記式中、Ａｒ₁、ＸおよびＲ₁は一般式(I)で定義した通りである） の化合物に相当する。 Ａｒ₁がアリールであって、隣接する炭素上の２個の置換基が芳香族残基と共 に環を形成するものを表すときには、これはフェニルであって、隣接する炭素上 の２個の置換基がそれらが結合しているフェニルと共に５−または６−員環であ って１または２個のヘテロ原子（酸素、窒素または硫黄）を含むことができるも のを形成するものであることが有利である。 本発明の化合物は、特に置換基Ａｒ₁、Ａｒ₂、ＸおよびＲ₁の性質によって変 わる各種の方法によって製造することができる。 一般式(I)の化合物を製造するある種の化学反応または反応手順では、合成中 間体での影響を受けやすいと思われる基を保護して、望ましくない副反応を防止 することが必要であるかまたは望ましいことが理解されるであろう。これは、「 有機合成における保護基(Protective groups in Organic Synthesis)」，T.W．G reene，John Wiley & Sons，1981および「保護基(Protecting Groups)」，P.J． Kocienski，Thieme Verlag，1994 に記載されているような通常の保護基の使用 （導入および脱保護）によって行なうことができる。従って、適当な保護基を導 入することが最適な段階中に、上記引用の文献に記載されている方法および手法 を用いて導入され、除去される。 一般式(I)（式中、Ａｒ₁、Ａｒ₂およびＲ₁が上記に記載された通りであり、Ｘ が-ＣＨ₂Ｏ−または−ＣＨ₂ＮＨ−である）の化合物は、一般式(II) （上記式中、Ａｒ₁は上記で定義した通りであり、Ｙはハロゲン（塩素、臭素ま たはヨウ素）、トキシレート、メシレートまたはトリフレートのような脱離基を 表す）の中間体と、一般式(III) （上記式中、Ｘ′はＯまたはＮＨを表し、Ａｒ₂はフェニルまたナフチルのよう な芳香族環であって、これにＸ′およびピペラジン環が異なる位置で結合してい るものを表し、Ｒ₁は上記で定義した通りである）のアリールピペラジンとの縮 合によって製造される。式(III)のアリールピペラジンと式(II)の親電子化合物 との縮合は、ＮａＨ、ＫＨ、ＤｉＰＥＡ、ＤＢＵ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ₂Ｃ Ｏ₃、ＣａＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃などの有機または無機塩基の存在下で、場合によっ てはＮａＩ、ＫＩ、Ｂｕ₄ＮＩなどのヨウ化物の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ｎ −ブタノール、ｔ−ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはメチルエチルケトンの ような極性の無水溶媒中で、２０°〜８０°の温度で行われる。一般式(II)の中 間体は、一般式(IV) （上記式中、Ａｒ₁は上記で定義した通りである）のアリールピペラジンと、一 般式(V) Ｙ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ (V) （上記式中、Ｙは上記で定義した通りである）の酸塩化物とを、ピリジン、Ｄｉ ＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃またはＣａ₂ＣＯ₃などの有機 または無機塩基の存在下で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯまたはメチルエ チルケトンのような極性の非プロトン性無水溶媒中で、−１０℃〜８０℃の温度 で縮合することにより容易に製造できる。 一般式(III)および(IV)の中間体は、アリールピペラジンの製造のための当業 者に周知の各種方法および手法によって製造され、その選択はＸ′、Ａｒ₂、Ａ ｒ₁およびＲ₁の性質によって変化する。従って、Ｘ′が酸素である特定の場合に は、式(III)の中間体は、式(VI) ＨＯ−Ａｒ₂−ＮＨ₂ (VI) （上記式中、Ａｒ₂は上記で定義した通りである）のアリールアミンと、式(VII) Ｒ′₁−Ｎ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｙ）₂ (VII) （上記式中、Ｒ′₁は上記のＲ₁と同等であり、Ｒ′₁がｔ−ブトキシカルボニル またはトシルのような保護基を表す場合には、これらはその後Ｒ₁に転換され、 Ｙは塩素、臭素、ヨウ素、トシレートまたはメシレートを表す）のアミン誘導体 との縮合によって得ることができる。この反応は、ＤＭＦ、アセトニトリル、Ｔ ＨＦ、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールまたはＤＭＳＯのような極性無水溶媒中 で、通常は使用した溶媒の還流温度で、炭酸カリウム、ナトリウムまたはカルシ ウムのようなこの種の反応に一般的に用いられる有機または無機塩基の存在下で 行うのが好ましい。 ある特定の場合には、式(III)（式中、Ｘ′が酸素である）の誘導体は、式VII I（式中、Ｒ₁は上記で定義した通りである）のリチオピペラジン と、一般式(IX) ＭｅＯ−Ａｒ₂−ＯＭｅ (IX) （上記式中、Ａｒ₂はフェニルまたはナフチルである）の対称性の芳香族ビス− メトキシとを、上記条件下で反応させた後(J．Org．Chem.，58，5101，1993を参 照されたい）アリールメトキシ基をＢＢｒ₃のような適当な試薬を用いてジクロ ロメタン中で脱メチル化することによって製造するのが好ましい。 一般式(III)（式中、Ｘ′がＮＨである）の化合物は、一般式(X) Ｘ″−Ａｒ₂−ＮＨ₂ (X) （上記式中、Ａｒ₂は上記で定義した通りであり、Ｘ″は次にアミンに転換する ことができる官能基（例えば、ニトロ基）を表す）の芳香族アミンを、この種の 反応について上記した条件下で式(VII)のビス（ハロエチル）アミン誘導体と、 または無水酢酸の存在下にて、一般式(XI) （上記式中、Ｒ₁は上記で定義した通りである）のアミノ酸と縮合させた後、こ のようにして形成した中間体ジケトピペラジンを例えばボランで還元することに よって製造される。いずれの場合にも、式(III)の誘導体が、Ｘ″によって表さ れる基をアミンに転換した後に最終的に得られる。これがニトロ基を伴うときに は、この転換はニトロ芳香族をアニリン誘導体に転換するための当業者に周知の 方法および手法に従って、例えばヒドラジンの存在下でラネーニッケルまたはロ ジウム触媒を使用し、大気圧でパラジウム／炭上で水素化を行い、またはＳｎＣ ｌ₂または亜鉛を用いて、行われる。 一般式(I)（式中、Ａｒ₁、Ａｒ₂およびＲ₁が上記で定義した通りであり、Ｘが ＯまたはＮＨを表す）の化合物は、一般式(III)（式中、Ｘ′がＯまたはＮＨで あり、Ａｒ₂およびＲ₁が上記で定義した通りである）の中間体、および式(IV)（ 式中、Ａｒ₁が上記で定義した通りである）のアリールピペラジンを、一般式(XI I) （上記式中、Ｘ₁およびＸ₂は、同一であるかまたは異なり、それぞれハロゲン（ 特に、塩素）、Ｏ−アルキル基（特に、ＯＣＣｌ₃基）、スクシンイミル、フタ リルまたはイミダゾリル基のような脱離基を表す）の誘導体と縮合することによ って製造される。本発明の方法は、一般式(XII)の反応物の周知の前駆体または 類似体の使用をも含んでいる。従って、例えば、中間体(III)および(IV)とホス ゲンとの縮合は、当業者に周知の手順に従ってジホスゲンまたはトリホスゲンを 用いて有利に行なうことができる。 式(I)（式中、ＸがＯまたはＮＨである）の化合物の製造を、式(III)（式中、 Ｘ′がＯまたはＮＨである）の誘導体および式(IV)の誘導体と式(XII)の反応物 の縮合によって行うために選択された方法および手法、例えば反応物の順序の選 択、反応時間、中間体の単離および／または精製、縮合における様々な段階での 反応温度、溶媒または溶媒類の性質、（有機または無機塩基、例えば第三アミン のような）共反応物または触媒の存在、および反応物(XII)の選択（Ｘ₁およびＸ₂ の選択）は、Ａｒ₁、Ａｒ₂、Ｘ（ＯまたはＮＨ）、およびＲ₁の性質によって決 定される。 従って、式(I)（式中、ＸがＮＨであり、Ａｒ₁、Ａｒ₂、およびＲ₁が上記で定 義した通りである）の誘導体を製造するための特に重要な方法は、式(III)（式 中、Ｘ′がＮＨであり、Ａｒ₂およびＲ₁が上記で定義した通りである）の中間体 をトリエチルアミンのような塩基の存在下にて、ジクロロメタンのような無水溶 媒中でトリホスゲンと反応させた後、式(IV)（式中、Ａｒ₁が上記で定義した通 りである）の化合物を第三アミンのような塩基の存在下にて添加することにある 。 一般式(I)（式中、Ａｒ₁、Ａｒ₂、およびＲ₁が上記で定義した通りであり、Ｘ が酸素である）の誘導体を製造する場合には、特に重要な方法は、最初に式(IV) のアリールピペラジンとトリホスゲンとをトリエチルアミンの存在下にて、ジク ロロメタンのような無水溶媒中で縮合し、このようにして形成された一般式(XII I) の中間体を単離した後、 それと、一般式(III)（式中、Ｘ′が酸素である）の親核化合物とを、ＮａＨ 、ＫＨまたはｔ−ＢｕＯＫのような有機または無機塩基の存在下にて、ＴＨＦま たはＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中で縮合することにある。 式(I)（式中、ＸがＯまたはＮＨである）の生成物を、式(IV)の芳香族ピペラ ジンと、一般式(XIV) （上記式中、Ｘ₁、Ａｒ₂およびＲは上記で定義した通りであり、ＸはＯまたは ＮＨである）誘導体とを、有機または無機塩基の存在下にて、極性の非プロトン 性溶媒中で２０°〜１００℃の温度で縮合することにより製造することができる 方法も、本発明の一部を形成するものとして考えるべきである。 一般式(I)（式中、Ｒ₁が水素である）の化合物の特定の場合には、これを必要 とするある種の反応では、Ｒ₁が例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のよ うな保護基である反応中間体を用いて、これを、Ｒ₁＝Ｈである適当な中間体と （ＢＯＣ）₂Ｏ、ＢＯＣ−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）−Ｐｈ、ＢＯＣ−ＯＮＨ₂のような適 当な反応物との縮合によって予め導入するのが好ましい。これにより、前に提示 された方法および手法に従って、一般式(I)（式中、Ｒ₁＝ＢＯＣ）の中間体を製 造し、この種の転換について周知の方法および手法に従って、例えば有機媒質中 で酸（ＨＣｌ、ＣＦ₃ＣＯ₂ＨまたはＨ₂ＳＯ₄）を用いてｔ−ブチルカーボネート の脱保護を行った後、これらの中間体を一般式(I)（式中、Ｒ₁＝Ｈ）の最終生成 物に転換することができる。 式(I)の誘導体を式(I)のもう一つの誘導体であって、置換基Ａｒ₁、Ｘ、Ａｒ₂ またはＲ₁の少なくとも１個が異なるものへ当業者に周知の方法および手法によ って転換することができるいずれの方法も、本発明の不可欠の部分を形成するも のと考えるべきである。従って、例えば一般式(I)の誘導体であって、Ａｒ₁がＮ Ｏ₂基で置換されたフェニルであるものは、（例えば、「総合有機変換(Comprehe nsive Organic Transformation)」、４１２頁；(R.C．Larock，VCH，1989)に記 載のこのタイプの還元について周知の方法および手法、取り分けパラジウム／炭 によって触媒される大気圧での水素化、ＳｎＣｌ₂または亜鉛、あるいはヒドラ ジンの存在下でのロジウム触媒の使用によって）式(I)の誘導体であって、Ａｒ₁ が同じ位置でＮＨ₂基で置換されたフェニルであるものに転換することができる 。一般式(I)（式中、Ａｒ₁はＮＨ₂基で置換された芳香族を表す）の化合物は、 それ自身、多くの式(I)の他の誘導体、例えばＡｒ１が、芳香 族アミンをアミド、カーボネート、尿素、スルホンアミド、スルホネートまたは スルホニル尿素に転換するための周知の方法および手法によってＮＲ₂Ｒ₃、ＮＨ ＣＯＲ₂、ＮＨＣＯ₂Ｒ₂、ＮＨＣＯＲ₂Ｒ₃、ＮＨＳＯ₂Ｒ₂、ＮＨＳＯ₂ＯＲ₂、Ｎ ＨＳＯ₂ＯＲ₂、ＮＨＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃、で置換された芳香族である誘導体に転換す ることができる。 本発明による化合物を塩、例えば酸の付加による塩の形態で単離することが所 望なときには、これは、一般式(I)の遊離塩基を好ましくは等量の好適な酸、ま たは硫酸クレアチニンで適当な溶媒中で処理することによって行なうことができ る。 本発明の化合物を製造するための上記の方法が立体異性体混合物を生じるとき には、これらの異性体は分離用クロマトグラフィのような通常の方法によって分 離することができる。 一般式(I)の新規化合物が１個以上の不斉中心を有するときには、それらはラ セミ混合物の形態で、またはエナンチオ選択的合成によってまたは分割によって 鏡像異性体の形態で製造することができる。少なくとも１個の不斉中心を有する 式(I)の化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）− ジ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）−樟脳スルホン酸、（−）−樟脳スルホン 酸、（＋）−フェニルプロピオン酸、または（−）−フェニルプロピオン酸のよ うな光学活性酸で塩を形成した後、分別結晶および遊離塩基の再生によるジアス テレオマー対の形成のような通常の手法によってその鏡像異性体に分離すること ができる。少なくとも１個の不斉中心を有する式(I)（式中、Ｒ₁は水素である） の化合物も、ジアステレオマーアミドの形成によって分割し、これをクロマトグ ラフィによって分離して、加水分解を行ってキラル補助(chiral auxiliary)を除 去することもできる。 下記の実施例により本発明を例示するが、本発明の範囲を制限するものではな い。 プロトンＮＭＲスペクトルは、Bruecker AC 200 装置で記録した。化学シフト はｐｐｍで表し、下記の略号を用いた：一重項に対して「ｓ」；幅広い一重項に 対して「ｂｒｓ」；二重項に対して「ｄ」；二重の二重項に対して「ｄｄ」；三 重項に対して「ｔ」；四重項に対して「ｑ」；六重項に対して「ｓｘ」；多重項 に対して「ｍ」；未分割の複雑項に対して「Ｍ」。 赤外吸収スペクトルは、Nicolet 510P装置で記録した。吸収帯はcm^-1で示す。 元素分析は、Fisons EA 1108装置上で行った。 実施例１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエ ニル］−４−（ｏ−トリルピペラジン−１−イルアミドフマレート トリホスゲン（３２０ｍｇ、１．０８ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ ）溶液を、４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（ このものは欧州特許第０，５３３，２６６−Ａ１号公報に記載の方法に従って調 製できる）（７１４ｍｇ、３．２３ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（４５０ μＬ、３．２５ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液上に窒素雰囲気中 で注ぐ。この操作中、反応混合物は氷浴中で冷却する。次いで１／２時間に亙っ て室温に戻す。その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に希釈したＮ−ｏ−トリ ルピペラジン（５７０ｍｇ、３．２３ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（４５ ０ μＬ、３．２５ｍｍｏＬ）を添加する。この反応混合物を室温で１２時間撹拌し 、次いで水およびジクロメタンで希釈する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウ ム上で乾燥する。得られた粗生成物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモ ニア混合物（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製 する。 得られた量：３５６ｍｇ（収率２６％）。 この化合物をメタノール中に溶解し、さらにフマル酸で処理して対応するフマ レートを得る。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂・１．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する元素分析： 計算値、Ｃ、６０．２９；Ｈ、６．５８、Ｎ、１１．７２； 実験値、Ｃ、５９．８６；Ｈ、６．７７；Ｎ、１１．４８ Ｍａｓｓ：４２４（ＭＨ⁺）、２４８、１７７ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１６、２９２４、１７０７、１６３７、１５００ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２７（ｓ、３Ｈ）；２．３９（ｓ、３ Ｈ）；２．７２（ｍ、４Ｈ）；２．８２（ｍ、４Ｈ）；３．００（ｍ、４Ｈ）； ３．５６（ｍ、４Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ）；６．５７（ｓ、３Ｈ）；６．７ ８−７．１９（ｍ、４Ｈ）；８．３６（ｓ、１Ｈ）。 融点：１１０℃ 実施例２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエ ニル］−４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジン−１−イルアミドフマレート 次の反応材料を用い、実施例１に記載の方法に従って化合物２を調製する：ト リホスゲン（２７３ｍｇ、０．９２ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４−メチ ルピペラジニ−１−イル）アニリン（６０９ｍｇ、２．７６ｍｍｏＬ）；トリエ チルアミン（２×３８２μＬ、５．５２ｍｍｏＬ）；１−（ｏ−メトキシフエニ ル）ピペラジン（５３０ｍｇ、２．７６ｍｍｏＬ）；ジクロロメタン（２５ｍＬ ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗製反応生成物を精製する。 得られる量：３５８ｍｇ（収率３０％） Ｃ24Ｈ33Ｎ5 Ｏ3・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析： 計算値、Ｃ、６０．５３；Ｈ、６．７１；Ｎ、１２．６０； 実験値、Ｃ、５９．６１；Ｈ、６．９０；Ｎ、１１．６３ Ｍａｓｓ：４４０（ＭＨ+）、２８０、２４８、１９３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０、１７０１、１６３８、１５０８ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３５（ｓ、３Ｈ）；２．６７（ｍ、４ Ｈ）；３．５５（ｍ、４Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ）；３．７９（ｓ、３Ｈ）； ６．５７（ｓ、２Ｈ）、６．７８−７．１０（ｍ、７Ｈ）；８．３（ｓ、１Ｈ） 。 融点：１２８℃ 実施例３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエ ニル］−４−（ｐ−エトキシフエニル）ピペラジン−１−イルアミドフマレート 次の反応材料を用い、実施例１に記載の方法に従って化合物３を調製する：ト リホスゲン（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）アニリン（４９０ｍｇ、２．２２ｍｍｏＬ）；トリエ チルアミン（２×３４０μＬ，４．８６ｍｍｏＬ）；１−（ｐ−メトキシフエニ ル）ピペラジン（５２３ｍｇ、２．７２ｍｍｏＬ）；ジオキサン（２５ｍＬ）。 反応の末期に上記混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで３回抽出する。有 機相を併合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）、次い で（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物 を精製する。 得られる量：４６４ｍｇ（収率４８％） Ｃ24Ｈ33Ｎ5 Ｏ3・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析： 計算値、Ｃ、６０．５３；Ｈ、６．７１；Ｎ、１２．６０； 実験値、Ｃ、６０．０２；Ｈ、６．７２；Ｎ、１２．４５ Ｍａｓｓ：４４０（ＭＨ+）、２４８、１９３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１４、１７１７、１６５５、１５１２ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３９（ｓ、３Ｈ）；２．７０（ｍ、４ Ｈ）；３．０２（ｍ、８Ｈ）；３．５７（ｍ、４Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）； ３．７５（ｓ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、２Ｈ）；６．８１−７．１３（ｍ、７Ｈ ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）。 融点：２１５℃ 実施例４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエ ニル］−４−（ｍ−メトキシフエニル）ピペラジン−１−イルアミドフマレート 次の反応材料を用い、実施例３に記載の方法に従って化合物４を調製する：ト リホスゲン（２６２ｍｇ、０．８８ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）アニリン（５３１ｍｇ、２．４０ｍｍｏＬ）；トリエ チルアミン（４×３６５μＬ、１０．５５ｍｍｏＬ）；１−（ｍ−メトキシフエ ニル）ピペラジンジヒドロクロライド（６３６ｍｇ、２．４ｍｍｏＬ）；ジオキ サン（２５ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９０／９／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：３９０ｍｇ（収率３７％） Ｃ24Ｈ33Ｎ5 Ｏ3・１．５Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析： 計算値、Ｃ、５８．７２；Ｈ、６．４１；Ｎ、１１．４１； 実験値、Ｃ、５７．１９；Ｈ、６．６６；Ｎ、１１．７０ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．７４（ｍ、４ Ｈ）；３．０２（ｍ、４Ｈ）；３．１５（ｍ、４Ｈ）；３．５７（ｍ、４Ｈ）； ３．７４（ｓ、３Ｈ）、６．３９−６．５８（ｍ、６Ｈ）；６．８３（ｄ、１Ｈ ）；７．０７−７．１８（ｍ、３Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）。 実施例５ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエ ニル）−４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジン−１−イルアミドフマレ ート 次の反応材料を用い、実施例３に記載の方法に従って化合物５を調製する：ト リホスゲン（２８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）アニリン（５６７ｍｇ、２．５７ｍｍｏＬ）；トリエ チルアミン（２×３９５μＬ、５．７０ｍｍｏＬ）；１−（２，３−ジメチルフ エニル）ピペラジン（５９８ｍｇ、３．１４ｍｍｏＬ）；ジオキサン（２５ｍＬ ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）、およ び次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗 生成物を精製する。 得られる量：４０５ｍｇ（収率３６％） Ｃ25Ｈ35Ｎ5 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析： 計算値、Ｃ、６２．９１；Ｈ、７．１０；Ｎ、１２．６５； 実験値、Ｃ、６２．４４；Ｈ、７．４５；Ｎ、１２．２６ Ｍａｓｓ：４３８（ＭＨ+）、２４８、１９１ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０７、２９４９、１７０７、１６３８、１５００ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２０（ｓ、３Ｈ）；２．２２（ｓ、３ Ｈ）；２．３６（ｓ、３Ｈ）；２．６７（ｍ、４Ｈ）；２．７９（ｍ、４Ｈ）； ３．００（ｍ、４Ｈ）；３．５８（ｍ、４Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；６．５ ８（ｓ、２Ｈ）；６．７９−７．１３（ｍ、６Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。 融点：１３３℃ 実施例６ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエ ニル］−４−（ｐ−ニトロフエニル）ピペラジン−１−イルアミドフマレート 次の反応材料を用い、実施例３に記載の方法に従って化合物６を調製する：ト リホスゲン（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）アニリン（５１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏＬ）；トリエ チルアミン（２×３５３μＬ、５．１０ｍｍｏＬ）；１−（ｐ−ニトロフエニル ）ピペラジン（４８０ｍｇ、２．３１ｍｍｏＬ）；ジオキサン（２５ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（８５／１４／１）を用 いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：４３７ｍｇ（収率４２％） Ｃ23Ｈ30Ｎ6 Ｏ4・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析： 計算値、Ｃ、５６．８３；Ｈ、６．０１；Ｎ、１４．７３； 実験値、Ｃ、５６．４７；Ｈ、５．９６；Ｎ、１４．５０ Ｍａｓｓ：４５５（ＭＨ+）、２４８、２０８、１７８ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６８、１６９２、１６６４、１５９７、１５１０ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．６３（ｍ、４ Ｈ）；２．９６（ｍ、４Ｈ）；３．１５（ｍ、４Ｈ）；３．５４（ｍ、４Ｈ）； ３．７１（ｓ、３Ｈ）；６．５５（ｓ、２Ｈ）；６．７９（ｄ、１Ｈ）；７．０ １−７．０９（ｍ、４Ｈ）；８．０５（ｄ，２Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ）。 融点：２１５℃ 実施例７ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエ ニル］−４−（３，４−メチレンジオキシ）フエニルピペラジン−１−イルアミ ドジフマレート 次の反応材料を用い、実施例３に記載の方法に従って化合物７を調製する：ト リホスゲン（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）アニリン（５１０ｍｇ、２．３１ｍｍｏＬ）；トリエ チルアミン（２×３５３μＬ、５．１０ｍｍｏＬ）；１−（３，４−メチレンジ オキシフエニル）ピペラジン（４２０ｍｇ、２．０４ｍｍｏＬ）；ジオキサン（ ２５ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９４／６／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：４６１ｍｇ（収率５０％） Ｃ24Ｈ31Ｎ5 Ｏ4・２Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析： 計算値、Ｃ、５６．０５；Ｈ、５．７３；Ｎ、１０．２１； 実験値、Ｃ、５５．４６；Ｈ、５．９３；Ｎ、９．９４ Ｍａｓｓ：４５４（ＭＨ+）、２４８、２０７、１３６ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０６、２９０７、１７０７、１６３８、１５００ ’Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．４７（ｓ、３Ｈ）；２．８４（ｍ、 ４Ｈ）；３．０２（ｍ、８Ｈ）；３．５４（ｍ、４Ｈ）；３．７２（ｓ、３Ｈ） ；５．９１（ｓ、２Ｈ）；６．３８（ｄｄ、１Ｈ）；６．５８（ｓ、４Ｈ）；６ ．７２−６．８３（ｍ、３Ｈ）；７．０６−７．１２（ｍ、２Ｈ）；８．３８（ ｓ、１Ｈ）。 融点：１０９℃ 実施例８ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジニ−１−イル）フエ ニル］−４−（ｏ−シアノフエニル）ピペラジニ−１−イルアミドフマレート ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５４４ｍ ｇ、２．４６ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（３７４μＬ、２．７０ｍｍｏ Ｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液をトリホスゲン（２６８ｍｇ、０．９０ｍｍｏ Ｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液中に窒素雰囲気中で徐々に注ぐ。この操作中、 反応混合物は氷浴中で冷却する。次いでこれを２０分間に亙って室温に戻し、１ −（ｏ−シアノフエニル）ピペラジン（４６０ｍｇ、２．４６ｍｍｏＬ）および トリエチルアミン（３７４μＬ、２．７０ｍｍｏＬ）のジオキサン（１０ｍＬ） 希釈液を添加する。室温で２時間後、この混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチ ルを用いて３回抽出する。有機相を併合し、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥し、および濃縮する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９０／９／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：６６５ｍｇ（収率７０％） Ｃ24Ｈ30Ｎ6 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析： 計算値、Ｃ、６１．０８；Ｈ、６．２２；Ｎ、１５．２６； 実験値、Ｃ、６０．０６；Ｈ、６．６２；Ｎ、１５．１４ Ｍａｓｓ：４３５（ＭＨ+）、２４８、１８８ ＩＲ（ＫＢｒ）：３５７０、３３８９、１６７４、１５９５ ＩＨ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３５（ｓ、３Ｈ）；２．６７（ｍ、４ Ｈ）；２．９７（ｍ、４Ｈ）；３．１４（ｍ、４Ｈ）；３．５９（ｍ、４Ｈ）； ３．７１（ｓ、３Ｈ），６．５４（ｓ、２Ｈ）；６．７９（ｄ、１Ｈ）；７．０ ４−７．２０（ｍ、４Ｈ）；７．５６−７．７２（ｍ、２Ｈ）；８．３８（ｓ、 １Ｈ）。 融点：１４１−１４３℃ 実施例９ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエ ニル］−４−（ｐ−アミノフエニル）ピペラジン−１−イルアミドジフマレート メタノール（２５ｍＬ）中に溶解した化合物６（３９２ｍｇ、０．８６ｍｍｏ Ｌ）を水素雰囲気中、触媒量のＰｄ／Ｃの存在下で４時間、撹拌する。次いで反 応混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を通じて濾過、濃縮し、さらにジクロロメ タン／メタノール／水性アンモニア混合物（９０／９／１）および次いで（８５ ／１５／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる量：２８４ｍｇ（収率７８％） Ｃ23Ｈ32Ｎ6 Ｏ2・２Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析： 計算値、Ｃ、５６．７０；Ｈ、６．１７；Ｎ、１２．８０； 実験値、Ｃ、５６．３３；Ｈ、６．４０；Ｎ、１２．４８ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１８、１６３７、１５１０ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．４８（ｓ、３Ｈ）；２．８８（ｍ、８ Ｈ）；３．０５（ｍ、４Ｈ）；３．５４（ｍ、４Ｈ）；３．７４（ｓ、３Ｈ）； ６．５０−７．１４（ｍ、１１Ｈ）；８．３７（ｓ、１Ｈ）。 融点：１２５℃ 実施例１０ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジニ−１−イル）フ エニル］−４−（ｐ−メチルスルホニルアミノフエニル）ピペラジン−１−イル アミド トリエチルアミン（３００μＬ、２．１９ｍｍｏＬ）の存在下、化合物９（６ １９ｍｇ、１．４６ｍｍｏＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃ に冷却する。メシルクロライド（１３５μＬ、０．７５ｍｍｏＬ）を添加し、 次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、さらに室温で４時間撹拌する。この 時点後メシルクロライド（１３５μＬ）およびトリエチルアミン（３００μＬ、 ２．１９ｍｍｏＬ）を加える。この反応混合物をさらに室温で３０分間放置し、 次いで水で希釈する。相を分離し、水性相をジクロロメタンで２回抽出する。併 合有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過および濃 縮する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）、およ び次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗 生成物を精製する。２つの化合物が単離される。 低極性化合物：ジメシル化生成物；１６６ｍｇ（収率１９％） 詳細は実施例１１に記載 高極性化合物：期待する化合物；２８１ｍｇ（収率３８％） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２３（ｓ、３Ｈ）；２．４６（ｍ、４ Ｈ）；２．８９（ｓ、３Ｈ）；２．９５（ｍ、４Ｈ）；３．１３（ｍ、４Ｈ）； ３．５８（ｍ、４Ｈ）；３．７４（ｓ、３Ｈ）；６．８１（ｄ、１Ｈ）；６．９ ７−７．１５（ｍ、６Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）；９．２９（ｓ、１Ｈ）。 実施例１１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（ｐ−Ｎ，Ｎ−ビス（メチルスルホニル）アミノフエニル）ピペ ラジン−１−イルアミド 化合物１１は化合物１０調製時の副生物として得られる。このフマレートは上 記（例えば実施例１）方法に従って調製される。 Ｃ25Ｈ36Ｎ6 Ｏ6 S2・０．５Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・１Ｈ2 Ｏに対する元素分析： 計算値、Ｃ、４９．３８；Ｈ、６．１４；Ｎ、１２．８０； 実験値、Ｃ、４８．４４；Ｈ、６．１０；Ｎ、１２．０６ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１８、１６７６、１６０１、１５１０ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３０（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｍ、４ Ｈ）；２．９７（ｍ、４Ｈ）；３．１６（ｓ、２Ｈ、Ｈ₂Ｏ）；３．２６（ｍ、 ４Ｈ）；３．４６（ｓ、６Ｈ）；３．５７（ｍ、４Ｈ）；３．７２（３Ｈ、ｓ） ；６．５７（ｓ、１Ｈ）；６．８０（ｄ、１Ｈ），６．９８−７．１０（ｍ、４ Ｈ）；７．３０（ｄ、２Ｈ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）。 融点：１６０℃ 実施例１２ ２−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニルアミノ］−１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）エタノンフマレ ート １２Ａ：２−クロロ−１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）エタノン １−ｏ−トリルピペラジン（８．３１、４７．２ｍｍｏＬ）および炭酸カルシ ウム（１４．２ｇ、１４２ｍｍｏＬ）のメチルエチルケトン（１００ｍＬ）溶液 中にクロロアセチルクロライド（４．５ｍＬ、５６．６ｍｍｏＬ）を滴下し、０ ℃に冷却する。この温度で反応混合物を１時間３０分撹拌し、セライトを通じて 濾過する。このセライトを酢酸エチルおよび３Ｍ−ＮａＯＨ溶液を用いて数回す すぐ。次いで濾液の２相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過 および濃縮により褐色固体の形態の期待生成物を得る。 得られる量：９．９ｇ（収率８３％） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９９９、２９４５、１６５７、１４９１、１４３３ 、１２２３ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３２（ｓ、３Ｈ）；２．９３（ｍ、 ４Ｈ）；３．６６（ｍ、２Ｈ）；３．７７（ｍ、２Ｈ）；４．１１（ｓ、２Ｈ） ；６．９７−７．２５（ｍ、４Ｈ）。 １２： クロライド１２Ａ（８０６ｍｇ；３．２７ｍｍｏＬ）、４−メトキシ −３−（４−メチルピペラジニ−１−イル）アニリン（６０２ｍｇ，２．７２ｍ ｍｏＬ）、炭酸ナトリウム（５２０ｍｇ、４．９ｍｍｏＬ）およびピリジン（２ ５μＬ、０．３ｍｍｏＬ）の１−ブタノール（５０ｍＬ）溶液を還流させる。６ 時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈する。相を分離し、水性相を酢 酸エチルで２回抽出する。次いで有機相を併合し、飽和食塩溶液で洗浄、硫酸マ グネシウム上で乾燥、濾過および濃縮する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９７／３／１）、およ び次いで（９５／５／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗 生成物を精製する。 得られる量：２５３ｍｇ（収率２１％） 対応するフマレートは、上記化合物の熱メタノール溶液中にフマル酸を０．９ 当量添加して調製する。メタノールを留去し、得られた油をエチルエーテルから 結晶化する。 Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する元素分析 計算値、Ｃ、６２．９１、Ｈ、７．１０、Ｎ、１２．６５； 実験値、Ｃ、６１．８９；Ｈ、７．０９；Ｎ、１２．２６ Ｍａｓｓ：４３８（ＭＨ⁺）、２２２、１７７ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７２、２９２２、２８１６、１７０７、１６５５ 、１６１２、１５０８ １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｓ、３Ｈ ）；２．６４（ｍ、４Ｈ）；２．８４（ｍ、４Ｈ）；２．９９（ｍ、４Ｈ）；３ ．６５（ｍ、７Ｈ）；３．８７（ｓ、２Ｈ）；６．１９（ｄ１Ｈ）；６．３１ （ｓ、１Ｈ）；６．５７（ｓ、２Ｈ）；６．６８（ｄ、１Ｈ）；６．９６−７． １８（ｍ、５Ｈ）。 融点：１７９℃（分解） 実施例１３ ２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエノキシ−１− （４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）エタノンジヒドロクロライド １３Ａ：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエノール ２−クロロ−Ｎ−（クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミンヒドロクロライ ド（３．５ｇ、１８ｍｍｏＬ）および炭酸ナトリウム（９５ｍｇ、９ｍｍｏＬ） の存在下、３−アミノフエノール（２ｇ、１８ｍｍｏＬ）を１−ブタノール（３ ０ｍＬ）の還流点にもたらす。４８時間後、反応混合物を濃縮し、シリカ上に吸 着させ、次いでジクロロメタン／メタノール混合物（９０／１０）を用いたフラ ッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる量：５７４ｍｇ（収率１７％） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２８（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｍ、４ Ｈ）；３．１４（ｍ、４Ｈ）；６．２０−６．４２（ｍ、３Ｈ）；６．９６（ｄ ｄ、１Ｈ）；９．２２（ｍ、１Ｈ）。 １３：化合物１３Ａ（５２９ｍｇ、２．７５ｍｍｏＬ）および１２Ａ（１．０ ４ｇ、４．１３ｍｍｏＬ）を炭酸カリウム（１．２６ｇ、６．９ｍｍｏＬ）およ びヨウ化カリウム（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏＬ）の存在下、メチルエチルケト ン（２０ｍＬ）の還流点にもたらす。４時間後、反応混合物を水および酢酸エチ ルで希釈する。相を分離し、次いで水性相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相 を併合し、飽和食塩溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。ジク ロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９７／３／１）、および次い で（９５／５／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物 を精製する。 得られる量：５２９ｍｇ（収率４７％） エチルエーテル中の塩酸溶液をジクロロメタン中の上記化合物溶液中に添加す ることにより、このジヒドロクロライドが得られる。 Ｃ24Ｈ32Ｎ4 Ｏ2・２ＨＣｌ−０．６Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、５８．５６、Ｈ、７．２１、Ｎ、１１．３８；Ｃｌ１４． ４０ 実験値、Ｃ、５８．６４；Ｈ、７．４７；Ｎ、１１．１６；Ｃｌ１２． ５３ Ｍａｓｓ：４０９（ＭＨ+）、２１９、１９３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９、２９２８、２６９８、１６５５、１６０３ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３２（ｓ、３Ｈ）；２．７９（ｄ、３ Ｈ）；２．８８（ｍ、４Ｈ）；３．１３（ｍ、４Ｈ）；３．４６（ｍ、２Ｈ）； ３．６７（ｍ、４Ｈ）；３．８２（ｍ、４Ｈ）；４．８４（ｓ、２Ｈ）；６．４ ５−６．６３（ｍ、４Ｈ）；６．９９−７．２３（ｍ、５Ｈ）；１１．２２（ｍ 、１Ｈ）。 融点：１４３℃ 実施例１４ ２−［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエ ノキシ］−１−［４−（ｏ−トリルピペラジン−１−イル）エタノン １４Ａ： ４−クロロ−３−アミノフエノール ４−クロロ−３−ニトロフエノール（２．６７ｇ、１５．４ｍｍｏＬ）のメタ ノール（３０ｍＬ）溶液を、触媒量のＰｄ／Ｃの存在下、水素雰囲気中で２４時 間撹拌する。この時点後、反応混合物をセライトを通じて濾過し、次いで濃縮す る。このものをジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５ ／１）、および次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイー により精製する。 得られた量：１．１ｇ（収率６６％） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：５．１６（ｍ、２Ｈ）；５．９７（ｄｄ、 １Ｈ）；６．２４（ｄ、１Ｈ）；６．９３（ｄ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ） 。 １４Ｂ：４−クロロ−３−（４−メチルピペラジニ−１−イル）フエノール 化合物１４Ｂは、次の反応材料を使用して１３Ａの場合と同じ方法に従って調 製する：１４Ａ（１．１ｇ、１０．１ｍｍｏＬ）；２−クロロ−Ｎ−（２−クロ ロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミンヒドロクロライド（１．９６ｇ、１０．１ ｍｍｏＬ）；１−ブタノール（４０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（５３５ｍｇ、５ ．０５ｍｍｏＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）、およ び次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗 生成物を精製する。 得られる量：１．１ｇ（収率４８％） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２３（ｓ、３Ｈ）；２．４７（ｍ、４ Ｈ）；２．９３（ｍ、４Ｈ）；６．４５（ｄｄ、１Ｈ）；６．５４（ｄ、１Ｈ） ；７．１５（ｄ、１Ｈ）；９．５３（ｍ、１Ｈ）。 １４：化合物１４は、次の材料を用いて１３の場合と同じ方法に従って調製す る：化合物１２Ａ（６６０ｍｇ、２．６１ｍｍｏＬ）；化合物１４Ｂ（３９２ｍ ｇ、１．７３ｍｍｏＬ）；炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３３ｍｍｏＬ）；メ チルエチルケトン（２０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏ Ｌ）。 この場合、抽出は酢酸エチルに代えてジクロロメタンを用いて行う。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９７／３／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：４２４ｍｇ（収率５５％） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３１（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｓ、３ Ｈ）；２．６２（ｍ、４Ｈ）；２．８８（ｍ、４Ｈ）；３．０８（ｍ、４Ｈ）； ３．７１（ｍ、４Ｈ）；４．７０（ｓ、２Ｈ）；６．５５（ｄｄ、１Ｈ）；６． ６９（ｄ、１Ｈ）；６．９３−７．２７（ｍ、５Ｈ）。 実施例１５ １−［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジニ−１−イル］フエ ニル ４−ｏ−トリルピペラジニ−１−イルオエート １５Ａ：１−クロロホルミル−４−ｏ−トルイルピペラジン ｏ−トルイルピペラジン（１．１２ｇ、６．４ｍｍｏＬ）およびトリエチルア ミン（８８５μＬ、６．４ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、ジ クロロメタン中のトリホスゲン（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏＬ）溶液中に窒素 雰囲気中、０℃で注ぐ。反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌し、次いで水で希 釈する。相を分離し、水性相をジクロロメタンで２回抽出する。併合有機相を飽 和食塩溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過および濃縮する。 石油エーテル／酢酸エチル混合液（９６／４）を用いたフラッシュクロマトグ ラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：７３８ｍｇ（収率４８％） ＩＲ（ｆｉｌｍ）：３０１９、２９２０、２８１８、１７３６ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃）：２．３６（ｓ、３Ｈ）；２．９５（ｍ、 ４Ｈ）；３．８７（ｍ、４Ｈ）；６．６６−７．６１（ｍ，４Ｈ）。 １５：１４Ｂ（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍ Ｌ）溶液を、ナトリウムヒドライド（６６％、３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏＬ）の テトラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁物中に０℃で窒素雰囲気中で注ぐ。１５分後 、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１５Ａ溶液を上記反応混合物に注ぐ。こ のものを室温に戻し、２時間撹拌する。この時点後、これを水で希釈し、酢酸エ チルで３回抽出する。併合有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上 で乾燥し、濾過および濃縮する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：３２８ｍｇ（収率：９１％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．３５（ｓ、 ３Ｈ）；２．６０（ｍ、４Ｈ）；２９５（ｍ、４Ｈ）；３．０９（ｍ、４Ｈ）； ３．７５（ｍ、４Ｈ）；６．７３−６．９２（ｍ、２Ｈ）；６．９９−７．０５ （ｍ、２Ｈ）；７．１５−７．３４（ｍ、３Ｈ）。 実施例１６ ２−［８−（４−メチルピラジン−１−イル）ナフタレン−２−イ ルオキシ］−１−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イル）エタノン １６Ａ：８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−オール 次の反応材料を用い、１３Ａの場合と同じ方法に従って化合物１６Ａを調製す る：８−アミノナフタレン−２−オール（１．６ｇ、１０ｍｍｏＬ）２−クロロ −Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミンヒドロクロライド（２ｇ 、１０．４ｍｍｏＬ）、炭酸ナトリウム（０．５４ｇ、０．５ｍｍｏＬ）、１− ブタノール（２０ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／４／１）および 次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生 成物を精製する。 得られる量：１．１７ｇ（収率：４８％） ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００、３６００、３０７３、２９４６、２８１２ 、１６２２、１５９７、１４４８ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２８（ｓ，３Ｈ）；２．５８（ｍ、４ Ｈ）；２．９６（ｍ、４Ｈ）；６．９８−７．７２（ｍ、６Ｈ）；９．６６（ｓ 、１Ｈ）。 １６：化合物１６は、中間体１２Ａ（６４０ｍｇ、２．５４ｍｍｏＬ）、１６ Ａ（５１２ｍｇ、２．１１ｍｍｏＬ）、メチルエチルケトン（６０ｍＬ）中の炭 酸カリウム（３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏＬ）を用いて、実施例１３の場合に上記 したと同じ方法に従って調製する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９０／９／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：６９４ｍｇ（収率：７２％） Ｃ28Ｈ34Ｎ4 Ｏ2 に対する元素分析 計算値、Ｃ、７３．３３、Ｈ、７．４７、Ｎ、１２．２２； 実験値、Ｃ、７２．８３；Ｈ、７．４４；Ｎ、１２．０７ ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３８、２８３５、２７８７、１６６８、１６５７ １４４８ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．２９（ｓ、３Ｈ）；２．４６（ｓ、 ３Ｈ）；２．８８（ｍ、８Ｈ）；３．１３（ｍ、４Ｈ）；３．７５（ｍ、４Ｈ） ；４．８７（ｓ、２Ｈ）；６．８９−７．７７（ｍ、１０Ｈ）。 実施例１７ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２− イルオキシ］−１−［４−（２−シアノフエニル）ピペラジン−１−イル］エタ ノン １７Ａ： ２−クロロ−１−［４−（２−シアノフエニル）ピペラジン−１− イル］エタノン 次の反応材料を用い、１２Ａの場合と同じ方法に従って化合物１７Ａを調製す る：クロロアセチルクロライド（６７０μＬ，８．４ｍｍｏＬ），１−（２−シ アノフエニル）ピペラジン（１．３２ｇ、７ｍｍｏＬ）、炭酸カルシウム（２． １ｇ、２１ｍｍｏＬ）、メチルエチルケトン（３０ｍＬ）。 得られる量：１．８ｇ（定量的収率） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．１４（ｍ、４Ｈ）；３．６４（ｍ、４ Ｈ）；４．４４（ｓ、ｓ ２Ｈ）；７．０９−７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．５７ −７．７４（ｍ、２Ｈ）。 １７： 化合物１７は、次の中間体を用いて１３の調製の場合に上記した方法 に従って調製する：１７Ａ（１．０４ｇ、３．９５ｍｍｏＬ）、 １６Ａ（１．０１ｇ、４．１７ｍｍｏＬ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８ ８ｍｍｏＬ）、メチルエチルケトン（５０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（６８ｍｇ 、０．４１ｍｍｏＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア（９７／３／１）〜（９０／９ ／１）のグラジュエントを用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗反 応生成物を精製する。 得られる量：９２５ｍｇ（収率：５０％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．４５（ｓ、３Ｈ）；２．７６（ｍ、 ４Ｈ）；３．２１（ｍ、８Ｈ）；３．８７（ｍ，４Ｈ）；４．９０（ｓ、２Ｈ） ；６．９５−７．７９（ｍ、１０Ｈ）。 実施例１８ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２− イルオキシ−１−［４−（４−ニトロフエニル）ピペラジン−１−イル］エタノ ン １８Ａ：２−クロロ−１−［４−（４−ニトロフエニル）ピペラジン−１−イ ル］エタノン。 次の反応材料を用い、１２Ａの場合と同じ方法に従って化合物１８Ａを調製す る：クロロアセチルクロライド（４．２ｍＬ、５３ｍｍｏＬ），４−ニトロフエ ニルピペラジン（９．１８ｇ、４４．３ｍｍｏＬ）、炭酸カルシウム（１３．３ ｇ、１３３ｍｍｏＬ）、メチルエチルケトン（１００ｍＬ）。 この場合、ジクロロメタン／メタノール混合物（９７／３）および次いで（９ ５／５）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する 。 低極性留分：３．８ｇ（収率３０％） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．３５−３．６２（ｍ、８Ｈ）；４．４ ６（ｓ、２Ｈ）；７．０３（ｄ、２Ｈ）；８．０７（ｄ、２Ｈ）。 高極性留分：２．１２ｇ ダブルアルキル化（１８Ｂ）生成物１，２−ビス［４−（４−ニトロフ エニル）ピペラジン−１−イル］エタノン。 Ｃ22Ｈ26Ｎ6 Ｏ5 に対する元素分析 計算値、Ｃ、５８．１４、Ｈ、５．７７、Ｎ、１８．４９ 実験値、Ｃ、５７．９４；Ｈ、５．７２；Ｎ、１８．０４ Ｍａｓｓ：４５５（ＭＨ+） ＩＲ（ＫＢｒ）：２８３７、１６４７、１５９７、１３２３ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．７１（ｍ、４Ｈ）；３．３３（ｓ、 ２Ｈ）；３．４６（ｍ、８Ｈ）；３．８３（ｍ、４Ｈ）；６．８２（ｄｄ、４Ｈ ）；８．１３（ｍ、４Ｈ）。 １８： 化合物１８は、中間体１７Ａ（１．７５ｇ、６ｍｍｏＬ）および１６ Ａ（１．２１ｇ、５ｍｍｏＬ）、メチルエチルケトン（１５０ｍＬ）中の炭酸カ リウム（１．７ｇ、１２．５ｍｍｏＬ）およびヨウ化カリウム（８３ｍｇ、０． ５ｍｍｏＬ）を用いて、１３の調製の場合に上記した方法に従って調製する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９７／３／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物をシリカ上に吸着させ精製 する。 得られる量：１１１ｍｇ（収率：４％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．４３（ｓ、３Ｈ）；２．７６（ｍ、 ４Ｈ）；３．１２（ｍ、４Ｈ）；３．４５（ｍ、４Ｈ）；３．８４（ｍ、４Ｈ） ；４．９０（ｓ、２Ｈ）；６．８０（ｄ、２Ｈ）；７．１１−７．７８（ｍ、６ Ｈ）；８．１３（ｄ、２Ｈ）。 実施例１９ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−イル− ４−フエニルピペラジン−１−イルオエート １９Ａ： １−クロロホルミル−４−フエニルピペラジン １−フエニルピペラジン（２３７μＬ、１．５５ｍｍｏＬ）およびトリエチル アミン（２１５μＬ、１．５５ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶 液をトリホスゲン（１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフラン（１ ０ｍＬ）溶液中に、０℃で窒素雰囲気中で添加する。 この反応混合物を室温に戻す。３０分後、これを水および酢酸エチルで希釈す る。相を分離して水性相を酢酸エチルで３回抽出する。次いで有機相を併合し、 飽和食塩溶液で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過および濃縮する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９７／３／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗反応生成物を精製する。 得られる量：３３６ｍｇ（収率：９６％） Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、５８．８０、Ｈ、５．８３、Ｎ、１２．４７； 実験値、Ｃ、５８．９０；Ｈ、５．９１；Ｎ、１２．３０ Ｍａｓｓ：２２５（ＭＨ+）、１８９、１６３ ＩＲ（ＫＢｒ）：２８２６、１７２８、１５９９、１４９６、１４１０ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：３．２３（ｍ、４Ｈ）；３．８４（ｍ、 ４Ｈ）；６．９２−６．９９（ｍ、３Ｈ）；７．２７−７．３７（ｍ、２Ｈ）。 １９： １６Ａ（２０５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のテトラドロフラン（５ｍ Ｌ）溶液をナトリウムヒドライド（６０％、３７ｍｇ、０．９２ｍｍｏＬ）のテ トラヒドロフラン（５ｍＬ）懸濁中に、０℃において窒素雰囲気中で注ぐ。１５ 分後、反応混合物を１９Ａ（１９０ｍｇ、０．８５ｍｍｏＬ）のテトラヒドロフ ラン（５ｍＬ）溶液中に注ぎ、次いでこれを室温に戻し、１５分間撹拌する。次 いでこの溶液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を併合し、飽和 食塩溶液で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過および濃縮する。ジクロロメタ ン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）を用いたフラッシュク ロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：３０１ｍｇ（収率：７０％） メタノール中の上記塩基溶液中に０．９当量のフマル酸を添加することにより 、上記のフマレートを調製する。次いでこのものはエチルエーテルから結晶化さ せる。 Ｃ26Ｈ30Ｎ4 Ｏ2・１．３×Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析 計算値、Ｃ、６２．５１、Ｈ、６．２６、Ｎ、９．３５ 実験値、Ｃ、６４．９５；Ｈ、６．０６；Ｎ、９．７２ Ｍａｓｓ：４３１（ＭＨ+）、２４３、１９１、１６３、１３６ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３９、１７１７、１５９７、１４１４、１２２５ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３９（ｓ、３Ｈ）；２．７８（ｍ、 ４Ｈ）；３．０５（ｍ、４Ｈ）；３．２４（ｍ、４Ｈ）；３．６２（ｍ、２Ｈ） ；３．７９（ｍ、２Ｈ）；６．５８（ｓ、２Ｈ）；６．７９−７．９４（ｍ、１ １Ｈ）。 融点：２０６℃ 実施例２０ ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−イル４ −ｏ−トチルピペラジン−１−イルオエート テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１５Ａ（４３０ｍｇ、１．８ｍｍｏＬ） 、１６Ａ（４３６ｍｇ、１．８ｍｍｏＬ）、ナトリウムヒドリド（６０％、８０ ｍｇ、２ｍｍｏＬ）を用いて、１５の調製の場合に上記した方法に従って化合物 ２０を調製する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗反応生成物を精製する。 得られる量：６６４ｍｇ（収率：８３％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．３６（ｓ、３Ｈ）；２．４２（ｓ、 ３Ｈ）；２．７２（ｍ、４Ｈ）；２．９８（ｍ、４Ｈ）；３．１４（ｍ、４Ｈ） ；３．８０（ｍ，４Ｈ）；７．００−７．４１（ｍ、７Ｈ）；７．５５（ｄ、１ Ｈ）；７．８２（ｄ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、１Ｈ）。 実施例２１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−フエニルピペラジン−１−イルアミド 次の反応材料を用いて実施例３に記載の方法に従って化合物２１を調製する： トリホスゲン（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４−メ チルピペラジニ−１−イル）アニリン（４４７ｍｇ、２．０２ｍｍｏＬ）；トリ エチルアミン（８２０μＬ、５．９０ｍｍｏＬ）；１−フエニルピペラジン（３ １０ｍＬ、２．０２ｍｍｏＬ）；テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニアの（９８／２／１）ないし（９ ０／９／１）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物 を精製する。 得られる量：９２ｍｇ（収率１２％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して対応するフマレートを 得る。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ23Ｈ31Ｎ5 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、５９．６６、Ｈ、６．８６、Ｎ、１２．８８； 実験値、Ｃ、５９．６２；Ｈ、６．７９；Ｎ、１２．８９ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４１０（ＭＨ+）、２４８、１６３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９５、２９５５、２８３５、１７０７、１６３７ 、１５９９、１５００。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３５（ｓ、３Ｈ）；２．６５（ｍ、４ Ｈ）；２．９９（ｍ、４Ｈ）；３．１４（ｍ、４Ｈ）；３．５７（ｍ、４Ｈ）； ３．７２（ｓ、３Ｈ）；６．５８（ｓ、２Ｈ）；６．７９−７．２７（ｍ、８Ｈ ）；８．３９（ｓ、１Ｈ）。 融点：１１２℃ 実施例２２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イルアミドフマレート ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５２０ｍ ｇ、２．３５ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（３２５μＬ、２．３５ｍｍｏ Ｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（２３５ｍｇ、０．７８ ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中に窒素雰囲気中で徐々に注ぐ。 この操作中、反応混合物を氷浴中で冷却する。次いで２０分に亘り室温に戻し、 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（１−ナフチル）ピペラジン（５００ｍｇ 、２．３５ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（２３５μＬ、２．３５ｍｍｏＬ ）の懸濁物中に注ぐ。室温で２時間後、この混合物を水で希釈し、次いで酢酸エ チルで３回抽出する。有機相を併合し、飽和食塩溶液で１回洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、そして濃縮する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）および 次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生 成物を精製する。 得られた量：９１０ｍｇ（収率８４％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート が得られる。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ27Ｈ33Ｎ5 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．６Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、６３．４９、Ｈ、６．５６、Ｎ、１１．９４； 実験値、Ｃ、６３．１６；Ｈ、６．６５；Ｎ、１１．５８ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４６０（ＭＨ+）、２４８、２１３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３７５、１６８６、１６０８、１５００ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３７（ｓ、３Ｈ）；２．６８（ｍ、４ Ｈ）；３．０３（ｍ、８Ｈ）；３．７５（ｍ、７Ｈ）；６．５９（ｍ、２Ｈ）； ６．８２（ｄ、８．７ Ｈｚ、１Ｈ）；６．８５−７．１９（ｍ、３Ｈ）；７． ４１−７．６６（ｍ、４Ｈ）；７．９１（ｍ、１Ｈ）；８．２０（ｍ、１Ｈ）； ８．４３（ｓ、１Ｈ）。 融点：１３０℃ 実施例２３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（ピリジン−４−イル）ピペラジニ−１−イルアミドフマレート ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５４６ｍ ｇ、２．４７ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（３４５μＬ、２．４７ｍｍｏ Ｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液をトリホスゲン（２４５ｍｇ、０．８２ ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液中に窒素雰囲気中で徐々に注ぐ。 この操作中、反応混合物は氷浴中で冷却する。次いで２０分に亘り室温に戻し、 ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した１−（４−ピリジル）ピペラジン（４０ ３ｍｇ、２．４７ｍｍｏＬ）およびトリエチルアミン（３４５μＬ、２．４７ｍ ｍｏＬ）を添加する。室温で２時間後、この混合物を水で希釈し、有機相を飽和 食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、かつ濃縮する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９０／９／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られた量：７６２ｍｇ（収率７７％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トが得られる。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ22Ｈ30Ｎ6 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、５７．８２、Ｈ、７．６３、Ｎ、１５．５６； 実験値、Ｃ、５７．３２；Ｈ、７．０６；Ｎ、１５．３０ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４１１（ＭＨ+）、２４８、２２２、１６ ４ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０６、１６６４、１６４１、１５３５、１５１４ 、１３４８、１２５０ １Ｈ ＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．６３（ｍ、４Ｈ ）；２．９８（ｍ、４Ｈ）；３．４３（ｍ、４Ｈ）；３．５８（ｍ、４Ｈ）；３ ．７３（ｓ、３Ｈ）；６．５７（ｓ、２Ｈ）；６．７９−７．１２（ｍ、５Ｈ） ；８．２０（ｄ、６．２Ｈｚ、２Ｈ）；８．７２（ｓ、１Ｈ）。 融点：１９９℃ 実施例２４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イルアミドフマレート 次の反応材料を用いて実施例２３に記載の方法に従って化合物２４を調製する ：トリホスゲン（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４− メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４８１ｍｇ、２．１７ｍｍｏＬ）；ト リエチルアミン（２×３００μＬ、４．３４ｍｍｏＬ）；１−（２−ピリジル） ピペラジン（３３０ｍＬ、２．１７ｍｍｏＬ）；ジクロロメタン（４０ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）および 次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生 成物を精製する。 得られた量：７４３ｍｇ（収率８３％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トが得られる。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ25Ｈ35Ｎ5 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．３７Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、５８．４５、Ｈ、６．７４、Ｎ、１５．７３； 実験値、Ｃ、５８．５８；Ｈ、６．８２；Ｎ、１５．２４ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４１１（ＭＨ+）、２４８、１６４ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６６、２８３７、１７０７、１６３９、１５９５ 、１５１０ １Ｈ ＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３６（ｓ、３Ｈ）；２．６７ （ｍ、４Ｈ）；２．９９（ｍ、４Ｈ）；３．５２（ｍ、８Ｈ）；３．７３（ｓ、 ３Ｈ）； ６．５８（ｓ、２Ｈ）；６．６７（ｄｄ ５．０および６．９Ｈｚ 、１Ｈ）； ６．８３（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｍ、２Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ ）；８．１２（ｍ、１Ｈ）；８．３８（ｓ、１Ｈ）。 融点：１１０℃ 実施例２５ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（２，６−ジメチルフエニル）ピペラジニ−１−イルアミドフマ レート 次の反応材料を用いて実施例２３に記載の方法に従って化合物２５を調製する ：トリホスゲン（２３５ｍｇ、０．７９ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４− メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５２５ｍｇ、２．３８ｍｍｏＬ）；ト リエチルアミン（２×３６７μＬ、５．２４ｍｍｏＬ）；１−（２，６−ジメチ ルフエニル）ピペラジン（４５３ｍｇ、２．３８ｍｍｏＬ）；ジクロロメタン（ ４０ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）および 次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生 成物を精製する。 得られる量：６５６ｍｇ（収率６３％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トが得られる。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ25Ｈ35Ｎ5 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析 計算値、Ｃ、６２．９１、Ｈ、７．１０、Ｎ、１２．６５ 実験値、Ｃ、６２．７４；Ｈ、７．３１；Ｎ、１２．８６ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４３８（ＭＨ+）、２９４、２４８ １９ １。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６６、２９４９、２８２９、１７０１、１６３７ 、１５８５、１５１０。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２６（ｓ、６Ｈ）；２．３１（ｓ、３Ｈ ）；２．６１（ｍ、４Ｈ）；２．９８（ｍ、８Ｈ）；３．５０（ｍ、４Ｈ）；３ ．７１（ｓ、３Ｈ）；６．５５（ｓ、２Ｈ）；６．７８（ｄ、８．６Ｈｚ、１Ｈ ）；６．９１−７．１０（ｍ、５Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）。 融点：１７２℃ 実施例２６ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラ ジン−１−イルアミドフマレート ２６Ａ： １−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペ ラジン ５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルアミン（１．４ｍＬ，１ ５ｍｍｏＬ）をビス（２−クロロエチル）アミンヒドロクロライド（２．６８ｇ 、１５ｍｍｏＬ）および炭酸ナトリウム（８００ｍｇ、７．５ｍｍｏＬ）の存在 下、１−ブタノール（５０ｍＬ）の還流点にもたらす。４８時間後、反応混合物 を濃縮しシリカ上に含浸させ、次いでジクロロメタン／メタノール／水性アンモ ニア混合物（９５／５／１）および次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュ クロマトグラフイーにより精製する。 得られる量：７４５ｍｇ（収率２２％） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．６８（ｔ３．３Ｈｚ、４Ｈ）；２．６ ７（ｔ、６．６ＨＺ、４Ｈ）；２．８１（ｔ、４．５Ｈｚ、４Ｈ）；２．９７（ ｔ、３．７Ｈｚ、４Ｈ）；５．３３（ｓｅ、２Ｈ）；６．８３（ｍ、２Ｈ）；７ ．０４（ｍ、１Ｈ）。 ２６： 次の反応材料を用いて実施例２３に記載の方法に従って化合物２６を 調製する：トリホスゲン（１８１ｍｇ、０．６１ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３ −（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４０５ｍｇ、１．８３ｍｍｏ Ｌ）；トリエチルアミン（２×２５３μＬ、３．６６ｍｍｏＬ）；１−（５，６ ，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン（２６Ａ）（４１８ ｍｇ、１．８３ｍｍｏＬ）；ジクロロメタン（４０ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：７９９ｍｇ（収率９４％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トが得られる。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ27Ｈ37Ｎ5 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．４Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、６３．４４、Ｈ、７．１８、Ｎ、１１．９３ 実験値、Ｃ、６３．５４；Ｈ、７．２２；Ｎ、１２．１３ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４６４（ＭＨ+）、２９４、２４８、２１ ７。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１４、２９３４、２８３７、１６３７、１６０４ 、１５０８。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１．７１（ｍ、４Ｈ）；２．３５（ｓ、３ Ｈ）；２．７２（ｍ、１２Ｈ）；２．９９（ｍ、４Ｈ）；３．５６（ｍ、４Ｈ） ；３．７３（ｓ、３Ｈ）；６．５８（ｓ、２Ｈ）；６．８３（ｍ、３Ｈ）；７． ０６（ｍ、３Ｈ）；８．３６（ｓ、１Ｈ）。 融点：９５℃ 実施例２７ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（１，２，３，４，５，６−ヘキサメチルフエニル）ピペラジン −１−イルアミドフマレート ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンおよび１− （１，２，３，４，５，６−ヘキサメチルフエニル）ピペラジンを用いて出発し 、化合物２３の場合に採用した方法に従って化合物２７を調製する。 実施例２８ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（２，４−ジメチルフエニル）ピペラジン−１−イルアミドフマ レート 次の反応材料を用いて実施例２３に記載の方法に従って化合物２８を調製する ：トリホスゲン（２２６ｍｇ、０．７６ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４− メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５０４ｍｇ、２．２８ｍｍｏＬ）；ト リエチルアミン（２×３１５μＬ、４．５６ｍｍｏＬ）；１−（２，４−ジメチ ルフエニル）ピペラジン（４３３ｍｇ、２．２８ｍｍｏＬ）；ジクロロメタン（ ４０ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：２３０ｍｇ（収率２３％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トが得られる。後者はエーテルから結晶化する。 Ｃ25Ｈ35Ｎ5 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．１８Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、６２．５５、Ｈ、７．１２、Ｎ、１２．５８ 実験値、Ｃ、６２．２２；Ｈ、７．１８；Ｎ、１２．３５ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４３８（ＭＨ+）、２４８、１９１。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３９、２９４５、２８４７、２８１０、１６６２ ，１６０６、１５１０、１２４６。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２０（ｓ、３Ｈ）；２．２３（ｓ、３ Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．６３（ｍ、４Ｈ）；２．７７（ｍ、４Ｈ）； ２．９７（ｍ、４Ｈ）；３．５４（ｍ、４Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；６．５ ６（ｓ、２Ｈ）；６．７９（ｄ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２−７．１０（ｍ 、５Ｈ）；８．３４（ｓ、１Ｈ）。 融点：２００℃ 実施例２９ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（３，４−ジメトキシフエニル）ピペラジン−１−イルアミドフ マレート ２９Ａ： １−（２，３−ジメトキシフエニル）ピペラジン： ヘキサン（４２ｍｍｏＬ）中のブチルリチウム（２６ｍＬ、１．６Ｍ）溶液を 、０℃に維持したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のピペラジン（３．４４６ ｇ、４０ｍｍｏＬ）溶液中に滴下する。次いで反応混合物を室温に戻し、２時間 撹拌する。次いで１，２，３−トリメトキシベンゼン（６．７２ｇ、４０ｍｍｏ Ｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を１２時間還 流させる。室温に冷却後、これを最終的に１Ｎ−ＨＣｌ溶液中に注ぎ、酢酸エチ ルで３回抽出する。次いで水性相を３Ｎ−ＮａＯＨ溶液で塩基性となし、酢酸エ チルで３回抽出する。後者の有機相を併合し、飽和食塩溶液で１回洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。ジクロロメタン／メタノール／水性アンモ ニア混合物（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより最終 精製する。 得られる量：１．６３ｇ（収率１８％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．０２（ｓ、１Ｈ）；３．０３（ｍ、 ８Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；６．５７（ｍ、２Ｈ） ； ６．９４（ｔ、４．０Ｈｚ、１Ｈ）。 ２９： 次の反応材料を用いて実施例２３に記載の方法に従って化合物２９を 調製する：トリホスゲン（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３ −（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５３４ｍｇ、２．４１ｍｍｏ Ｌ）；トリエチルアミン（２×３３３μＬ、４．８２ｍｍｏＬ）；１−（２，３ −ジメトキシフエニル）ピペラジン（２９Ａ）（５３８ｍｇ、２．４１ｍｍｏＬ ）；ジクロロメタン（４０ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９２／８／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：８７９ｍｇ（収率７８％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トが得られる。後者はエーテルから結晶化する。 Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₄・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する元素分析 計算値、Ｃ、５９．４８、Ｈ、６．７１、Ｎ、１１．９６； 実験値、Ｃ、５９．４９；Ｈ、６．８５；Ｎ、１２．１２ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４７０（ＭＨ⁺）、２４８、２２３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５４、２９３２、２８４９、１６７２、１５１０ １２３４。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３２（ｓ、３Ｈ）；２．６３（ｍ、４ Ｈ）；２．９６（ｍ、８Ｈ）；３．５４（ｍ、４Ｈ）；３．７０（ｓ、６Ｈ）； ３．７３（ｓ、３Ｈ）；６．５４（ｓ、２Ｈ）；６．５７（ｄ、６．６Ｈｚ、１ Ｈ）；６．６６−７．０９（ｍ、５Ｈ）；８．３３（ｓ、１Ｈ）。 融点：１８４℃ 実施例３０ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジニ−１−イル）フ エニル］−４−（ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジニ−１−イルアミドジ フマレート 次の反応材料を用いて実施例２３に記載の方法に従って化合物３０を調製する ：トリホスゲン（１６４ｍｇ、０．５５ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３−（４− メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３７０ｍｇ、１．６６ｍｍｏＬ）；ト リエチルアミン（２×２３０μＬ、３．３２ｍｍｏＬ）；１−（ベンゾジオキサ ン−５−イル）ピペラジン（ＥＰ−０，５７４，３１３）（３６６ｍｇ、１．６ ６ｍｍｏＬ）；ジクロロメタン（４０ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９２／８／１）および 次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生 成物を精製する。 得られる量：６１３ｍｇ（収率７９％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トが得られる。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ25Ｈ35Ｎ5 Ｏ4・０．６Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、５８．６０、Ｈ、６．４８、Ｎ、１１．７８ 実験値、Ｃ、５８．８２；Ｈ、６．７２；Ｎ、１１．２９ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４６８（ＭＨ+）、２４８、２２１、１０ ８。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１４、１６３７、１５９９、１５１０。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３６（ｓ、３Ｈ）；２．６７（ｍ、４ Ｈ）；２．９７（ｍ、８Ｈ）；３．５４（ｍ、４Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）； ４．２４（ｍ、４Ｈ）；６．４８−６．５８（ｍ、４Ｈ）；６．６９−７．１１ （ｍ、２Ｈ）；７．０６−７．１１（ｍ、２Ｈ）；８．３５（ｓ、１Ｈ）。 融点：１２０−１２１℃ 実施例３１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（２，４，６−トリメチルフエニル）ピペラジン−１−イルアミ ドジフマレート ３１Ａ： １−（２，４，６−トリメチルフエニル）ピペラジン 次の反応材料を用いて実施例２６Ａに記載の方法に従って化合物３１Ａを調製 する：２，４，６−トリメチルアニリン（４．８ｍＬ、３４ｍｍｏＬ）：ビス（ ２−クロロエチル）アミンヒドロクロライド（６．０５ｇ、３４ｍｍｏＬ）；炭 酸ナトリウム（１．８ｇ、１７ｍｍｏＬ）；１−ブタノール（７５ｍＬ）。シリ カ上に含浸させた後、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物９５ ／５／１および次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフ イーにより上記粗反応生成物を精製する。 得られる量：３．７９ｇ（収率５５％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．２３（ｓ、３Ｈ）；２．２９（ｓ、 ６Ｈ）；３．０１（ｍ、８Ｈ）；３．３３（ｓｅ、１Ｈ）；６．８１（ｓ、２Ｈ ）。 ３１： 次の反応材料を用いて実施例２３に記載の方法に従って化合物３１を 調製する：トリホスゲン（２１８ｍｇ、０．７４ｍｍｏＬ）；４−メトキシ−３ −（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４９０ｍｇ、２．２１ｍｍｏ Ｌ）；トリエチルアミン（２×３０５μＬ、４．４１ｍｍｏＬ）；１−（２，４ ，６−トリメチルフエニル）ピペラジン（３１Ａ）（４５０ｍｇ、２．２１ｍｍ ｏＬ）；ジクロロメタン（４０ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）および 次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生 成物を精製する。 得られた量：６２２ｍｇ（収率６３％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トが得られる。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ26Ｈ37Ｎ5 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析 計算値、Ｃ、６３．４７、Ｈ、７．２８、Ｎ、１２．３４ 実験値、Ｃ、６３．２４；Ｈ、７．５３；Ｎ、１２．５２ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４５２（ＭＨ+）、２４８、２０５。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５６、２９４９、２８２９、１６３７、１５１８ 、１２５０、１２１５。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．１７（ｓ、３Ｈ）；２．２４（ｓ、６ Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．６２（ｍ、４Ｈ）；２．９８（ｍ、８Ｈ）； ３．５１（ｍ、４Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；６．５８（ｓ、２Ｈ）； ６．８０（ｍ、３Ｈ）；７．０４−７．１３（ｍ、２Ｈ）；８．３３（ｓ、１Ｈ ）。 融点：１７１℃ 実施例３２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（ｐ−アセチルアミノフエニル）ピペラジン−１−イルアミドフ マレート 化合物９（６３４ｍｇ、１．４９ｍｍｏＬ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液中に 無水酢酸（２５０ｍＬ、２．６５ｍｍｏＬ）を０℃で添加する。次いで反応混合 物を室温に戻し、１２時間撹拌する。ピリジンを蒸発し、次いで粗生成物をトル エンで希釈し、再度蒸発後、シリカゲル上に含浸させ、ジクロロメタン／メタノ ール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）を用いたフラッシュクロマトグラ フイーにより精製する。 得られる量：５３８ｍｇ（収率７７％） Ｃ25Ｈ34Ｎ6 Ｏ3・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、５７．９９；Ｈ、６．７１、Ｎ、１３．９９； 実験値、Ｃ、５８．０１；Ｈ、６．８４；Ｎ、１３．８８ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４６７（ＭＨ+）、２４８、２２０、１７ ７。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６４、１６４３、１６０４、１５１４。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．０１（ｓ、３Ｈ）；２．３８（ｓ、３ Ｈ）；２．６９（ｍ、４Ｈ）；３．０５（ｍ、４Ｈ）；３．１８（ｓ、Ｈ２０） ；３．５７（ｍ、４Ｈ）；３．７４（ｓ、３Ｈ）；６．５９（ｓ、２Ｈ）；６． ８０−７．１４（ｍ、５Ｈ）；７．４５（ｄ、８．９Ｈｚ、２Ｈ）；８．４０（ ｓ、１Ｈ）；９．７３（ｓ、１Ｈ）。 融点：１７８℃ 実施例３３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジン−１−イルアミドヘミ フマレート ３３Ａ： ２−（ピペラジン−１−イル）−４−ニトロアニソール ２−（ピペラジン−１−イル）アニソール（５．１ｇ；２６ｍｍｏＬ）を５Ｎ −硫酸（６ｍＬ）で徐々に酸性化し、次いで減圧下で蒸発して脱水する。さらに 濃硫酸（２２ｍＬ）を極めて徐々に（２５分）添加して均一混合物が得られるま で反応媒体を撹拌する。硝酸カリウム（３．１ｇ、３１ｍｍｏＬ）を３５分に亙 って滴下する。この反応物４時間撹拌する。次いでこの溶液を氷上に注ぎ、炭酸 ナトリウムを添加してｐＨ約７ないし８まで中和する。このニトロ誘導体を上記 水性相から酢酸エチル（４×８０ｍＬ）を用いて抽出し、硫酸マグネシウム上で 乾燥し、溶離剤勾配（０．５％水性アンモニアの存在下、ジクロロメタンの２％ ないし５％メタノール）を利用したフラッシュクロマトグラフイーにより精製す る。 得られる量：５．７ｇ（収率９３％） １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ₆）ｄ： ７．９０（ｄｄ、１Ｈ、２．８および９Ｈｚ）；７．６２（ｄ、１Ｈ、２．８Ｈ ｚ）；７．１４（ｄ、１Ｈ、９Ｈｚ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；２．９３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）；２．８３（ｂｒｓ、４Ｈ）。 ３３Ｂ： ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル） −４−ニトロアニソール 上記アミン３３Ａ（５．７ｇ、２４ｍｍｏＬ）をトリエチルアミン（３．７ｍ Ｌ、２６ｍｍｏＬ）の存在下、室温で不活性雰囲気中でジクロロメタン（４８ｍ Ｌ）中に溶解する。ジクロロメタン中に希釈したジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボ ネート（５．７ｇ；２６ｍｍｏＬ）を徐々に添加する。反応は直ちに起きる。こ の反応混合物をジクロロメタン中に希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥する。化合物３３Ｂはシリカを通じて濾過し、残留 ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを除去するために純ジクロロメタンおよび 次いでジクロロメタン中の３％メタノール溶液を用いて完全に溶離することで精 製する。 得られた量：５．１ｇ（６０％） ¹Ｈ ＮＭＲ：（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ： ７．９３（ｄｄ 、１Ｈ、２．８および９Ｈｚ）；７．６２（ｄ、１Ｈ、２．８Ｈｚ）；７．１５ （ｄ、１Ｈ、９Ｈｚ）；３．９３（ｓ、３Ｈ）；３．４３（ｂｒｓ、４Ｈ）；２ ．９７（ｂｒｓ、４Ｈ）；１．４１（ｓ、９Ｈ）。 ３３Ｃ： ２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル） −４−アミノアニソール 化合物３３Ｂ（５．１ｇ、１５ｍｍｏＬ）を、触媒量のラネーニッケルの存在 下、エタノール（４８ｍＬ）中で窒素の不活性雰囲気中で溶解する。小量のエタ ノールで予め希釈したヒドラジン（３．６ｍＬ）を徐々に添加する。反応物を５ ０℃で３時間加熱し、次いで減圧下で溶剤を蒸発する。このアニリンは溶離剤（ 水性アンモニア／メタノール／ジクロロメタン＝１／５／９５）混合物を用いた フラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる量：３．９ｇ（８３％） １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：６．６２（ｄ、１ Ｈ、８Ｈｚ）；６．２５−６．１０（ｍ、２Ｈ）；４．５６（ｓ、２Ｈ、ＮＨ₂ ）；３．６４（ｓ、３Ｈ）；３．４２（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．８３（ｂｒｓ、４ Ｈ）；１．４１（ｓ、９Ｈ）。 ３３Ｄ： Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピ ペラジン−１−イル）フエニル］−４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジ ン−１−イルアミド 次の反応材料を用いて２３の場合に記載したと同じ方法に従って誘導体３３Ｄ を調製する：３３Ｃ（１ｇ、３．２ｍｍｏＬ）；１−（２，３−キシリル）ピペ ラジン（９１２ｍｇ、４．８ｍｍｏＬ）；トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６． ５ｍｍｏＬ）；トリホスゲン（３１８ｍｇ、１ｍｍｏＬ）；ジクロロメタン（２ ５ｍＬ）。 得られる量：１．１ｇ（６５％） １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：８．３４（ｓ、１ Ｈ、ＮＨ）；７．１５−６．７（ｍ、６Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．５４ （ｂｒｓ、４Ｈ）；３．４２（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．８４（ｂｒｓ、４Ｈ）； ２．７６（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；２．１７（ｓ、３Ｈ）； １．３５（ｓ、９Ｈ）。 ３３： 誘導体３３Ｄ（１．１ｇ／２．１ｍｍｏｌ）を室温で窒素の不活性雰 囲気中、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０．２ ｍＬ）を加える。反応物を１時間撹拌し、０．５Ｍ−ＮａＯＨ溶液で塩基性にす る。有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で蒸 発する。この最終生成物は溶離剤の勾配（ジクロロメタン／メタノール／水性ア ンモニア＝９８／２／０．５ないし９６／４／０．５）を用いたフラッシュクロ マトグラフイーにより精製する。 得られる量：６４１ｍｇ（７１％） １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：８．３６（ｓ、１ Ｈ、ＮＨ）；７．１５−６．７（ｍ、６Ｈ）；３．７３（ｓ、３Ｈ）；３．５８ （ｂｒｓ、４Ｈ）；３．８２（ｂｒｓ、１２Ｈ）；２．２３（ｓ、３Ｈ）；２． ２１（ｓ、３Ｈ）。 この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。 １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：８．３９（ｓ、 １Ｈ、ＮＨ）；７．１５−６．７（ｍ、６Ｈ）；６．４２（ｓ、フマレート）； ３．７３（ｓ、３Ｈ）；３．５８（ｂｒｓ、４Ｈ）；３．００（ｂｒｓ、８Ｈ） ；２．７９（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．２２（ｓ、３Ｈ）；２．２０（ｓ、３Ｈ）。 Ｃ24Ｈ33Ｎ5 Ｏ2・０．５Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析 計算値、Ｃ、６４．８４；Ｈ、７．３２、Ｎ、１４．５４ 実験値、Ｃ、６４．５２；Ｈ、７．３１；Ｎ、１４．４３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２６９、１６３３、１６０４、１５１３、１５１０ 、１４７３、１２００。 ＤＣＩ（ＮＨ3）：４２４（ＭＨ+）、１９１（ｂａｓｅ）。 Ｒｆ；０．２（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア＝８５／ １５／１） 実施例３４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フ エニル］−４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジニ−１−イルアミドフマ レート このアミン３３（６１３ｍｇ、１．４４ｍｍｏＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に 溶解し、ブロモエタン（０．１１ｍＬ、１．４４ｍｍｏＬ）を添加する。炭酸セ シウム（４７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏＬ）を加え、室温で１日撹拌を継続する。 減圧（＜１ｍｍＨｇ）下で溶剤を蒸発し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和 重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。生成物を、ジ クロロメタン中のメタノール（８％）および水性アンモニア（０．５％）の混合 物を用いるフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる量：４２７ｍｇ（６５％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。 １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：８．３５（ｓ、 １Ｈ、ＮＨ）；７．１５−６．７（ｍ、６Ｈ）；６．５４（ｓ、フマレート）； ３．７１（ｓ、３Ｈ）；３．５６（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．９８（ｂｒｓ、４Ｈ） ；２．７８（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．６３（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．５５−２．４（ ｍ、２Ｈ）；２．２０（ｓ、３Ｈ）；２．１９（ｓ、３Ｈ）；１．０５（ｔ、３ Ｈ、７Ｈｚ）。 Ｃ26Ｈ37Ｎ5 Ｏ2・０．５Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．７５Ｈ2 Ｏに対する元素分 析 計算値、Ｃ、６４．２８；Ｈ、７．８０、Ｎ、１３．３９ 実験値、Ｃ、６４．３８；Ｈ、７．５９；Ｎ、１３．２９ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、１６３７、１５８０、１５４１、１５１８ 、１２３４。 ＤＣＩ（ＮＨ3）：４５２（ＭＨ+、ｂａｓｅ）。 Ｒｆ；０．６５（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア＝８６ ／１４／１） 実施例３５ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−プロピルピペラジン−１−イル） フエニル］−４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジニ−１−イルアミドヘ ミフマレート 次の反応材料を用いて３４の場合に記載したと同じ方法に従って誘導体３５を 調製する：３３（８００ｍｇ、１．８ｍｍｏＬ）；１−ブロモプロパン（０．１ ６ｍＬｇ；１．８ｍｍｏＬ）；炭酸セシウム（５８６ｍｇ、１．８ｍｍｏＬ）； ＤＭＦ（１３ｍＬ）。 得られる量：５４７ｍｇ（６５％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。 １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：８．３７（ｓ、 １Ｈ、ＮＨ）；７．２−６．７５（ｍ、６Ｈ）；６．５７（ｓ、フマレート）； ３．７３（ｓ、３Ｈ）；３．５７（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．９７（ｂｒｓ、４Ｈ） ；２．７９（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．６０（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．３８（ｔ、２Ｈ 、７．２Ｈｚ）；２．２２（ｓ、３Ｈ）；２．２０（ｓ、３Ｈ）；１．４９（ｑ 、２Ｈ、７．２Ｈｚ）；０．８８（ｔ、３Ｈ、７．２Ｈｚ）。 Ｃ27Ｈ39Ｎ5 Ｏ2・０．５Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．５Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、６５．３９；Ｈ、７．９５、Ｎ、１３．１５ 実験値、Ｃ、６５．５３；Ｈ、７．８７；Ｎ、１３．０５ ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００、２９６４、１８３３、１６４３、１６０４ 、１５３９、１５０８、１２３４。 ＤＣＬ（ＮＨ3）：４６６（ＭＨ+）、２７６（ｂａｓｅ）。 Ｒｆ；０．７１（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア＝９０ ／１０／１） 実施例３６ ２−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２− イルオキシ］−１−［４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジン−１−イル ］エタノンフマレート ３６Ａ： ２−クロロ−１−［４−（２，３−キシリル）ピペラジン−１−イ ル］エタノン １−（２，３−キシリル）ピペラジン（３．２ｇ、１６．８ｍｍｏＬ）および 炭酸カルシウム（５ｇ、５０ｍｍｏＬ）の０℃に冷却したメチルエチルケトン（ ４０ｍＬ）溶液中にクロロアセチルクロライド（１．４７ｍＬ、１８．５ｍｍｏ Ｌ）を０℃で滴下する。この温度で反応混合物を１時間３０分撹拌し、次いでこ れをセライトを通じて濾過する。このセライトを酢酸エチルおよび３Ｍ−ＮａＯ Ｈ溶液で数回濯ぐ。次いで濾液の２相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濾過および濃縮する。 得られる量：４．０１７ｇ（収率９０％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．２４（ｓ、３Ｈ）；２．２７（ｓ、 ３Ｈ）；２．８７（ｍ、４Ｈ）；３．６７（ｍ、４Ｈ）；４．１１（ｓ、２Ｈ） ；６．７５−７．１１（ｍ、３Ｈ）。 ３６Ｂ： ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−オール ３−アミノナフタレン−２−オール（５ｇ、３１．４ｍｍｏＬ）を、２−クロ ロ−Ｎ−（クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミンヒドロクロライド（６．０ ５ｇ、３１．４ｍｍｏＬ）および炭酸ナトリウム（１．７ｇ、１６ｍｍｏＬ）の 存在下、１−ブタノール（１００ｍＬ）の還流点にもたらす。４８時間後、反応 混合物を濃縮し、シリカ上に含浸させ、次いでジクロロメタン／メタノール／水 性アンモニア混合物（９３／７／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーに より精製する。 得られる量：３．８ｇ（収率５０％） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２４（ｓ、３Ｈ）；２．５０（ｍ、４ Ｈ）；３．０９（ｍ、４Ｈ）；７．１１（ｓ、１Ｈ）；７．１６−７．２７（ｍ 、３Ｈ）；７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．６６（ｍ、１Ｈ）；９．６５（ｓ、１Ｈ ）。 ３６： 炭酸セシウム（１．８７ｇ、５．７３ｍｍｏＬ）の存在下、化合物３ ６Ａ（６２４ｍｇ、１２．７５ｍｍｏＬ）および化合物３６Ｂ（５５６ｍｇ、２ ．２９ｍｍｏＬ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中で室温、窒素雰囲気中 で１２時間撹拌する。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出す る。有機相を併合し、飽和食塩溶液で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で 乾燥し、濃縮する。ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５ ／５／１）および次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイ ーにより上記粗反応生成物を精製する。 得られる量：８２７ｍｇ（収率７７％） Ｃ29Ｈ36Ｎ4 Ｏ4・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析 計算値、Ｃ、６７．３３、Ｈ、６．８５、Ｎ、９．５２； 実験値、Ｃ、６７．０１；Ｈ、６．８９；Ｎ、９．４２ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３、２９１０、２８５５、１７１０、１６７７ 、１６５７、１４７９。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．１８（ｓ、３Ｈ）；２．２０（ｓ、３Ｈ ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．６６（ｍ、４Ｈ）；２．７６（ｍ、２Ｈ）；２ ．８６（ｍ、２Ｈ）；３．１９（ｍ、４Ｈ）；３．６５（ｍ、４Ｈ）；４．９５ （ｓ、２Ｈ）；６．５６（ｓ、２Ｈ）；６．８７（ｍ、２Ｈ）；７．０１（ｄ， ７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｍ、４Ｈ）；７．６７（ｍ、２Ｈ）。 融点：１８６℃ 実施例３７ ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−１− イルオキシ］−１−［４−（２，３−ジメチルメチルフエニル）ピペラジン−１ −イル］エタノンフマレート ３７Ａ： ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−１−オール ２−アミノナフタレン−１−オールヒドロクロライド（３ｇ、１５．３ｍｍｏ Ｌ）を、２−クロロ−Ｎ−（クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミンヒドロク ロライド（２．９５ｇ、１５．３ｍｍｏＬ）および炭酸ナトリウム（２．４４ｇ 、 ２３ｍｍｏＬ）の存在下で１−ブタノール（１５０ｍＬ）の還流点にもたらす。 ４８時間後、反応混合物を濃縮し、シリカ上に含浸させ、ジクロロメタン／メタ ノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）および次いで（９０／９／１） を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる量：１．１２ｇ（収率３０％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．３８（ｓ、３Ｈ）；２．６７（ｍ、 ４Ｈ）；３．０２（ｍ、４Ｈ）；７．２０−７．７６（ｍ、５Ｈ）；８．２８（ ｄ、８．３Ｈｚ，１Ｈ）。 ３７： 炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．２ｍｍｏＬ）の存在下、化合物３６ Ａ（３９６ｍｇ、１．４９ｍｍｏＬ）および化合物３７Ａ（３０８ｍｇ、１．２ ８ｍｍｏＬ）を室温で窒素雰囲気中、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に１ ２時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相 を併合し、飽和食塩溶液で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃 縮する。ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９０／９／１） を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗反応生成物を精製する。 得られる量：３９２ｍｇ（収率６５％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．２５（ｓ、３Ｈ）；２．２６（ｓ、 ３Ｈ）；２．３４（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、４Ｈ）；２．９１（ｍ、４Ｈ） ；３．２６（ｍ、４Ｈ）；３．６７（ｍ、２Ｈ）；３．８８（ｍ、２Ｈ）；４． ９９（ＳＡＢ、２Ｈ）；６．８６（ｄ、７．８Ｈｚ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、７ ．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｄ、７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．１１−７．４７（ ｍ、４Ｈ）；８．３３（ｄ、８．３Ｈｚ、Ｈ）。 実施例３８ ２−［１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２− イルオキシ］−１−［４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジン−１−イル ］エタノンフマレート ３８Ａ：１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２−オール ２−クロロ−Ｎ−（クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアミンヒドロクロライ ド（４．９ｇ、２５．６ｍｍｏＬ）および炭酸ナトリウム（５．４ｇ、５１ｍｍ ｏＬ）の存在下、１−アミノナフタレン−２−オールヒドロクロライド（５ｇ、 ２５．６ｍｍｏＬ）を１−ブタノール（１００ｍＬ）の還流点にもたらす。４８ 時間後、反応混合物を濃縮し、シリカ上に含浸させ、次いでジクロロメタン／メ タノール／水性アンモニア混合物（９３／７／１）を用いたフラッシュクロマト グラフイーにより精製する。 得られる量：４．３５ｇ（収率７０％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．２９（ｍ、２Ｈ）；２．４１（ｓ、 ３Ｈ）；２．９１（ｍ、４Ｈ）；３．８６（ｍ、２Ｈ）；７．２０−７．４２（ ｍ、３Ｈ）；７．６２（ｄ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、８．１Ｈｚ， １Ｈ）；８．０３（ｄ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）。 ３８： 炭酸セシウム（１．２５ｇ、３．８２ｍｍｏＬ）の存在下、化合物３ ６Ａ（４７７ｍｇ、１．７９ｍｍｏＬ）および化合物３８Ａ（３７０ｍｇ、 １．５２ｍｍｏＬ）を窒素雰囲気中でジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に１ ２時間撹拌する。次いでこの反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出す る。有機相を併合し、飽和食塩溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濃縮する。次いでジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９０ ／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗反応生成物を精 製する。 得られる量：６１５ｍｇ（収率８６％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．０４（ｍ、２Ｈ）；２．２３（ｓ、 ３Ｈ）；２．２６（ｓ、３Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．４７（ｍ、２Ｈ） ；２．８７（ｍ、８Ｈ）；３．６５（ｍ、２Ｈ）；３．８１（ｍ、２Ｈ）；４． ８４（ｓ、２Ｈ）；６．８２（ｄ、７．８Ｈｚ、１Ｈ），６．９１（ｄ、７．１ Ｈｚ、１Ｈ）；７．０５（ｔ、７．７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２８−７．５２（ｍ、 ３Ｈ）；７．６６（ｄ、９．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．７５（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ ）；８．４２（ｄ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）。 実施例３９ ４−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジン−１−イルオエート［４ −クロロ−３−（４−メチルピペラジニ−１−イル）フエニルフマレート ３９Ａ： １−クロロカルボニル−４−（０−メトキシフエニル）ピペラジン 次の反応材料を用いて化合物１５Ａの場合に記載した方法に従って化合物３９ Ａを調製する：１−（ｏ−メトキシフエニル）ピペラジン（４４１ｍｇ、２．３ ｍｍｏＬ）；トリホスゲン（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏＬ）；トリエチルアミン （３１５ｍＬ、２．３ｍｍｏＬ）：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）。 この処理の場合、水で希釈後、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出する。有機 相を併合し、飽和食塩溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮す る。ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニアの勾配（９８／２／１）ない し（９０／９／１）を用いるフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物 を精製する。 得られる量：３３３ｍｇ（収率５７％） Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：２５５（ＭＨ+）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：３．０６（ｍ、４Ｈ）；３．７９（ｍ、 ４Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；６．８６−７．０８（ｍ、４Ｈ）。 ３９： 次の反応材料を用いて化合物１５の場合に記載した方法に従って化合 物３９を調製する：化合物１４Ｂ（３１６ｍｇ、１．３９ｍｍｏＬ）；化合物３ ９Ａ（３３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏＬ）；ナトリウムヒドライド（６０％、６７ ｍｇ、１．６７ｍｍｏＬ）；テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニアの（９０／９／１）混合物を用 いるフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：３０２ｍｇ（収率４９％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ₂₃Ｈ₂₉ＣｌＮ₄Ｏ₃・１．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．５Ｈ₂Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、５５．４６、Ｈ、５．７８、Ｎ、８．９２； 実験値、Ｃ、５５．６１；Ｈ、５．６８；Ｎ、８．９９ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４４５（ＭＨ+）、４１１、３７１、２２ １、１９３、１３６。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３、２８３７、１７１４、１５９５、１２４２。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３４（ｓ、３Ｈ）；２．６４（ｍ、４Ｈ ）；３．０２（ｍ、８Ｈ）；３．５７（ｍ、２Ｈ）；３．７１（ｍ、２Ｈ）；３ ．８０（ｓ、３Ｈ）；４．４１（極めて広い−Ｈ₂Ｏ）；６．６０（ｓ、２Ｈ） ；６．９２（ｍ、６Ｈ）；７．４１（ｄ、８．６Ｈｚ、１Ｈ）。 融点：１０５℃（分解） 実施例４０ ４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジン−１−イルオエート ［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−２−イル）］フエニルフマレート ４０Ａ： １−クロロカルボニル−４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラ ジン 次の反応材料を用いて化合物１５Ａの場合に記載した方法に従って化合物４０ Ａを調製する：１−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジン（３．９４ｇ、２ ０．７ｍｍｏＬ）；トリホスゲン（２．０５ｇ、６．９ｍｍｏＬ）；ピリジン（ １．６８ｍＬ、２１ｍｍｏＬ）；ジクロロメタン（１５０ｍＬ）。 この粗生成物をジクロロメタンを使用するフラッシュクロマトグラフイーを使 用して精製する。 得られる量：４．０６７ｇ（収率７８％） Ｃ13Ｈ17ＣｌＮ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、６１．７８、Ｈ、６．７８、Ｎ、１１．０８；Ｃｌ、１４ ．０３； 実験値、Ｃ、６１．７６；Ｈ、６．７９；Ｎ、１０．９６；Ｃｌ、１４ ．０８。 ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２２、２８２４、１７５９、１７２０、１４０６ 。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．２５（ｓ、３Ｈ）；２．２９（ｓ、３ Ｈ）；２．９２（ｍ、４Ｈ）；４．１５（ｍ、４Ｈ）；６．８７−７．２６（ｍ 、３Ｈ）。 ４０： 次の反応材料を用いて化合物１５の場合に記載した方法に従って化合 物４０を調製する：化合物１４Ｂ（５６０ｍｇ、２．４７ｍｍｏＬ）；化合物４ ０Ａ（６２４ｍｇ、２４７ｍｍｏＬ）；ナトリウムヒドライド（６０％、１１０ ｍｇ、２．７２ｍｍｏＬ）；テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）。 この粗生成物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニアの混合物（９５ ／５／１）を使用するフラッシュクロマトグラフイーを使用して精製する。 得られる量：１．０３ｇ（収率９４％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ24Ｈ21ＣｌＮ4 Ｏ3・１．２Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．１５Ｈ2 Ｏに対する元 素分析 計算値、Ｃ、５９．１３、Ｈ、６．２２、Ｎ、９．５８； 実験値、Ｃ、５９．２５；Ｈ、６．１５；Ｎ、９．４３ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３、２９１６、１７１４、１５７９ １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２０（ｓ、３Ｈ）；２．２２（ｓ、３ Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．６２（ｍ、４Ｈ）；２．８５（ｍ、４Ｈ）； ３．１７（ｍ、４Ｈ）；３．５９（ｍ、２Ｈ）；３．７２（ｍ、２Ｈ）；６．６ ０（ｓ、２Ｈ）；６．８３−７．１０（ｍ、５Ｈ）；７．４１（ｄ、８．６Ｈｚ 、１Ｈ）。 融点：１５０℃ 実施例４１ ４−（２−フルオロフエニル）ピペリジン−１−イルオエート［４ −クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）］フエニルフマレート ４１Ａ： １−クロロカルボニル−４−（ｏ−フルオロフエニル）ピペラジン 次の反応材料を用いて化合物１５Ａの場合に記載した方法に従って化合物４１ Ａを調製する：１−（２−フルオロフエニル）ピペラジン（１．５４ｇ、８．０ ６ｍｍｏＬ）；トリホスゲン（８５０ｍｇ、２．８５ｍｍｏＬ）；ピリジ ン（０．６９ｍＬ、８．６ｍｍｏＬ）；ジクロロメタン（６０ｍＬ）。 この粗生成物を石油エーテル／酢酸エチル混合物（９０／１０）を使用するフ ラッシュクロマトグラフイーを使用して精製する。 得られる量：１．８３ｇ（収率８８％） Ｃ11Ｈ12ＣｌＦＮ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、５４．４４、Ｈ、４．９８、Ｎ、１１．５４； 実験値、Ｃ、５４．２３；Ｈ、４．９６；Ｎ、１１．３８。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４８、２８１５、１７３１、１５０２、１２０７ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：３．１０（ｍ、４Ｈ）；３．８６（ｍ、 ４Ｈ）；６．８８−７．１２（ｍ、４Ｈ）。 ４１： 次の反応材料を用いて化合物１５の場合に記載した方法に従って化合 物４１を調製する：化合物１４Ｂ（９３４ｍｇ、４．１２ｍｍｏＬ）；化合物４ １Ａ（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏＬ）；ナトリウムヒドライド（６０％、２１８ ｍｇ、４．５４ｍｍｏＬ）；テロラヒドロフラン（１００ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生成物を精製する。 得られる量：１．６ｇ（収率９０％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ22Ｈ26ＣｌＦＮ4 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析 計算値、Ｃ、５６．８８、Ｈ、５．５１、Ｎ、１０．２１；Ｃｌ、６． ４６； 実験値、Ｃ、５７．０１；Ｈ、６．６５；Ｎ、９．９５；Ｃｌ，６．３ ６ ＩＲ（ＫＢｒ）：２８２７、１７２６、１７１１、１２３７。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．３１（ｓ、３Ｈ）；２．５９（ｍ、４ Ｈ）；３．００（ｍ、８Ｈ）；３．５９（ｍ、２Ｈ）；３．７２（ｍ、２Ｈ）； ６．５９（ｓ、２Ｈ）；６．８５（ｄｄ，２．６および８．５Ｈｚ、１Ｈ）；６ ．９５（ｄ、２．６Ｈｚ、１Ｈ）；７．００−７．２０（ｍ、４Ｈ）；７．４０ （ｄ、８．７Ｈｚ、１Ｈ）。 融点：１７７℃ 実施例４２ ［４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）］−４− フエニル（２−ナフチル）ピペラジン−１−イルオエート ４２Ａ： １−（２−ナフチル）ピペラジン 次の反応材料を用いて化合物１３Ａの場合に記載した方法に従って化合物４２ Ａを調製する：２−ナフチルアミン（５ｇ、３５ｍｍｏＬ）；ビス（２−クロロ エチル）アミンヒドロクロライド（６．２３ｇ、３５ｍｍｏＬ）；炭酸ナトリウ ム（１．８５ｇ、１７ｍｍｏＬ）；１−ブタノール（１００ｍＬ）。 この粗生成物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニアの（９５／５／ １）ないし（８５／１５／１）勾配を使用するフラッシュクロンマトグラフイー により精製する。 得られる量：４．２ｇ（収率５６％） Ｃ14Ｈ16Ｎ2・０．８Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、７４．１７、Ｈ、７．８２、Ｎ、１２．３６； 実験値、Ｃ、７４．２７；Ｈ、７．６８；Ｎ、１２．４２。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１０、２８１６、１６２０、１５９７、１２１９ 。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．１７（ｍ、４Ｈ）；２．９２（ｍ、４ Ｈ）；７．１４−７．４４（ｍ、４Ｈ）；７．７１−７．７７（ｍ、３Ｈ）。 ４２Ｂ： １−クロロカルボニル−４−（２−ナフチル）ピペラジン 次の反応材料を用いて化合物１５Ａの場合に記載した方法に従って化合物４２ Ｂを調製する：１−（２−ナフチル）ピペラジン（６００ｍｇ、２．８２ｍｍｏ Ｌ）；トリホスゲン（２９８ｍｇ、０．９４ｍｍｏＬ）；ピリジン（２３０ｍＬ 、２．８２ｍｍｏＬ）；ジクロロメタン（２０ｍＬ）。 この粗生成物を石油エーテル／酢酸エチルの混合物（９４／６）を使用するフ ラッシュクロマトグラフイーを使用して精製する。 得られる量：５３０ｍｇ（収率６８％） Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ2・０．４５ＣＨ2 ＣＬ2 に対する元素分析 計算値、Ｃ、５９．２９、Ｈ、５．１２、Ｎ、８．９５； 実験値、Ｃ、５９．０３；Ｈ、５．１０；Ｎ、９．０１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：３．３４（ｔ、５．３Ｈｚ、４Ｈ）；３ ．９４（ｍ、４Ｈ）；７．１６−７．４９（ｍ、４Ｈ）；７．７０−７．８０（ ｍ、３Ｈ）。 ４２： 次の反応材料を用いて化合物１５の場合に記載した方法に従って化合 物４２を調製する：化合物１４Ｂ（４１５ｍｇ、１．８３ｍｍｏＬ）；化合物４ ２Ｂ（５０３ｍｇ、１．８３ｍｍｏＬ）；ナトリウムヒドライド（５０％、９７ ｍｇ、．０１ｍｍｏＬ）；テトラヒドロフラン（４５ｍＬ）。 この粗生成物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／ ５／１）を用いるフラッシュクロマトグラフイーを使用して精製する。 得られる量：６３９ｍｇ（収率７５％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．，３５（ｓ、３Ｈ）；２．６０（ｍ 、４Ｈ）；３．０９（ｍ、４Ｈ）；３．３３（ｔ、５．０Ｈｚ、４Ｈ）；３．７ ８（ｍ、２Ｈ）；３．８４（ｍ、２Ｈ）；６．７４−６．８２（ｍ、２Ｈ）；７ ．１５−７．４５（ｍ、５Ｈ）；７．６８−７．７７（ｍ、３Ｈ）。 実施例４３ ［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）］フエニル−４−（２ ，３−ジメチルフエニル）ピペラジン−１−イルオエート ４３Ａ： ２−（ピペラジン−１−イル）フエノール 炭酸ナトリウム（２．９ｇ、２７．５ｍｍｏＬ）およびＮ−メチルビス（２− クロロエチル）アミンヒドロクロライド（１１．１ｇ、５８ｍｍｏＬ）の存在下 、２−アミノフエノール（６ｇ、５４ｍｍｏＬ）を１−ブタノール（１１０ｍＬ ）中に溶解する。この懸濁物を１２３℃で３日間加熱する。減圧下でブタノール を蒸発し、化合物４３Ａは次の溶離混合液を用いたフラッシュクロマトグラフイ ーにより精製する：ＮＨ4 ＯＨ／アセトン／ＣＨ2 ＣＬ2 （０．５／２０／８０ ）および次のＮＨ4 ＯＨ／メタノール／ＣＨ2 Ｃｌ2 （１／５／９５）。 得られる量：９．０９ｇ（収率８６％） １Ｈ ＮＭＲ（（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：８．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ、ＯＨ）；６．９５−６．６５（ｍ、４Ｈ）；２．９５（ｂｒｓ、４Ｈ ） ；２．４８（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．２４（ｓ、３Ｈ）。 ４３： 次の反応材料を用いて化合物１５の場合に記載した方法に従って誘導 体４３を調製する：化合物４０Ａ（６５６ｍｇ、２．６ｍｍｏＬ）；４３Ａ（５ ００ｍｇ、２．６ｍｍｏＬ）；ナトリウムヒドライド（１３７ｍｇ、２．８ｍｍ ｏＬ）；ＴＨＦ（３０ｍＬ）。 得られる量：７４１ｍｇ（収率７０％） １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ；７．２５−６．８ ５（ｍ、７Ｈ）；３．７４（ｂｒｓ、２Ｈ）；３．５９（ｂｒｓ、２Ｈ）；２． ８７（ｂｒｓ、８Ｈ）；２．４３（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．２１（ｓ、３Ｈ）；２ ．１９（ｓ、６Ｈ）。 実施例４４ ２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエノキシ］−１ −［４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジン−１−イル］エタノンヘキフ マレート ４４Ａ： ２−ブロモ−１−［４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジン −１−イル］エタノン １−（２，３−キシリル）ピペラジンヒドロクロライド（５ｇ；２５ｍｍｏＬ ）をジクロロメタン中に懸濁させ、トリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４ｍｍｏ Ｌ）を加える。この混合物を０℃に冷却し、ブロモアセチルブロマイド（２．４ ｍＬ；２７ｍｍｏＬ）を滴下する。この反応物を３０分間撹拌し、ジクロロメタ ンで希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 する。最終生成物は溶離液（３０／７０ないし５０／５０；ＥｔＯＡｃ−Ｐｅｔ ．エーテル）勾配を用いるフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる量：２．５ｇ（収率３２％） １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ；７．０６（ｔ、１ Ｈ、７．６Ｈｚ）；７．０−６．８５（ｍ、２Ｈ）；４．４４（ｓ、２Ｈ）；３ ．６１（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．７９（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．２３（ｓ、３Ｈ）； ２．２０（ｓ、３Ｈ）。 ４４： 炭酸セシウム（４ｇ；１２．５ｍｍｏＬ）および化合物４４Ａ （１．４ｇ；４．５ｍｍｏＬ）の存在下、室温で化合物４３Ａ（８００ｍｇ、４ ．１ｍｍｏＬ）をＤＭＦ（９ｍＬ）中に溶解する。７時間撹拌後、反応混合物を 酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄する。水性相を併合し、酢酸エチルで１回抽 出する。有機相を併合し、硫酸マグネシウンム上で乾燥する。化合物４４は溶離 混合液（１／４／９６＝ＮＨ4 ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ2 ＣＬ2）を用いたフラッ シュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる量：６５９ｍｇ（収率３７％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。 １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：７．１５−６．８ （ｍ、７Ｈ）；６．５６（ｓ、フマレート）；４．８７（ｓ、２Ｈ）；３．６２ （ｂｒｓ、４Ｈ）；３．０６（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）；２ ．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）；２．５９（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．３０（ｓ、３Ｈ）； ２．２１（ｓ、３Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）。 Ｃ25Ｈ34Ｎ4 Ｏ2・０．５Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．５Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、６６．２３、Ｈ、７．６２、Ｎ、１１．４４； 実験値、Ｃ、６６．３６；Ｈ、７．５３；Ｎ、１１．４４ ＩＲ（ＫＢｒ）：３５００、１６７４、１６５７、１４９８。 ＤＣＩ（ＮＨ3）：４２３（ＭＨ+、ｂａｓｅ） Ｒｆ： ０．５６（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア＝９ ０／１０／１） 実施例４５ ２−［４−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエ ノキシ］−１−［４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジニ−１−イル］エ タノンフマレート ４５Ａ： ２−（ピペリジン−１−イル）−４−クロロフエノール 次の反応材料を用いて４３Ａの場合に記載した方法に従って誘導体４５Ａを調 製する：２−アミノ−４−クロロフエノール（３ｇ、２０．９ｍｍｏＬ）；Ｎ− メチルビス（２−クロロエチル）アミンヒドロクロライド（４．２ｇ；２２ｍｍ ｏＬ）；炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１０．５ｍｍｏＬ）；１−ブタノール（４ ２ｍＬ）。 得られる量：２．８ｇ（５９％） １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：９．３８（ｂｒｓ 、１Ｈ、ＯＨ）；６．９−６．７（ｍ、３Ｈ）；２．９５（ｂｒｓ、４Ｈ）；２ ．４３（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）。 ４５： 次の反応材料を用いて４４の場合に記載した方法に従って誘導体４５ を調製する：４５Ａ（９８２ｍｇ、４．３ｍｍｏＬ）；４４Ａ（１．３ｇ，４． ３ｍｍｏＬ）；炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３ｍｍｏＬ）；ＤＭＦ（１５ｍＬ ）。 得られる量：１．０４ｇ（５３％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理して対応するフマレートを 得る。 １Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ：７．１５−６．８ （ｍ、６Ｈ）；６．５７（ｓ、フマレート）；４．９０（ｓ、２Ｈ）；３．５９ （ｂｒｓ、４Ｈ）；３．０９（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．９−２．７（ｍ、４Ｈ）； ２．６４（ｂｒｓ、４Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．２０（ｓ、３Ｈ）；２ ．１８（ｓ、３Ｈ）。 Ｃ25Ｈ33ＣｌＮ4 Ｏ2 １Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．２５Ｈ2 Ｏに対する元素分 析 計算値、Ｃ、６０．３１、Ｈ、６．５４、Ｎ、９．７０ 実験値、Ｃ、６０．１６；Ｈ、６．５２；Ｎ、９．４７ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、２９１６、１７０９、１６６２、１５９１ 、１４９８，１４７３、１３３８、１２１９。 ＤＣＩ（ＮＨ3）：４５７（ＭＨ+、ｂａｓｅ） Ｒｆ： ０．４２（ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア＝９ ０／１０／０８） 実施例４６ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２− イルオキシ］−１−［４−（４−アミノフエニル）ピペラジン−１−イル］エタ ノンジフマレート メタノール（３０ｍＬ）中に溶解した化合物１８（１．４０ｇ、２．８６ｍｍ ｏＬ）を、スパチュラ１杯のＰｄ／Ｃの存在下、水素圧（１気圧）下の室温で５ 日間撹拌する。次いで反応混合物をセライトを通じて濾過し、濃縮し、ジクロロ メタン／メタノール／水性アンモニアに混合物（９５／５／１）を用いるフラッ シュクロマトグラフイーを使用して精製する。 得られる量：８３４ｍｇ（収率６３％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ27Ｈ33Ｎ5 Ｏ2・２Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析 計算値、Ｃ、６０．７７、Ｈ、５．９７、Ｎ、１０．１２ 実験値、Ｃ、６１．０７；Ｈ、６．２８；Ｎ、９．９４ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４６０（ＭＨ+）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２７、２９２２、１７０１、１６３７、１５１６ 。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；２．８６−３．１ ８（ｍ、１２Ｈ）；３．６３（ｍ、４Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；６．５０（ ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）；６．６２（ｓ、２Ｈ）；６．７３（ｄ、８．７Ｈｚ、 ２Ｈ）；７．０９−７．３３（ｍ、４Ｈ）；７．５５（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ） ；７．８３（ｄ、８．９Ｈｚ、１Ｈ）。 融点；１０１℃ 実施例４７ ２−［８−（４−メチルピペラジニ−１−イル）ナフタレン−２− イルオキシ］−１−［４−（４−メチルスルホニルアミノフエニル）ピペラジニ −１−イル］エタノンフマレート メシルクロライド（１３５ｍＬ、１．７４ｍｍｏＬ）の存在下、化合物４６（ ４８２ｍｇ、１．０５ｍｍｏＬ）を室温で窒素雰囲気中、ピリジン（１０ｍＬ） 中に４時間撹拌する。次いでピリジンを蒸発する。この粗生成物をトルエンで希 釈し、ピリジンを完全に除去するために２回蒸発する。次いでシリカ上に含浸さ せ、ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）を用 いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。 得られる量：４７５ｍｇ（収率８４％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ28Ｈ35Ｎ5 Ｏ4 Ｓ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析 計算値、Ｃ、５８．７９、Ｈ、６．０１、Ｎ、１０．７１； 実験値、Ｃ、５８．３９；Ｈ、６．１６；Ｎ、１０．８９ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：５３８（ＭＨ+） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１８、３２１５、２９２２、２８２８、１６４７ 、１５１２。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；２．２９（ｓ、３Ｈ）；２．７１（ｍ、４ Ｈ）；２．８７（ｓ、３Ｈ）；３．０１−３．２１（ｍ、８Ｈ）；３．６５（ｍ 、４Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）；６．６０（ｓ、２Ｈ）；６．９４−７．３２ （ｍ、８Ｈ）；７．５３（ｄ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、９．０Ｈｚ 、１Ｈ）；９．３０（ｓ、１Ｈ）。 融点：１４４−１４６℃ 実施例４８ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２− イルオキシ］−１−［４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジン−１−イル ］エタノンフマレート 化合物４８は、中間体３６Ａ（１．０７ｇ、４．０ｍｍＯＬ）、１６Ａ（８０ ０ｍｇ、３．３ｍｍｏＬ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．３ｍｍｏＬ）、およ びメチルエチルケトン（８０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（５５ｍｇ、０．３３ｍ ｍｏＬ）を用いて化合物１３の場合に記載した方法に従って調製する。 この粗反応生成物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９ ５／５／１）を用いるフラッシュクロマトグラフイーを使用して精製する。 得られる量：１．０３８ｇ（収率６７％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂・１．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する元素分析 計算値、Ｃ、６５．００、Ｈ、６．５５、Ｎ、８．６６； 実験値、Ｃ、６４．６７；Ｈ、６．５７；Ｎ、８．６６ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４７３（ＭＨ+）、２３３、１３６。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２４、２８８７、２８３３、１７１６、１６９７ 、１６５１。 １Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：２．１８（ｓ、３Ｈ）；２．２１（ｓ、 ３Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．８０（ｍ、８Ｈ）；３．０３（ｍ、４Ｈ） ；３．６９（ｍ、４Ｈ）；５．０５（ｓ、２Ｈ）；６．５９（ｓ、３Ｈ）；６． ８３−７．３２（ｍ、７Ｈ）；７．３５（ｄ、９Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ、 ８Ｈｚ、１Ｈ）。 融点：１７８℃ 実施例４９ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレニ−２− イルオキシ］−１−［４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル］エタノンフ マレート ４９Ａ： ２−クロロ−１−［４−（１−ナフチル）ピペラジン−１−イル］ エタノン 次の反応材料を用いて化合物１２Ａの場合に記載した方法に従って化合物４９ Ａを調製する：クロロアセチルクロライド（２７０ｍＬ、３．４５ｍｍｏＬ）； １−（１−ナフチル）ピペラジン（６１０ｍｇ、２．８８ｍｍｏＬ）；炭酸カル シウム（８６０ｍｇ、８．６４ｍｍｏＬ）；メチルエチルケトン（２０ｍＬ）。 得られる量：７６５ｍｇ（収率９２％） １Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣＬ3）：３．１２（ｍ、４Ｈ）；３．７５（ｍ 、４Ｈ）；４．１４（ｓ、２Ｈ）；７．０４（ｍ、１Ｈ）；７．２７−７．６３ （ｍ、４Ｈ）；７．８５（ｍ、１Ｈ）；８．２２（ｍ、１Ｈ）。 中間体４９Ａ（７１２ｍｇ、２．４６ｍｍｏＬ）、１６Ａ（３７５ｍｇ，１． ５５ｍｍｏＬ）、炭酸カリウム（５３６ｍｇ、３．８８ｍｍｏＬ）およびメチル エチルケトン（２０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（２５ｍｇ，０．１５ｍｍｏＬ） を用いて化合物１３の場合に記載した方法に従って化合物４９を調製する。 この粗反応生成物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９ ７／３／１）を用いるフラッシュクロマトグラフイーを使用して精製する。 得られる量：３９３ｍｇ（収率５１％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化する。 Ｃ31Ｈ34Ｎ4 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・Ｈ2 Ｏに対する元素分析； 計算値、Ｃ、６６．８６、Ｈ、６．４１、Ｎ、８．９１ 実験値、Ｃ、６７．１３；Ｈ、６．３０；Ｎ、８．８５ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４９５（ＭＨ+）、２５５，２４３。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２９、３０５１、２９５３、２８２６、１７０１ 、１６３７、１４４８。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；２．３６（ｓ、３Ｈ）；２．７６（ｍ、４ Ｈ）；３．１０（ｍ、８Ｈ）；３．８１（ｍ、４Ｈ）；５．０６（ｓ、２Ｈ）； ６．５７（ｓ、２Ｈ）；７．０６−８．１９（ｍ、１３Ｈ）。 融点；１１８℃ 実施例５０ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２− イルオキシ］−１−［４−（２，３−ジメトキシフエニル）ピペラジン−１−イ ル］エタノン ５０Ａ： ２−クロロ−１−［４−（２，３−ジメトキシフエニル）ピペラジ ン−１−イル］エタノン 次の反応材料を用いて化合物１２Ａの場合に記載した方法に従って化合物５０ Ａを調製する：クロロアセチルクロライド（１５０ｍＬ、１．８７ｍｍｏＬ）； １−（２，３−ジメトキシフエニル）ピペラジン（２９Ａ）（４１６ｍｇ、１． ８７ｍｍｏＬ）；炭酸カリウム（６４５ｍｇ、４．６７ｍｍｏＬ）；メチルエチ ルケトン（２０ｍＬ）。 得られる量：５４０ｍｇ（収率９８％） ５０： 炭酸セシウム（１．４ｇ、４．５ｍｍｏＬ）の存在下、化合物５０Ａ （５４０ｍｇ、１．８ｍｍｏＬ）および化合物１６Ａ（３６０ｍｇ、１．５ｍｍ ｏＬ）を窒素雰囲気中、室温でジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中に１２時間 撹拌する。次いで反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機相 を併合し、飽和食塩溶液で３回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ して濃縮する。 この粗反応生成物をジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９ ５／５／１）を用いるフラッシュクロマトグラフイーを使用して精製する。 得られる量：３７９ｍｇ（収率５０％） Ｃ29Ｈ36Ｎ4 Ｏ4・０．２２Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、６８．４９、Ｈ、７．２２、Ｎ、１１．０２； ０ 実験値、Ｃ、６８．２５；Ｈ、７．１７；Ｎ、１０．８４ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：５０５（ＭＨ+）、２６５。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、２９５７、２８２８、２７９１、１６８０ 、１５９５。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）；２．４４（ｓ、３Ｈ）；２．７７（ｍ、 ４Ｈ）；３．１３（ｍ、８Ｈ）；３．８２（ｍ、１０Ｈ）；４．８７（ｓ、２Ｈ ）；６．４９（ｄ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）；６．６３（ｄ、８．１Ｈｚ、１Ｈ）； ６．９２−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．４９（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．５ ７（ｄ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｄ、８．９Ｈｚ、１Ｈ）。 融点：１８１℃ 実施例５１ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２− イルオキシ］−１［４−（ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジニ−１−イル ］エタノンフマレート ５１Ａ： ２−クロロ−１−［４−（ベンゾジオキサン−５−イル）ピペラジ ン−１−イル）エタノン 次の反応材料を用いて化合物１２Ａの場合に記載した方法に従って化合物５１ Ａを調製する：クロロアセチルクロライド（１２７ｍＬ，１．６ｍｍｏＬ）；１ −ベゾジオキサン−５−イル）ピペラジン（３２１ｍｇ、１．４６ｍｍｏＬ）； 炭酸カリウム（５０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏＬ）；メチルエチルケトン（１５ｍ Ｌ）。 得られる量：３６８ｍｇ（収率８５％） 中間体５１Ａ（３６８ｍｇ、１．２４ｍｍｏＬ）、１６Ａ（３００ｍｇ、１． ２４ｍｍｏＬ）、およびジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の炭酸セシウム（ ９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏＬ）を用いて化合物５０の場合に記載した方法に従っ て化合物５１を調製する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）および 次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗反 応生成物を精製する。 得られた量：３８５ｍｇ（収率６２％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化する。 Ｃ29Ｈ34Ｎ4 Ｏ4・１．４Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．２５Ｈ2 Ｏに対する元素分 析 計算値、Ｃ、６２．０６、Ｈ、６．０４、Ｎ、８．３７； 実験値、Ｃ、６１．８９；Ｈ、６．０４；Ｎ、８．３８ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：５０３（ＮＨ+）、２６３． ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、１６９７、１６５３。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．７２（ｍ、４ Ｈ）；３．００（ｍ、８Ｈ）；３．６０（ｍ、４Ｈ）；４．２４（ｍ、４Ｈ）； ５．０１（ｓ、２Ｈ）；６．４２−６．７４（ｍ、５．８Ｈ）；７．０４−７． ２９（ｍ、４Ｈ）；７．５１（ｄ、８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ、９．０ Ｈｚ、１Ｈ）。 融点：２０６−２０７℃ 実施例５２ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−２− イルオキシ］−１−［４−（２，４，６−トリメチルフエニル］ピペラジン−１ −イル）エタノンフマレート ５２Ａ： ２−クロロ−１−［４−（２，４−６−トリメチルフエニル）ピペ ラジン−１−イル］エタノン 次の反応材料を用いて化合物１２Ａの場合に記載した方法に従って化合物５２ Ａを調製する：クロロアセチルクロライド（４８０ｍＬ、６．０５ｍｍｏＬ）； １−（２，４，６−トリメチルフエニル）ピペラジン（３１Ａ）（１．１２２ｇ 、５．５ｍｍｏＬ）；炭酸カルシウム（１．６５ｇ、１６．５ｍｍｏＬ）；１− （２，４，６−トリメチルフエニル）ピペラジンを溶解するためのメチルエチル ケトン（２５ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）。 得られる量：１．４９ｇ（収率９６％） 中間体５２Ａ（５５９ｍｇ、１．９９ｍｍｏＬ）、１６Ａ（３３５ｍｇ；１． ３８ｍｍｏＬ）およびジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の炭酸セシウム（１ ．１３ｇ、３．４６ｍｍｏＬ）を用いて化合物５０の場合に記載した方法に従っ て化合物５２を調製する。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗反応生成物を精製する。 得られる量：２３４ｍｇ（収率３５％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ30Ｈ38Ｎ4 Ｏ2・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4・０．８５Ｈ2 Ｏに対する元素分析 計算値、Ｃ、６６．０８、Ｈ、７．１３；Ｎ、９．０７； 実験値、Ｃ、６５．９５；Ｈ、７．０３；Ｎ、９．０９ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４８７（ＭＨ+）、２９０、２４７、１３ ６。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３３、２９１８、１７０１、１６３７、１４４８ 、１２１１。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；２．１６（ｓ、３Ｈ）；２．１９（ｓ、６ Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；２．７５（ｍ、４Ｈ）；３．０３（ｍ、８Ｈ）； ３．５７（ｍ、４Ｈ）；５．０４（ｓ、２Ｈ）；６．５９（ｓ、２Ｈ）；６．７ ８（ｓ、２Ｈ）；７．０７−７．３４（ｍ、４Ｈ）；７．５４（ｄ、８．０Ｈｚ ，１Ｈ）；８．０４（ｄ、９．０Ｈｚ、１Ｈ）。 融点：１０６℃ 実施例５３ ２−［８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−３− イルオキシ］−１−［４−ｏ−トリピペラジン−１−イル）エタノンフマレート ５３Ａ： ８−（４−メチルピペラジン−１−イル）ナフタレン−３−オール 次の反応材料を用いて化合物１３Ａの場合に記載した方法に従って化合物５３ Ａを調製する：８−アミノナフタレン−３−オール（１０ｇ、６２．８ｍｍｏＬ ）、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−メチルエタンアニンヒドロク ロライド（１１．８ｇ、６２．８ｍｍｏＬ）、炭酸ナトリウム（３．３２ｇ、３ １．４ｍｍｏＬ）、１−ブタノール（２００ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９８／２／１）ないし （９０／９／１）の勾配を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生 成物を精製する。 得られる量：５．６３ｇ（収率３７％） １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；２．２５（ｓ、３Ｈ）；２．５５（ｍ、４ Ｈ）；２．９７（ｍ、４Ｈ）；６．８４（ｄｄ、１．２ＨＺおよび７．１Ｈｚ、 １Ｈ）；７．０７（ｍ、２Ｈ）；７．３０（ｍ、２Ｈ）；７．９４（ｄ、９．９ Ｈｚ、１Ｈ）；９．６８（ｓ、１Ｈ）。 ５３：中間体５３Ａ（６１７ｍｇ、２．５５ｍｍｏＬ）、１２Ａ（７７３ｍｇ 、３．０６ｍｍｏＬ）、メチルエチルケトン（８０ｍＬ）中の炭酸カリウム（８ ８０ｍｇ、６．３８ｍｍｏＬ）およびヨウ化カリウム（６０ｍｇ、０．３７ｍｍ ｏＬ）を用いて化合物１３の場合に記載した方法に従って化合物５３を調製する 。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９０／９／１）を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗反応生成物を精製する。 得られる量：９６７ｍｇ（収率８３％） Ｃ₂₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄に対する元素分析 計算値、Ｃ、６６．８８、Ｈ、６．６６；Ｎ、９．７５； 実験値、Ｃ、６６．１８；Ｈ、６．７８；Ｎ、９．５２ Ｍａｓｓ（ＤＣＩ／ＮＨ3）：４５９（ＭＨ⁺）、２１９、１７７。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３１、２９２０、２８２４、１７０７、１６５５ 。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２９（ｓ、３Ｈ）；２．４３（ｓ、３ Ｈ）；２．８２（ｍ、８Ｈ）；３．０７（ｍ、４Ｈ）；３．６６（ｍ、４Ｈ）； ４．９９（ｓ、２Ｈ）；６．６０（ｓ、２Ｈ）；７．００−７．５１（ｍ、９Ｈ ）；８．０４（ｄ、９．２Ｈｚ、１Ｈ）。 融点：１２４℃ 実施例５４ Ｎ−［２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジニ−１−イル）フ エニル］−４−（２，３−ジメチルフエニル）ピペラジン−１−イルアミドフマ レート ５４Ａ：２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン 次の反応材料を用いて化合物３３Ｃの場合に記載した方法に従って化合物５４ Ａを調製する：２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１− ニトロベンゼン（３．６ｇ）；ヒドラジンヒドレート（４ｍＬ）；エタノール（ ５０ｍＬ）；ラネーニッケル（へら１杯）。ジクロロメタン／メタノール／水性 アンモニア混合物（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーによ り上記粗生成物を精製する。 得られる量：２．６ｇ（収率６７％） １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＬ3）：２．３４（ｓ、３Ｈ）；２．５８（ｍ、 ４Ｈ）；３．１２（ｍ、４Ｈ）；３．８０（ｓｅ、２Ｈ）；３．８４（ｓ、３Ｈ ）；６．３３（ｄｄ、１．４および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．４２（ｄｄ、１． ４および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８２（ｔ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）。 次の反応材料を用いて、実施例２３の場合に記載した方法に従って化合物５４ を調製する：トリホスゲン（２８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏＬ）；２−メトキシ− ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３２６ｍｇ、１．４７ｍｍ ｏＬ）；トリエチルアミン（２×２０６μＬ、２．９９ｍｍｏＬ）；１−（２， ３−ジメチルフエニル）ピペラジン（３０４ｍｇ、１．６ｍｍｏＬ）；ジクロロ メタン（２５ｍＬ）。 ジクロロメタン／メタノール／水性アンモニア混合物（９５／５／１）および 次いで（９０／９／１）を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより上記粗生 成物を精製する。 得られる量：３９６ｍｇ（収率６３％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化させる。 Ｃ25Ｈ35Ｎ5 Ｏ2−Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 に対する元素分析 計算値、Ｃ、６２．９１、Ｈ、７．１０；Ｎ、１２．６５； 実験値、Ｃ、６２．１２；Ｈ、７．０９；Ｎ、１２．４９ ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３９，２８２２，１６７７，１６０３，１５２９ ，１４７７． １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２．２１（ｓ、３Ｈ）；２．２３（ｓ、３ Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；２．６３（ｍ、４Ｈ）；２．８２（ｍ、４Ｈ）； ３．０５（ｍ、４Ｈ）；３．６０（ｍ、４Ｈ）；３．８０（ｓ、３Ｈ）；６．６ ０（ｓ、２Ｈ）；６．６５（ｄｄ、１．２および８．０Ｈｚ、１Ｈ）；６．８９ −７．１０（ｍ、４Ｈ）；７．３８（ｄｄ、１．２および８．１Ｈｚ、１Ｈ）； ８．１０（ｓ、１Ｈ）。 融点：１９４℃ 生物学的結果 ヒト５ＨＴ_{1D α}および５ＨＴ_{1D β}受容体を、Ｍ．ＨａｍｂｌｉｎおよびＭ．Ｍ ｅｔｃａｌｆのＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４０，１４３（１９９１）お よびＷｅｉｎｓｈｅｎｋらのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８９，３ ６３０（１９９２）に開示の配列に従ってクローン化した。 これらの受容体のための遺伝子の過渡的トランスフェクションおよび永久トラ ンスフエクションをエレクトロポレーターを用いて細胞系Ｃｏｓ−７およびＣＨ Ｏ−Ｋ₁中で実施した。 ヒト５ＨＴ_1A受容体を発現するＨｅＬａ ＨＡ７細胞系をＴｕｌｃｏ（Ｄｕｋ ｅ大学、Ｄｕｒｈａｍ、Ｎ．Ｃ．，ＵＳＡ）から入手し、かつＦａｒｇｉｎ ら のＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２６４、１４８４８（１９８９）の方法に従って培 養した。 本発明の誘導体とヒト５ＨＴ_{1D α}、５ＨＴ_{1D β}および５ＨＴ_1A受容体との結合 を、Ｐ．ＰａｕｗｅｌｓおよびＣ．Ｐａｌｍｉｅｒらによる（Ｎｅｕｒｏｐｈａ ｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３，６７，１９９４）に記載の方法に従って研究した。 これらの結合測定の場合の培養媒体は、細胞膜標本０．４ｍＬ、トリチウム化 されたリガンド０．０５ｍＬ［５ＨＴ_{1D α}および５ＨＴ_{1D β}容体の場合は［３Ｈ ］−５ＣＴ（最終濃度：２ｎＭ）および５ＨＴ_1A受容体の場合は［３Ｈ］−８０ Ｈ−ＤＰＡＴ（最終濃度：１ｎＭ）］およびテスト分子（最終濃度０．１ｎＭな いし１０００ｎＭ）０．０５ｍＬまたはセロトニン(５ＨＴDαおよび５ＨＴIdβ )１０μＭ（最終濃度）またはスピロキサトリン（５ＨＴ_1A）１μＭ（最終濃度 ）含む。 ヒト５ＨＴ1Dβ受容体により仲介されるサイクリックＡＭＰ（フオルスコリン により刺激された）形成の抑制を、５ＨＴ1B受容体（Ｐ．Ｐａｕｗｅｌｓおよび Ｃ．Ｐａｌｍｉｅｒ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３，６７，１９ ９４）の場合にあらかじめ記載された手法に従って上記受容体でトランスフェク ションされたＣＨＯ−Ｋ1 細胞中で研究した。 得られた結果 本発明の一部を構成するアリールピペラジン由来の新規化合物は、上記実施例 に示されるように、強力かつ選択的な５ＨＴ1D受容体アンタゴニストである。本 発明の一部を構成する多くの化合物は、５ＨＴ1A、５ＨＴ1C、５ＨＴ2、α1、α₂ およびＤ₂受容体に較べた際に、ヒト５ＨＴ1Dαおよびβ受容体に対して特に選 択的であるという有利性をもつ。 また本発明の誘導体は、伏在静脈ウサギ血管リング中の５−ヒドロキシトリプ タミンにより誘導される収縮を阻害し、かつモルモット脳切片のセロトンニン放 出に際しての５−カルボキサミドトリプタミン（５ＣＴ）により誘導される阻害 に拮抗することができる。 本発明の特に有利な他の面は、ヒト５ＨＴ_{1D β}容体に対して選択的な拮抗薬の 発見である。実際のところ、上記薬理学的結果から判るように、一般式（Ｉ）に 相当する多くの新規化合物は、５ＨＴ_{1D α}容体を包含する他の受容体に較べて、 ５ＨＴ1Dβ受容体に対する親和性が著しく大きい。従来公知のすべての誘導体か らこれらを識別できる独創性を有する上記化合物の大半は、式（Ｉａ）に相当す ると定義されている式（Ｉ）の生成物の、特に貴重なサブクラスにより一層正確 に定義される。 本発明中に記載される化合物のような、”５ＨＴ1-様”および／または５ＨＴ_1D 受容体に対する選択的拮抗活性を有する化合物は中枢神経系不調で苦しむ患者 に対して有益な効果を及ぼすことができる。従ってこの発明はまた、かかる患者 を治療する方法を含み、この方法は活性用量の一般式（Ｉ）に相当する化合物の 投与を手段として使う。 本発明の主題は一般式（Ｉ）の化合物または薬剤用途に許容されるその塩の１ つを活性成分として適切な賦形剤と混合または併用して含有する薬剤組成物でも ある。これらの組成物の例中には、例えば固形または液体組成物、エマルジョン 、ローションまたはクリームの形態がが包含される。 使用できる経口投与用の固形組成物は、錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセル およびカシエ剤）または顆粒剤である。これらの組成物では、本発明の活性成分 を、澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカ等の１種または２ 種以上の不活性希釈剤と共にアルゴン気流中で混合する。これらの組成物はまた 、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルク等の１種ま たは２種以上の潤滑剤、色素、被覆剤（糖剤）またはワニスを含有していてもよ い。 使用可能な経口投与用の液体組成物は、水、エタノール、グリセロール、植物 油または液状パラフイン等の不活性希釈剤を含有する、薬剤として許容される溶 液、懸濁物、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤である。これらの組成物中 には希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、フレーバー剤または安 定剤を含有していてもよい。 非経口的投与用の無菌組成物は、好ましくは水性または非水性溶液、懸濁物ま たはエマルジョンである。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、植物油特にオリーブ油、注射用有機エステル例えばエチルオレエート、または 他の適切な有機溶剤も、溶剤またはビヒクルとして使用できる。これらの組成物 はまた、佐剤特に湿潤剤、張度剤(tonicity)、乳化剤、分散剤および安定剤を含 有していてもよい。上記無菌化は、例えば無菌濾過、組成物中への滅菌剤の導入 により、放射線照射により、または加熱による等の種々の方法で実施されうる。 これら組成物はまた、使用時に無菌水または他の注射用無菌媒体中に溶解し得る 無菌性固形組成物の形態で調製することもできる。 直腸用組成物は、活性成分以外にも、ココアバター、半合成グリセライドまた はポリエチレングリコール等の賦形剤を含有する坐剤または直腸カプセルである 。 局所投与用組成物は、例えばクリーム、ローション、点眼剤、口内洗剤、点鼻 剤またはエーロゾルである。 用量は、治療期間および使用投与経路に応じて、所望効果に依存する；一般的 用量は大人の場合には好ましくは経口ルート経由で１日当り０．００１ｇおよび １ｇ（好ましくは０．００５ｇおよび０．２５ｇの間）の間であり、単位用量は 活性物質の０．１ｍｇないし５００ｍｇの範囲、好ましくは１ｍｇないし５０ｍ ｇの範囲である。 一般に、担当医は年齢、体重および治療すべき個々人に特異のすべての他の因 子を考慮して適切な用量を決定するはずである。次の実施例は本発明の組成物を 説明するものである。 次の組成物の実施例において”活性成分”なる用語は、本発明の式（Ｉ）化合 物の１種または２種以上（一般的には１種）を指す： 錠剤 これらは直接錠剤化によりまたは湿式粒状化を経由して調製することができる 。直接錠剤化法が好ましいが、用量および活性成分の物理的性質に応じては、全 ての場合に適当とはいえない。 Ａ−−−直接錠剤化による場合 ｍｇ（１錠剤中） 活性成分 １０．０ 微晶質セルロース ８９．５ ＢＰＣ ステアリン酸マグネシウム ０．５ １００．０ 上記活性成分を網目の大きさ横２５０μｍのスクリーンを通過させ、上記賦形 剤と混合し、次いでこの混合物を６．０ｍｍパンチを用いて錠剤化する。他の機 械的強度を有する錠剤も、適当なパンチを使用して圧縮重量を変更することによ り調製できる。 Ｂ−−−湿式粒状化による場合 ｍｇ（１錠剤中） 活性成分 １０．０ ラクトース Ｃｏｄｅｘ ７４．５ 澱粉 Ｃｏｄｅｘ １０．０ 予備ゼラチン化コーンスターチ Ｃｏｄｅｘ ５．０ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 錠剤化重量 １００．０ 上記活性成分をメッシュの大きさ２５０μｍのスクリーンを通過させ、上記ラ クトース、澱粉および上記前ゼラチンα化澱粉と混合する。混合した粉末を精製 水で湿潤させ、顆粒となし、乾燥し、スクリーンし、かつステアリン酸マグネシ ウムと混合する。上記潤滑化顆粒を直接錠剤化処方物として錠剤化する。標準技 術に従って、例えばメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー ス等の適切なフイルム形成材料を用いて、上記錠剤に被覆フイルムを施すことが できる。この錠剤は砂糖を用いても被覆できる。 カプセル ｍｇ（１カプセル中） 活性成分 １０．０ ＊澱粉 １５００ ８９．５ ステアリン酸マグネシウム Ｃｏｄｅｘ ０．５ 充填化重量 １００．０ ＊Ｃｏｌｏｒｃｏｎ Ｌｔｄ．，Ｏｒｐｉｎｇｔｏｎ， Ｋｅｎｔ，Ｕｎ ｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ から入手した澱粉の直接圧縮性形態。 上記活性成分を網目の大きさ２５０μｍのスクリーンを通過させ、次いで他の 物質と混合する。この混合物を適当な充填機上の硬度Ｎｏ．２ゼラチンカプセル （複数）中に導入する。他の用量単位のものも、充填重量を変更し、必要に応じ てカプセル寸法の変更により調製可能である。 シロップ ｍｇ（５ｍＬ用量当り） 活性成分 １０．０ スクロース Ｃｏｄｅｘ ２７５０．０ グリセロール Ｃｏｄｅｘ ５００．０ 緩衝剤） フレーバー剤） 色素） ｑ．ｓ． 保存剤） 蒸留水 ５．０ 上記活性成分、緩衝剤、フレーバー剤、色素および保存剤を若干の水中に溶解 し、グリセロールを加える。残部の水を８０℃に加熱し、その中にスクロースを 溶解させ、次いでこの溶液を冷却する。上記２溶液を併合し、容積を調節し、混 合を行う。得られるシロップを濾過し、透明化する。 坐薬 活性成分 １０．０ｍｇ ＊Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５ 補足して１．０ｇとする ＊欧州薬局方のＡｄｅｐｓ Ｓｏｌｉｄｕｓとして市販の商標 Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５中の活性成分の懸濁物を調製し、次いでこれを１ｇ 座薬鋳型を備えた適当な成形機中に導入する。 静脈注射投与用液体 ｇ／Ｌ 活性成分 ２．０ 注射用の水 Ｃｏｄｅｘ 全量を１０００．０とする 塩化ナトリウムを加えて上記溶液の張度(tonicity)を調節し、ｐＨを調節して 最高安定性とし、および／または希釈アルカリまたは酸を用い、または適当な緩 衝塩の添加により上記活性成分の溶解を促進することができる。この溶液を調製 し、透明化し、適当な寸法のアンプル中に導入し、ガラスを溶融して密封する。 この注射用液体はまた、許容サイクルの１つに従ってオートクレーブ中で加熱し て滅菌してもよい。この溶液はまた、濾過滅菌し、無菌条件下で滅菌アンプル中 に導入してもよい。この溶液はガス雰囲気下で上記アンプル中に導入してもよい 。 吸入用カートリッジ ｇ／カートリッジ 微粉化活性成分 １．０ ラクトース Ｃｏｄｅｘ ３９．０ 上記活性成分を流体・エネルギー粉砕機中で微粉化し、高・エネルギーミキサ ー中で錠剤ラクトースと混合するに先立って微細粒子化する。この粉末混合物を 適当なカプセル封入機上で硬度Ｎｏ．３ゼラチンカプセル中に導入する。上記カ ートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与する。 計量バルブを備えた加圧エーロゾル 上記活性成分を流動・エネルギー粉砕機中で微粉化し、微細粒子化する。上記 オレイン酸を１０−１５℃の温度において上記トリクロロフルオロメタンと混合 し、次いで上記微粉化薬剤を高・シェア(shear)ミキサーを用いて上記溶液中に 導入する。計量した上記懸濁物を、懸濁物８５ｍｇ（１用量）を送り出す適宜計 量バルブを固定したアルミニウムエーロゾル缶中に導入する；このジクロロジフ ルオロメタンは上記バルブを通じて射出により缶中に導入する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/32 9737−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 295/16 Ａ 295/16 9736−4Ｃ 275/02 9736−4Ｃ 277/32

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式(I) （式中、 Ａｒ₁は芳香族残基たとえばフェニル、ナフチルまたはピリジル、または１〜 ６個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル残基、トリフルオロメチル、２ ，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヒドロ キシル（ＯＨ）、チオール（ＳＨ）、エーテル（ＯＲ′₂）、チオエーテル（Ｓ Ｒ′₂）、エステル（ＯＣＯＲ′₂）、カルバメート（ＯＣＯＮＨＲ₂）、カーボ ネート（ＯＣＯ₂Ｒ′₂）、カルボニル（ＣＯＲ₂、ＣＯＯＲ′₂、ＣＯＮＨＲ₂） 、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、アミン（ＮＲ₂Ｒ₃）、ニトロ （ＮＯ₂）、ニトリル（ＣＮ）、アミノカルボニル（ＮＨＣＯＲ′₂、ＮＨＣＯ₂ Ｒ′₂、ＮＨＣＯＮＲ₂Ｒ₃）、アミノスルホニル（ＮＨＳＯ₂Ｒ′₂、Ｎ（ＳＯ₂Ｒ ′₂）₂、ＮＨＳＯ₂ＯＲ′₂、ＮＨＳＯ₂Ｒ₂Ｒ₃）、スルホニル（ＳＯ₂Ｒ′₂、Ｓ Ｏ₂ＮＲ₂Ｒ₃）、および複素環であって、場合によっては様々に置換されること ができるもの、例えば１〜４個のヘテロ原子、例えば酸素、窒素または硫黄を含 むことができる５員複素環から選択される１個以上の基で置換された芳香族残基 、または隣接炭素上の２個の置換基であって、それらが結合している芳香族残基 と環を形成することができるものを表し、 Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ₂ＯまたはＣＨ₂ＮＨを表し、 Ａｒ₂は芳香族基例えばフェニルまたはナフチルであって、Ｘおよびピペラジ ンが異なる炭素上で結合しており且つそれ自身１〜６個の炭素原子を有する線状 または分岐アルキル基、アルコキシ（ＯＲ₄）またはハロゲン（塩素、フッ素、 ヨウ素または臭素）によって様々に置換されることができるものを表し、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は、同一または異なっており、水素、または１〜６個 の炭素原子を有する線状または分岐アルキル鎖を表し、 Ｒ′₂は、１〜６個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル鎖を表す）に 相当する化合物、および その塩、水和物、溶媒和物および生物学的前駆体であって、治療へのその使用 が生理学的に許容可能であるもの、 それらの幾何および光学異性体、およびあらゆる割合でのおよびラセミ形態で のそれらの混合物。 ２． Ａｒ₂が様々に置換されていてもよいフェニルであり、 一般式(Ia) （上記式中、 Ｒ₅は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する線状または分岐アルキル基、ア ルコキシ（ＯＲ₄）、またはハロゲン（塩素、フッ素、ヨウ素または臭素）を表 し、Ｒ₄は請求の範囲第１項で定義されている） に相当することを特徴とする、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ａｒ₂がナフチルを表し、式(Ib)に相当することを特徴とする、請求の 範囲第１項に記載の化合物。 ４． Ｒ₁がメチルを表す、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化 合物。 ５． Ｒ₁が水素である、請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の化合 物。 ６． Ａｒ₁がメチル、メトキシ、アミン、ニトロ、スルホンアミド、ニトリ ル、ケトンまたはハロゲン（Ｃｌ、ＢｒまたはＦ）から選択される１個以上の残 基で置換されたフェニルを表す、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の 化合物。 ７． Ａｒ₁がピリジル基を表す、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記 載の化合物。 ８． Ａｒ₁がナフチルを表す、請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載 の化合物。 ９． Ａｒ₁がフェニルであって、隣接する炭素上の２個の置換基が、それら が結合しているフェニルと共に５−または６−員環であって１または２個のヘテ ロ原子（酸素、窒素または硫黄）を含むことができるものを形成するものである 請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。 １０． Ｘが酸素原子を表す、請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の 化合物。 １１． ＸがＮＨを表す、請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の化合 物。 １２． Ｘが−ＣＨ₂−Ｏを表す、請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記 載の化合物。 １３． Ｘが−ＣＨ₂−ＮＨを表す、請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に 記載の化合物。 １４． Ｒ₅がＯＣＨ₃またはＣｌを表す、請求の範囲第２項に記載の化合物。 １５． 治療に使用するための許容可能な塩の形態の請求の範囲第１〜１４項 のいずれか１項に記載の化合物であって、これらの塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、 硫酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩またはコハク酸塩であ ることを特徴とする、化合物。 １６． 請求の範囲第１項に記載の式(I)（式中Ａｒ₁、Ａｒ₂およびＲ₁が上記 に記載された通りであり、ＸがＣＨ₂ＯまたはＣＨ₂ＮＨである）の化合物の製造 法であって、、 式(II) （上記式中、Ａｒ₁は上記で定義した通りであり、Ｙはハロゲン、トシレート、 メシレートまたはトリフレートのような脱離基を表す）の中間体と、一般式(III ) （上記式中、Ｘ′はＯまたはＮＨを表し、Ａｒ₂は上記で定義された通りであり 、Ｒ₁は式(I)で定義した通りであるかまたはその前駆体である）のアリールピペ ラジンとを縮合させることを特徴とする、方法。 １７． 請求の範囲第１項に記載の式(I)（式中Ａｒ₁、Ａｒ₂およびＲ₁が上記 に記載された通りであり、ＸがＯまたはＮＨである）の化合物の製造法であって 、請求の範囲第１６項に記載の式(III)の中間体および式(IV) （式中、Ａｒ₁は上記で定義した通りである）のアリールピペラジンを、式(XII) （式中、Ｘ₁およびＸ₂は脱離基、例えばハロゲン（特に、塩素）、Ｏ−アルキル 基（特に、ＯＣＣｌ₃基）、スクシミニル、フタリルまたはイミダゾリルを表す ）の親電子化合物と縮合させることを特徴とする、方法。 １８． 請求の範囲第１項に記載の式(I)（式中Ａｒ₁、ＸおよびＡｒ₂が上記 で定義した通りであり、Ｒ₁が水素である）の生成物の製造法であって、式(I)（ 式中、Ｒ₁がｔ−ブトキシカルボニルを表す）の化合物を酸媒質中で加水分解す ることを特徴とする、方法。 １９． 請求の範囲第１項に記載の式(I)の化合物の製造法であって、式(I)の 化合物を式(I)の別の化合物に転換することを特徴とする、方法。 ２０． 医薬としての、特に痛み、鬱病、強迫障害、不安およびパニック発作 、精神分裂症、攻撃性および／またはアルコール中毒、過食症および食欲不振、 性的機能障害、例えばパーキンソン症またはアルツハイマー症のような神経変性 症、および癌の治療および予防的治療のための、請求の範囲第１〜１５項のいず れか１項に記載の一般式(I)の化合物。 ２１． 痛み、鬱病、強迫障害、不安およびパニック発作、精神分裂症、攻撃 性および／またはアルコール中毒、過食症および食欲不振、性的機能障害、例え ばパーキンソン症またはアルツハイマー症のような神経変性症、および癌の治療 および予防的治療で用いられる医薬を製造するための、請求の範囲第１〜１５項 のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物の使用。 ２２． 請求の範囲第１〜１５項のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物 を医薬として、薬学上許容可能な賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする、 医薬組成物。