JP2000505795A - 置換シクロアザンから誘導された新規芳香族ピペラジン、それらの調製法、医薬組成物、および薬剤としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中、Ｒ₁は水素、またはＣ_1-6の直鎖もしくは分岐アルキル基を示し、Ｚ₂はＯ、ＮＨ、ＣＨ₂ＯまたはＣＨ₂ＮＨを示し、Ｒ₂およびＲ₃は同種もしくは異種であって水素、または直鎖もしくは分岐アルキル、アルコキシ、チオエーテル、ニトリル、トリフルオロメチルもしくはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を示すか、または互いに近接する場合のＲ₂およびＲ₃は例えばナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾピランもしくはベンゾジオキサン等を構成するように５員環または６員環を互いに形成し、Ｘ−ＹはＮＣＨ₂、ＣＨ−ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ、ＮもしくはＮＣＨ₂ＣＨ₂を示し、かつＺ₁は−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_nＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ₂）_n−、−ＳＯ₂−、ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_n−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_n−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−、−ＮＨＳＯ₂−、−ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＣＣＯ−、−（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−を示す］ にて表される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】 置換シクロアザンから誘導された新規芳香族ピペラジン、 それらの調製法、医薬組成物、および薬剤としての使用 本発明は置換シクロアザン（cycloazanes）から誘導された新規芳香族ピペラ ジン、ならびにそれらの調製法、それらを含む調合薬組成物、および薬剤として のそれらの使用に関するものである。 セロトニンまたは５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）は多数の生理学的 および病理学的プロセス中に包含される神経伝達物質および神経調節物質である 。セロトニンは、神経系レベルで、ならびに心臓血管および胃腸系の両レベルで 重要な役割を演ずる。中枢レベルでセロトニンは、睡眠、運動、食物摂取、学習 および記憶、内分泌調整、性行動および体温調節等の各種機能を調節する。骨髄 中では、セロトニンは末梢侵害受容求心神経を調節するために、この系中で重要 な役割を演じている（A．Moulignier，Rev．Neuro1．(Paris)，150，3-15，1994 参照）。 セロトニンはまた、ある種精神異常（不安、鬱病、攻撃症、パニック発作、強 迫神経症、精神分裂症、自殺癖）、ある種ニユーロ変性（アルツハイマー型痴呆 、パーキンソン病、ハンチングトン舞踏病）、食欲不振、多食症、アルコール依 存関連疾患、脳血管偶発症、苦痛、偏頭痛、もしくは各種頭痛等、各種タイプの 病理学的コンデイションにおいて重要な役割を演ずる（R．Glennon，Neurosci.B iobehavioral Reviews，14，35，1990）。 最近の多くの薬理学的研究によれば、セロトニン受容体の多様性ならびに各種 作用モードでのこれら個々の関与が証明されてきた（E．Zifa，G．Fillion,Phar m．Reviews，44，401，1992; S．Langer，N．Brunello，G．Racagni，J. Mendelecvicz，"Serotonin receptor subtypes:pharmacological significance and clinical implications”，Karger Ed．(1992);B．E． Leonard，Int．Clin．Psycho-pharmacology，７，13-21(1992);R.W．Fuller, J．C1in．Psychiatry，53,36-45(1992); D.G．Grahame-Smith，Int．Clin. Psychopharmacology，6，suppl．4，6-13，(1992)。これらの受容体は５ＨＴ₁受 容体等のサブクラスを含む主として４つの大きなクラス（５ＨＴ₁、５ＨＴ₂、５ ＨＴ₃および５ＨＴ₄）に下位区分され、５ＨＴ₁受容体は主に５ＨＴ_1A、５ＨＴ_{1 B} 、５ＨＴ_1Dへと下位区分される（G.R．Martin，P.A．Humphrey,Neuropharmacol .，33，261，1994;P.R．Saxena，Exp．Opin．Invest．Drugs,３(5)，513，1994 参照）。この５ＨＴ_1D受容体自体は各種受容体サブクラスを含む；したがって ５ＨＴ_1Daおよび５ＨＴ_1Db受容体はクローン化され、次いでヒト中で同定された （例えばE．HamelらのMol．Pharmacol.，44，242，1993;G.W．Rebeck らのProc ．Natl．Acad．Sci．USA，91，3666，1994参照）。 その上、げつ歯類動物中の５ＨＴ_1B受容体および他の種中の５ＨＴ_1D受容体は神 経末端におけるセロトニン放出（M．Briley，C．Moret，Cl．Neuropharm．16,38 7,1993;B.E．Leonard，Int．Clin．Psychopharmacol.，9,7，1994参照）および ノルエピネフリン、ドーパミンまたはアセチルコリン等他の神経伝達物物質の放 出を調節し得ることが最近実証された(M Harrington，J．Clin．Psychiatry，53 ，10，1992)。 したがって本発明に記載の新規化合物等の、中枢５ＨＴ_1D受容体レベルで選択 的拮抗活性を有する化合物は中枢神経系疾患で悩む対象（subjects）に有益な効 果を与え得る。特に、運動障害、鬱病、不安症、パニック発作、広場恐怖症、強 迫神経症、痴呆を包含する記憶障害、健忘症、および食欲不振症、性的不能症、 苦痛，アルツハイマー病、ならびにパーキンソン病の治療に対してかかる化合物 が有用であることが判明した。５ＨＴ_1Dアンタゴニストも、過プロラクチン血症 等の内分泌障害の治療、血管痙攣の治療、高血圧、および運動性おび分泌の変化 が関与する胃腸障害の治療に有用であることが判明した。 本発明化合物は、５ＨＴ_1D受容体、一層詳しくはヒトの５ＨＴ_1Daおよび５Ｈ Ｔ_1Dbとして最近同定された受容体の強力で選択的なアンタゴニストであり、そ の結果、薬剤として、一層具体的にはセロトニンが関与する障害の、治療および 予防両方での処置用治療手段として、単独または他の分子との併用において有用 であることが判明した。 この分野における公知性は、特に次の特許文献：EP-0,533,266，EP-0,533,267 およびEP-0,533,268，GB-2,273,930，WO-9415920，GB-2,276,160，GB-2,276,161 ,GB-2,276,162，GB-2,276,163，GB-2,276,164，GB-2,276,165，WO-9504729，WO- 9506044，WO-9506637，WO-9511243およびF 9408981（５ＨＴ_1Dアンタゴニストと しての芳香族誘導体を記載している）、ならびに５ＨＴ_1DアンタゴニストとしＧ Ｒ127,935号を記載している最近の刊行物（M．SkingleらのJ．of psychopharm．8(1)，14，1994;S.Starkey，M.Skingle，Neuropharmaco1.,33，39 3,1994参照）により説明されている。 本発明誘導体は、それらの新規化学構造のみならず、それらの新規生物学的プ ロフイル、特にセロトニン受容体サブタイプ（５ＨＴ_1dαおよび５β）レベルで のアンタゴニストとしてのそれらの選択性と有効性に関しても公知物質からは明 ［式中、Ｒ₁は水素、または１〜６の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキル 基を示し、 Ｚ₂はＯ、ＮＨ、ＣＨ₂ＯまたはＣＨ₂ＮＨを示し、 Ｒ₂およびＲ₃は同種もしくは異種であって水素、または直鎖もしくは分岐アル キル、アルコキシ、チオエーテル、ニトリル、トリフルオロメチルもしくはハロ ゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）から選ばれる基を示すか、またはＲ₂およびＲ₃は近 接する場合例えばナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾピランもしくはベン ゾジオキサンを構成するように５員環または６員環を共に形成し、 Ｘ−ＹはＮＣＨ₂、ＣＨ−ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨＮ、もしくはＮＣＨ₂ＣＨ₂を示し、 Ｚ₁は−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_nＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ₂）_n− 、 −ＳＯ₂−、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ−、 −ＯＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_n−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_n−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−、−ＮＨＳＯ₂−、 −ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＣＣＯ−、 −（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−を示し、 Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂である特定の場合には、Ｚ₁はまた−Ｏ−、−ＮＨ−、 −ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、ＮＨＣＯＮ Ｈ−、−（ＣＨ₂）_nＮＨ−、−（ＣＨ₂）_nＯ−、−ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＨ−、 −ＮＨ（ＣＨ₂）_nＯ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＨ−、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ−、−ＣＯ（ＣＨ₂）_nＯ−、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_nＮＨ−、 −ＳＯ₂（ＣＨ₂）_nＯ−、（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＨ−、−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ−、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＳ Ｏ₂ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＨ−、 −ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_nＮＨ−［式中、ｎは１から６の整数を示す］ を示すことができ、 Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂またはＣ＝ＣＨである特定の場合には、Ｚ₁はまた−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＣ−を示すことができ、 Ａｒ₁は、種々の基例えば１〜６の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキル 、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチ ル、フエニル、ベンジル、３〜７の炭素原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ ル、チオール、アルコキシ（ＯＲ₄）、チオエーテル（ＳＲ₄）、ニトロ（ＮＯ₂ ）、ニトリル（ＣＮ）、アミン（ＮＨ₂またはＮＲ₄Ｒ₄’）、アミン誘導体 （ＮＨＣＯＲ₄、ＮＨＳＯ₂Ｒ₄、ＮＨＣＯＮＲ₄ Ｒ₄’、ＮＨＣＯ₂Ｒ₄、 ＮＨＳＯ₂ＮＲ₄Ｒ₄’）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、カル ボニル（ＣＯＨ、ＣＯＲ₄、ＣＯＯＲ₄、ＣＯＮＲ₄ Ｒ₄’）、または複素環であ って酸素、硫黄または窒素から選択されたヘテロ原子１から４個を含み得る５員 複素環等の任意に置換されていてもよい複素環から選択される１または２以上の 基、または隣接炭素上の２つの置換基であってそれらが結合している芳香族残基 と一緒に環を形成することができる基で種々に置換されていてもよい芳香族残基 （フュニル、ナフチルまたはピリジル）を表すか、またはその代わりにＡｒ−Ｚ₁ 残基はＸとの結合に飽和炭素を用いるテトラヒドロナフチルを示し、 Ｒ₄は１〜６の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキル残基を示し、Ｒ'₄は 水素または１〜６の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキル残基を示す］ に該当する化合物、ならびに治療的使用に対して生理的に許容されるそれらの塩 、水和物、溶媒和物および生物学的前駆体に関するものである。 一般式（Ｉ）化合物の幾何学的または光学的異性体、ラセミ形態をなすそれら の混合物もまた本発明の範囲に属する。 生理的に許容される、一般式（Ｉ）化合物の塩の例中には、有機もしくは無機 酸の付加により得られる塩、例えばハイドロクロライド、ハイドロブロマイド、 スルフエート、ホスフエート、ベンゾエート、アセテート、ナフトエート、ｐ− トルエンスルホネート、メタンスルホネート、スルフアメート、アスコルベート 、タートレート、サイトレート、オキサレート、マレエート、サリシレート、フ マレート、スクシネート、ラクテート、グルタレートおよびグルタコネートが包 含される。 本発明で使用する”生物学的前駆体”なる用語は、その構造が一般式（Ｉ）の 化合物の構造とは異なるが、動物またはヒトに投与した場合、体内で一般式（Ｉ ）の化合物に転化するような化合物を指す。 一般式（Ｉ）の化合物のなかでも特に価値のある化合物は一般式（Ｉａ） ［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁、Ｘ−Ｙ、Ｚ₂およびＲ₁は一般式（Ｉ）の場合の定義と同じ であり、Ｒ₂はＣＨ₃もしくはＯＣＨ₃基または塩素を示す］ にて表される化合物に該当する。 本発明化合物は各種の方法で調製できるが、これらの方法はＡｒ₁、Ｚ₁、Ｘ、 Ｙ、Ｚ₂およびＲ₁の性質に依存する。 一般式（Ｉ）の化合物を調製するための、ある種の化学反応または一連の化学 反応では、望ましくない副反応を避けるために合成中間体中に存在し得る感受性 の基の保護が必要または望ましいことは理解されるはずである。かかる保護は、 T.W．Greeneによる”Protective groups in Organic Synthesis”，Johm Wiley& Sons（1981）およびP.J．Kocienskiによる”Protecting Groups”，Thieme Verl ag（1994）中に記載のような通常の保護基の使用（保護基導入および脱保護 基）により実施できる。したがって上記文献に記載の方法と手法を用いて、最も 適当な工程で適切な保護基を導入したり、取り除くことが行われる。 一般式（Ｉ）の化合物［Ａｒ₁、Ｚ₁、Ｘ−Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記定義 と同じ、Ｚ₂は−ＣＨ₂Ｏ−または−ＣＨ₂ＮＨ−を示す］は一般式（ＩＩ） ［Ａｒ₁、Ｚ₁およびＸ−Ｙは上記定義と同じ、かつＹ’はハロゲン（塩素、臭素 またはヨウ素）、トシレート、メシレートまたはトリフレート等の脱離基を示す ］ にて表される中間体を、一般式 （ＩＩＩ）: ［Ｘ’はＯまたはＮＨを示し、かつＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記定義と同じ］にて 表されるアリールピペラジンと縮合させて調製する。 式（ＩＩＩ）のアリールピペラジンと式（ＩＩ）の求電子物質との縮合は、 ＮａＨ、ＫＨ、ＤｉＰＥＡ、ＤＢＵ、ピリジン、ＤＭＡＰ、Ｋ₂ＣＯ₃、 ＣａＣＯ₃、ＣＳ₂ＣＯ₃等有機もしくは無機塩基の存在下、任意にＮａＩ、ＫＩ 、Ｂｕ₄ＮＩ等のヨ一化物の存在下、２０°から８０°で、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ｎ −ブタノール、ｔ−ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メチルエチルケトン等の極 性無水溶剤中で実施する。 一般式（ＩＩ）の中間体は、一般式（ＩＶ） ［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁、Ｘ−Ｙは上記定義と同じ］ にて表される環状アミンを、一般式（Ｖ）： Ｙ’−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）Ｃｌ （Ｖ） ［式中、Ｙ’は上記定義と同じ］ にて表される酸クロライドと、ピリジン、ＤｉＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、Ｋ₂ ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃またはＣａＣＯ₃等の有機もしくは無機塩基の存在下、−１０ ℃から３０℃の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＤＭＳＯまたはメチルエチル ケトン等の極性非プロトン性無水溶媒中で縮合させることにより容易に調製でき る。 一般式（ＩＩＩ）の中間体はアリールピペラジンの調製で業界周知の各種方法 および手法により調製され、Ｘ’、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃の性質に応じて方法と手 法が選択される。したがって、Ｘ’が酸素である特定の場合は、式（ＩＩＩ）の 中間体は、式（ＶＩ）：［式中、Ｒ₂およびＲ₃は上記定義と同じ］ にて表されるアリールアミンを式（ＶＩＩ）： Ｒ₁’−Ｎ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｙ）₂ （ＶＩＩ） ［式中、Ｒ₁’は上記定義同様にＲ₁に等しいか、またはＲ’₁はｔ−ブトキシカ ルボニルもしくはトシル（これは引き続いてＲ₁に転化されるはずである）等の 保護基を示し、 Ｙは塩素、臭素、ヨー素、トシレートまたはメシレートを示す］ にて表されるアミン誘導体と縮合させて得られる。この反応はＤＭＦ、アセトニ トリル、ＴＨＦ、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノールまたはＤＭＳＯ等の極性無水 溶媒中で、使用溶媒の還流温度下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カ ルシウム等この種タイプの反応で一般に用いる有機または無機塩基の存在下に実 施するのが好ましい。 一般式（ＩＩＩ）の化合物［Ｘ’はＮＨを示す］は、一般式（Ｘ）： ［式中、Ｒ₂およびＲ₃は上記定義と同じ、Ｘ”は例えばニトロ基等の引き続いて アミンに転化できる官能基を示す］ にて表される芳香族アミンを、この種タイプの反応に対する上記条件下で式（Ｖ ＩＩ）のビス（ハロエチル）アミン誘導体と縮合させるか、または一般式（ＸＩ ）：［式中、Ｒ₁’は上記と同じ］ にて表されるアミノ酸と、無水酢酸の存在下に縮合させ、次いで得られた中間体 ジケトピペラジンを例えばボランを用いて還元することにより調製する。両方の 場合、式（ＩＩＩ）の誘導体は最終的にはＸ”にて示される基をアミンに転化し た後に得られる。これがニトロ基である場合、この転化は例えばヒドラジン存在 下でのラネーニッケルもしくはロジウム触媒の使用、パラジウム−炭素上での常 圧水素化、またはＳｎＣｌ₂もしくは亜鉛の使用等業界周知の方法と手法により ニトロ芳香族をアニリン誘導体に転化することにより実施できる。 一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁、Ｘ−Ｙ、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上 記定義と同じ、Ｚ₂はＯもしくはＮＨを示す］ は、一般式（ＩＩＩ）の中間体［式中、Ｘ’はＯもしくはＮＨを示し、かつＲ₁ 、Ｒ₂およびＲ₃は上記定義と同じ］と式（ＩＶ）の環状アミン［式中、Ａｒ₁、 Ｚ₁およびＸ−Ｙは上記定義と同じ］とを、一般式（ＸＩＩ）： ［式中、Ｘ₁およびＸ₂は同種もしくは異種であり、それぞれハロゲン（特に塩素 ）、Ｏ−アルキル基（特にＯＣＣｌ₃基）、スクシニミル、フタリルまたはイミ ダゾリル基等の脱離基を示す］ にて表される誘導体を用いて縮合させて調製する。本発明方法は、一般式（ＸＩ Ｉ）にて表される試薬の周知前駆体もしくは類似体の使用をも包含する。したが って例えばホスゲンを用いた中間体（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の縮合は業界周知 知の手段に従ってジホスゲンまたはトリホスゲンの使用により有利に実施できる 。 式（ＩＩＩ）の誘導体［Ｘ’はＯもしくはＮＨ］および式（ＩＶ）の誘導体を 式（ＸＩＩ）の試薬を用いて縮合させて 式（Ｉ）の化合物［式中、Ｚ₂はＯも しくはＮＨ］の調製を行うために選択される方法および手法、例えば試薬の順序 、反応時間、中間体の単離および／または精製、異なった縮合段階での反応温度 、溶媒の性質、共試薬（有機もしくは無機塩基例えば第３級アミン）もしくは触 媒の存在、ならびに試薬（ＸＩＩ）（Ｘ₁およびＸ₂の選択）の選択等は、Ａｒ₁ 、Ｚ₁、Ｚ₂（ＯまたはＮＨ）、Ｘ−ＹおよびＲ₁の性質に応じて決定される。 したがって、式（Ｉ）にて表される誘導体［Ｚ₂＝ＮＨ）ならびにＡｒ₁、Ｚ₁ 、Ｘ−ＹおよびＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記定義と同じ］の調製に対して特に有用 な方法は、式（ＩＩＩ）の中間体［Ｘ’はＮＨを示す］を無水溶媒例えばジクロ ロメタン中でトリエチルアミン等の塩基の存在下にトリホスゲンと反応させ、次 いでｔ−アミン等の塩基の存在下に式（ＩＶ）［Ａｒ₁、Ｚ₁およびＸ−Ｙは上記 定義と同じ］にて表される化合物を付加する工程が包含される。 一般式（Ｉ）の誘導体［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁、Ｘ−ＹならびにＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃ は上記定義と同じ、Ｚ₂は酸素原子を示す］の調製の場合に特に価値ある方法は 、ジクロロメタン等の無水溶媒中、トリエチルアミンを存在させて式（ＩＶ）の 環状アミンをトリホスゲンと先ず縮合させ、かつ生成した一般式（ＸＩＩＩ） にて表される中間体を単離し、これを一般式（ＩＩＩ）［Ｘ’は酸素を示す］の 求核物質と、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒中、ＮａＨ、ＫＨ、 ｔ−ＢｕＯＫ等の有機もしくは無機塩基の存在下に縮合させる。 式（ＩＶ）の環状アミンと、一般式（ＸＩＶ）：［式中、Ｘ₁、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記定義と同じ、Ｚ₂はＯもしくはＮＨを示 す］ にて表される誘導体とを、２０℃から１００℃で非プロトン極性溶媒中、有機も しくは無機塩基の存在下で縮合させて式（Ｉ）［Ｚ₂はＯまたはＮＨを示す］の 生成物の調製を可能にする方法も、本発明の範疇に包含されるものと見做される べきである。 一般式（ＩＶ）の中間体［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁およびＸ−Ｙは上記定義と同じ］ は例えば特許ＤＥ第2,801,195号、ＥＰ第7067号（800123）、ＥＰ第12643号（80 0625）、ＦＲ第2,459,795号（810116）、ＥＰ第372776号（900613）、ＦＲ第2,6 78270号（921231）、ＦＲ第2,675,801号（921030）、ＥＰ第580398 号（940126）、ＷＯ第9401403号（940120）、ならびに公表物J．Med．Chem.34， 3011,(1991); J．Chem．Soc．Chem．Comm．2, 142，(1989);Tetrahedron 47，51 61(1991);Synthesis 11，1023(1991);Izobretaniya 37，89(1992)およびTetrahy dron Lett．35，973(1994)中に記載のような、業界周知の各種方法および手法に より一般的に調製される。 本発明の関連において式（ＩＶ）にて表される環状アミンを調製するのに特に 有用な方法は、一般式ＸＶ： ［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁およびＸ−Ｙは上記定義と同じ、かつＰは例えばベンジル、 芳香族が置換されたベンジル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジルオキ シカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル等の、２級アミンを保護するために 通常使用される保護基を示す］ にて表される前駆体からこれらの誘導体を調製することからなる。一般式（ＸＶ ）の前駆体を環状アミンＩＶに転化するのに使用する方法は、明らかにＰの性質 に依存し、これらの方法は”Protective Groups in Organic Synthesis”T.W. Greene，John Wi1ey & Sons，1981または”Protecting Group”P.J．Kocienski, Thieme Verlag，1994中に記載がある。保護基Ｐの性質の選択は、式ＸＶの中間 体の調製に用いる方法および技術に従って決定されることは明瞭に理解されると ころである。 Ｘ−ＹがＮＣＨ₂、ＮまたはＮＣＨ₂ＣＨ₂を示す特定の場合、式ＸＶの化合物 を調製するのに特に有用な方法は、式ＸＶＩ ［式中、Ｐは上記のようなアミンの保護基を示す］ にて表される中間体を、式ＸＶＩＩ Ａｒ₁−Ｚ₁−Ｌ （ＸＶＩＩ） ［式中、Ａｒ₁およびＺ₁は上記定義と同じ、かつＬは脱離基を示す］ にて表される求電子物質を用いて縮合させることからなる。Ｌの性質およびこの 縮合を実施するのに用いる実験的条件はＺ₁の性質に特に依存する。したがって 、Ｚ₁が−（ＣＨ₂）_n−、Ｏ（ＣＨ₂）_n−、ＣＯ（ＣＨ₂）_n、ＮＨ（ＣＨ₂）_n、 ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_n、ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_n；を示す場合には 、この縮合は式（ＸＶＩ）で表される中間体と式（ＸＶＩＩ）［ＬはＣｌ、Ｂｒ 、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓおよびＯＴｆから選択される］にて表される求電子物質と の間で、例えばｔ−アミン等の有機塩基または例えばＣｓ₂ＣＯ₃、 Ｋ₂ＣＯ₃もしくはＮａ₂ＣＯ₃等の無機塩基の存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ もしくはＤＭＳＯ、イソプロパノール、またはｔ−ブタノール等の極性無水溶媒 中、０℃から８０℃で実施されうる。別法であるが式（ＸＶ）［式中、Ｘは窒素 を示し、かつＺ₁は（ＣＨ₂）_n、ＮＨ（ＣＨ₂）_n、Ｏ（ＣＨ₂）_n、 ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_nまたはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nを示す］に て表されるこれら同一の誘導体の調製に特に有用な方法は、式（ＸＶＩ）の環状 アミン［式中、Ｘは窒素を示す］を、式ＸＶＩＩＩ： ［式中、Ａｒ₁は上記定義と同じ、Ｚ₂はメチレンから切り詰められた残基Ｚ₁を 示す］ にて表されるアルデヒドと、”例えばSynlett，1079，1995記載のような”還元 アミノ化”として周知の条件下に縮合させることからなる。Ｚ₁が(ＣＨ₂)_nＣＯ 、Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯ、ＣＨ＝ＣＨＣＯ、ＣＣＣＯ、 ＣＯまたはＳＯ₂（ＣＨ₂）_nＣＯを示す場合には、式ＸＶＩの環状アミンの縮合 は式ＸＶＩＩ［式中、Ｌは塩素を示す］にて表されるカルボキシル酸誘導体を用 いて実施でき、または別法としてこの中間体（ＸＶＩＩ）は、この種転化反応の 場合に業界周知の方法と技術により、アミンと反応させてアミドを形成させるの に好適なカルボキシル酸の活性化形態を示す。Ｚ₁がＮＨＳＯ₂、ＳＯ₂、 Ｏ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ ＮＨ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂または（ＣＨ₂）_nＳＯ₂を示す場合に は、式（ＸＶＩ）の中間体を、スルホニルクロライドとアミンからスルホンアミ ドを調製する場合に業界周知の方法で、式ＸＶＩＩ［式中、ＬはＣｌを示す］に て表されるスルホニルクロライドと縮合させる。 式（ＸＶ）にて表される化合物［式中、Ａｒ₁、およびＰは上記定義と同じで あり、Ｘは窒素を、Ｚ₁はＯＣＯまたはＮＨＣＯを示す］の調製方法は、例えば フエノール（Ａｒ₁ＯＨ）またはアニリン（Ａｒ₁ＮＨ₂）のいずれか、および式 （ＸＶＩ）で表されるアミンを、カルバメートおよび尿素調製の場合に従来記載 された方法と技術により、式ＸＩＩの試薬と縮合させることからなる。 Ａｒ₁Ｚ₁がテトラヒドロナフチルを示し、ここでＸとのその結合が飽和炭素 を用い、かつＸが窒素を示す特定の場合は、式（ＸＶ）にて表される中間体調製 の有用な方法は、トルエン等の溶剤中、Ｐ−トルエンスルホン酸の存在下還流下 に適当なテトラロンを式ＸＶＩの環状アミンと縮合させ、次いで形成したエナミ ンを、例えばパラジウムまたは酸化プラチナ（カーボン上）の存在下、水素圧化 触媒的水素化を行うことからなる。 Ｘ−ＹがＮＣＨ₂、ＮまたはＮＣＨ₂ＣＨ₂を示し、かつＺ₁が（ＣＨ₂）_n、 Ｏ(ＣＨ₂)_n、ＮＨ(ＣＨ₂)_n、ＳＯ₂(ＣＨ₂)_nを示す場合の式(ＸＶ)の中間体を調 製するのに特に有用な調製方法は、式(ＸＶ)のアミド［式中、Ｚ₁はそれぞれ(Ｃ Ｈ₂)_n-1ＣＯ、Ｏ(ＣＨ₂)_n-1ＣＯ、ＮＨ(ＣＨ₂)_n-1ＣＯ、 ＳＯ₂(ＣＨ₂)_n-1ＣＯを示す］を、ＴＨＦまたはエチルエーテル等溶剤中でのア ルミニウム水素化物（例えばＬｉＡｌＨ₄）の使用等、アミドをアミンへ還元し 得る公知方法により、還元することからなる。 一般式（ＸＶ）の中間体［式中、Ａｒ₁およびＰは上記定義と同じ、Ｘ−Ｙは Ｃ＝ＣＨを示し、かつＺ₁は（ＣＨ₂）_n、Ｏ（ＣＨ₂）_nまたはＣＨ＝ＣＨを示す ］は、式ＸＩＸまたはＸＸ： Ａｒ₁−Ｚ₁-Ｍ （ＸＩＸ） Ａｒ₁−Ｚ₁ −Ｍ’−Ｚ₁−Ａｒ （ＸＸ） ［式中、ＭはＺｎＢｒ、ＳｎＲ₃を示し、ここでのＲはブチルまたはＢ(ＯＲ')₂ 等のアルキルを示し、Ｒ'は水素またはアルキルを示し、かつＭ’はＺｎを示す ］にて表される有機金属と、式（ＸＸＩ） にて表されるビニルトリフレートとの、例えばＰｄ（ｐｐｈ₃）₄等のパラジウム 誘導体の存在下、任意にｔ−アミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸 セシウム等の塩基の存在下、Ｍ=ＳｎＲ₃の場合にはリチウムクロライドの存在下 、ＴＨＦ、ＤＭＥまたはＤＭＦ等の極性非プロトン溶剤中、２０℃から８０℃に おけるカップリグ("0rganometallics in synthesis"，M．Sch1osser，John Wile y & Son，1994参照)により調製される。式ＸＸＩの中間体トリフレートは例えば Synthesis 993,1991に記載の方法により調製される。 式ＸＶの中間体［式中、Ｚ₁はエチニル残基、およびＸはＣ＝ＣＨを示す］は 、式ＸＸＩＩ Ａｒ−Ｃ≡Ｃ−Ｈ （ＸＸＩＩ） に表される芳香族アセチレンを式ＸＸＩのトリフレートと、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄も しくはＰｄＣｌ₂（ｐｐｈ₃）₂等のパラジウム触媒、２級もしくは３級アミン等 塩基、炭酸カリウム、ナトリウム、セシウム等、および任意にヨウ化銅の存在下 、かつＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の極性溶剤中でカップリングさせて調製する （0rganic Preparation and Procedures int.,27(2)，127-160，1995参照）。 一般式（ＸＶ）の中間体［式中、Ａｒ₁およびＰは上記定義と同じ、Ｘ−Ｙは ＣＨ−ＣＨ₂を示し、Ｚ₁は（ＣＨ₂）_n、Ｏ（ＣＨ₂）_nを示す］は、一般式（ＸＶ ）の中間体［式中、Ａｒ₁およびＰは上記定義と同じ、Ｘ−ＹはＣ＝ＣＨを示し 、かつＺ₁は（ＣＨ₂）_n、Ｏ（ＣＨ₂）_n、ＣＣまたはＣＨ＝ＣＨを示す］から２ 重結合および３重結合を触媒的水素化（例えばＨ₂、Ｐｄ／Ｃ）することにより 還元して調製できる。 式ＸＶにて表される誘導体［式中、Ｚ₁はＣＯ、（ＣＨ₂）_nＣＯまたはＯ（Ｃ Ｈ₂）_nＣＯを示し、かつＸ−ＹはＣ＝ＣＨを示す］は、式ＸＩＸにて表される中 間体［式中、Ｚ₁は省略されるか、または（ＣＨ₂）_n、Ｏ（ＣＨ₂）_n を示し、かつＭはＳｎＲ₃(式中、Ｒはアルキル基を示す)］を、Ｐｄ(ＰＰｈ₃)₄ 等のパラジウム触媒の存在下、任意にリチウムクロライドおよび炭酸カリウム等 の塩基の存在下、ＴＨＦ等の極性溶剤中、ＣＯ加圧下に"0rganometa11ics in sy nthesis"，M.Schlosser，John Wi1ey & Son，1994中に記載の方法に従って、式 ＸＸＩのトリフレートとカップリングさせて調製する。 式ＸＶにて表される中間体［式中、Ｚ₁はＣＯを、およびＸ−Ｙは ＣＨ−ＣＨ₂を示す］は芳香族誘導体”Ａｒ₁Ｈ”を、例えばJ．Med．Chem.33，9 03，1990 中に記載のフリーデル・クラフト反応として公知の方法と技術に従っ て酸クロライドと縮合させて調製する。式ＸＶにて表される化合物の別の調製方 法（この方法の選択はＡｒ₁の性質に本質的に依存する）［式中、Ｚ₁はＣＯであ り、かつＸ−ＹはＣＨ−ＣＨ₂を示す］は、有機金属誘導体Ａｒ₁−Ｍ［式中、Ｍ はＭｇＣｌ、ＭｇＢｒまたはＬｉを示す］を、式ＸＸＩＩＩ： にて表されるニトリルと、エチルエーテル、ＴＨＦ）またはＤＭＥ等の極性無水 溶剤中で、−２０℃から６０℃の温度で縮合させ、次いで反応媒体を酸加分解に 処することからなる。 式（ＸＶ）にて表される中間体［式中、Ｚ₁は（ＣＨ₂）_n、Ｏ（ＣＨ₂）_n、 ＮＨ（ＣＨ₂）_n、ＳＯ₂（ＣＨ₂）_nを示し、かつＸ−ＹはＣＨ−ＣＨ₂を示す］も 、一般式ＸＸＩＶ で表される求核子物質（この製造方法は米国特許第4,335,127;1982に記載されて いる）を式ＸＶＩＩ［式中、Ｚ₁は（ＣＨ₂）_n、Ｏ（ＣＨ₂）_n、 ＳＯ₂（ＣＨ₂）_nを示し、かつＬは上記定義と同じ］にて表される誘導体と縮合 させることにより調製する。 Ｚ₁がＯＣＯまたはＮＨＣＯであり、かつＸ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂またはＣ＝ＣＨ を表す特定の場合には、式（Ｉ）にて表される中間体の価値ある調製方法は、フ エノール（Ａｒ₁ＯＨ）またはアニリン（Ａｒ₁ＮＨ₂）を、式ＸＸＶ［式中、Ｌおよびこれが結合しているカルボニルは、アミンもしくはアルコール との縮合によるアミドもしくはエステルの形成に適するカルボキシル酸の活性化 形態を構成する］にて表される誘導体と、業界周知の方法と技術により縮合させ ることからなる。 Ｚ₁がＮＨであり、かつＸ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂を示す特定の場合、式ＸＶにて表 される中間体は、式Ａｒ₁ＮＨ₂のアニリンと式ＸＸＶＩ： ［式中、Ｐは上記定義と同じ］ にて表されるピペリドンとの間の、例えば還元剤としてＮａＢＨ₄またはＮａＢ Ｈ₃ＣＮを用いる、還元アミノ化反応により調製される。 Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂であり、かつＺ₁がＣＯＮＨ、ＳＯ₂ＮＨ、 （ＣＨ₂）_nＮＨ、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＨまたはＯ（ＣＨ₂）ＮＨを示す特定の場合 には、式ＸＶの中間体は、式ＸＸＶＩＩ で表されるアミノピペリジンを、式ＸＸＶＩＩＩ Ａｒ₁Ｚ’₁−Ｌ （ＸＸＶＩＩＩ） ［式中、Ｚ’₁は末端ＮＨ残基から切り詰められたＺ₁を示し、かつＬは上記定義 と同じ］にて表される求電子物質と縮合して調製する。この縮合はＺ’₁および Ｌの性質に応じて異なったおよび方法により実施され、これらは中間体ＸＶＩお よびＸＶＩＩ［式中、Ｘは窒素を示す］の縮合の場合の前記技術と方法に類似の ものである。上記還元アミノ化反応は、式ＸＸＶＩＩのアミンおよび式 Ａｒ₁（ＣＨ₂）_n-1ＣＨＯ、Ａｒ₁Ｏ（ＣＨ₂）_n-1ＣＨＯ、もしくは ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n-1ＣＨＯそれぞれのアルデヒドから、または式Ａｒ₁ （ＣＨ₂）_nＮＨ₂、Ａｒ₁Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＨ₂もしくはＡｒ₁ＳＯ₂（ＣＨ₂）_nＮＨ₂ のアミンからピペリドンＸＸＶＩを用いて、式ＸＶ［式中、Ｚ₁は（ＣＨ₂）_nＮ Ｈ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＨまたはＳＯ₂（ＣＨ₂）_nＮＨを示す］にて表される化合物 を調製する場合にも実施できる。 式ＸＶの中間体［式中、Ｚ₁はＯＣＯＮＨまたはＮＨＣＯＮＨを示し、かつＸ −ＹはＣＨ−ＣＨ₂を示す］は、アミノピペリジン（ＸＸＶＩＩ）およびフエノ ール（Ａｒ₁ＯＨ）またはアニリン（Ａｒ₁ＮＨ₂）と求電子物質（ＸＩＩ）との 縮合により、カルバメートまたは尿素調製の場合の前記方法と技術に従って調製 できる。 Ｚ₁がＯであり、Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂である特定の場合には、式ＸＶの中間体 は、誘導体Ａｒ₁ＯＨおよび式（ＸＸＩＸ）： ［式中、Ｐは上記定義と同じ］ にて表されるピペリジンのヒドロキシル化誘導体からMitsunobu反応により調製 できる。 Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂を示し、かつＺ₁が（ＣＨ₂）_nＯ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ、ＮＨ （ＣＨ₂）_nＯ、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＯまたはＳＯ₂（ＣＨ₂）_nＯを示す特定の場合に は、中間体式（ＸＶ）は、ヒドロキシピペリジン式（ＸＸＩＸ）と求電子物質式 （ＸＸＶＩＩＩ）［式中、Ｚ'₁は末端酸素から切り詰められたＺ₁を示し、かつ Ｌはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）、トリレート、メシレートま たはトリフレート等の脱離基を示す］との縮合により調製される。この縮合は、 有機塩基（ｔ（第３級）−アミン、カリウムｔ−ブトキシドまたはブチルリチウ ム等の）または無機塩基（例えばＮａＨ、ＫＨ、Ｃｓ₂ＣＯ₃等の）の存在下、Ｔ ＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ｔ−ブタノール等の極性無水溶剤中で−１５ ℃から８０℃で行われる。 中間体（ＸＶ）［式中、Ｚ₁はＮＨＣＯＯを示し、かつＸ−ＹはＣＨ−ＣＨ₂ を示す］は、アルコール式（ＸＸＩＸ）およびアニリン誘導体（Ａｒ₁ＮＨ₂）と 試薬ＸＩＩとの縮合により、カルバメート調製の場合の前記方法と技術に従って 調製される。 式ＸＶの中間体［式中、Ｚ₁はＮＨＳＯ₂、ＳＯ₂、（ＣＨ₂）_nＳＯ₂、 Ｏ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂またはＮＨ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂を示し、かつＸ−ＹはＣＨ−ＣＨ₂ を示す］は、式ＸＸＸ： ＡｒＺ₁−Ｃｌ （ＸＸＸ） に該当するスルホニルクロライドを、エチルエーテルまたはＴＨＦ等極性非プロ トン性溶剤中０℃から６０℃で、求核物質（ＸＸＩＶ）と縮合させて調製する。 一般式（ＸＸＸＩ）： ［式中、Ｚ₂、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は上記定義と同じ］にて表される中間体を、式 （ＸＶＩＩ）にて表される求電子物質［式中、Ｚ₁およびＬは上記定義と同じ］ を用いて縮合することからなる、式（Ｉ）［式中、Ｘ−ＹはＮＣＨ₂、Ｎ、 ＮＣＨ₂ＣＨ₂を示す］の化合物の別途合成方法も、本発明の範疇に包含されるべ きものと理解されるべきであり、この方法はＸＶＩをＸＶＩＩで縮合する場合の 前記方法および技術に従って行われ、方法の選択はＺ₁の性質に実質的に依存す る。 ＸがＮであり、かつＺ₁がＯＣＯもしくはＮＨＣＯである特定ケースの式（Ｉ ）化合物の別途調製方法は、フエノール（式Ａｒ₁ＯＨ）またはアミン（式Ａｒ₁ ＮＨ₂）、および上記定義のアミン（ＸＸＸＩ）を、カルバメートおよび尿素調 製の場合の前記方法と技術に従って、式（ＸＩＩ）の化合物と反応させることか らなる。 一般式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は水素を示す］の化合物の特定ケースでは、これを 必要とするある種の反応の場合、反応中間体の使用が好ましく、ここでのＲ₁は 例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等の保護基を示し、この保護基は適当 な中間体［Ｒ₁＝Ｈ］を（ＢＯＣ）₂Ｏ、ＢＯＣ−ＯＮ＝Ｃ（ＣＮ）−Ｐｈ、ＢＯ Ｃ−ＯＮＨ₂等の適当な試薬を用いて縮合することにより前以て導入される。こ れによると、以前記載した方法と技術に従って、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ₁＝Ｂ ＯＣ］の中間体の調製が可能になり、かつ有機媒体中での酸（ＨＣｌ、ＣＦ₃Ｃ Ｏ₂Ｈ、Ｈ₂ＳＯ₄）の使用等この種タイプの転化の場合に周知の方法と技法に従 って、これら中間体をｔ−ブトキシカルボニルの脱保護後に、一般式（Ｉ）の最 終生成物（ここでＲ₁＝Ｈ）に転化させることが可能になる。 誘導体（Ｉ）を式（Ｉ）の他の誘導体［式中、置換基Ａｒ₁、Ｚ₁、Ｘ−Ｙ、Ｚ₂ 、Ｒ₁、Ｒ₂またはＲ₃の少なくとも１つが異なっている］へと、業界周知の方法 と技術により、転化可能にするすべての方法も本発明の一部を形成することを理 解されるべきである。したがって例示として、一般式（Ｉ）［式中、Ａｒ₁はＮ Ｏ₂基で置換されたフエニルを示す］の誘導体は、式（Ｉ）の誘導体［式中、Ａ ｒ₁は同一位置でＮＨ₂により置換されたフエニルを示す］へと、例えば "Comprehensive Organic Transformation",412頁、;R．C．Larock，VCH，1989中 に記載のような、この種タイプの周知還元方法と技術により転化できる。これら の方法としては、炭素上のパラジウムによる常圧接触水素化、Ｓｎ₂Ｃｌ₂、亜鉛 、ラネーニッケル、またはヒドラジンの存在下でのロジウム触媒の使用が挙げら れる。一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ａｒ₁はＮＨ₂基で置換された芳香族を示す ］はそれ自体で式（Ｉ）［Ａｒ₁はＮＲ₄Ｒ₄’、ＮＨＣＯＲ₄、ＮＨＣＯ₂Ｒ₄、Ｎ ＨＣＯＲ₄、ＮＨＳＯ₂ Ｒ₄、ＮＨＳＯ₂ＯＲ₄またはＮＨＳＯ₂ＮＲ₄Ｒ₄’で置換 された芳香族を示す］にて表される誘導体など式（Ｉ）の多数の他の誘導体へと 、芳香族アミンをアミド、カーボネート、尿素、スルホンアミド、スルホネート またはスルホニル尿素へと転化する場合の周知方法と技術によって転化される。 本発明化合物を塩の形態、例えば酸の付加による塩の形態で単離することを所 望する場合には、好ましくは当量の適当な酸で一般式（Ｉ）の遊離塩基を処理す るか、または適当な溶剤中でクレアチニンスルフエートで処理して遂行すること ができる。 本発明化合物を調製するための上記プロセスが立体異性体混合物を与える場合 には、分離用クロマトグラフイー等の通常の方法によりこれら異性体の分離がで きる。 一般式（Ｉ）の新規化合物が１または２以上の不斉中心を有する場合、鏡像選 択性合成または分割のいずかの方法によりラセミ混合物または鏡像異性体の形態 でこれらを調製してもよい。例えば少なくとも１つの不斉中心を有する式（Ｉ） の化合物は、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）−樟脳スルホン 酸、（−）−樟脳スルホン酸、（＋）−フエニルプロピオン酸、（−）−フエニ ルプロピオン酸等の光学活性酸を用いた塩の形成、引き続く分別結晶化および遊 離塩基再生によるジアステレオ異性体対形成等の通常の技術によりこれらの鏡像 異性体へと分離できる。化合物式（Ｉ）［式中、Ｒ₁は少なくとも１つの不斉中 心を含む水素である］もまた、ジアステレオアミドの形成により分割でき、この アミドはクロマトグラフイーにより分離され、加水分解されてキラル補助 （auxiliary）を放出する。 次に実施例により本発明を説明するが、発明範囲の制限を意図するものではな い。 シフトはｐｐｍで表示し、次の略語を用いた：”ｓ”はシングレット：”ｓｅ” はブロードシングレット：”ｄ”はダブレット：”ｄｄ”ダブレットのダブレッ ト：”ｔ”はトリプレット：”ｑ”はクワドループレット：”ｓｘ”はセクスチ ユープレット：”ｍ”はマルチプレット：”Ｍ”は不分離コンプレックス。 赤外スペクトルはNicolet 510P装置を使用して記録した。吸収バンドはｃｍ^-1 で与えた。 元素分析はFisons EA 1108装置を使用して実施した。実施例１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −フエネチルピペラジン−１−イルアミド・ジフマレート 欧州特許ＥＰ第0533266-11号中に記載の方法に従って調製した４−メトキシ− ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．２６ｍ ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１５μｌ、２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロ メタン（１０ｍｌ）溶液を、窒素雰囲気下にカニユーレ様チユーブを使用してト リホスゲン（２２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍ１）溶 液中に徐々に添加する。操作中は氷浴で反応混合物を冷却する。次いで２０分間 に亙ってこれを室温に戻し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈した４−フエネ チルピペラジン（４３０ｍｇ、２２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１ ５μｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２時間後、この混合物を水希釈 し、次いで酢酸エチルで３回抽出する。有機相をプールし、飽和食塩溶液で１回 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物を（９０／９／１） ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュク ロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量： ８３１ｍｇ（収率：８４％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸処理を行うと対応フマレートを与 える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂−２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ５９．１８；Ｈ６．４７；Ｎ１０．４６； 実験値：Ｃ５８．７５；Ｈ６．５３；Ｎ１０．４０ 実施例２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル）−４ −（２，４，６−トリメチルベンジルカルボニル）ピペラジン−１−イルアミド ・フマレート 化合物 ２ａ：１−（２，４，６−トリメチルベンジルカルボニル）−４−（te rt−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（１．０５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ） およびメシチル酢酸（１．０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍ ｌ）溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ・塩酸塩（１．０８ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８００ｍｌ、 ５．６１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（a spatulatip）の存在 下に室温で３日間撹拌する。水で希釈後、この混合物を酢酸エチルで３回抽出し 、プールした有機相を次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し 、濾過および濃縮する。粗生成物を（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノー ル／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精 製する。 得られた質量： １．７ｇ（収率：８８％） 化合物 ２ｂ：１−（２，４，６−トリメチルベンジルカルボニル）ピペラジン 化合物２ａ（１．７ｇ；４．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍ１）溶 液（０℃じ保持）中にトリフルオロ酢酸（４．９ｍｌ）を徐々に添加する。反応 混合物を室温に戻し、薄層クロマトグラフイーによりこの反応をモニターする。 １時間後に反応は完了する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でトリフルオロ酢酸を 中和する。相が分離し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、濃縮する。粗生成物を（９０／１０／１）ジクロロメタン／メタノール／ 水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製す る。 得られる質量： １．０８ｇ（収率：８９％） 化合物 ２：実施例１記載の手法に従って次の試薬から化合物２を調製する：ト リホスゲン（２０４ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）；４−メトキシ−３−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）アニリン（５５５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）；トリエ チルアミン（２９０μｌ×２，２．０６ｍｍｏｌ×２）；１−（２，４，６−ト リメチルベンジルカルボニル）ピペラジン（２ｂ）（５０６ｍｇ）２．０６ｍｍ ｏｌ）；ジクロロメタン（４０ｍｌ）． 粗生成物を（９２／８／１）および次いで（９０／９／１）ジクロロメタン／ メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイー により精製する。 得られる質量： ７５６ｍｇ（収率：７５％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₃− Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ６３．０４；Ｈ７．１１；Ｎ１１．４９； 実験値：Ｃ６２．９１；Ｈ７．４６；Ｎ１１．１２ 融点:１９７℃実施例３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２，４，６−トリメチルフエネチル）ピペラジン−１−イルアミド・ジフマ レート 化合物３ａ：１−（２，４，６−トリメチルフエネチル）ピペラジン エチルエーテル（３．４ｍｍｏｌ）中のリチウムアルミニウムヒドリド１Ｍ溶 液を、化合物２ｂ（５５１ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１０ｍ ｌ）懸濁液中に徐々に添加する。１／２時間後、水酸化ナトリウム３M溶液で反 応混合物を徐々に中和し、次いでセライト（Ce1ite）上で濾過する。相が分離し 、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過および濃縮する。粗生成物を（９ ０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いた フラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量： ４１３ｍｇ（収率：７９％） 化合物 ３： 実施例１記載の手法に従って次の試薬から化合物３を調製する： トリホスゲン（１７２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）；４−メトキシ−３−（４−メ チルピペラジン−１−イル）アニリン（３８４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）； ト リエチルアミン（２４４μｌ×２、１．７４ｍｍｏｌ×２）；１−（２，４，６ −トリメチルフエネチル）ピペラジン（３ａ）（４０３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ ）; ジクロロメタン（４０ｍｌ）． 粗生成物を（９２／８／１）および次いで（９０／９／１）ジクロロメタン／ メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイー により精製する。 得られる質量： ７９２ｍｇ（収率：９５％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₂−２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．６４Ｈ₂Ｏ−０．５Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ 計算値：Ｃ６０．０２；Ｈ７．３３；Ｎ９．２１； 実験値：Ｃ５９．８７；Ｈ７．２６；Ｎ９．１８ 融点：１０３℃実施例４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］− ４−（２−トリフルオロメチルフエネチル）ピペラジン−１−イルアミド・フマ レート 化合物４ａ：１−（２−トリフルオロメチルベンジルカルボニル）−４−（tert −ブチルオキシカルボニル）ピペラジン 化合物２ａの場合に記載したと同じ手法に従って次の試薬から化合物４ａを調 製する：（２−トリフルオロメチルフエニル）酢酸（１．１４ｇ、５．５６ｍｍ ｏｌ）：１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１．０４ｇ、５． ５６ｍｍｏｌ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド・塩酸塩（１．０７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）；４−ジメチルアミノピリジン （a spatula tip）； ジクロロメタン（５０ｍｌ）．この粗精製物は次の工程 に直接使用する。 得られる質量：１．９２ｇ（収率：９３％） 化合物４ｂ： １−（２−トリフルオロメチルベンジルカルボニル）−ピペラジ ン 化合物２ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物４ｂを調製する ：化合物４ａ（１．９２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）；トリフルオロ酢酸（４．７ｍ ｌ）；ジクロロメタン（２５ｍ１）．粗生成物を（９０／９／１）ジクロロメ タン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラ フイーにより精製する。 得られる質量： ８６６ｍｇ（収率：６２％） 化合物４ｃ：１−（２−トリフルオロメチルフエネチル）ピペラジン 化合物３ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物４ｃを調製する ：化合物４ｂ（８６６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）；リチウムアルミニウムヒドリ ド（エチルエーテル中の１Ｍ溶液の４．８ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）；エチルエー テル（１５ｍｌ）．粗生成物を（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／ 水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製す る。得られる質量： ３８５ｍｇ（収率：４５％） 化合物４： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物４を調 製する：トリホスゲン（１５０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）；４−メトキシ−３− （４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ )；ピリジン（１３０μ×２、１．６４ｍｍｏｌ×２）；１−（２トリフルオロ メチルフエネチル）ピペラジン（４ｃ）（３８５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）；ジ クロロメタン（４−ｍｌ）． 粗生成物を（８０／２０／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニ ウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量： ４２３ｍｇ（収率：７０％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｆ₃Ｎ₅Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄・０．５５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５７．０５；Ｈ６．２４；Ｎ１１．０９； 実験値：Ｃ５６．９２；Ｈ６．３５；Ｎ１０．８０ 融点：１２４℃実施例５ ： ４−［クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル ４−（２− メチルベンジルカルボニル）ピペラジン−１−イルオエート・フマレート 化合物５ａ：１−（２−メチルベンジルカルボニル）−４−（tert−ブチルオキ シカルボニル）ピペラジン 化合物２ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物５ａを調製する ：ｏ−トリル酢酸（５００ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）；１−ｔｅｒｔ−ブチルオキ シカルボニルピペラジン（６２０ｍｇ、３．３ｍｌ）；１−（３−ジメチルアミ ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（６８８ｍｇ、３．３ｍｍｏ ｌ）；トリエチルアミン（４６０ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）；４−ジメチルアミノ ピリン ジン（a spatula tip）：ジクロロメタン（３０ｍｌ）．この粗生成物を（１０ ０／０／１）および次いで（９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸 化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量： ８０３ｍｇ（収率：７６％） 元素分析：Ｃ₁₈Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃ 計算値：Ｃ６７．９０；Ｈ８．２３；Ｎ８．８０； 実験値：Ｃ６７．４９；Ｈ８．２１；Ｎ８．７４ 化合物５ｂ：１−（２−メチルベンジルカルボニル）ピペラジン 化合物２ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物５ｂを調製する ：化合物５ａ（７６５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）；トリフルオロ酢酸（２．２ｍｌ ）；ジクロロメタン（１２ｍｌ）．粗生成物は（９５／５／１）ジクロロメタン ／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイ ーにより精製する。 得られる質量： ４３６ｍｇ（収率：８３％） 元素分析：Ｃ₁₃Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ 計算値：Ｃ６９．８０；Ｈ８．３８；Ｎ１２．５２； 実験値：Ｃ６９．９３；Ｈ８．４４；Ｎ１２．４４ 化合物５ｃ： １−クロロカルボニル−４−（２−メチルベンジルカルボニル）ピペラジン 化合物５ｂ（３００ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１０ｍｌ、 １．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を、カニユーレ様チユー ブを使用してトリホスゲン（１３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン （１０ｍｌ）（０℃に冷却）溶液上に徐々に添加する。この混合物を室温にもど し、水希釈に先立って１／２時間放置する。次いで有機相を飽和食塩水で洗浄し 、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物は（４０／６０）石油エー テル／酢酸エチル混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する 。得られる質量： ２６１ｍｇ（収率：６７％） 化合物５：フランス特許第9408981号記載の方法に従って調製した４−クロロ− ３−（４−メチルピペラジン−１イル）フエノール（２１１ｍｇ、０．９３ｍｍ ｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を、カニユーレ様チユーブを使用し てナトリウムヒドリド（５０％、４９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ フラン（１０ｍｌ）懸濁液（０℃に冷却）上に添加する。次いで混合物を室温に 戻し、２０分間撹拌する。この時点後に化合物５ａ（２６１ｍｇ、０．９３ｍｍ ｏｌ）の溶液を添加し、混合物をさらに１時間撹拌する。このものを水で希釈し 、酢酸エチルで３回抽出する。併合有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濾過および濃縮する。粗生成物は（９５／５／１）ジクロロメ タン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラ フイーにより精製する。 得られる質量： ３９４ｍｇ（収率：９０％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレー トを与える。後者はエーテルから結晶化させる。 元素分析：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｃｌ Ｎ₄Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ５９．３３；Ｈ６．０１；Ｎ９．５４； 実験値：Ｃ５９．４３；Ｈ６．０５；Ｎ９．５６４融点：１８９℃実施例６ ４−［クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル ４−（４− ニトロフエネチル）ピペラジン−１−イルオエート・ヘミフマレート 化合物６ａ：１−（４−ニトロフエネチル）ピペラジン ピペラジン（２．８１ｇ；３２．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１９ ｇ：９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液の存在下に、４−ニトロフエネ チルブロマイド（１．５８ｇ；６．５２ｍｍｏｌ）を室温で２時間撹拌する。次 いで反応混合物を濃縮し、水中に取り上げ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相 を併合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過および濃縮 する。粗生成物は（９５／５／１）から（８５／１５／１）濃度勾配ジクロロメ タン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラ フイーにより精製する。 得られる質量： １．０４６ｇ（収率：６８％） 元素分析：Ｃ₁₂Ｈ₁₇ Ｎ₃Ｏ₂ 計算値：Ｃ６１．２６；Ｈ７．２８；Ｎ１７．８６； 実験値：Ｃ６１．１０；Ｈ７．２７；Ｎ１７．５３ 化合物６ｂ：１−クロロカルボニル−４−（ｐ−ニトロフエネチル）ピペラジン 化合物５ｃの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物６ｂを調製する ：１−（４−ニトロフエネチル）ピペラジン（３９７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ） 、トリホスゲン（１６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（１３７ｍｌ、１ ．６９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍｌ）．粗生成物は（１００／１）ジ クロロメタン／アンモニウム混合物および次いで（９５／５／１）ジクロロメタ ン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフ イーにより精製する。 得られた質量： ２１６ｍｇ（収率：４３％） 化合物６： 化合物５の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物６を調製する：４ −クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエノール（１４８ｍｇ、 ０．６６ｍｍｏｌ）、化合物６ｂ（１９５、０．６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムヒ ドリド（５０％、３４．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１７ｍｌ）．こ の粗反応生成物は（９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量： ２７３ｍｇ（収率：８５％） 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₀ＣｌＮ₅ Ｏ₄−０．５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５６．７８；Ｈ５．９４；Ｎ１２．７３；Ｃｌ ６．４５； 実験値：Ｃ５６．７９；Ｈ５．８９；Ｎ１２．２８；Ｃｌ ６．２２ 融点：１８４℃実施例７ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（３−フエニルプロパン−１−イル）ピペラジン−１−イルアミド・フマレー ト 化合物７ａ：Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）− フエニル］−４−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルアミド 実施例１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物７ａを調製する： トリホスゲン（２．２１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）；４−メトキシ−３−（４−メ チルピペラジン−１−イル）アニリン（４．９４ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）、ピ リジン（１．８１ｍ１×２、２２．３６ｍｍｏ１×２）；１−（tert−ブチルオ キシカルボニル）ピペラジン（４．１６ｇ、２２．３６ｍｍｏｌ）；ジクロロメ タン（２００ｍｌ）． 得られる質量：９．５５ｇ（粗収率：９９％） 化合物７ｂ：Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）− フエニル］−４−ピペラジン−１−イルアミド 化合物２ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物７ｂを調製する ：化合物７ａ（９．５５ｇ、２２ｍｍｏｌ）；トリフルオロ酢酸（１５ｍ１）； ジ クロロメタン（１５０ｍｌ）．トリフルオロ酢酸を中和後、減圧下に２相を蒸発 し、次いで得られた粗生成物を（６０／４０／１）ジクロロメタン／メタノール ／水酸化アンモニウム混合物用いてシリカ上で濾過する。 得られる質量：６．０６ｇ（収率：８３％） 化合物７： 次の試薬から化合物６ａの場合に記載した手法に従って化合物７を 調製する：化合物７ｂ（５８７ｍｇネ１．７６ｍｍｏｌ）；１−ブロモ−３−フ エニルプロパン（３３０ｍｌネ２．２２ｍｍｏｌ）；炭酸セシウム（８６０ｍｇ 、２．６４ｍｍｏｌ）；ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）．粗反応生成物は（ ９１／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用い たフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 ＊最少極性化合物：Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）フエニル］−４−（３−フエニルプロパン−１−イルオキシカルボニル）ピ ペラジン−１−イルアミド 得られる質量：１８７ｍｇ（収率：２４％）＊最大極性化合物：化合物７ 得られる質量：３００ｍｇ（収率：３８％） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₂−１．２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６１．６７；Ｈ７．１９；Ｎ１１．６７； 実験値：Ｃ６１．５４；Ｈ７．５７；Ｎ１１．６９ 融点：１６４℃実施例８ ４−［クロロ−３−（４メチルピペラジン−１−イル）］フエニル ４−［２− （２，３−ジメチルフエニルオキシ）エタン−１−イル）ピペラジン−１−イル オエート・ジフマレート 化合物８ａ：２−クロロ−１−（４−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン −１−イル）エタノン １−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン（５．１５ｍｇ）２７．６ｍｍ ｏｌ）および炭酸カルシウム（８．３４ｇ、８３．４ｍｍｏｌ）のメチルエチル ケトン（６０ｍｌ）溶液（０℃に冷却）中にクロロアセチルクロライド（２．４ ２ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をこの温度で１時間３０分 撹拌し、セライト上で濾過する。このセライトを酢酸エチルおよび３Ｍ水酸化ナ トリウムで数回リンスする。次いで濾液の２相を分離し、有機相を硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮すると所望の生成物を与える。 得られる質量：４．０７ｇ（収率：５６％） 化合物８ｂ：２−（２，３−ジメチルフエニルオキシ）−１−（４−tert−ブチ ルオキシカルボニルピペラジン−１−イル）エタノン 化合物６ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物８ｂを調製する ：化合物８ａ（１．３３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）；２，３−ジメチルフエノール （６２０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）；炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏ ｌ）；ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）．この混合物を１２時間撹拌する。こ の粗反応生成物は（９１／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．９５ｇ（収率：定量的） 化合物８ｃ：２−（２，３−ジメチルフエニルオキシ）−１−（ピペラジン−１ −イル）エタノン 化合物２ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物８ｃを調製する ：化合物８ｂ（１．９５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）；トリフルオロ酢酸（５．０ｍ ｌ）；ジクロロメタン（２５ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／９／１）ジクロロ メタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグ ラフイーにより精製する。 得られる質量：９９１ｍｇ（収率：７９％） 化合物８ｄ：１−（２，３−ジメチルフエニルオキシエタン−１−イル）ピペラ ジン 化合物３ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物８ｄを調製する ：化合物８ｃ（５１５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）；リチウムアルミニウムヒドリ ド（hydride）（テトラドロフラン中１Ｍ溶液の３．１ｍｌ、３．Ｉｍｍｏｌ） ；エチルエーテル（１０ｍｌ）．反応を３時間継続する。この粗反応生成物はそ のまま次工程に使用する。 得られる質量：３５４ｍｇ（収率：７３％）化合物８ｅ： １−クロロカルボニル−４−（２，３−ジメチルフエニルオキシエ タン−１−イル）ピペラジン 化合物５ｃの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物８ｅを調製する ：化合物８ｄ（３５４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）；トリホスゲン（１５０ｍｇ、 ０．５０ｍｍｏｌ）；ピリジン（１２５ｍｌ、１．５１ｍｍｏｌ）；ジクロロメ タン（４０ｍｌ）．粗反応生成物は（９９．９／０．５／０．５）から（９５／ ５／１）濃度勾配ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用 いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：３３６ｍｇ（収率：７５％） 化合物８： 化合物５の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物８を調製する：化 合物８ｅ（３３３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）；４−クロロ−３−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）フエノール（２５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）；水酸化ナ トリウム（５０％、５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）；テトラヒドロフラン（２０ ｍｌ）．粗生成物は（９５／５／１）および次いで（９０／９／１）ジクロロメ タン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラ フイーにより精製する。 得られる質量：３７９ｍｇ（収率：７０％） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₅ＣｌＮ₄Ｏ₃−２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．６５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５５．８７；Ｈ６．１１；Ｎ７．６７； 実験値：Ｃ５５．６３；Ｈ６．１０；Ｎ７．５８ 融点：８５℃実施例９ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −［３−（４−フルオロフエニル）−３−オキシプロパン−１−イル）ピペラジ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］− ４−ピペラジン−１−イルアミド（７ｂ）（５００ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）、炭 酸カリウム（３１０ｍｇ；２．２５ｍｍｏ１）およびカリウムイオージド（a sp atula tip）の存在下、３−クロロ−４−フルオロプロピオフエノン（３４ ０ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（２０ｍｌ）溶液を室温で５時 間撹拌する。次いで反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機 相を併合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮す る。粗反応生成物は（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン モニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：４４０ｍｇ（収率：７６％） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₄ＦＮ₅Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．４５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５９．２９；Ｈ６．４５；Ｎ１１．５２； 実験値：Ｃ５９．１６；Ｈ６．４２；Ｎ１１．３４ 融点：１３２℃実施例１０ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル−４− ［（Ｅ）−スチリルカルボニル］ピペラジン−１−イルアミド・フマレート 化合物２ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物１０を調製する： 化合物７ｂ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）；桂皮酸（２２０ｍｇ、１．５ｍｍ ｏｌ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩 酸塩（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）；４−ジメチルアミノピリジン（a spatul a tip）；ジクロロメタン（１５ｍｌ）．反応を５時間継続する。この粗反応生 成物は（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合 物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：４１４ｍｇ（収率：６０％） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２７Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６１．６５；Ｈ６．４７；Ｎ１１．９８； 実験値：Ｃ６１．５６；Ｈ６．６５；Ｎ１１．８０ 融点：１８０℃実施例１１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２，３−ジメチルフエニルカルボニル）ピペラジン−１−イルアミド・フマ レート 化合物２ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物１１を調製する ：化合物７ｂ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）；２，３−ジメチル安息香酸（２ ２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ ルカルボジイミド・塩酸塩（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）；４−ジメチルアミ ノピリジン（a spatula tip）；ジクロロメタン（２０ｍｌ）．粗反応生成物は （９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用 いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：４７９ｍｇ（収率：６８％） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．３Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６１．３８；Ｈ６．８０；Ｎ１１．９３； 実験値：Ｃ６１．３１；Ｈ６．９７；Ｎ１１．５８ 融点：１８５℃実施例１２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２，４，５−トリメチルフエニルアミノカルボニル］ピペラジン−１−イル アミド・フマレート 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物１２を調製する： 化合物７ｂ（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）；２，４，５−トリメチルアニリン （２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）；トリホスゲン（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏ ｌ）；ピリジン（１３０ｍｌ×２、１．６５ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（ ３０ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水 酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する 。 得られる質量：３７６ｍｇ（収率：５１％） 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ６０．９７；Ｈ６．９３；Ｎ１３．７６； 実験値：Ｃ６０．８６；Ｈ７．０６；Ｎ１３．７５ 融点：２４５℃実施例１３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（５，６，７，８−テトラヒドロナフチルアミノカルボニル］ピペラジン−１ −イルアミド・フマレート 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物１３を調製する： 化合物７ｂ（６０４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）；５，６，７，８−テトラヒドロ ナフチルアミン（３０１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）；トリホスゲン（２０２、０． ６８ｍｍｏｌ）；ピリジン（１６２×２、１．８１ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメ タン（６０ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノー ル／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精 製する。 得られる質量：６７８ｍｇ（収率：７４％） 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．５５Ｈ₂Ｏ−０．４Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ 計算値：Ｃ６０．９４；Ｈ７．１７：Ｎ１２．６９； 実験値：Ｃ６０．９７；Ｈ７．４４；Ｎ１２．５９ 融点：１４４℃実施例１４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−イルアミド ・フマレート 化合物７ｂ（５００ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の１Ｍ 水酸化ナトリウム（１ ．１ｍｌ）溶液中に０℃でメシチレンスルホニドクロライド（６５０ｍｇ、２． ９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０℃で添加する。この２相混 合物を室温に戻し、５時間撹拌する。この時点後に２層が分離し、水相をジクロ ロメタンで３回抽出する。併合有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、濾過および濃縮する。粗反応生成物は（９５／５／１）ジクロロメ タン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラ フイーにより精製する。 得られる質量：３３０ｍｇ（収率：４３％） 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ５７．０４；Ｈ６．５４；Ｎ１１．０９； 実験値：Ｃ５６．８５；Ｈ６．６９；Ｎ１０．９１ 融点：１７５℃実施例１５ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２−ナフチル−２−オキソエタン−１−イル］ピペラジン−１−イルアミド ・フマレート 化合物１５ａ：（ピペラジン−１−イル）メチル-２−ナフチルケトン 化合物１５ａは化合物６ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から調製す る：ブロモメチル−２−ナフチルケトン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）；ピペラジン（ ８．６ｇ、２．１００ｍｍｏｌ）；炭酸セシウム（９．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）； ジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）．粗生成物は（８５／１５／１）および次 いで（８０／１８／２）濃度勾配のジクロロメタン／エタノール／水酸化アンモ ニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．０３ｇ（収率：２０．２％） 化合物１５： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物１５を調製する： 化合物１５ａ（５８８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）；４−メトキシ−３−（４−メ チルピペラジン−１−イル）アニリン（４９０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）；トリ ホスゲン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）；ピリジン（２００ｍｌ×２、２． ５３ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）．粗反応生成物は（９５／５ ／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッ シュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：２４８ｍｇ（収率：２１％） 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−Ｈ₂Ｏ； 計算値：Ｃ６２．３５；Ｈ６．５０；Ｎ１１．０２ 実験値：Ｃ６３．０３；Ｈ６．４７；Ｎ１１．１９ 融点：１２３℃実施例１６ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −ベンジルピペラジン−１−イルアミド・フマレート 化合物１の場合に記載した手法に従って化合物１６を次の試薬から調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４５７ｍｇ 、２．０７ｍｍｏｌ）；１−ベンジルピペラジン（３６４ｍｇ、２．０７ｍｍｏ ｌ）；トリホスゲン（２０５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（２ ９０ｍｌ×２、２．０７ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（４０ｍｌ）．この粗 反応生成物は（９５／５／１）および次いで（９０／９／１）ジクロロメタン／ メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイー により精製する。 得られる質量：７７６ｍｇ（収率：８９％） 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６１．８１；Ｈ６．９５；Ｎ１２．８７； 実験値：Ｃ６２．１７；Ｈ７．０４；Ｎ１２．８１ 融点：１４５℃実施例１７ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ （４−フルオロベンジル）オキソピペリジン−１−イルアミド・フマレート 化合物１の場合に記載した手法に従って化合物１７を次の試薬から調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３９８ｍｇ 、１．８０ｍｍｏｌ）；４−フルオロベンジルオキソピペリジン（６０８ｍｇ、 ２．９３ｍｍｏｌ）；トリホスゲン（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）；ピリジ ン（１５０ｍｌ×２、１．８０ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（４０ｍｌ）． 粗反応生成物は（９５／５／１）および次いで（９０／９／１）ジクロロメタン ／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイ ーにより精製する。 得られる質量：６４６ｍｇ（収率：７９％） 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₁ＦＮ₄Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．４５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６０．１９；Ｈ６．２５；Ｎ９．６８； 実験値：Ｃ６０．３５；Ｈ６．２４；Ｎ９．６３ 融点：１１８℃実施例１８ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −ベンジルピペリジン−１−イルアミド・フマレート 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物１８を調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４８０ｍｇ 、２．１７ｍｍｏｌ）；ベンジルピペリジン（３８２ｍｌ、２．１７ｍｍｏｌ） ；トリホスゲン（２１５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（３００ ｍｌ×２、２．１７ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（４０ｍｌ）．粗反応生成 物は（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物 を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：７８０ｍｇ（収率：８５％） 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ６４．６７；Ｈ７．１１；Ｎ１０．４０； 実験値：Ｃ６５．０３；Ｈ７．４１；Ｎ１０．６１ 融点：１６０℃実施例１９ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（３−フエニルプロパン−１−イル）ピペリジン−１−イルアミド・フマレー ト 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物１９を調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５１６ｍｇ 、２．３３ｍｍｏｌ）；４−（３−フエニルプロパン−１−イル）ピペリジン（ ４７３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）；トリホスゲン（２３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏ ｌ）；トリエチルアミン（３３０ｍｌ×２、２．３３ｍｍｏｌ×２）；ジクロロ メタン（４０ｍｌ）．粗反応生成物は（９４／６／１）ジクロロメタン／メタノ ール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより 精製する。 得られる質量：７１２ｍｇ（収率：６８％） 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂−２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ６１．５７；Ｈ６．７９；Ｎ８．２１； 実験値：Ｃ６１．５３；Ｈ６．９０；Ｎ８．３７ 実施例２０ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−１−）ピペラジン−１−イルアミ ド・フマレート 化合物２０ａ：１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）ピペラジン 炭酸ナトリウム（２．２２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の存在下、１，２，３，４ −テトラヒドロナフチルアミン（６ｍｌ、４１．８ｍｍｏｌ）およびビス（２− クロロエチル）アミン・塩酸塩（７．４４ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）の１−ブタノ ール溶液を還流下に４８時間加熱する。この時点後、減圧下に１−ブタノールを 蒸発し粗反応生成物をシリカ上に含浸させ、次いで（９８／２／１）から（８０ ／２０／１）濃度勾配ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物 を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：３８６ｍｇ（収率：４．３％） 化合物２０： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２０を調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３７５ ｍｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）；化合物２０ａ（３８０ｍｇ）１．７６ｍｍｏｌ） ；トリホスゲン（１６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（２３５ ｍｌ×２、１．７０ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（４０ｍｌ）．この粗反応 生成物を（９５／５／１）および次いで（９０／９／１）クロロメタン／メタノ ール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより 精製する。 得られる質量：４７０ｍｇ（収率：６０％） 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．３５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６３．５４；Ｈ７．１７；Ｎ１１．９５； 実験値：Ｃ６３．６４；Ｈ７．２３；Ｎ１２．０９ 融点：１１０−１１１℃実施例２１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル−４− （１，２，３，４−テトラヒドロナフチル−２）ピペラジン−１−イルアミド・ フマレート 化合物２１ａ：２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）ピペラジン β−テトラロン（９７０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびピペラジン（２．８５ｍ ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液をｐ−トルエンスルホン酸 （spatula tip）の存在下に還流下に加熱して共沸により水を流出させる。４８ 時間後、反応混合物を冷却し、エタノール（３０ｍｌ）で希釈する。次いで酸化 白金（１１６ｍｇ）の存在下に水素圧（４５ＰＳＩ）下に置く。７時間後、混合 物をセライト上で濾過し、減圧下で濃縮し、（９５／５／１）から（９０／９／ １）濃度勾配ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いた フラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：９７０ｍｇ（収率：６８％） 化合物２１： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２１を調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（６６５ｍｍ ｇ、３．００ｍｍｏｌ）；化合物２１ａ（６８０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）；ト リホスゲン（２９７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（２４３ｍｌ ×２、３．００ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）．粗反応生成物 を（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：９３１ｍｇ（収率：６７％） 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₂−１．２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６１．５１；Ｈ７．１１；Ｎ１１．２８； 実験値：Ｃ６１．４５；Ｈ６．７９；Ｎ１０．９４ 融点：１６８−１７０℃実施例２２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −フエニルカルボキサミドピペリジン−１−イルアミド 化合物２２ａ：１−ベンジル−４−フエニルカルボキシアミドピペリジン １−ベンジル−４−アミノピペリジン・２塩酸塩・Ｈ₂Ｏ（９ｇ、３４ｍｍｏ ｌ）の塩形態を解除し、次いでトリエチルアミン（７．１３ｍｌ、５１ｍｍｏｌ ）の存在下にジクロロメタン（７０ｍｌ）中に溶解する。氷浴上で冷却後、これ にベンジルクロライド（３．７４ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。 次いで反応混合物を室温に戻し、１０分間撹拌後、氷浴上に注ぐ。水相のｐＨを 希釈ＮａＯＨ溶液で−１１とし、次いで水相を分離する。硫酸マグネシウム上で 乾燥するのに先立って有機相を飽和食塩水で洗浄し、濾過および濃縮する。 得られる質量：８．８ｇ（グロス収率：８８％） 化合物２２ｂ：４−フエニルカルボキシアミドピペリジン メタノール（１６０ｍｌ）中に溶解した化合物２２ａ（３．５５ｇ、１２ｍｍ ｏｌ）を水酸化パラジウムおよび酢酸（２０ｍｌ）の存在下に４時間、水素圧（ ４０ＰＳＩ）下に置く。次いで反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮する。得 られる油分をジクロロメタン中に溶解し、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液で３回洗浄 し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。 得られる質量：１．１３ｇ（グロス収率：４６％） 化合物２２： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２２を調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４３３ｍｇ 、１．９６ｍｍｏｌ）；化合物２２ｂ（４００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）；トリ ホスゲン（２１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）；ピリジン（１７０ｍｌ×２、２． １５ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（６０ｍｌ）．粗反応生成物を（９０／９ ／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッ シュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：３５３ｍｇ（収率：４０％） 実施例２３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２−フルオロフエネチル）ピペラジン−１−イルアミド・フマレート 化合物２３ａ：１−（２−フルオロベンジルカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブチ ルオキシカルボニル）ピペラジン 化合物２ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２３ａを調製す る：（２−フルオロフエニル）酢酸（５．５０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）；１−te rt−ブチルオキシカルボニルピペラジン（６．６５ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）；１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（６． ８４ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）；４−ジメチルアミノピリジン（a spatula tip） ；ジクロロメタン（１００ｍｌ）．粗反応生成物は（９５／５／１）ジクロロメ タン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラ フ イーにより精製する。 得られる質量：９．５０ｇ（収率：８３％） 化合物２３ｂ：１−（２−フルオロベンジルカルボニル）ピペラジン 化合物２ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２３ｂを調製す る：化合物２３ａ（９．４９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）；トリフルオロ酢酸（２０ ｍｌ）；ジクロロメタン（２００ｍｌ）．粗反応生成物を（９０／９／１）ジク ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマ トグラフイーにより精製する。 得られる質量：４．６３ｇ（収率：７１％） 化合物２３ｃ：１−（２−フルオロフエネチル）ピペラジン 化合物３ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２３ｃを調製す る：化合物２３ｂ（３．５３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）；リチウムアミニウムヒド リド（エチルエーテル中１Ｍ溶液の２５ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）；エチルエーテル （５０ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／ 水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製す る。 得られる質量：２．４３ｇ（収率：７３％） 化合物２３： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２３を調製する： トリホスゲン（３７１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）；４−メトキシ−３−（４−メ チルピペラジン−１−イル）アニリン（８２８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）；ピリジ ン（３０５μｌ×２、３．７５ｍｍｏｌ×２）；１−（２−フルオロフエネチル ）−ピペラジン（２３ｃ）（７８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）；ジクロロメタン （７０ｍｌ）． 粗生成物は（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウ ム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．４９ｇ（収率：８７％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₄ＦＮ₅Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．３Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６０．３６；Ｈ６．７４；Ｎ１２．０１４； 実験値：Ｃ６０．７７；Ｈ６．９３；Ｎ１２．３１ 融点：１０２−１０５℃実施例２４ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −フエノキシピペリジン−１−イルアミド・フマレート 化合物２４ａ：１−ベンジル−４−フエノキシピペリジン １−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（４．０ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ） 、フエノール（１．９５ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）およびトリフエニルホスフイ ン（５．４８、２０．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液中 に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で希釈したジエチルアゾジカルボキシレー ト（８．７ｍｌ、２０．９１ｍｍｏｌ；トルエン中４０％）溶液を滴下する。反 応混合物を４３時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。併 合有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過および濃縮 する。粗反応生成物はセライト上に含浸させ、（５０／５０／０）次いで（５０ ／５０／５）石油エーテル／酢酸エチル／エタノール混合物を用いたフラッシュ クロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：４．１５ｇ（収率：７４％） 化合物２４ｂ：４−フエノキシピペリジン 化合物２２ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２４ｂを調製 する：化合物２４ａ（４．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）；水酸化パラジウム（３ ００ｍｇ）；酢酸（５０ｍｌ）；メタノール（１６０ｍｌ）．この粗反応生成物 を（７０／３０／１）次いで（６０／４０／１）石油エーテル／エタノール／水 酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する 。 得られる質量：１．３５ｇ（収率：４９％） 化合物２４： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２４を調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５００ｍｇ 、２．２６ｍｍｏｌ）；化合物２４ｂ（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）；トリ ホスゲン（２２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）；ピリジン（１７５ｍｌ×２、２． ２６ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）．粗反応生成物を（９０／９ ／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッ シュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：５９２ｍｇ（収率：６２％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₃−１．１Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２Ｈ₂Ｏ−０．１Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ 計算値：Ｃ６１．４２；Ｈ６．７６；Ｎ９．９５； 実験値：Ｃ６１．２４；Ｈ７．１０；Ｎ９．６４ 融点：１０８℃（無定形）実施例２５ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −アニリノピペリジン−１−イルアミド・フマレート 化合物２５ａ：１−ベンジル−４−アニリノピペリジン １−ベンジル−４−ピペリドン（３．２ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）、アニリン （１．５ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）および酢酸（１．９ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ ）のエタノール（４５ｍｌ）溶液中に、ナトリウムシアノボロヒドリド（１．４ ５ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液を室温で滴下する。５ 時間後、この反応混合物を氷浴上に注ぎ、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）で 塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。次いで併合有機相を水で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。この粗生成物をセライト上に含浸させ、（ ７０／５０／５／１）次いで（７０／５０／１０／１）石油エーテル／酢酸エチ ル／エタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフ イーにより精製する。 得られる質量：３．４５ｇ（収率：７６％） 化合物２５ｂ：４−アニリノピペリジン 化合物２２ｂ１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２５ｂを調 製する：化合物２５ａ（３．４３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）；水酸化パラジウム（ ４４０ｍｇ）；酢酸（４０ｍｌ）；メタノール（１６０ｍｌ）．この粗反応生成 物を（９０／１０）から（１００／０）（ジクロロメタン／メタノール）濃度勾 配を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．０４ｇ（収率：４９％） 化合物２５： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２５を調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５００ｍｇ 、２．２６ｍｍｏｌ）；化合物２５ｂ（４００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）；トリ ホスゲン（２２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）；ピリジン（３１５ｍｌ×２、４． ０１ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）．粗反応生成物を（９０／９ ／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッ シュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１２０ｍｇ（収率：１２％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂−１．６Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．５Ｈ₂Ｏ−０．４Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ 計算値：Ｃ５９．３２；Ｈ６．９１；Ｎ１０．８１； 実験値：Ｃ５９．３５；Ｈ７．１６；Ｎ１１．０３ 融点：１２０℃（無定形）実施例２６ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（ベンジルカルボニル）ピペラジン−１−イルアミド・フマレート１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３ ６２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（a spatula tip）の存在下に、化合物７ｂ（６３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびフエニ ル酢酸（２５７ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を 室温で１２時間撹拌する。次いで反応混合物を水で希釈し、相を分離させる。有 機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。 この粗反応生成物を（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アン モニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：６４０ｍｇ（収率：７５％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．３５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６０．６９；Ｈ６．６２；Ｎ１２．２０； 実験値：Ｃ６０．２１；Ｈ６．７５；Ｎ１１．９２ 融点：１１８−１２０℃実施例２７ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（ベンジルスルホニル）ピペラジン−１−イルアミド・フマレート 化合物７ｂ（５２８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化ナトリウム（１． ６ｍｌ）溶液中にベンジルスルホニウムクロライド（６０５ｍｇ、３．１７ｍｍ ｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を０℃で添加する。この２相混合物を室 温に戻し、５時間撹拌する。この時点後に２相が分離し、水相をジクロロメタン で３回抽出する。併合有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥 し、濾過し、濃縮する。粗反応生成物は（９５／５／１）および次いで（９０／ ９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラ ッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：５５０ｍｇ（収率：７１％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓ−０．８５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２Ｈ₂Ｏ−０．２Ｃ₄Ｈ_{1 0} Ｏ 計算値：Ｃ５６．０１；Ｈ６．４７；Ｎ１１．５８； 実験値：Ｃ５６．２８；Ｈ６．５６；Ｎ１０．９９融点：１２１−１２５℃実施例２８ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（１−ナフチルスルホニル）ピペラジン−１−イルアミド・フマレート 化合物２７の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２８を調製する ： １−ナフチルスルホニルクロライド（６７１ｍｇ、２９６ｍｍｏｌ）；化合物７ ｂ（４９３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）；１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍｌ ）；ジクロロメタン（５ｍｌ）．粗反応生成物を（９５／５／１）および次いで （９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用 いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：７５６ｍｇ（収率：９８％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₇Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₄Ｓ−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２Ｈ₂Ｏ−０．１５Ｃ₄Ｈ₁₀Ｏ 計算値：Ｃ５７．９９；Ｈ５．９９；Ｎ１０．７０； 実験値：Ｃ５８．１４；Ｈ５．８３；Ｎ１０．８２ 融点：１１０℃（無定形）実施例２９ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −フエノキシメチルピペリジン−１−イルアミド・ヘミフマレート 化合物２９ａ：４−フエノキシメチルピペリジン 化合物２４ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２９ａを調製 する：フエノール（２．２８ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）；４−ヒドロキシメチル ピペリジン（２．５ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）；ジエチルアゾジカルボキシレー ト（１１ｍｌ；２４．２５ｍｍｏｌ；トルエン４０％溶液）；トリフエニルホス フイン（６．３６ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）；テトラヒドロフラン（７０ｍｌ） ．粗反応生成物を（９５／５／１）および次いで（５０／５０／５）ジクロロメ タン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラ フイーにより精製する。 得られる質量：２２０ｍｇ（収率：４．７％） 化合物２９： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物２９を調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（２５５ｍｇ 、１．１５ｍｍｏｌ）；化合物２９ａ（２２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）；トリ ホ スゲン（１１４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）；ピリジン（９０ｍｌ×２、１．１５ ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（４０ｍｌ）．粗反応生成物を（９０／９／１ ）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュ クロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：２２５ｍｇ（収率：３４％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₃−０．９Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．３５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６２．５３；Ｈ７．０３；Ｎ１０．２０； 実験値：Ｃ６２．６１；Ｈ６．９６；Ｎ１０．１１ 融点：１２０℃（無定形）実施例３０ ［４−クロロ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）フエニル］４−フエニ ルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルオエート・フマ レート 化合物３０ａ：１−ベンジル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジン ＬＤＡ［ジイソプロピルアミン（７．９５ｍｌ、５８．３ｍｍｏｌ）から調製 ］およびブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液の３６．５ｍｌ、５８．３ｍｍ ｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液（−７８℃に冷却）中に、Ｎ−ベ ンジルピペリドン（９．４５ｍｌ、５３．０ｍｍｏｌ）のテトヒドロフラン（５ ０ｍｌ）溶液を滴下する。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＮ− フエニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）のテトラ ヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液をカニユーレ様チユーブで供給する。次いでこの 混合物を室温に戻し、濃縮に先立って３時間撹拌する。最後に、（９０／１０） 石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いた中性アルミナカラム上での高速クロマ トグラフイーにより精製する。 得られる質量：１４．２ｇ（８３％） 化合物３０ｂ：１−ベンジル−４−フエニルエチニル−１，２，３−６−テトラ ヒドロピリジン 化合物３０ａ（６ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）；フエニルアセチレン（３．１ｍｌ 、 ２８．０５ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（５．１ｍｌ、３６．９ｍｍｏｌ）お よびジクロロ−ビス−トリフエニルホスフインパラジウム（３００ｍｇ）のジメ チルホルムアミド（７５ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気中、７５℃で１時間３０分 加熱する。この時点後、ジメチルホルムアミドを減圧下に蒸発し、粗反応生成物 を水中に取り上げ、酢酸エチルで３回抽出する。併合有機相を飽和食塩水で数回 洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濾過、濃縮する。粗反応生成物は（９５／ ５）石油エーテル／酢酸エチル混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーに より精製する。 得られる質量：３．３８ｇ（収率：６６％） 化合物３０ｃ：１−クロロカルボニル−４−フエニルエチニル−１，２，３−６ −テトラヒドロピリジン トリホスゲン（７２６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ ）溶液中に化合物３０ｂ（２ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ ５ｍｌ）を窒素雰囲気下に０℃で滴下する。反応混合物を室温に戻し、１２時間 撹拌する。これを濃縮し、純ジクロロメタンおよび次いで（９５／５／１）ジク ロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマ トグラフイーにより直接精製する。 得られる質量：６３３ｍｇ（収率：３６％） 化合物３０： 化合物５の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３０を調製する： ４−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエノール（７２０ｍｇ 、３．１７ｍｍｏｌ）；化合物３０ｃ（７８０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）；ナト リウムヒドリド（５０％、１６７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）；テトラヒドロフラ ン（５０ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／１０／１）ジクロロメタン／メタノー ル／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精 製する。 得られる質量：１．１ｇ（収率：８０％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＣｌＮ₃Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄ 計算値：Ｃ６３．１０；Ｈ５．４８；Ｎ７．６１； 実験値：Ｃ６２．８４；Ｈ５．５７；Ｎ７．４４ 融点：１９８℃実施例３１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −フエネチルピペリジン−１−イルアミド・フマレート 化合物３１ａ：１−tert−ブチルオキシカルボニル−４−トリフルオロメチルス ルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物３０ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３１ａを調製 する：１−tert−ブトキシカルボニルピペリドン（２０．０ｇ、１００．４ｍｍ ｏｌ）；ジイソプロピルアミン（８．０８ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）；ブチルリチ ウム（ヘキサン中１．６Ｍ溶液６８．８ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）；Ｎ−フエニル トリフルオロメタンスルホンイミド（３８．２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）；テトラヒ ドロフラン（３００ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／１０）石油エーテル／酢酸 エチル混合物を用いた中性アルミナカラム上の高速クロマトグラフイーにより精 製する。 得られる質量：１９．７ｇ（収率：５１％） 化合物３１ｂ：１−tert−ブチルオキシカルボニル−４−フエニルエチニル−１ ，２，３，６−テトラヒドロピリジン 化合物３０ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３１ｂを調 製する：化合物３１ａ（４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）；フエニルアセチレン（１． ７３ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（５．０ｍｌ、３６．１ｍｍ ｏｌ）；ジクロロ−ビス−トリフエニルホスフインパラジウム（１７０ｍｇ）； ヂメチルホルムアミド（４０ｍｌ）．粗反応生成物は（９５／５）石油エーテル ／酢酸エチル混合物を用いた高速クロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：２．１８ｇ（収率：７５％） 化合物３１ｃ：１−tert−ブチルオキシカルボニル−４−フエネチルピペリジン 化合物３１ｂ（１．０９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶 液を活性チヤコール上で水素化（３５ＰＳＩ）する。１時間３０分後、反応混合 物を濾過し、濃縮し、次いで（９０／１０）石油エーテル／酢酸エチル混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：８４５ｍｇ（収率：７６％） 化合物３１ｄ：４−フエネチルピペリジン 化合物２ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３１ｄを調製す る：化合物３１ｃ（８３０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）；トリフルオロ酢酸（２． ８ｍｌ）；ジクロロメタン（１５ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／１０／１）か ら（０／１００／１）の濃度勾配のジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモ ニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：３４０ｍｇ（収率：６２％） 化合物３１： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３１を調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５１５ｍｇ 、２．３３ｍｍｏｌ）；化合物３１ｄ（４４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）；トリ ホスゲン（２３０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）；ピリジン（１８０ｍｌ×２、２． ３３×２）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）．この粗反応生成物を（９０／９／１ ）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュ クロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：５２０ｍｇ（収率：５１％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₂−１．１Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．１５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．４０；Ｈ７．２４；Ｎ９．８８； 実験値：Ｃ６４．１６；Ｈ７．２１；Ｎ１０．０２ 融点：１２０℃実施例３２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ （Ｎ−フエニルカルバモイル）ピペリジン−１−イルイミド・フマレート 化合物３２ａ：１−tert-ブチルオキシカルボニル−４−（フエニルカルバモイ ル）ピペリジン 化合物２ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３２ａを調製す る：アニリン（２ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）；１−tert−ブチルオキシカルボニ ルピペリジン−４−カルボキシル酸（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）；トリエチルア ミン（３．１ｍｌ、２１．８ｍｍｏｌ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）；４−ジ メチルアミノピリジン（a spatila tip）；ジクロロメタン（１００ｍｌ）．粗 反応生成物は（９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウ ム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：６．０５ｇ（収率：９１％） 化合物３２ｂ：４−（フエニルカルバモイル）ピペリジン 化合物２ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３２ｂを調製す る：化合物３２ａ（６．０５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）；トリフルオロ酢酸（２０ ｍｌ）；ジクロロメタン（１００ｍｌ）．粗反応生成物は直接次の工程に使用す る。 得られる質量：３．５ｇ（収率：８５％） 化合物３２： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３２を調製する： ４−メトキシ−３−（４−メチルピペリジン−１−イル）アニリン（２．６７ｇ 、１２．１ｍｍｏｌ）；化合物３２ｂ（２．４７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）；トリ ホスゲン（１．２ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）；ピリジン（９３５ｍｌ×２、１２． １ｍｍｏｌ×２）；ジクロロメタン（１３５ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／９ ／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッ シュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：２．９７ｇ（収率：５５％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６０．９８；Ｈ６．６０；Ｎ１２．２６； 実験値：Ｃ６１．００；Ｈ６．６９；Ｎ１２．２８ 融点：１３５℃（無定形）実施例３３ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（フニルアミノメチル）ピペリジン−１−イルアミド・フマレート 化合物３ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３３を調製する ：化合物３２（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）；リチウムアルミニウムヒドリド （テトラヒドロフラン１Ｍ溶液の１．８ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）；テトラヒドロ フラン（１０ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノ ール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより 精製する。 得られる質量：１２０ｍｇ（収率：２５％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₂−１．２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．３Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６１．４７；Ｈ６．９９；Ｎ１２．０３； 実験値：Ｃ６１．３４：Ｈ７．０６；Ｎ１２．００ 融点：１０５℃実施例３４ ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル−４−（フニルエチルピペリ ジン−１−イルオエート・フマレート キノリン（５２０ｍｌ）の存在下、化合物３０（５４０ｍ、１．２４ｍｍｏｌ ）をLindlarパラジウム（１３０ｍｇ）のエタノール（２５ｍｌ）溶液上で水素 化（３１ＰＳＩ）する。２４時間後、反応混合物をセライト上で濾過し、次いで （９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用 いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：３１０ｍｇ（収率：６１％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₂−１．２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．１Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６４．２４；Ｈ６．１８；Ｎ７．６６； 実験値：Ｃ６５．２５；Ｈ７．０６；Ｎ７．９７ 融点：１２５℃実施例３５ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２−メトキシフエネチル）ピペラジン−１−イルアミド・フマレート 化合物３５ａ：１−（２−メトキシベンジルカルボニル）−４−（tert−ブチル オキシカルボニル）ピペラジン 化合物２ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３５ａを調製す る：（２−メトキシフエニル）酢酸（３．０ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）；１−te rt−ブチルオキシカルボニルピペラジン（３．３６ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）； １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３ ．４６ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（１．３２ｍｌ、１８．０ ５ｍｍｏｌ）；４−ジメチルアミノピリジン（a spatula tip）；ジクロロメタ ン（６０ｍｌ）．粗生成物は（５／５）酢酸エチル／石油エーテル混合物を用い た フラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：４．７５ｇ（収率：７９％） 化合物３５ｂ：１−（２−メトキシベンジルカルボニル）ピペラジン 化合物２ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３５ｂを調製す る：化合物３５ａ（２．０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）；トリフルオロ酢酸（５ｍｌ ）；ジクロロメタン（３０ｍｌ）．粗生成物は（９５／５／１）ジクロロメタン ／メタノール／水酸化アンモニウムを用いるフラッシュクロマトグラフイーによ り精製する。 得られる質量：１．４６（収率：９８％） 化合物３５ｃ：１−（２−メトキシフエネチル）ピペラジン 化合物３ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３５ｃを調製す る：化合物３５ｂ（１．４０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）；リチウムアルミニウムヒ ドリド（テトラヒドロフラン１Ｍ溶液の９ｍｌ、９ｍｍｏｌ）；テトラヒドロフ ラン（２０ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノー ル／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精 製する。 得られる質量：０．６７ｇ（収率：５１％） 化合物３５： 化合物１の場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３５を調製する： トリホスゲン（２２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）；４−メトキシ−３−（４−メ チルピペリジン−１−イル）アニリン（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）；ピリ ジン（１８０μｌ×２、２６ｍｍｏｌ×２）；１−（２メトキシフエネチル）ピ ペラジン（３５ｃ）（４９７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）；ジクロロメタン（５０ ｍｌ）．粗反応生成物は（９０／９／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化 アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：０．２３ｇ（収率：２２％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−１．６Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５８．８３；Ｈ７．２７；Ｎ１１．４３； 実験値：Ｃ５９．１５；Ｈ７．２２；Ｎ１１．０７ 融点：１１５℃実施例３６ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（３，４，５−トリメトキシフエネチル）ピペラジン−１−イルアミド・フマ レート 化合物３６ａ：１−（３，４，５−トリメトキシベンジルカボニル）−４−（te rt−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン 化合物２ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３６ａを調製す る：（３，４，５−トリメトキシフエニル）酢酸（２．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ ）；１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１．６５ｇ、８．８８ｍｍ ｏｌ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩 酸塩（１．７０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（０．６５ｍｌ、８ ．８８ｍｍｏｌ）；４−ジメチルアミノピリジン（a spatula tip）；ジクロロ メタン（６０ｍｌ）．粗反応生成物は（５／５）酢酸エチル／石油エーテル混合 物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：３．４４ｇ（収率：９９％） 化合物３６ｂ：１−（３，４，５−トリメトキシベンジルカルボニル）ピペラジ ン 化合物２ｂの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３６ｂを調製す る：化合物３６ａ（３．４０ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）；トリフルオロ酢酸（９ｍ ｌ）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）．粗反応生成物は（９５／５／１）ジクロロ メタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグ ラフイーにより精製する。 得られる質量：２．３１ｇ（収率：９１％） 化合物３６ｃ：１−（３，４，５−トリメトキシフエネチル）ピペラジン 化合物３ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３６ｃを調製す る：化合物３６ｂ（２．３０ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）；リチウムアルミニウムヒ ドリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液の１２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）；テトラヒ ドロフラン（３０ｍｌ）．粗反応生成物は（９２／８／１）ジクロロメタン／メ タノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーに より精製する。 得られる質量：０．９８ｇ（収率：４５％） 化合物３６ｄ：４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１− （tert−ブチルオキシカルボニル）アニリン 欧州特許ＥＰ第0533266-11号公報記載の方法に従って調製できる４−メトキシ −３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（５．０ｇ、２２．６２ ｍｍｏｌ）およびジ−tert-ブチルジカーボナート（５．４２ｇ、２４．８８ｍ ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気中で還流下３時間加熱する 。一昼夜かけてこの反応混合物を室温に戻す。後者は減圧下に濃縮し、水で希釈 し、次いでジクロロメタンで３回抽出する。有機相をプールし、飽和食塩水で洗 浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。粗反応生成物は（９２／８／１ ）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュ クロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：６．３９ｇ（収率：８８％） 化合物３６： 化合物３６ｃ（０．８０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）懸濁液中にブチルリチウム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液２．２ｍｌ）を徐 々に添加する。操作中は反応混合物を氷浴で冷却する。１０分後、後者をカニユ ーレ様チユーブを用いて化合物３６ｄ（０．９１、２．８６ｍｍｏｌ）のテトラ ヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液の上方に室温で添加する。次いで反応混合物を還 流下に４時間加熱し、室温で一昼夜放置する。この混合物を水で希釈し、酢酸エ チルで３回抽出する。有機相をプールし、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネ シウム上で乾燥し、濃縮する。粗反応生成物を（９２／８／１）ジクロロメタン ／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイ ーにより精製する。 得られる質量：１．０３ｇ（収率：６９％） この化合物をメタノールに溶解し、フマル酸で処理すると対応するフマレート を与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₈Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₅−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５９．７１；Ｈ７．０５；Ｎ１０．８８； 実験値：Ｃ５９．３８；Ｈ７．２０；Ｎ１０．７７ 融点：１１９℃実施例３７ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２−ナフタレン−２−イルエチル）ピペラジン−１−イルアミド・フマレー ト 化合物３７ａ：１−（ナフタレン−２−イルアセチル）−４−（tert−ブチルオ キシカルボニル）ピペラジン 化合物２ａの場合に記載した手法に従って次の試薬から化合物３７ａを調製す る：２−ナフチル酢酸（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）：１−tert−ブチルオキ シカルボニルピペラジン（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）；１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．０３ｇ、５．３７ ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（０．３９ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）；４−ジエ チルアミノピリジン（a spatula tip）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）．粗生成 物は（５／５／０．１）酢酸エチル／石油エーテル／水酸化アンモニウム混合物 を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．６３ｇ（収率：８６％） 化合物３７ｂ：２−ナフタレン−２−イルピペラジン−１−イルエタノン 化合物３７ｂは、化合物２ｂ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物３７ａ（１．６３ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）；トリフルオ ロ酢酸（５ｍｌ）；ジクロロメタン（２０ｍｌ）．粗生成物は（９５／５／１） ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュク ロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．１５ｇ（収率：９８％） 化合物３７ｃ：１−（２−ナフタレン−２−イルエチル）ピペラジン 化合物３７ｃは、化合物３ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物３７ｂ（１．１５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）；リチウムア ルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液の７ｍｌ、７ｍｍｏｌ） ；テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）．粗生成物は（９０／１０／１）ジクロロメ タン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラ フイーにより精製する。 得られる質量：０．６２ｇ（収率：５７％） 化合物３７： 化合物３７は、化合物３６調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試薬 から調製する：化合物３７ｃ（０．５０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）；ブチルリチウ ム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液１．６ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）；化合物３６ｄ （０．６７、２．０８ｍｍｏｌ）；テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）．粗生成物 は（９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：０．６７ｇ（収率：６６％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると、対応するフマレ ートを与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−１．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６５．６５；Ｈ６．８４；Ｎ１１．６０； 実験値：Ｃ６６．３６；Ｈ６．９２；Ｎ１１．５５融点：１４１℃実施例３８ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２−ナフタレン−１−イルエチル）ピペラジン−１−イルアミド・フマレー ト 化合物３８ａ：１−（ナフタレン−１−イルアセチル）−４−（tert−ブチルオ キシカルボニル）ピペラジン 化合物３８ａは、化合物２ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：１−ナフチル酢酸（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）；１−tert −ブチルオキシカルボニルピペラジン（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）；１−（ ３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５．３７ ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（０．３９ｍｌ、５．３７ｍｍｏｌ）；４−ジメ チルアミノピリジン（a spatila tip）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）．粗生成 物は（５／５／０．１）酢酸エチル／石油エーテル／水酸化アンモニウム混合物 を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．５８ｇ（収率：８３％） 化合物３８ｂ：２−ナフタレン−１−イルピペラジン−１−イルエタノン 化合物３８ｂは、化合物２ｂ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物３８ａ（１．５８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）；トリフルオ ロ酢酸（４．５ｍｌ）；ジクロロメタン（２０ｍｌ）．粗生成物は（９５／５／ １）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシ ュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．０９ｇ（収率：９６％） 化合物３８ｃ：１−（２−ナフタレン−１−イルエチル）ピペラジン 化合物３８ｃは、化合物３ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物３８ｂ（０．９２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）；リチウムア ルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液５．５ｍｌ、５．５ｍｍ ｏｌ）；テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）．粗生成物は（９２／８／１）ジクロ ロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマト グラフイーにより精製する。 得られる質量：０．２２ｇ（収率：２５％） 化合物３８： 化合物３８は、化合物３ｂ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試薬 から調製する：化合物３８ｃ（０．２１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）；ビチルリチウ ム（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液０．７ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）；化合物３６ｄ （０．２８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）；テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）．粗生成 物は（９３／７／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物 を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：０．２９ｇ（収率：６５％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると、対応するフマレ ートを与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₉Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₂−１．１Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．５Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６５．６５；Ｈ６．８４；Ｎ１１．６０； 実験値：Ｃ６５．０６；Ｈ７．０８；Ｎ１１．４７ 融点：１４３℃実施例３９ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２，３−ジフルオロフエネチル）ピペラジン−１−イルアミド・フマレート 化合物３９ａ：１−（２，３−ジフルオロベンジルカルボニル）−４−（tert− ブチルオキシカルボニル）ピペラジン 化合物３９ａは、化合物２ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：（２，３−ジフルオロフエニル）酢酸（１．０ｇ、５．８１ｍ ｍｏｌ）；１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン（１．０８ｇ、５．８ １ｍｍｏｌ）；１−（３−ジメチルアミプロピル）−３−エチルカルボジイミド ・塩酸塩（１．１１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（０．４３ｍｌ 、５．８１ｍｍｏｌ）；４−ジメチルアミノピリジン（a spatila tip）；ジク ロロメタン（２５ｍｏｌ）．粗生成物は（５／５／０．１）酢酸エチル／石油エ ーテル／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーによ り精製する。 得られる質量：１．５１ｇ（収率：７６％） 化合物３９ｂ：１−（２，３−ジフルオロベンジルカルボニル）ピペラジン 化合物３９ｂは、化合物２ｂ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物３９ａ（１．５１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）；トリフルオ ロ酢酸（５ｍｌ）；ジクロロメタン（２０ｍｌ）．粗生成物は（９０／１０／１ ）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュ クロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：０．８８ｇ（収率：８３％） 化合物３９ｃ：１−（２，３−ジフルオロフエネチル）ピペラジン 化合物３９ｃは、化合物３ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物３９ｂ（０．８８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）；リチウムア ルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン１Ｍ溶液の５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏ ｌ）；テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）．粗生成物は（９４／６／１）ジクロロ メタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグ ラフイーにより精製する。 得られる質量：０．３３ｇ（収率：４０％） 化合物３９： 化合物３９は、化合物３６調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試薬 から調製する：化合物３９ｃ（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）；ブチルリチウ ム（ヘキサン１．６Ｍ溶液の０．５ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）；化合物３６ｄ（ ０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）；テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）．粗生成物 は（９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：０．１１ｇ（収率：３８％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると、対応するフマレ ートを与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₅Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂Ｆ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−２Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５９．０７；Ｈ６．３２；Ｎ１１．８８； 実験値：Ｃ５７．９４；Ｈ６．４４；Ｎ１１．４４ 融点：１１０℃実施例４０ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（４−トリフルオロメチルフエネチル）ピペラジン−１−イルアミド・フマレ ート 化合物４０ａ：１−（４−トリフルオロメチルベンジルカルボニル）−４−（te rt−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン 化合物４０ａは、化合物２ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：（４−トリフルオロメチルフエニル）酢酸（１．０ｇ、４．９ ０ｍｍｏｌ）；１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン（０．９１ｇ、４ ．９０ｍｍｏｌ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイ ミド・塩酸塩（０．９４ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（０．３４ ｍｌ、４．９０ｍｍｏｌ）；４−ジメチルアミノピリジン（a apatula tip）； ジクロロメタン（５０ｍｌ）．粗生成物は（５／５／０．１）酢酸エチル／石油 エーテル／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーに より精製する。 得られる質量：１．４４ｇ（収率：７９％） 化合物４０ｂ：１−（４−トリフルオロメチルベンジルカルボニル）ピペラジン 化合物４０ｂは、化合物２ｂ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物４０ａ（１．４４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）；トリフルオ ロ酢酸（４ｍｌ）；ジクロロメタン（２０ｍｌ）．粗生成物は（９０／１０／1 ）ジクロロメタン／メタノール/水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュ クロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．０ｇ（収率：９５％） 化合物４０ｃ：１−（４−トリフルオロメチルフエネチル）ピペラジン 化合物４０ｃは、化合物３ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物４０ｂ（１．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）；リチウムアミ ニウムヒドリド（テトラヒドロフラン１Ｍ溶液の５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ） ；テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）．粗生成物は（９４／６／１）ジクロロメタ ン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフ イーにより精製する。 得られる質量：０．３８（収率：４０％） 化合物４０： 化合物４０は、化合物３６調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試薬 から調製する：化合物４０ｃ（０．３７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）；ブチルリチウ ム（ヘキサン１．６Ｍ溶液の１．０８ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）；化合物３６ｄ （０．４６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）；テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）．粗生成 物は（９２／８／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物 を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：０．１７（収率：２４％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると、対応するフマレ ートを与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₄Ｎ₅Ｏ₂Ｆ₃−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−１．１Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５７．９６；Ｈ６．１６；Ｎ１１．２７； 実験値：Ｃ５２．４４；Ｈ６．０９；Ｎ１１．０７融点：１２６℃実施例４１ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフエネチル）ピペラジンン−１−イ ルアミド・フマレート 化合物４１ａ：１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルカルボニ ル）−４−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン 化合物４１ａは、化合物２ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフエニル）酢酸（３ ．０ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）；１−tert−ブチルオキシカルボニルピペラジン （２．５２ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）− ３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（２．５９ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）；トリ エチルアミン（１．８０ｍｌ、１３．５１ｍｍｏｌ）；４−ジメチルアミノピリ ジン(a spatula tip);ジクロロメタン（５０ｍｌ）．粗生成物は（４／６）酢酸 エチル／石油エーテル混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製 する。 得られる質量：４．７０ｇ（収率：８９％） 化合物４１ｂ：１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジルカルボニ ル）ピペラジン 化合物４１ｂは、化合物２ｂ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物４１ａ（４．６９ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）；トリフル オロ酢酸（１３ｍｌ）；ジクロロメタン（５０ｍｌ）．粗生成物は（９０／１０ ／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッ シュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：３．３３（収率：９６％） 化合物４１ｃ：１−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフエネチル）ピペ ラジン 化合物４１ｃは、化合物３ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物４１ｂ（２．７１ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）；リチウムア ルミニウムヒドリド（エーテル１Ｍ溶液の１４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）；エーテル （５０ｍｌ）．粗生成物は（９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸 化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．６７（収率：６５％） 化合物４１： 化合物４１は、化合物３６調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試薬 から調製する：化合物４１Ｃ（１．１６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）；ブチルリチウ ム（ヘキサン１．６Ｍ溶液の２．７ｍｌ、４．３４ｍｍｏｌ）；化合物３６ｄ（ １．０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）；テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）．粗生成物は （９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用 いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．１１（収率：５９％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると、対応するフマレ ートを与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₂Ｆ₄−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．２９Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ５６．３３；Ｈ５．８３；Ｎ１０．９５； 実験値：Ｃ５６．４２；Ｈ６．００；Ｎ１０．７６ 融点：１２４℃実施例４２ Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フエニル］−４ −フエネチルホモピペラジン−１−イルアミド・フマレート 化合物４２ａ：１−ベンジルカルボニル−４−（tert−ブチルオキシカルボニル ）ホモピペラジン 化合物４２ａは、化合物２ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：フエニル酢酸（１．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）；１−tert−ブ チルオキシカルボニルホモピペラジン（１．４７ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）；１− （３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．４ １ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）；トリエチルアミン（０．５４ｍｌ、７．３５ｍｍ ｏｌ）；４−ジメチルアミノピリジン（a spatula tip）；ジクロロメタン（ ６０ｍｌ）．粗生成物は（５／５／０．１）酢酸エチル／石油エーテル混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．７９ｇ（収率：７７％） 化合物４２ｂ：１−ベンジルカルボニルホモピペラジン 化合物４２ｂは、化合物２ｂ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物４２ａ（１．７６ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）；トフルオロ 酢酸（６ｍｌ）；ジクロロメタン（２０ｍｌ）．粗生成物は（９０／１０／１） ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュク ロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：１．０４（収率：８７％） 化合物４２ｃ： １−フエネチルホモピペラジン 化合物４２ｃは、化合物３ａ調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試 薬から調製する：化合物４２ｂ（１．０１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）；リチウムア ルミニウムヒドリド（テトラヒドロフラン１Ｍ溶液の７ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）； テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）．粗生成物は（９０／１０／１）ジクロロメタ ン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を用いたフラッシュクロマトグラフ イーにより精製する。 得られる質量：０．４３ｇ（収率：４６％） 化合物４２： 化合物４２は、化合物３６調製の場合に記載したと同じ手法に従って次の試薬 から調製する：化合物４２ｂ（０．４０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）；ブチルリチウ ム（ヘキサン１．６Ｍ溶液の１．２ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）；化合物３６ｄ（ ０．６３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）；テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）．粗生成物 は（９５／５／１）ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム混合物を 用いたフラッシュクロマトグラフイーにより精製する。 得られる質量：０．６３ｇ（収率：９０％） この化合物をメタノール中に溶解し、フマル酸で処理すると、対応するフマレ ートを与える。後者はエーテルから結晶化する。 元素分析：Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₅Ｏ₂−Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄−０．６Ｈ₂Ｏ 計算値：Ｃ６３．４７；Ｈ７．２８；Ｎ１２．３４； 実験値：Ｃ６３．６３；Ｈ７．５０；Ｎ１２．３４ 融点：１３１℃ セロトニン、スマトリプタンまたは５−ＣＴ等５ＨＴ_1Dアゴニストによるアデ ニレートシクラーゼ（フオルスコリン刺激された）の阻害の拮抗研究や結合研究 が示すように、本発明誘導体は強力な５ＨＴ_1D受容体アンタゴニストである。こ れらの研究はクローニングされたヒト５ＨＴ_{1D α}および５ＨＴ_{1D β}レセプターで 行われた。 ヒト５ＨＴ_1Daおよび５ＨＴ_1Db受容体は、M.HamblinおよびM.MetcalfらのMol ．Pharmacol.，40，143(1991)ならびにWeinshenkらのProc．Natl．Acad．Sci．8 9 ，3630(1992)中に開示の配列に従ってクローニ化された。 これらの受容体に対する遺伝子の過渡トランスフエクションおよび永久トラン スフエクションは、Ｃｏｓ−７およびＣＨＯ−Ｋ₁細胞系統（line）でelectropo ratorを用いて実施された。 ヒト５ＨＴ_1A受容体を発現するＨｅＬａ ＨＡ７細胞系統はＴｕｌｃｏ（Duke Univ.，Durham，N.C.，USA）から入手し、FarginらのJ．Biol．Chem．264，148 48(1989)記載の方法に従って培養した。 ヒト５ＨＴ_1Da、５ＨＴ_1Dbおよび５ＨＴ_1A受容体を用いた本発明誘導体の結合 研究は、P．Pauwelsおよび C.Palmier（Neuropharmacology，33，67，1994）ら により記載さた方法に従って実施した。 これら結合測定に対する保温培地は、細胞膜調製物０．４ｍｌ、トリチウム化 リガンド０．０５ｍｌ｛５ＨＴ_1Daおよび５ＨＴ_1Db受容体の場合には［３Ｈ］− ５ＣＴ（最終濃度：２ｎＭ）ならびに５ＨＴ_1A受容体の場合には［３Ｈ］−８０ Ｈ−ＤＰＡＴ（最終濃度：１ｎＭ）｝、および被試験分子０．０５ｍｌ（最終濃 度０．１ｎＭから１０００ｎＭ）またはセレトニン（５ＨＴ_1Daおよび５ＨＴ_1Db ）１０μＭ（最終濃度）もしくはスピロキサトリン（５ＨＴ_1A）１μＭ（最終濃 度）を含む。 ヒト５ＨＴ_1Da、５ＨＴ_1Db受容体により仲介されるサイクリックＡＭＰ（フオ ルスコリンで刺激された）の形成阻止の研究は、上記手法（P.PauwelsおよびC． PalmierらによるNeuropharmacology，33，67，1994;Cell．Pharmacol．2,183，1 995;Cell．Pharmacol．2，49，1995;Eur．J．ofPharmacol．（Mol．Pharm.）290 ，95，1995）に従ってこの受容体を用いてトランスフェクションした細胞中で実 施した。 本発明の範疇に包含されるアリールピペラジン由来の新規化合物は、強力かつ 選択的な５ＨＴ_1D受容体アンタゴニストであり、かつ特に５ＨＴ_1A、５ＨＴ_1C、 ５ＨＴ₂、α₁、α₂およびＤ₂受容体に比べて、ヒト５ＨＴ_1D受容体に対して特に 選択的な利点を示す。 加えて、本発明誘導体はラビットの伏在静脈リング中で５−ヒドロキシトリプ タミンにより誘発される収縮を阻止し、かつモルモット脳部分（sections）にお けるセロトニン放出レベルでの、５−カルボキシアミドトリプタミン（５ＣＴ） により誘発される阻害に拮抗し得る。これら２つの薬理学的モデルは５ＨＴ_1D受 容体の機能的特性化に特に関連があるものと一般に認識され、かつ本発明生成物 の場合には、これら受容体レベルでのそれらの拮抗活性の証明を可能にする。 本発明誘導体はそれらの新規化学構造によってのみならず、またそれらの生物 学的プロフイルによってもまた公知化合物から明瞭に識別可能である。事実、次 の比較検討（表１）結果から判る様に、本発明生成物と最も近い公知化合物（Ｆ Ｒ出願第9408981号）とを比較すると、本発明生成物の意外な優位性が実証され る。 Ｋｉ（ｎＭ） １Ｄα １Ｄβ １Ａ Ｚ₁は省略＊ ３４０ １８ ４５０ Ｚ₁＝ＣＨ₂−ＣＨ₂＊＊ ２．１ １．９ ３５００ ＊ＦＲ 第9408981号でクレイムされた化合物 ＊＊本発明による化合物（実施例１） 上記の比較は単に説明の目的のものではあるが、本発明生成物が５ＨＴ_1D受容 体レベル、および特に５ＨＴ_1Da受容体レベルで特に５ＨＴ_1A受容体を指向する 親和性と選択性に一層優れているという有利性を示している。本発明による、５ ＨＴ_1Dアンタゴニストの新規で予想外の性質は、これらをして中枢神経系不調に 悩む患者の治療に特に好都合で有用ならしめる。以上の結果、本発明はかかる患 者の治療方法も包含し、この方法には一般式（Ｉ）に該当する化合物の一定活性 服用量を投与することが包含される。その上、５ＨＴ_1Daおよび５ＨＴ_1Db受容体 により仲介されるシクラーゼレベルでの拮抗活性の研究では、表１に示した本発 明の説明的実施例が５ＨＴ_1Dbおよび５ＨＴ_1Da受容体両方の強力でサイレントな アンタゴニストであることを証明している。特にこれらのデータをヒト５ＨＴ_{1D a} 受容体のアゴニストであると考えられるＧＲ第127935号の誘導体と同一条件下 に比較すると、これらの性質は本発明誘導体のユニークな生物学的特性を明瞭に 証明している（Pauwelsおよび Colpaert，Neuropharmacol.，34,235，1995参照 ）。 その上、本発明誘導体は、セロトニン等のホルモン仲介物で刺激された、５Ｈ Ｔ_1DB受容体に対する遺伝子を用いて、および５ＨＴ_1Da受容体に対する遺伝子を 用いてトランスフェクションされたＣ₆タイプのグリア細胞の成長と増殖の調節 もできる。例示として、本発明の実施例は、１０から１００ｎＭのＣＩ₅₀（P．P auwelsら．，J．of Neurochenistry，in pressに記載の方法）ラベル化チミジン （０．１μＭスマトリプタンで刺激）の取り込みを阻害する。このように本発明 誘導体は、がんおよび細胞増殖に関連する他の障害の治療にも有用であることが 判明した。 活性成分としての一般式（Ｉ）の化合物または生理的に許容される式（Ｉ）化 合物の塩を、１種または２種以上の治療作因、例えば３環状抗うつ剤（例えば、 amitryptyline、clomipramine、desipramine、imipramine）、モノアミンオキシ ダーセ阻害剤（例えば、isocarboxazide、moclobemide、phenelzine、またはtra nylcyclopramine）、セロトニンの再アップテイク阻害剤（例えば、 fluoxamine、sertraline、fluoxetine、paroxetineまたはcitalopram）、セロト ニンおよびノルアドレナリン再アップテイクの阻害剤（例えば、 milnacipran）、またはα₂アンタゴニスト（例えば、mianserin、mirtazapine、 setiptiline、idazoxan、effaroxan、fluparoxan）等との併用で含有する医薬組 成物もまた、本発明の範疇に包含されるべきものである。 本発明誘導体または生理的に許容されるそれらの塩も、５ＨＴ_1A受容体（例え ばpindolol、WAY 100135、UH-301もしくはWAY 100635）のアンタゴニストと併用 して医薬組成物の形態で投与してもよい。この組み合わせも本発明の範疇に包含 される。 本発明の主題はまた、活性成分としての式（Ｉ）化合物または生理的に使用が 許容されるその塩の１種を、他の適当な賦系剤との混合もしくは併用で含有する 薬剤組成物にも関する。これら組成物は固形状、またはエンマルジョン、ローシ ョンまたはクリーム状の、固状もしくは液状組成物の形態でとりうる。 経口投与用固形組成物としては、錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセル、カシ エ剤）または粒状物も使用できる。これらの組成物では、本発明の活性成分は、 澱粉、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカ等１種もしくは２種以 上の不活性希釈剤と、アルゴン気流下で混合してもよい。これら組成物は希釈剤 以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、着色料、被覆剤 （砂糖被覆錠剤）もしくはグレーズ等１種または２種以上の滑剤を含有すること もできる。 経口投与用液状組成物としては、生理的に許容される溶液、懸濁液、エマルジ ョン、シロップ；および水、エタノール、グリセロール、植物油またはパラフイ ン油等不活性希釈剤を含むエリキシル剤も使用でき、例えば湿潤剤、甘味料、増 粘剤、調味料または安定剤等希釈剤以外の物質も含有できる。 非経口投与用滅菌組成物としては、水性もしくは非水性懸濁液またはエマルジ ョンである溶液類が好ましい。溶剤またはビヒクル（vehicle）としては、水、 プロピレングルコール、ポルエチレングリコール、植物油特にオリーブ油、注射 用有機エステル例えばエチルオレエートまたは他の適当な有機溶剤の使用が可能 である。またこれらの組成物は、補助剤特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤お よび安定剤も含有できる。滅菌操作は例えば無菌濾過、組成物中への滅菌剤の混 合、放射線照射もしくは加熱等各種の方法で実施できる。使用時に滅菌水または 注射可能な他の滅菌媒体中に溶解できる滅菌済み固形組成物の形態でも調製でき る。 直腸投与用組成物は、活性成分以外にココアバター、半合成グリセリドまたは ポリエチレングリコール等の賦形剤を含有する座薬もしくは直腸カプセルである 。 局所投与用組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼剤、collutoria、点 鼻剤もしはエーロゾルであってもよい。 服用量は、所望の効果、治療期間および投与方法により変わる；一般的な１日 服用量は０．００１ｇから１ｇ（好ましくは０．００５ｇから０．２５ｇ）、で あり、成人用経口ルートでは活性物質０．１ｍｇから５００ｍｇ、好ましくは１ ｍｇから５０ｍｇ範囲のユニット服用量が好ましい。 一般には、適切な服用量は年齢、体重および治療される対象（subject）に特 有な他のすべての要因に従って医者が決定するはずである。次に実施例により本 発明を説明するが、”活性成分”なる用語は、本発明の式（Ｉ）にて表される化 合物の１種または２種以上を指す（一般には１種）：錠剤 これらは直接圧縮または湿式造粒により調製できる。直接圧縮法が好ましいが 、服用量および活性成分の性質によっては不適当なこともある。 Ａ−直接圧縮 １錠中のｍｇ 活性成分 １０．０ マイクロクリスタリンセルロースＢ．Ｐ．Ｃ． ８９．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ １００．００ 活性成分を幅２５０μｍ開口メッシュのシーブを通過させ、次いで添加剤と混 合し、６．０ｍｍダイを用いて圧縮する。適当なダイを使用して圧縮重量を修飾 して他の機械抵抗力を示す錠剤も調製できる。 Ｂ−湿式造粒 １錠中のｍｇ 活性成分 １０．０ ラクトースCodex ７４．５ 澱粉 Codex １０．０ 予備ゼラチン化コーンスターチCodex ５．０ ステアリン酸マグネシウム ０．５ 圧縮時の重量 １００．０ 活性成分を２５０μｍ開口メッシュのシーブを通過させ、次いでラクトース、 澱粉および予備ゼラチン化スターチと混合する。混合した粉末を精製水で湿潤さ せ、グラニユール化し、乾燥し、篩にかけ、さらにステアリン酸マグネシウムと 混合する。この潤滑化グラニユールは直接圧縮の場合と同様に錠剤化する。適当 なフイルム形成材料例えばメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセ ルロースを用いて公知方法に従ってフイルム被膜を錠剤に施してもよい。この錠 剤は砂糖で被覆することもできる。カプセル １カプセルのｍｇ 活性成分 １０．０ ＊スターチ １５００ ８９．５ ステアリン酸マグネシウムCodex ０．５ 充填重量 １００．０ ＊Colorcon Ltd，Orpington，Kent，Great Britain社から入手の直接圧縮用澱粉 の一形態 活性成分を２５０μｍ開口メッシュのシーブを通過させ、次いで他の物質と混 合する。この混合物を適当な充填機を用いてＮｏ．２硬度ゼラチンカプセル中に 導入する。充填機を修飾したり、必要に応じてカプセルのサイズを変更して他の 投与量ユニットを調製することもできる。シロップ １服５ｍｌ当たりのｍｇ 活性成分 １０．０ スクロースCodex ２７５０．０ グリセリンCodex ５００．０ バッフアー） 調味料 ） 着色料 ） ｑ．ｓ． 保存料 ） 蒸留水 ５．０ 活性成分、バッフアー、調味料、着色料および保存料を水の一部に溶解し，グ リセリンを添加する。残部の水を８０℃に加熱し、スクロースを溶解し、次いで 冷却する。この２溶液を併合し、容量を調節し、撹拌する。得られるシロップを 濾過して透明にする。座薬 活性成分 １０．０ｍｇ ＊Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１５ １．０ｇになる迄 ＊Europian Pharmacopeia社からのAdeps Solidusの商標名 Witepsol H15中の活性成分懸濁物を調製し、次いで１ｇ座薬金型を備えた適当 な機械中に導入する。静脈ルート投与用液体 ｇ／ｌ 活性成分 ２．０ 注射用水Codex 全体が１０００．０になる迄 溶液浸透圧の調製およびｐＨ調節により最高安定性を得る目的で、および／ま たは酸もしくは希釈アルカリの使用または適当なバフアー塩類の添加により活性 成分の溶解を容易にするために、塩化ナトリウムを添加してもよい。上記溶液を 調製し、透明化し、次いで適当寸法のバイアル中に導入し、ガラスを溶融してシ ールする。許容し得るサイクルの１つに従ってオートクレーブ中でこの液体を加 熱して注射用に滅菌してもよい。濾過によりこの溶液を滅菌することもでき、ま た無菌条件下で滅菌バイアル中に導入することもできる。この溶液をガス状雰囲 気下にバイアル中に導入してもよい。吸入用カートリッジ ｇ／カートリッジ 微粉状活性成分 １．０ ラクトースCodex ３９．０ 錠剤用ラクトースと共に高エネルギーミキサー中で混合するのに先立って、流 動エネルギー粉砕機中で活性成分を微粉化する。この微粉化混合物を適当なカプ セル封入機中でＮｏ．３硬度ゼラチン製カプセル中に導入する。カートリッジ内 容物はパワー吸入器を用いて投与する。計量バルブを具備した加圧エーロゾル ｍｇ／１服 １缶当たり 微粉化活性成分 ０．５００ １２０ｍｇ オレイン酸Codex ０．０５０ １２ｍｇ トリフルオロメタン（医薬用） ２２．２５ ５．３４ｇ ジクロロジフルオロメタン（医薬用） ６０．９０ １４．６２ｇ この活性成分は流動エネルギー粉砕機中で微粉化する。オレイン酸はトリクロ ロフルオロメタンと共に１０−１５℃で混合し、高シェアリング効果が特徴のミ キサーを用いて上記微粉状薬剤をこの溶液中に導入する。この懸濁物の１服８５ ｍｇを搬送するのに適した測量用バルブを具備したアルミニウム製エーロゾル缶 中に、一定測定量の上記懸濁物を導入する。ジクロロジフルオロメタンは、バル ブを通して注入により缶中に導入される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｎ 25/16 ６２６Ｆ 35/00 ６３５ Ａ６１Ｋ 31/495 31/495 31/551 31/55 ６０１ Ｃ０７Ｄ 211/22 Ｃ０７Ｄ 211/22 211/32 211/32 211/46 211/46 211/58 211/58 211/62 211/62 211/70 211/70 243/08 ５０７ 243/08 ５０７ 295/20 295/20 295/22 295/22 (72)発明者 フィリップ、ショパン フランス国カストル、ベイリエ (72)発明者 マルク、マリアン フランス国カストル，リュ、エマニュエル ―ド―マルトンヌ、７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式（Ｉ） ［式中、 Ｒ₁は水素、または１〜６の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキル基を示 し、 Ｚ₂はＯ、ＮＨ、ＣＨ₂ＯまたはＣＨ₂ＮＨを示し、 Ｒ₂およびＲ₃は同種もしくは異種であって水素、または直鎖もしくは分岐アル キル、アルコキシ、チオエーテル、ニトリル、トリフルオロメチルもしくはハロ ゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を示すか、またはＲ₂およびＲ₃は互いに近接する場 合例えばナフチル、テトラヒドロナフチル、ベンゾピランもしくはベンゾジオキ サンを構成するように５員環または６員環を共に形成し、 Ｘ−ＹはＮＣＨ₂、ＣＨ−ＣＨ₂、Ｃ＝ＣＨ、ＮもしくはＮＣＨ₂ＣＨ₂を示し、 Ｚ１は−（ＣＨ₂）_n−、−（ＣＨ₂）_nＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ（ＣＨ₂）_n− 、 −ＳＯ₂−、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ（ＣＨ₂）_n−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ−、 −ＯＣＯ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_n−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、 −ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_n−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−、−ＮＨＳＯ₂−、 −ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_n−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＣＣＯ−、 −（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂−を示し、 Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂である特定の場合には、Ｚ₁はまた−Ｏ−、−ＮＨ−、 −ＣＯＮＨ−、−ＳＯ₂ＮＨ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、 ＮＨＣＯＮＨ−、−（ＣＨ₂）_nＮＨ−、一（ＣＨ₂）_nＯ−、 −ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＯ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ−、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＯ−、−ＣＯ（ＣＨ₂）_nＯ−、 −ＳＯ₂（ＣＨ₂）_nＮＨ−、−ＳＯ₂（ＣＨ₂）_nＯ−、（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＨ−、 −（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＨ−、 −Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯＮＨ−、−ＮＨ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂ＮＨ−、 −ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂ＮＨ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＨ−、 −ＮＨＳＯ₂（ＣＨ₂）_nＮＨ−［式中、ｎは１から６の整数を示す］ を示してもよく、 Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂またはＣ＝ＣＨである特定の場合には、Ｚ₁はまた−ＣＨ ＝ＣＨ−、−ＣＣ−を示してもよく、 Ａｒ₁は、種々に置換、例えば１〜６の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アル キル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ エチル、フエニル、ベンジル、３〜７の炭素原子を含むシクロアルキル、ヒドロ キシル、チオール、アルコキシ（ＯＲ４）、チオエーテル（ＳＲ₄）、ニトロ（ ＮＯ₂）、ニトリル（ＣＮ）、アミン（ＮＨ₂またはＮＲ₄Ｒ₄’）、アミン誘導体 （ＮＨＣＯＲ₄、ＮＨＳＯ₂Ｒ₄、ＮＨＣＯＮＲ₄Ｒ₄'、ＮＨＣＯ₂Ｒ₄、 ＮＨＳＯ₂ＮＲ₄Ｒ'₄）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、カルボ ニル（ＣＯＨ、ＣＯＲ₄、ＣＯＯＲ₄、ＣＯＮＲ₄Ｒ'₄）、または複素環であって 酸素、硫黄または窒素から選択されたヘテロ原子１から４個を含み得る５員複素 環等任意に置換されていてもよい複素環から選択される１または２以上の基、ま たは隣接炭素上の２つの置換基であってそれらが結合している芳香族残基と一緒 に環を形成することができる基で種々に置換されていてもよい芳香該残基（フェ ニル、ナフチルまたはピリジル）を表わすか、またはその代わりにＡｒ−Ｚ₁は Ｘとの結合に飽和炭素を用いるテトラヒドロナフチルを示し、 Ｒ₄は１〜６の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキル残基を示し、Ｒ'₄は 水素または１〜６の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐アルキル残基を示す］に該 当する化合物、および治療的使用に対して生理的に許容されるそれらの塩、水和 物、溶媒和物および生物学的前駆体であり、一般式（１）の化合物が幾何学的お よび光学的異性体形態ならびにラセミ形態で提供される化合物。 ２． 一般式Ｉａ： ［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁、Ｘ−Ｙ、Ｚ₂およびＲ₁は請求項１の定義と同じ、およびＲ₂ は水素、メチル、メトキシまたは塩素を示す］ に該当することを特徴とする、請求項１記載の化合物。 ３． Ｚ₂がＯまたはＮＨを示すことを特徴とする、請求項１記載の化合物。 ４． Ｚ₂がＣＨ₃ＯまたはＣＨ₂ＮＨを示すことを特徴とする、請求項１記載 の化合物。 ５． Ｘ−ＹがＮ−ＣＨ₂を示すことを特徴とする、請求項１記載の化合物。 ６． Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂またはＣ＝ＣＨを示すことを特徴とする、請求項 １記載の化合物。 ７． Ｚ₁が（ＣＨ₂）_n、ＣＯ（ＣＨ₂）_n、ＳＯ₂（ＣＨ₂）_n、 Ｏ（ＣＨ₂）_n、ＮＨ（ＣＨ₂）_nまたはＮＨＣＯ（ＣＨ₂）_nを示すことを特徴とす る、請求項１記載の化合物。 ８． Ｚ₁が（ＣＨ₂）_nＣＯ、ＣＯ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＣＯ、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＣＯ またはＣＨ＝ＣＨＣＯを示すことを特徴とする、請求項１記載の化合物。 ９． Ｚ₁がＳＯ₂、（ＣＨ₂）_nＳＯ₂、Ｏ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂または ＮＨ（ＣＨ₂）_nＳＯ₂を示すことを特徴とする、請求項１記載の化合物。 １０． Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ₂を示し、かつＺ₁がＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、 ＳＯ₂ＮＨ、ＯＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＯ、ＮＨＣＯＮＨ、（ＣＨ₂）_nＮＨ、 （ＣＨ₂）_nＯ、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＯ、Ｏ（ＣＨ₂）_nＮＨ、ＮＨ（ＣＨ₂）_nＮＨ、 ＣＯ（ＣＨ₂）_nＮＨまたはＣＯ（ＣＨ₂）_nＯを示すことを特徴とする、請求項１ 記載の化合物。 １１． 式（ＩＩ） ［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁およびＸ−Ｙは上記定義と同じ、Ｙ’はハロゲン（塩素また は臭素）、トシレート、メシレートまたはトリフレート等の脱離基を示す］にて 表される中間体を有機もしくは無機塩基の存在下、一般式ＩＩＩ ［式中、Ｘ’はＯまたはＮＨを示し、かつＲ₁、Ｒ₂またはＲ₃は上記定義と同じ ］にて表されるアリールピペラジンと縮合させることを特徴とする、 式（Ｉ）［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁、Ｘ−Ｙ、Ｒ₁Ｒ₂およびＲ₃は上記定義と同じ、か つＺ₂はＣＨ₂ＯもしくはＣＨ₂ＮＨを示す］にて表される化合物の調製方法。 １２． 請求項１１記載の式（ＩＩＩ）にて表される中間体、および式（ＩＶ ） ［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁およびＸ−Ｙは上記定義と同じ］ にて表されるアリールピペラジンを、式（ＸＩＩ） ［式中、Ｘ₁およびＸ₂はハロゲン（特に塩素）、Ｏ−アルキル基（特にＯＣＣＬ₃ 基）、スクシニミル、フタリルまたはイミダゾイル等の脱離基を示す］にて表 される求電子物質と縮合させることを特徴とする、 式（Ｉ）［式中、Ａｒ₁、Ｚ₁およびＸ−Ｙは上記定義と同じ、かつＺ₂はＯまた はＮＨを示す］にて表される化合物の調製方法。 １３． 式（ＸＸＸＩ） ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＺ₂は上記定義と同じ、かつＸ−ＹはＮ、Ｎ−ＣＨ₂ またはＮＣＨ₂ＣＨ₂を示す］ にて表される中間体を、式（ＸＶＩＩ） Ａｒ₁−Ｚ₁−Ｌ （ＸＶＩＩ） ［式中、Ａｒ₁およびＺ₁は上記定義と同じ、かつＬは脱離基を示し、実験条件（ 縮合実施のための）ならびに脱離基の選択はＺ₁の性質に依存する］ にて表される求電子物質と縮合させることを特徴とする、 式（Ｉ）にて表される化合物［式中、Ｘは窒素を示す］の調製方法。 １４． 式（Ｉ）［式中、Ｒ₁はｔ−ブトキシカルボニルを示す］にて表され る化合物を酸性媒体中で加水分解することを特徴とする、式（Ｉ）［式中、Ａｒ₁ 、Ｘ−Ｙ、Ｚ₁、Ｚ₂は上記定義と同じ、かつＲ₁は水素を示す］にて表される生 成物の調製方法。 １５． 許容し得る医薬用ビヒクルとの組合せで、請求項１から１０いずれか １項記載の化合物を活性成分として含む、薬剤としての医薬組成物。 １６． 鬱病および強迫性神経異常もしくは障害の治療および予防両処置の目 的で、活性成分として請求項１から１０いずれか１項記載の化合物を、許容し得 る医薬用ビヒクルとの組合せで含む、医薬組成物。 １７． 不安症、パニック発作、精神分裂症、攻撃症、多食症、アルコール依 存症、苦痛、パーキンソンもしくはアルツハイマー病等の神経変性の治療および 予防両処置の目的で、活性成分として請求項１から１０いずれか１項記載の化合 物を、許容し得る医薬用ビヒクルとの組合せで含む、医薬組成物。 １８． がんの治療および予防両処置の目的で、活性成分として請求項１から １０いずれか１項記載の化合物を、許容し得る医薬用ビヒクルとの組合せで含む 、医薬組成物。 １９． 抗鬱性特にＭＩＬＮＡＣＩＰＲＡＮおよび／または５ＨＴ １Ａアン タゴニストを与える少なくとも第２併用活性成分を追加的に含有することを特徴 とする、請求項１３から１６いずれか１項記載の医薬組成物。