NO310189B1 - Substituerte oksimer, hydrazoner og olefiner, farmasöytiske preparater som omfatter disse, og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av medikamenter - Google Patents

Substituerte oksimer, hydrazoner og olefiner, farmasöytiske preparater som omfatter disse, og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO310189B1
NO310189B1 NO19975029A NO975029A NO310189B1 NO 310189 B1 NO310189 B1 NO 310189B1 NO 19975029 A NO19975029 A NO 19975029A NO 975029 A NO975029 A NO 975029A NO 310189 B1 NO310189 B1 NO 310189B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
product
phenyl
alkyl
formula
Prior art date
Application number
NO19975029A
Other languages
English (en)
Other versions
NO975029L (no
NO975029D0 (no
Inventor
Ashit Kumar Ganguly
Nicholas I Carruthers
Gregory A Reichard
Robert G Aslanian
Cheryl L Alaimo
Michael P Kirkup
Andrew Lupo
Pietro Mangiaracina
Kevin D Mccormick
John J Piwinski
Bandarpalle Shankar
Neng-Yang Shih
James M Spitler
Pauline C Ting
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO975029D0 publication Critical patent/NO975029D0/no
Publication of NO975029L publication Critical patent/NO975029L/no
Publication of NO310189B1 publication Critical patent/NO310189B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oppfinnelsens bakgrunn
Foreliggende oppfinnelse vedrører en slekt av substituerte oksimer, hydrazoner og olefiner som kan anvendes som antagonister for takykininreseptorer, særlig som antagonister for neuropeptidene neurokinin-l-reseptor (NK-^) og/eller neurokinin-2-reseptor (NK2) og/eller neurokinin-3-reseptor (NK3).
Neurokininreseptorer finnes i nervesystemet og sirkulasjonssystemet og de perifere vev hos pattedyr, og er derfor involvert i mange forskjellige biologiske prosesser. Neurokininreseptorantagonister forventes følgelig å kunne
anvendes ved behandling eller forhindring av forskjellige pattedyrsykdomstilstander, f.eks. astma, hoste, bronkospasme, inflammatoriske sykdommer, slik som artritt, sentralnerve-systemtilstander, slik som migrene og epilepsi, svimmelhet og forskjellige mage- og tarmkanalforstyrrelser, slik som Crohns sykdom.
NK-L-reseptorer er særlig blitt rapportert å være involvert i mikrovaskulær lekkasje og slimhinnesekresjon, og NK2-reseptorer er blitt forbundet med glattmuskelkontraksjon,
noe som gjør NK1- og NK2-reseptorantagonister spesielt anvendbare ved behandling og forhindring av astma.
Noen HKX- og NK2-reseptorantagonister er tidligere
blitt beskrevet: arylalkylaminer ble beskrevet i US patent-skrift nr. 5 350 852, bevilget 27. september 1994, og spiro-substituerte azaringer ble beskrevet i WO 94/29309, publisert 22. desember 1994.
Oppsummering av oppfinnelsen
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har
formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor:
a er 0, 1, 2 eller 3;
b og d er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2;
R er H, Ci-Cg-alkyl, -OR6 eller C2-C6-hydroksyalkyl7
A er =N-OR<1>, =N-N(R<2>)(R<3>) eller =C( R11) (R12 ) ;
X er en binding, -C(0)-, -0-, -NR<6->, -S-, -N(R<5>)-C(0)-, -C(0)N(R<6>), -0C(0)NR<6->, -C(=N0R<1>)-, -S02N(R6)-, -N(R6)S02-eller -0C(0)-, forutsatt at når d er 0, er X en binding,
-C(0)-, -NR<6->, -C(0)N(R6)-, -N(R6)C(0)-, -0C(0)NR<6->, -C(=N0R<1>)-eller -N(R<6>)S02-; og forutsatt at når A er =C(R<U>)(R<12>) og d er 0, er X ikke -NR<6-> eller -N(R<6>)C(0)-; T er H, R<4->fenyl eller -naftyl, R<4->heteroaryl hvor heteroaryl er valgt fra oksadiazolyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidinyl og kinolyl, ftalimidyl, R<4->C3-C7-sykloalkyl eller R<10->C5-<C>10-sykloalkyl med bro; Q er R<5->fenyl, R<5->naftyl eller R<5->heteroaryl, hvor heteroaryl er valgt fra tienyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolinyl, isoksazolyl og benzotienyl; R<1> er H, Ci-Cg-alkyl, C2-C7-alkenyl, -(C(R6)(R7) )n-G, -G2 eller -(C(R6)(R7) )p-M-(C(R13)(R14) )n-(C(R8) (R9 ) )U-G; R<2> og R3 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-Ce-alkyl, -C0N(R<6>)(R<7>) og -(CO)alkyl; eller R<2> og R3 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolin- eller eventuelt med R<19> substituert piperazinring; R4 og R5 er uavhengig av hverandre 1-3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, halogen, -OR<6>, Ci-Cg-alkyl, -CF3, -C02R<6>, -CN, -0CF3, R<15->fenyl og N02; eller tilgrensende R<4->substituenter eller tilgrensende R<5->substituenter kan danne en -0-CH2-0-gruppe; og R4 kan også være R15-tienyl; R<6>, R<7>, R<8>, R<6>a, R7a, R8a, R<13> og R<14> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, C^-C^-alkyl, C2-C6-hydroksyalkyl og C^-Cg-alkoksy-Ci-Cg-alkyl; eller R<6> og R7 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrol-idin-, morfolin- eller azetidinring; R<9> og R<9a> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av R<6> og -OR<6>; R<10> er valgt fra gruppen bestående av H og C^-Cg-alkyl; R<11> og R<12> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, C^Cg-alkyl, -C02R6, -OR<6>, Ci-Cg-hydroksyalkyl, -(C<H>2)rOC(0)R<6>, -(CH2)rOC(0)CH=CH2, -(CH2)r-0(CH2)B-C02R<6> og -(CH2)r-N(R<6>)(R<7>); R<15> er 1-3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og C^-Cg-alkoksy; R19 er H, eventuelt med OH substituert C^-Cg-alkyl eller -(C(R8)(R9) )u-C(0)N(R10)2; n, p, r og s er uavhengig av hverandre 1-6; u er 0-6; G er valgt fra gruppen bestående av H, R<4->fenyl, R<4->ftalyl, -imidazolyl, -oksiranyl eller -oksodioksolanyl, -OR<6>, -C02R<6>, -CON(R7)(R<9>), -OC(0)N(R<6>)(R<7>), -C( =N0R8 )N( R6) (R7), -CN og -C(0)N(R<9>)-(R<4->heteroaryl) hvor heteroaryl er valgt blant tia-diazolyl og pyrazinyl, forutsatt at når n er 1 og u er 0, eller når R<9> er -OR<6>, er G ikke -OH;
M er -0-, forutsatt at når n er 1, er G ikke OH;
G<2> er -CON(R<6>)(R<7>);
Z er
g og j er uavhengig av hverandre 0-3;
h og k er uavhengig av hverandre 1-4, forutsatt at summen av h og g er 1-7;
J er to hydrogenatomer, =0 eller =S;
L og L1 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, C^-Cg-alkyl, C^-Cg-alkenyl, -CH2-(C3-C7)-sykloalkyl, -(CH2)n-<O>R<6> og -(CH2)æ-C(0)N(R<6>)(R<7>);
m er 0-4, forutsatt at når j er 0, er m 1-4;
R<26> og R<27> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-C6-alkyl og R<4->fenyl; eller R<26> er H eller R<4->fenyl, og R<27> er -C(0)R6 eller -C(0)(R<4->fenyl);
R<28> er H, 0H, -CON(R<6>)(R7), -(C02R<7>), -(CH2 )g-fenyl-R4 eller -CH(OH)-fenyl-R<4>;
R<29> er H, R<4->fenyl eller R4-imidazolyl;
R<30> er R<4->sykloalkyl, -(C(R<10>)2)M-(R<4->imidazolyl),
w er 0, 1, 2 eller 3;
V er =0; og
q er 0-4.
Foretrukket er forbindelser med formel I hvor X er -0-, -C(0)-, en binding, -NR<6->, -N(R<6>)C(0)-, -0C(0)NR<6-> eller -C(=N0R<1>)-. Mer foretrukket er forbindelser med formel I hvor X er -0-, -NR<6->, -N(R<6>)C(0)- eller -0C(0)NR<6->. Ytterligere foretrukne definisjoner er: b er 1 eller 2 når X er -0-, -N- (R<6>)-; b er 0 når X er -N(R<6>)C(0)-; og d er 1 eller 2. T er fortrinnsvis R<4->fenyl. Også foretrukket er forbindelser hvor R<6a>, R<7a>, R<8a >og R<9a> uavhengig av hverandre er hydrogen, hydroksyalkyl eller alkoksyalkyl, idet hydrogen er mest foretrukket. Spesielt foretrukket er forbindelser hvor R<8a> og R9a hver er hydrogen, d og b hver er 1, X er -0-, -NR<6->, -N(R<6>)C(0)- eller -0C(0)NR<6->,
T er R<4->fenyl, og R4 er to substituenter valgt fra C^-Cg-alkyl, halogen og -CF3. Foretrukne definisjoner for T når den er R<4->heteroaryl, omfatter R<4->kinolinyl og -oksadiazolyl.
Også foretrukket er forbindelser med formel I hvor R er hydrogen. Q er fortrinnsvis R<5->fenyl eller R<5->naftyl; en spesielt foretrukket definisjon for Q er R<5->fenyl, hvor R<5> fortrinnsvis er to halogensubstituenter.
Foretrukket er forbindelser med formel I hvor A er =N-0R<1> eller =N-N(R2) (R3). Mer foretrukket er forbindelser hvor A er =N-0R<1.>R<1> er fortrinnsvis H, alkyl, -(CH2)n-G, -(CH2)p-M-(CH2)n-G eller -C(0)N(R<6>)(R<7>), hvor M er -0- eller -C(0)N(R<9>)-og G er -C02R<6>, -OR6, -C(0)N(R6)(R9), -C( =N0R8 )N( R6) (R7 ), -C(0)N(R<9>)(R<4->heteroaryl) eller R<4->heteroaryl. R<2> og R<3> er uavhengig av hverandre foretrukket H, C1-C6-alkyl, -(C(R<6>)-(R<7>))n-G eller G<2>.
Foretrukne definisjoner for Z er
idet de følgende grupper er mest foretrukket:
Denne oppfinnelsen vedrører også anvendelsen av en forbindelse med formel I til fremstilling av et medikament for behandling av astma, hoste, bronkospasme, betennelsessykdommer, sentralnervesystemsykdommer og forskjellige mage- og tarmkanalforstyrrelser.
Ved et annet aspekt vedrører oppfinnelsen et farma-søytisk preparat som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel I i en farmasøytisk akseptabel bærer. Det farmasøytiske preparat kan anvendes ved behandling av astma, hoste, bronkospasme, slike betennelsessykdommer som artritt, migrene, svimmelhet og forskjellige mage- og tarmkanalforstyrrelser, slik som Crohns sykdom.
Nærmere beskrivelse
"Halogen" henviser til fluor-, klor-, brom- eller j odatomer.
I formlene under definisjonen av Z kan substituentene L og L<1> være til stede på ethvert substituerbart karbonatom, deriblant karbonatomet som -N(R26) (R27)-gruppen er bundet til, i den andre formelen.
I definisjonene ovenfor hvor de variable størrelsene f.eks. R6, R<7>, R8, R<9>, R10, R13, R14, R15, R<30> og R<31> sies å være uavhengig av hverandre valgt fra en gruppe av substituenter, mener vi at R<6>, R7, R8, R<9>, R10, R13, R14, R15, R30 og R<31> er uavhengig av hverandre valgt, men også at når en R<6->, R<7->, R8-, R9-, R10-, R13-, R14-, R15-, R3<0-> eller R<31->variabel størrelse opptrer mer enn én gang i et molekyl, er de tilfellene uavhengig av hverandre valgt (f.eks. dersom B er =NR<6->, hvor R<6> er hydrogen, kan X være -N(R<5>)-, hvor R<6> er etyl). Likeledes kan R4 og R<5 >uavhengig av hverandre være valgt fra en gruppe av substituenter, og hvor mer enn én R4 og R<5> er til stede, er substituentene valgt uavhengig av hverandre; fagfolk innen teknikken vil erkjenne at størrelsen og typen av substituenten(e) vil påvir-ke antallet av substituenter som kan være til stede.
Forbindelser med formel I kan ha minst ett asymmet-risk karbonatom, og alle isomerer, inkludert diastereomerer, enantiomerer og rotasjonsisomerer, samt E- og Z-isomerer av oksim-, hydrazon- og olefingruppene, er omfattet som en del av denne oppfinnelsen. Oppfinnelsen omfatter d- og 1-isomerer i både ren form og i blanding, inkludert racemiske blandinger. Isomerer kan fremstilles ved å anvende vanlige teknikker, enten ved å omsette optisk rene eller optisk anrikede utgangsmaterialer, eller ved å separere isomerer av en forbindelse med formel I.
Fagfolk innen teknikken vil forstå at for noen forbindelser med formel I vil én isomer oppvise større farma-kologisk aktivitet enn andre isomerer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst én amino-gruppe som kan danne farmasøytisk akseptable salter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salisylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre og andre mineral- og karboksylsyrer som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Saltet fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre, hvorved det fremstilles et salt. Den frie baseform kan regenereres ved å behandlet saltet med en egnet fortynnet, vandig baseoppløsning, slik som fortynnet vandig natrium-bikarbonat. Den frie baseform atskiller seg noe fra sin respektive saltform i visse fysikalske egenskaper, slik som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltet er ellers ekvivalent med sine respektive frie baseformer for formål ved denne oppfinnelsen.
Visse forbindelser ifølge oppfinnelsen er sure (f.eks. de forbindelsene som har en karboksylgruppe). Disse forbindelsene danner farmasøytisk akseptable salter med uorganiske og organiske baser. Eksempler på slike salter er natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-, gull- og sølvsaltene. Også inkludert er salter dannet med farmasøytisk akseptable-aminer, slik som ammoniakk, alkylaminer, hydroksyalkylaminer, N-metylglukamin og lignende.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved å anvende fremgangsmåter som er godt kjent for fagfolk innen teknikken. Det følgende er typiske fremgangsmåter for å fremstille forskjellige forbindelser; fagfolk vil erkjenne at andre fremgangsmåter kan være anvendbare, og at fremgangsmåtene kan modifiseres på passende måte til å fremstille andre forbindelser innenfor omfanget av formel I.
Fremgangsmåte A
Forbindelser med formel I hvor R er H, a og d hver er 1, X er -0-, Q er R<5->fenyl, T er R<4->fenyl, A er =NOR<x> og de gjenværende variable størrelser er som definert ovenfor (se formel 8 nedenunder), kan fremstilles som vist i det følgende reaksjonsskj erna:
Trinn 1:
I trinn 1 omsettes 3-(substituert fenyl)-2-propen-syren med formel 1, hvor R<5> er som definert ovenfor, med et oksidasjonsmiddel, slik som dimetyldioksiran eller m-klor-peroksybenzosyre (m-CPBA) i et inert, organisk oppløsnings-middel, slik som CH2C12 eller toluen. En sur katalysator, slik som Amberlyst 15 eller maursyre, tilsettes, hvorved man får det ønskede lakton 2. Foretrukne reaksjonstemperaturer varierer fra 0 °C til 60 °C.
Trinn 2: I trinn 2 omsettes lakton 2 med en egnet hydroksy-beskyttelsesgruppe, f.eks. en elektrofil, slik som en forbindelse med formel R20-R1<7>, hvor R<17> er en uttredende gruppe, slik som Cl eller Br, og R<20> har formelen hvor R<4>, R<8a>, R<9a> og b er som definert ovenfor, eller hvor R<20 >er trialkylsilyl. Reaksjonen utføres i nærvær av et sølvsalt, slik som Ag20, i et slikt organisk oppløsningsmiddel som di-metylformamid (DMF) eller tetrahydrofuran (THF), mest foretrukket DMF, ved en temperatur på 0 °C til ca. 50 °C.
Trinn 3:
I trinn 3 oppløses forbindelse 3 i et inert, organisk oppløsningsmiddel, slik som CH2C12, THF eller toluen, fortrinnsvis CH2C12, og reduseres med et slikt reagens som DIBAL-H ved temperaturer fra ca. -7 8 °C til romtemperatur.
Trinn 4:
I trinn 4 omsettes forbindelse 4. med et amin med formel 5, hvor Z er som definert ovenfor, i en slik alkohol som CH30Hr CH3CH2OH eller mer foretrukket CF3CH2OH, i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, slik som molekylsikter, og et reduksjonsmiddel, slik som NaCNBH3/ eller under hydrogenerende betingelser (H2/Pd/C) ved et temperaturområde på 0-60 °C.
Trinn 5:
I trinn 5 oksideres en forbindelse med formel 6 til det tilsvarende keton med formel 1_ under anvendelse av et slikt oksidasjonsmiddel som pyridiniumklorkromat (PCC) eller Jones-reagens, fortrinnsvis Jones-reagens, i et egnet organisk oppløsningsmiddel, slik som CH2Cl2 eller toluen (for PCC), eller aceton (for Jones-reagens), ved en temperatur fra ca.
0 °C til 50 °C. Andre egnede oksidasjonsmidler omfatter pyridiniumdikromat (PDC), tetrapropylammoniumperruthenat(VII)/4-metylmorfolin-N-oksid (TPAP/NMO) og (C0C12 )2/DMS0.
Trinn 6:
I trinn 6 omdannes ketonet med formel 1_ til det tilsvarende oksim med formel 8 ved behandling med et hydroksyl-aminderivat med formel H2NOR<1> eller et salt derav, f.eks. HC1-saltet, hvor R<1> er som definert ovenfor, i et egnet organisk oppløsningsmiddel, slik som pyridin, ved en temperatur fra ca. 25 °C til 100 °C. Alternativt kan det anvendes en alkohol med lav molekylvekt (f.eks. CH3OH eller CH3CH2OH) som oppløsnings-middel, i hvilket tilfelle en slik base som natriumacetat må tilsettes. Alternativt kan det fremstilles forbindelser med formel 8, hvor R<1> ikke er H, fra forbindelser med formel 8, hvor R<1> er H, ved deprotonering med en egnet base, fortrinnsvis NaH eller Cs2C03, og etterfølgende behandling med en egnet elektrofil, slik som et alkylhalogenid, syreklorid eller iso-cyanat.
Når R<20> i oksim 8 er en trialkylsilylhydroksybeskyt-telsesgruppe, slik som (CH3)3Si-, (t-Bu)Si(CH3)2-, (Et)Si-(i-Pr)2~ eller (i-Pr)3Si- (hvor Et er etyl, i-Pr er isopropyl og t-Bu er tertiært butyl), fortrinnsvis (t-Bu)Si(CH3)2-, kan oksimet omdannes til det tilsvarende hydroksymetyloksim med formel 8A, f.eks. ved behandling med fluoridion, fortrinnsvis
TBAF:
Oksim 8A kan alkyleres, acyleres eller hydroksylgruppen kan aktiveres erstattet med svovel- eller nitrogen-nukleofiler. Alkyleringer utføres ved å anvende en base, slik som NaH, K2C03 eller Cs2C03, i et slik oppløsningsmiddel som DMF, THF eller CH2C12, med et slikt alkyleringsmiddel som et alkyl- eller benzylhalogenid eller -sulfonat. Acyleringer ut-føres ved å anvende en passende karboksylsyre i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. DEC, i nærvær av HOBT. Nitro-gen- og svovelholdige grupper kan innføres ved å anvende Mitsunobu-reaksjonsbetingelser, f.eks. DEAD og PPh3, i et slikt oppløsningsmiddel som THF, med en tiol- eller amid-nukleofil.
Tilsvarende forbindelser med formel I hvor A er en =C(R1:L) (R12)-gruppe, fremstilles ved å omdanne en forbindelse med formel 7 til det tilsvarende alken med formel 25
ved å behandle ketonet med formel 1_ med Wittig-reagenset dannet fra Ph3PCHR11R12R17' (R17' =Cl, Br, I) og en slik egnet base som NaH, LDA eller R<18>N(TMS)2 (R<18> = Li, Na eller K), fortrinnsvis NaN(TMS)2, i et slikt egnet organisk oppløsnings-middel som THF eller eter, fortrinnsvis THF, ved en temperatur fra -15 °C til 65 °C. Andre egnede reagenser for denne omdan-nelsen omfatter fosfonatene (EtO)2P(0)CHRi:IR12.
Tilsvarende forbindelser med formel I hvor A er en =N-N(R2) (R3)-gruppe, fremstilles ved å omdanne en forbindelse med formel 7 til det tilsvarende hydrazon med formel 26
ved å behandlet ketonet med formel 7 med et substituert hydrazin med formel H2NNR<2>R<3> i et slikt egnet organisk opp-løsningsmiddel som CH3OH eller CH3CH2OH, fortrinnsvis CH3CH2OH, i nærvær av en slik sur katalysator som eddiksyre, ved en temperatur i området 0-80 °C.
Fremgangsmåte B
Forbindelser med formel I hvor R er H, a og d hver er 1, X er -0- eller -S-, Q er R<5->fenyl, T er H, R<4->fenyl eller
-naftyl, eller R<4->C3-C7-sykloalkyl, og de gjenværende variable størrelser er som definert ovenfor (se formel 35 nedenunder), kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjerna:
I trinn 1 omsettes esteren (fortrinnsvis metyl) av den substituerte aryleddiksyre med formel JL3, hvor R<19> er en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis metyl, med en forbindelse med formel 14., hvor R<17>' er som definert ovenfor og Pg er en egnet beskyttelsesgruppe, slik som tetrahydropyranyl, og en base, hvorved det fås en forbindelse med formel 15. Basen kan velges blant sterke baser, inkludert LDA eller litiumbis(trimetyl-silyl)amid. Omsetningen utføres i et inert, organisk oppløs-ningsmiddel, slik som THF, ved temperaturer fra -15 °C til ca. 65 °C.
I trinn 2 omsettes en forbindelse med formel L5 med en syre i et slikt oppløsningsmiddel som CH30H ved temperaturer i området fra -10 °C til 65 °C. Syren behøver ikke å brukes i støkiometrisk mengde. Alternativt kan en forbindelse med formel 16. fremstilles direkte fra trinn 1 uten isolering av forbindelsen med formel JL5: Reaksjonsblandingen som fås etter opparbeidelsen av reaksjonsblandingen beskrevet i trinn 1, kan oppløses i oppløsningsmidlet og omsettes med syren.
I trinn 3 omsettes en forbindelse med formel 1_6 med en slik syre som hydrobromsyre (HBr) oppløst i et egnet opp-løsningsmiddel, slik som eddiksyre. Omsetningen utføres ved temperaturer i området fra 5 °C til 45 °C.
I trinn 4 omsettes karboksylsyren med formel 17. raed et halogeneringsmiddel, slik som S0C12 eller (C0C1)2, i et passende oppløsningsmiddel, slik som CH2C12, hvorved det dannes et syrehalogenid med formel 29.
I trinn 5 omsettes forbindelsen med formel 29. med et alkyleringsmiddel, slik som diazometan, hvorved man får forbindelsen med formel 3_0. Denne omsetningen kan utføres ved temperaturer som er lavere enn omgivelsestemperaturen ved a anvende et passende oppløsningsmiddel, slik som Et20.
I trinn 6 omsettes en forbindelse med formel 30 med en forbindelse med formel 5 (definert ovenfor), hvorved man får en forbindelse med formel 3.1. Reaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. EtOAc, ved temperaturer under 85 °C. Slike baser som Et3N kan være gunstig for omsetningen.
I trinn 7 omsettes en forbindelse med formel 3_1 med en forbindelse med formel 32, hvor X er -0- eller -S-, T er H, R<4->aryl, R<4->sykloalkyl, R<4->alkyl, R<4->bisyklo- eller -trisyklo-alkyl, og R8a, R9<a>, b og R<4> er som definert ovenfor i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. CH2C12, med en Lewis-syre, f.eks. BF3, ved temperaturer lavere enn 50 °C.
I trinn 8 omsettes en forbindelse med formel 33_ med en forbindelse med formel 34., hvor A er som definert ovenfor, i et slikt oppløsningsmiddel som pyridin, hvorved man får det ønskede produkt med formel 35.
Fremgangsmåte C
Forbindelser med formel I, hvor R er H, a og d hver er 1, A er =N0R<1>, X er -0-, Q er R<5->fenyl, T er R<15->fenyl (R<15 >er et undersett av R<4>) og de gjenværende variable størrelser er som definert ovenfor (se forbindelse 4_6 nedenunder), kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
Trinnene 1-4 utføres fortrinnsvis i et slikt inert oppløsningsmiddel som en eter (f.eks. Et20, THF eller dioksan) under inert atmosfære (N2 eller Ar).
I trinn 1 tilsettes anionet (Li, Na eller K) av etyl-1,3-ditiolan-2-karboksylat til cinnamatet 3_6 ved hvilken som helst egnet temperatur, fortrinnsvis -78 °C til -55 °C.
Trinn 2, avbeskyttelse av karboksygruppen i 37., ut-føres med hvilket som helst egnet reduksjonsmiddel (f.eks. LiAlH4 eller diisobutylaluminiumhydrid) ved hvilken som helst egnet temperatur, fortrinnsvis mellom 0 °C og 25 °C.
I trinn 3 omsettes hydroksygruppen 38 med t-butyldimetylsilylklorid og en egnet base (f.eks. pyridin, Et3N, dimetylaminopyridin eller diisopropyletylamin) ved hvilken som helst egnet temperatur, fortrinnsvis mellom 0 °C og 25 °C.
Trinn 4 utføres fortrinnsvis ved først å tilsette en egnet base (f. eks. KH eller [ (CH3)3Si]2NK) til oppløsnings-midlet som inneholder 3_9, og deretter tilsette alkylerings-midlet (f.eks. et benzylklorid eller -bromid), hvorved man får 40. Hvilken som helst egnet temperatur kan anvendes, fortrinnsvis mellom -78 °C og 0 °C for deprotoneringen, og mellom
25 °C og 80 °C for alkyleringen.
.I trinn 5 utføres fjerning av silylbeskyttelsesgruppen på 40 med en slik fluoridkilde som HF i CH3CN eller
tetrabutylammoniumfluorid i et inert oppløsningsmiddel, slik som en eter, som beskrevet ovenfor. Dette trinnet kan også utføres med syre (f.eks. HOAc, CF3C02H, tosinsyre, H2S04 eller HC1) og vann i et slikt inert oppløsningsmiddel som en eter, som beskrevet ovenfor, eller i et klorert hydrokarbon (f.eks. CH2Cl2, 1,2-dikloretan eller CHC13). Hvilken som helst egnet temperatur kan anvendes, fortrinnsvis temperaturer mellom 0 °C og 80 °C.
I trinn 6 utføres oksidasjon av ditiolanylringen i 41 med et slikt oksidasjonsmiddel som HgCl04, AgN03, Ag20, kobber-klorid med kobberoksid, thalliumnitrat, N-klorsuccinimid eller N-bromsuccinimid i et slikt inert oppløsningsmiddel som en eter (f.eks. Et20, THF eller dioksan), CH3COCH3 eller CH3CN. Hvilken som helst egnet temperatur kan anvendes, idet foretrukne temperaturer er mellom 0 °C og 80 °C. Forbindelsene 42 og 43. er til stede i likevekt.
Fremstilling av oksimet med formel 44 i trinn 7 ut-føres fortrinnsvis på blandingen av 42 og 43. med et egnet substituert hydroksylamin (som syresaltet, f.eks. HC1 eller maleat, eller som den frie base) og en egnet base, slik som natriumacetat eller pyridin, i et protisk oppløsningsmiddel (f.eks. vann, CH3OH, CH3CH2OH eller isopropanol). Hvilken som helst egnet temperatur kan anvendes, idet foretrukne temperaturer er mellom 25 °C og 100 °C.
I trinn 8 behandles fortrinnsvis 44 med et egnet oksidasjonsmiddel (f.eks. pyridiniumklorkromat, kromtrioksid-pyridin, pyridiniumdikromat, oksalylklorid-dimetylsulfoksid, eddiksyreanhydrid-dimetylsulfoksid eller perjodinan) i et slikt inert oppløsningsmiddel som klorerte hydrokarboner (f.eks. CH2C12, 1,2-dikloretan eller CHC13), hvorved man får ketonet .45. Hvilken som helst egnet temperatur kan anvendes, idet foretrukne temperaturer er mellom -78 °C og 25 °C.
Trinn 9 utføres fortrinnsvis med et passende substituert amin (som syresaltet, f.eks. HC1 eller maleat, eller som dets frie base) og en slik hydridkilde som NaBH3CN eller natriumtriacetoksyborhydrid, i et protisk oppløsningsmiddel (f.eks. CH3OH, CH3CH2OH eller CF3CH2OH) med 3 Å sikter, hvorved man får 46. Hvilken som helst egnet temperatur kan anvendes, idet foretrukne temperaturer er mellom 0 °C og 25 °C.
Fremgangsmåte D
Forbindelser med formel I som definert ovenfor, kan fremstilles som vist i det følgende reaksjonsskjerna:
Trinn 1: I trinn 1 omsettes en forbindelse med formel 47A, hvor Q er som definert ovenfor, med en slik base som litium-diisopropylamid (LDA) eller KH, i et slikt inert, organisk oppløsningsmiddel som THF eller DME, for å frembringe et dianion. Et syreklorid, en ester eller et amid med formel 46A, 46B eller 46C tilsettes, hvorved man får et keton med formel 48. Foretrukne reaksjonstemperaturer varierer fra -78 °C til 30 °C.
Alternativt kan forbindelser med formel 4_8 frembringes ved omsetningen av en forbindelse med formel 46_, fortrinnsvis 46C, med en metallert art med formel QCH2Mt, hvor Mt er et metall, slik som MgHal, hvor "Hal" er halogen, eller litium. De metallerte artene QCH2Mt kan frembringes ved hjelp av vanlige fremgangsmåter, slik som behandling av forbindelser med formel QCH2Hal med Mg, eller ved å behandle QCH3 med en organolitiumbase.
Trinn 2:
For forbindelser med formel I hvor R ikke er hydrogen, omsettes ketonet 48_ i trinn 2 med en egnet base, slik som LDA eller KH, i et slikt inert, organisk oppløsningsmiddel som THF. For forbindelser hvor R er alkyl eller hydroksyalkyl, tilsettes en forbindelse R-R<17>'', hvor R<17>'' er en uttredende gruppe, slik som Br, I eller triflat. For forbindelser hvor R er OH, tilsettes et passende oksidasjonsmiddel, slik som dimetyldioksiran eller Davis-reagens. Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området fra -78 °C til 50 °C.
Trinn 3:
I trinn 3 omsettes keton 4£ med en base, slik som LDA, i et oppløsningsmiddel, slik som THF, så tilsettes et olefin med formel 5_0, hvor R<17>" er som definert ovenfor, hvorved man får adduktet 5_1. Foretrukne reaksjonstemperaturer ligger i området fra -78 °C til 60 °C.
Trinn 4:
I trinn 4 omsettes keton 51 med HA', hvor A' er NH-OR<1>, NH-N(R2)(R<3>) eller NHR<26>, i et slikt organisk oppløsnings-middel som pyridin, ved en temperatur fra 25 °C til 150 °C, hvorved man får en forbindelse med formel 52.
Trinn 5:
I trinn 5 oksideres en forbindelse med formel 5_2 ved ozonolyse, hvorved man får et aldehyd med formel 5_3. Egnede organiske oppløsningsmidler omfatter EtOAc, etanol eller lignende. Foretrukne reaksjonstemperaturer er fra -78 °C til 0 °C.
Trinn 6:
I trinn 6 omsettes et aldehyd med formel 53 med en-forbindelse med formel Z-H, hvor Z er som definert ovenfor, som beskrevet i trinn 9 i fremgangsmåte C.
Alternativt kan en forbindelse med formel I fremstilles fra 5_1 ved hjelp av det følgende reaksjonsskjerna:
Forbindelse 5_1 oksideres til en forbindelse med formel 54 under lignende betingelser som dem beskrevet for trinn 5 ovenfor. Aldehydet med formel 5_4 omsettes med en forbindelse med formel Z-H på en lignende måte som den beskrevet i trinn 6, og det resulterende keton omsettes så med en forbindelse med formel HA', som beskrevet ovenfor i trinn 4, hvorved man får forbindelsen med formel I.
Fremgangsmåte E
Forbindelser med formel I hvor X er -0- eller en binding og d er 1 eller 2, kan fremstilles ved hjelp av det følgende reaks jonssk jerna ved å starte med keton 49. fra fremgangsmåte D. Alternativt kan forbindelser med formel 49. fremstilles fra forbindelser med formel 46D, hvor X er -0-, R<6a> og R<7a> hver er H og d er 1, som igjen fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema:
hvor forbindelser med formel 55, hvor R<21> er alkoksy eller -N(CH3)OCH3 og R<17>' er som definert ovenfor, omsettes med alkoholer med formelen HO-(C(R<8a>) (R9a) )b-T i nærvær av en egnet base, slik som Cs2C03 eller KHMDS, hvorved man får den ønskede eter 46D.
Trinn 1:
I trinn 1 omsettes forbindelser med formel 4£ behandlet med en passende base, slik som NaH, med alkyleringsmidler med formel R<33>C(0)CH2R<17> eller R<33>C(0)CH=CH2, hvor R<33> er alkoksy eller -N(CH3)OCH3 og R<17> er som definert ovenfor.
Trinn 2:
I trinn 2 kan forbindelser med formel 56 omdannes til det tilsvarende oksim med formel 5J7 på en lignende måte som den beskrevet i fremgangsmåte D, trinn 4.
Trinn 3:
I trinn 3 omdannes forbindelser med formel 5_7 (eller 56, dvs. hvor A' er 0) til det tilsvarende aldehyd 58 (eller laktol fra ketoesteren 56) ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, slik som DIBAL, i et egnet inert, organisk opp-løsningsmiddel, slik som THF, ved en temperatur fra ca.
-100 °C til -20 °C.
Trinn 4:
I trinn 4 omsettes forbindelse 58. med et amin ZH på en lignende måte som den beskrevet i fremgangsmåte B, trinn 9, hvorved man får forbindelsen med formel I.
Alternativt, kan, som vist i det følgende reaksjonsskjema, forbindelser med formel 59., hvor R er H, A' er =0, X er -0- og R<33> er alkoksy, omdannes til den tilsvarende laktol med formeJ. 60 ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, slik som DIBAL, i et egnet inert, organisk oppløsningsmiddel, slik som THF, ved en temperatur fra ca. -100 °C til -20 °C:
Laktolen omsettes så med et amin ZH, som beskrevet i fremgangsmåte A, trinn 4, hvorved man får aminoalkoholen 6.
Fremgangsmåte F
Forbindelser med formel I hvor R er H, d er 1, R<6a> og R<7a> hver er H, X er en binding, -(C(R9a) (R8a) )b- er -CH(OH)-(C(R8a) (R9a) )bl-, hvor bl er 0 eller 1 og R<8a> og R<9a> generelt er som definert ovenfor, men er fortrinnsvis ikke R<15->fenyl eller R<15->benzyl, og de gjenværende variable størrelser er som definert ovenfor, fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte (i reaksjonsskjemaet nedenunder er Z eksemplifisert ved
4-hydroksy-4-fenylpiperidin, men andre Z-H-aminer kan også anvendes):
I trinn 1 kondenseres aminet med formel 63. med syren med formel 64. under anvendelse av standardmetoder, f .eks. et koblingsmiddel, slik som DCC eller EDCI, i nærvær av en slik base som pyridin eller Et3N (når det er nødvendig) anvendt i et slikt oppløsningsmiddel som THF, ved temperaturer fra 0 °C til 50 °C, fortrinnsvis romtemperatur.
I trinn 2 omdannes alkenet med formel 65. til den nitrosubstituerte forbindelse med formel .66 ved å koke alkenet under tilbakeløpskjøling i nitrometan i nærvær av en slik base som et alkoksid, et tert.-ammoniumhydroksid eller -alkoksid, et trialkylamin eller et metallfluoridsalt. Nitrometanet kan virke som oppløsningsmiddel, eller et annet oppløsningsmiddel, slik som en alkohol, en eter, DMSO eller DMF, kan også anvendes .
I trinn 3 omsettes nitro-oksobutylforbindelsen med formel .66 med olefinet med formel 6_7 og C6H5NCO i nærvær av en spormengde av en base, slik som Et3N, i et inert, ikke-hydrok-sylisk oppløsningsmiddel, slik som THF eller CH2C12, hvorved man får isoksazolinylforbindelsen med formel 68.. Reaksjonstemperaturene ligger i området fra 0 °C til 40 °C, idet romtemperatur er foretrukket.
I trinn 4 reduseres ketogruppen, f.eks. ved å koke under tilbakeløpskjøling med et slikt reagens som boran-dimetylsulfidkompleks. I trinn 5 åpnes isoksazolinylringen ved behandling med Raney-nikkel under betingelser som er godt kjent innen teknikken. I trinn 6 omdannes ketonet til oksimet, som beskrevet i fremgangsmåte A, trinn 6.
De hydroksysubstituerte forbindelsene fremstilt ovenfor kan oksideres til de tilsvarende ketoner, f.eks. ved behandling med Jones-reagens. De resulterende ketoner kan omdannes til de tilsvarende bisoksimer under anvendelse av metodene beskrevet i fremgangsmåte A, trinn 6.
Fremgangsmåte G
Forbindelser med formel I hvor R er H, d er 0, X er
-C(0)- og de gjenværende variable størrelser er som definert ovenfor, fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte (som ovenfor, andre Z-H-aminer kan også anvendes):
I trinn 1 reduseres en forbindelse med formel 6j> på en lignende måte som i fremgangsmåte F, trinn 4. I trinn 2 omsettes den resulterende nitrobutylforbindelse med formel 7_1 med et karboksylsyrederivat med formel 72., hvor R<34> er en uttredende gruppe, slik som fenoksy, eller en aktiverende gruppe, slik som p-nitrofenyl, imidazolyl eller halogen, i nærvær av en slik base som kalium-tert.-butoksid, i et slikt oppløsningsmiddel som DMSO. Reaksjonstemperaturene ligger i området fra 0 °C til 30 °C.
I trinn 3 omdannes nitroforbindelsen til oksimet ved behandling med CS2 i nærvær av en slik base som Et3N, i et slikt oppløsningsmiddel som CH3CN. Oksimet kan omdannes til andre oksimer med formel I, dvs. hvor A er =N-0R<1> og R<1> er forskjellig fra H, ved hjelp av metoder som er beskrevet i fremgangsmåte A, trinn 6.
Likeledes kan forbindelser med formel I hvor d er 0, X er en binding, -(C(R9a) (R8a) )b- er -CH(OH)CH2- og de gjenværende variable størrelser er som definert ovenfor, fremstilles ved å redusere ketogruppen i forbindelse 73. under anvendelse av godt kjente teknikker, f.eks. ved behandling med NaBH4, etterfulgt av omdannelse av nitrogruppen til oksimet, som beskrevet ovenfor.
Fremgangsmåte H
Forbindelser med formel I hvor R er H, d er 0, X er
-NH-, A er =NH, -(C(R9a) (R8a) )b-T er -(CH2)b2-T<,> hvor b2 er 1 eller 2, og de gjenværende variable størrelser er som definert ovenfor, fremstilles ved hjelp av den følgende fremgangsmåte (som ovenfor, andre Z-H-aminer kan også anvendes):
I trinn 1 reduseres nitrobutylforbindelsen med formel 71 til det tilsvarende nitril ved behandling med CS2 i nærvær av en slik base som Et3N, i et slikt oppløsningsmiddel som CH3CN, ved temperaturer på 20-70 °C.
I trinn 2 omsettes nitrilet med formel 74. ved for-høyede temperaturer med et amin med formel NH2-(CH2 )b2-T i nærvær av en slik katalysator som trialkylaluminium, i et slikt oppløsningsmiddel som CH2C12 eller toluen.
Den følgende fremgangsmåte kan brukes til å fremstille lignende forbindelser hvor -(C(R9a) (R8a) )b- er -C<H>2<->
(C(R9a)(R<8a>))- og A er =NOR<1>:
I trinn 1 omsettes et oksimamid med formel 7.5, fremstilt ved å behandle en forbindelse med formel 74. med hydroksylamin, med et karbonylderivat med formel 72. i et slikt oppløsningsmiddel som pyridin, ved en temperatur på ca. 70 °C, hvorved man får en oksadiazolylforbindelse med formel 76.
I trinn 2 åpnes oksadiazolylringen ved behandling med et slikt reduksjonsmiddel som LAH, i et slikt oppløsnings-<->middel som eter, ved temperaturer på 20-60 °C, hvorved man får de ønskede forbindelser med formel I.
Fremstilling av utqanqsmaterialer
Utgangsmaterialer med formel 2_7
hvor X er -NR<6-> eller -S- og Z, R<4>, R5, R6a og R7<a> er som definert ovenfor, kan fremstilles som vist i det følgende reaksjonsskjerna: Trinn 1:
I trinn 1 behandles forbindelse 1, hvor R<5> er som definert ovenfor, med et halogeneringsmiddel, slik som I2 eller N-bromsuccinimid, i et slikt organisk oppløsningsmiddel som CH3CN, THF eller DMF, ved en temperatur i området 0-25 °C, hvorved man får halogenlaktonet 9..
Trinn 2:
I trinn 2 oppløses forbindelse 9 i en alkohol R<22>0H, hvor R<22> er en lavere alkylgruppe, slik som metyl eller etyl, fortrinnsvis metyl. En slik base som Cs2C03 eller Na2C03 tilsettes, og blandingen omrøres ved en temperatur i området 0-50 °C, hvorved man får epoksidet 10.
Alternativt kan en lavere alkylester av 1 epoksideres ved hjelp_av et egnet epoksideringsmiddel, slik som dimetyldioksiran eller m-CPBA, hvorved man får en forbindelse med formel 10.
Trinn 3:
I trinn 3 behandles en oppløsning av epoksid 10. i en slik alkohol som CH30H, CH3CH2OH, eller mer foretrukket CF3CH2 OH, med en nukleofil med formel hvor X er -NR<6-> eller -S- og R4 er som definert ovenfor, ved 0-90 °C, hvorved man får laktonet 11.
Trinn 4:
Ved å anvende reaksjonene ifølge fremgangsmåte A, trinnene 3 og 4, omdannes laktonet med formel XI til det ønskede produkt med formel 27. På en lignende måte kan utgangsmaterialer med formel 28
hvor X er -NR<6-> og T, Z, R<5>, R6a og R7<a> er som definert ovenfor, fremstilles som beskrevet ovenfor ved å behandle et epoksid med formel .10 med et amin med formel HN(R<6>)-T og omdanne det resulterende lakton til forbindelsen med formel 28.
Også på en lignende måte kan et epoksid med formel 10 behandles med en tiol med formel HS(C(R8a) (R9a) )b-T, hvorved man får det tilsvarende lakton som kan omdannes til den ønskede forbindelse under anvendelse av fremgangsmåte A, trinnene 3 og 4. Sulfider kan omdannes til sulfoksidene og sulfonene ved oksidasjon med egnede reagenser, slik som m-CPBA eller kaliumperoksymonosulfat.
Diolutgangsmaterialer med formel 21
hvor Z og R<5> er som definert ovenfor, kan fremstilles som vist i det følgende reaksjonsskjerna: Trinn 1:
I trinn 1 oppløses forbindelse 1 i et inert, organisk oppløsningsmiddel, slik som CH2C12 eller toluen, fortrinnsvis CH2C12, og behandles med et slikt reagens som (C0C1)2, S0C12 eller PC13, mest foretrukket (C0C1)2, i nærvær av en kata-lytisk mengde DMF og ved temperaturer fra 0 °C til 75 °C, hvorved man får forbindelse 18.
Trinn 2:
I trinn 2 oppløses forbindelse 18. i pyridin ved romtemperatur og behandles med et amin med formel 5., som definert ovenfor, hvorved man får forbindelse 19.. Alternativt oppløses forbindelse .18 i et inert, organisk oppløsningsmiddel, slik som CH2C12 eller toluen, fortrinnsvis CH2C12, blandingen av-kjøles til 0 °C, og en slik tertiær aminbase som Et3N eller (CH3)3N tilsettes, etterfulgt av et amin 5, reaksjonsblandingen får varmes opp til romtemperatur, hvorved man får produktet .19.- Andre sammenkoblingsmetoder som er kjent for fagfolk innen teknikken, slik som EDC-kobling, kan også anvendes .
Trinn 3:
I trinn 3 omdannes amidet 19. til det tilsvarende amin ved hjelp av standard reduksjonsfremgangsmåter, f.eks. tas det opp i et inert, organisk oppløsningsmiddel og behandles med et reduksjonsmiddel ved 0-80 °C, hvorved man får aminet 20. Egnede oppløsningsmidler omfatter eter, THF, CH2C12 og toluen, fortrinnsvis THF. Reduksjonsmidler omfatter LAH, BH3»Me2S og DIBAL-H, fortrinnsvis LAH.
Trinn 4:
I trinn 4 omdannes aminet 20 til diolen 21 ved hjelp av standard dihydroksyleringsfremgangsmåter, f.eks. oppløses det i en blanding av aceton og vann ved romtemperatur og behandles med NMO og Os04.
Mellomproduktfuranoner for anvendelse i fremgangsmåte A, f.eks. de med formel 62., kan fremstilles på følgende måte:
Et furanon med formel 61 gjennomgår konjugataddisjon med mange forskjellige nukleofiler, f.eks. tiolater, azider og arylanioner, hvorved man får forbindelser med formel 62. For eksempel fremstilles forbindelser med formel 62, hvor Q er fenyl, ved å behandle 61. med fenyllitium i nærvær av CuCN og (CH3)3SiCl.
Ved fremgangsmåtene ovenfor er T og Q generelt eksemplifisert som henholdsvis R<5->fenyl og R<4->fenyl, men fagfolk innen teknikken vil forstå at i mange tilfeller kan det anvendes lignende fremgangsmåter for å fremstille forbindelser hvor T og Q er forskjellig fra substituert fenyl.
Reaktive grupper som ikke er involvert i fremgangsmåtene ovenfor, kan beskyttes under omsetningene med vanlige beskyttelsesgrupper som kan fjernes ved hjelp av standard-fremgangsmåter etter omsetningen. Den følgende tabell 1 viser noen typiske beskyttelsesgrupper:
Forbindelser med formel I er blitt funnet å være antagonister for NK-j^- og/eller NK2- og/eller NK3-reseptorer, og kan derfor anvendes ved behandling av tilstander forårsaket eller forverret av aktiviteten til reseptorene.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også et farma-søytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer. Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan administreres i vanlige orale doseringsformer, slik som kapsler, tabletter, pulvere, kapsler fylt med pulver, suspensjoner eller oppløsninger, eller i injiserbare doseringsformer, slik som oppløsninger, suspensjoner eller pulvere for rekondisjonering. De farmasøytiske preparatene kan fremstilles med vanlige eksipienser og additiver, idet det anvendes godt kjente farmasøytiske formuleringsteknikker. Farmasøytisk akseptable eksipienser og additiver omfatter ikke-toksiske og kjemisk forenlige fyllstoffer, bindemidler, desintegrasjonsmidler, bufferstoffer, konserveringsmidler, antioksidanter, smøremidler, smaksstoffer, fortykningsmidler, fargestoffer, emulgeringsmidler og lignende.
Den daglige dose av en forbindelse med formel I for behandling av astma, hoste, bronkospasme, betennelsessykdommer, migrene, smerte og mage- og tarmkanalforstyrrelser er ca. 0,1 mg til ca. 20 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,5 til ca. 15 mg/kg. For en gjennomsnittlig kroppsvekt på 7 0 kg er doseringsområdet derfor fra ca. 1 til ca. 1500 mg legemiddel pr. dag, fortrinnsvis ca. 50 til ca. 200 mg, mer foretrukket ca. 50 til ca. 500 mg/kg pr. dag, gitt i en eneste dose eller 2-4 oppdelte doser. Den nøyaktige dose bestemmes imidlertid av behandlende lege og er avhengig av styrken til forbindelsen som administreres, alderen, vekten, tilstanden og responsen til pasienten.
Det følgende er eksempler på fremstilling av utgangsmaterialer og forbindelser med formel I. Slik det her er brukt, er Me metyl, Bu er butyl, Br er brom, Ac er acetyl, Et er etyl, og Ph er fenyl.
Fremstilling 1
a— r r f( 3, 5- bis( trifluormetyl) fenyl" lmetoksy1metyll- p-( 3, 4- diklorfenyl)- 4- hydroksy- 4- fenyl- l- piperidinbutanol
Trinn 1:
Avkjøl en oppløsning av 3-(3,4-diklorfenyl)-2-propen-syre (100 g, 461 mmol) i tørt DMF (500 ml) til 0 °C og behandle den med Cs2C03 (100 g, 307 mmol, 0,66 ekv.). Omrør den resulterende gråhvite oppslemming i 15 minutter, tilsett så CH3I (33 ml, 530 mmol, 1,5 ekv.) via sprøyte. Tilsett etter
1 time ytterligere DMF (250 ml), omrør oppslemmingen i
14 timer og fordel mellom EtOAc (1,5 1) og halvmettet, vandig NaHC03 (500 ml). Separer det organiske lag og ekstraher vannlaget to ganger med EtOAc (1 1, 500 ml). Vask de kombinerte organiske lag med halvmettet, vandig NaHC03 (500 ml) og vann (5 x 500 ml), tørk så (Na2S04) og konsentrer, hvorved man får 105,4 g (456 mmol, 99 %) metyl-3-(3,4-diklorfenyl)-2-propenoat som lysebrune nåler.
Trinn 2: En løsning av produktet fra trinn 1 (15 g, 65 mmol) i tørt THF (250 ml), holdt avkjølt i et stort vannbad ved omgivelsestemperatur, behandles med DIBAL-H (140 ml, 140 mmol, 2,15 ekv.) i løpet av 30 minutter. Den resulterende oppløsning omrøres i 30 minutter ved 23 °C, helles over i Et20 (500 ml), behandles med vann (5 ml), 15 % NaOH (5 ml) og vann (15 ml). Det omrøres i 5 minutter, blandingen fortynnes med Et20
(200 ml) og behandles med 15 % NaOH (15 ml). MgS04 tilsettes for å forårsake en fargeløs utfelling. Aluminiumsaltene fjernes ved filtrering gjennom en grov glassfritte. De faste stoffene vaskes med Et20 (1 1), og filtratet konsentreres under vakuum, hvorved man får 13,2 g (65 mmol, 99 %) 3-(3,4-diklorfenyl)-2-propen-l-ol som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 3:
En oppløsning av produktet fra trinn 2 (13,2 g,
65 mmol) i CH2C12 (250 ml) ved 0 °C behandles med pyridin (7,89 ml, 97,5 mmol, 1,5 ekv.) og dimetylaminopyridin (397 mg, 3,25 mmol, 0,05 ekv.), etterfulgt av CH3C0C1 (6,48 ml,
74,75 mmol, 1,15 ekv.). Blandingen får varmes opp til 23 °C og helles i 1 M HC1 (100 ml), og det resulterende organiske lag vaskes igjen med 1 M HC1 (100 ml), etterfulgt av vann (5 x 100 ml, pH = 6,5-7). Det organiske lag tørkes (Na2S04) og konsentreres, hvorved man får 15,4 g (62,9 mmol, 97 %) 3-(3,4-diklorfenyl)-2-propen-l-ol-acetat som en fargeløs olje.
Trinn 4:
En oppløsning av produktet fra trinn 3 (15 g,
61 mmol, tørket ved hjelp av azeotrop destillasjon med toluen, 1 x 50 ml) i tørt THF (250 ml) behandles ved -78 °C med klor-trietylsilan (20,2. ml, 120 mmol, 2,0 ekv.), hurtig etterfulgt av tilsetning av kalium-bis(trimetylsilyl)amid (183 ml,
91,5 mmol, 1,5 ekv. 0,5 M i toluen) via tilsetningstrakt i løpet av 50 minutter. Blandingen får varmes opp til 23 °C og varmes opp til refluks i 3 timer. Oppløsningen avkjøles gradvis over natten, så stanses reaksjonen med mettet NH4C1
(150 ml)._Den resulterende blanding omrøres kraftig i 3 timer, behandles med 1 M HC1 (150 ml) og ekstraheres så med Et20
(500 ml). Vannlaget ekstraheres med Et20 (400 ml), de kombi"-nerte organiske lag vaskes med 5 % NaOH (300 ml) og ekstraheres med 5 % NaOH (8 x 150 ml). De kombinerte vandige lag avkjøles til 5 °C, og idet temperaturen holdes ved 5-10 °C, surgjøres det med konsentrert HCl (ca. 175 ml) til pH 1. Vannlaget ekstraheres med CH2C12 (2 x 800 ml), tørkes (Na2S04) og konsentreres, hvorved man får 13,4 g (54,5 mmol, 89 %) 3-(3,4-diklorfenyl)-4-pentensyre som en svakt gul olje.
Trinn 5:
En oppløsning av produktet fra trinn 4 (5,0 g,
20,4 mmol) i tørt CH2C12 (60 ml) behandles med renset m-CPBA (7 g, 40 mmol, 2 ekv.) [vask 13 g kommersiell 55 % m-CPBA i 250 ml benzen med buffer, pH 7,4 (5 x 30 ml), tørk (Na2S04) og konsentrer, hvorved man får ca. 9 g ren m-CPBA]. Det omrøres i 48 timer, tilsettes Amberlyst 15 (1,2 g), og blandingen om-røres i 8 timer. Amberlyst fjernes ved filtrering gjennom en glassfritte med middels porøsitet, idet det skylles med EtOAc. Filtratet vaskes med mettet Na2S03:NaHC03 (1:1) (100 ml). Det resulterende organiske lag tørkes og konsentreres under vakuum. Det resulterende råprodukt tas opp i heksan:CH2C12 (1:1), og det filtreres, hvorved man får 3,3 g (12,6 mmol, 62 %) av en blanding av isomerer (3:2, trans/cis) 4-(3,4-di-klorf enyl) -dihydro-5-(hydroksymetyl) -2 (3H) -f uranon som et fargeløst, mykt, fast stoff. Filtratet konsentreres, hvorved man får 2,0 g av en viskøs olje. Oljen renses ved hjelp av silikagelkromatografi (kolonne: 7 x 15 cm, oppløsningsmiddel: heksan:EtOAc, 5:4 gradient til 1:1), hvorved man får 1,07 g (4,1 mmol, 20 %) av den rene cis-isomer som en olje, hvorved man får et totalutbytte på 4,3 g (16,47 mmol, 81 %).
Trinn 6:
En oppløsning av produktet fra trinn 5 (3,3 g,
12,6 mmol, 3:2-forhold mellom stereoisomerer ved NMR) i tørt DMF (10 ml) behandles med 3,5-bistrifluormetylbenzylbromid (5,9 ml, 32,2 mmol, 2,5 ekv.), etterfulgt av Ag20 (5,8 g, 25,3 mmol, 2 ekv.), beholderen innpakkes i folie, og det om-røres i 2^5 dager. Det resulterende råmaterialet påføres en pute av silikagel (10 cm x 4 cm) pakket med heksan:EtOAc
(1:1). Puten vaskes med det samme oppløsningsmiddel inntil~det ikke elueres noe ytterligere produkt, som vist ved hjelp av TLC, og det resulterende filtrat konsentreres under vakuum, hvorved man får råproduktet som et fast stoff (10 g). Den resulterende rest oppløses i heksan:EtOAc (4:1), og det renses ved hjelp av silikagelkromatografi (kolonne: 7,5 x 19 cm; opp-løsningsmiddel: heksan:EtOAc (4:1)), hvorved man får 3,33 g (6,8 mmol, 54 %) (trans)-[[[(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-metoksy]metyl]-4-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon og 1,08 g (2,2 mmol, 17 %) av den tilsvarende cis-isomer i et totalutbytte på 71 %.
Trans-isomer: HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [<C>20<H>1503C12F6]<+>: 487,0302, funnet: 487,0312.
Cis-isomer: HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [<C>20<H>15°3C12F6]<+>: 487,0302, funnet 487,0297.
Trinn 7:
En oppløsning av cis-isomeren av produktet fra trinn 6 (2,1 g, 4,31 mmol) i tørt CH2C12 (50 ml) avkjøles til
-7 8 °C, og det behandles med DIBAL-H (5,1 ml, 5,1 mmol,
1,2 ekv.; 1 M i CH2C12). Det omrøres i 2 timer ved -78 °C, så behandles oppløsningen med NaF (905 mg, 22 mmol, 5 ekv.) og vann (400 jul, 22 mmol, 5 ekv.). Suspensjonen får varmes opp til 2 3 °C og omrøres i 45 minutter. Blandingen fortynnes med Et20 (50 ml), og det filtreres gjennom en pute av silikagel (6,5 cm x 2 cm, 150 ml, vakuumglassfritte) pakket med heksan:EtOAc (1:1). Puten vaskes med heksan:EtOAc (1:1) inntil det ikke påvises noe ytterligere produkt ved hjelp av TLC (600 ml). Filtratet konsentreres, hvorved man får 1,92 g (3,86 mmol, 91 %) (cis)-[[[(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-metoksy]metyl]-4-(3,4-diklorfenyl)-tetrahydro-2-furanol som et skum som brukes uten ytterligere rensing.
Trinn 8:
En oppløsning av produktet fra trinn 7 (1,92 g,
3,86 mmol) i 2,2,2-trifluoretanol (10 ml) behandles med pulverisert 3 Å MS (3,5 g), etterfulgt av 4-hydroksy-4-fenyl-piperidin^ Den resulterende suspensjon omrøres under N2 i 1 time ved 2 3 °C, så tilsettes NaCNBH3 (533 mg, 8,6 mmol, 2 ekv.)/°g det omrøres i 20 timer. Den resulterende blanding filtreres gjennom en silikagelpute (9,5 cm x 2,5 cm, 600 ml, vakuumglassfritte) pakket og eluert med EtOAc:trietylamin (9:1) (ca. 500 ml) inntil det ikke kan ses noe ytterligere produkt ved hjelp av TLC. Oppløsningsmiddel fjernes, hvorved man får 2,77 g (> 90 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
HRMS (FAB, M+Na<+>): m/e beregnet for [C31H32N03C12F6] + : 650,1663, funnet: 650,1547.
Fremstilling 2
Ved å anvende trans-isomeren fra fremstilling 1, trinn 6, utføres fremgangsmåten ifølge fremstilling 1, trinnene 7-8, hvorved man får tittelforbindelsen.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C31H32N03C12F6] + : 650,1663, funnet: 650,1654.
Fremstilling 3
Trinnene 1- 2:
En oppløsning av produktet fra fremstilling 1, trinn 4 (1,6 g, 6,5 mmol) i tørt benzen (15 ml) ved 5 °C behandles med ClCOCOCl (680 pl, 7,8 mmol, 1,2 ekv.), etterfulgt av DMF (10 pl). Den resulterende oppløsning omrøres i 3 timer ved 23 °C, konsentreres under vakuum, azeotropdestilleres med benzen (l_x 15 ml), oppløses i tørt CH2C12 (15 ml), og det avkjøles til 0 °C. En oppløsning av 4-hydroksy-4-fenylpiperi- din (2,3 g, 13 mmol, 2 ekv.) i tørt CH2C12 (20 ml) behandles-med pyridin (1,57 ml, 19,5 mmol, 3 ekv.) og avkjøles til 0 °C. Syrekloridet tilsettes via kanyle i løpet av et tidsrom på 20 minutter. Den resulterende oppløsning omrøres i 15 minutter, varmes opp til 23 °C, fortynnes med CH2C12 (150 ml) og vaskes i rekkefølge med 10 % vandig sitronsyre (2 x 50 ml), vann (1 x 50 ml) og vandig, mettet NaHC03 (1 x 50 ml), tørkes (Na2S04) og konsentreres. Råproduktet renses ved hjelp av silikagelkromatografi (kolonne: 7 x 14 cm, elueringsmiddel: heksan/EtOAc (1:1) (1 1), gradient til heksan/EtOAc (3:5)
(2 1)), hvorved man får 1,995 g (4,94 mmol, 76 %) av det ønskede amid som et fargeløst, fast stoff.
Trinn 3:
En oppløsning av amidet fra trinn 2 (4,11 g,
10,2 mmol) i tørt THF (50 ml) behandles med LiAlH4 (20,4 ml 1 M oppløsning i eter, 20,4 mmol, 2 ekv.). Det omrøres i 30 minutter ved 23 °C, blandingen helles så over i Et20 (300 ml), og det behandles med vann (750 ul), så 15 % NaOH (750 ul), etterfulgt av vann (3 ml). De resulterende aluminiumsalter fjernes ved filtrering gjennom en glassfritte, filtratet konsentreres, det oppløses i heksan/EtOAc/trietylamin (49:49:2) og filtreres gjennom en silikagelplugg (10 x 4 cm) under eluering med 800 ml oppløsningsmiddel. Filtratet konsentreres, hvorved man får 3,38 g (8,67 mmol, 85 %) av det ønskede amin som en gul olje.
Trinn 4:
En oppløsning av produktet fra trinn 3 (3,0 g,
7,69 mmol) i aceton/vann (15 ml/30 ml) behandles med NMO
(1,35 g, 11,5 mmol, 1,5 ekv.), etterfulgt av 0s04 (3,9 ml,
2,5 % vekt/vekt oppløsning i t-butanol, 0,38 mmol, 0,05 ekv.). Etter omrøring i 17 timer behandles blandingen med mettet, vandig Na2S03 (100 ml), og det omrøres i 1 time. Blandingen konsentreres under vakuum, den resulterende vandige oppløsning ekstraheres med CH2C12 (3 x 100 ml), det resulterende organiske lag tørkes (Na2S04) og konsentreres. Råproduktet renses ved hjelp av silikagelkromatografi (7 x 20 cm, elueringsmiddel: gradient: CH2Cl2/CH3OH/trietylamin (180:5:150)
til (140:5:50) til (100:5:150) til (10:1:1), hvorved man får-932 mg (2,19 mmol, 29 %) av trans-diolen som lys, ravgul olje, og 1,455 g (3,4 mmol, 45 %) av cis-diolen som en farget olje. Blandede fraksjoner slås sammen, hvorved man får ytterligere 221 mg produkt som en blanding av isomerer, noe som gir et totalutbytte på 6,11 mmol, 80 %.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C22H28C12N03] + : 424,1446, funnet: 424,1435.
Fremstilling 4
1- r F( 3, 5- bis( trifluormetyl) fenyllmetoksy1- 3-( 3, 4- diklorfenyl)-5-( 4- hydroksy- 4- fenyl- l- piperidinyl)- 2- pentanon
En oppløsning av produktet fra fremstilling 1 (2,0 g, 3,08 mmol) i aceton (90 ml, 0 °C) behandles med Jones-reagens (9 ml H2Cr04 i H2S04 (ca. 8 M) ) . Den lyseoransje suspensjon omrøres ved 0 °C i 1 time og fordeles så mellom CH2C12
(150 ml) og mettet, vandig NaHC03 (150 ml). Vannlaget ekstraheres med CH2C12 (3 x 150 ml), de kombinerte organiske lag tilbakeekstraheres med mettet, vandig NaHC03 (150 ml), tørkes (Na2S04) og konsentreres, hvorved man får 1,94 g råprodukt. Det renses ved hjelp av silikagelkromatografi (kolonne: 4 cm x, 15 cm, elueringsmiddel: EtOAc:heksan:trietylamin (66:33:2)), hvorved man får 1,64 g (2,53 mmol, 82 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C31H30NO3Cl2<F>6]<+: >648,1507, funnet: 648,1496.
Fremstilling 5
B-( 3, 4- diklorfenyl)- 4- hydroksy- a- r( metylfenylamino) metyl 1- 4-fenyl- l- piperidinbutanol
Trinn 1:
En oppløsning av produktet fra fremstilling 1, trinn 4 (6,4 g, 26 mmol) i tørt CH3CN avkjøles til 0 °C og behandles med I2 (19/8 g, 78 mmol, 3 ekv.)- Oppløsningen lagres ved 0 °C i 100 timer, og så helles den over i mettet, vandig NaHC03
(250 ml)/mettet, vandig Na2S03 (100 ml)/Et20 (400 ml). Vannlaget ekstraheres med Et20 (200 ml), og de kombinerte Et20-lag vaskes med en blanding av mettet, vandig Na2S03 (25 ml) og saltoppløsning (100 ml). Det organiske lag tørkes over MgS04 og konsentreres, hvorved man får et lysegult, fast stoff. Råmaterialet renses ved hjelp av rekrystallisasjon (varm isopropanol, 2 x), hvorved man får 7,42 g (19,9 mmol, 77 %) 4-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-5-(jodmetyl)-2(3H)-furanon som et gråhvitt, fast stoff.
Trinn 2:
En oppløsning av produktet fra trinn 1 (1,5 g,
4,02 mmol) i tørt CH30H (15 ml) under N2 behandles med Cs2C03 (1,57 g, 4,8 mmol, 1,2 ekv.). Det omrøres i 30 minutter, og suspensjonen helles så over i Et20 (200 ml)/vann (100 ml). Vannlaget ekstraheres med Et20 (100 ml), de kombinerte eterlag vaskes med 40 ml mettet NaCl, tørkes (MgS04) og konsentreres, hvorved man får 1,11 g (4,02 mmol, > 99 %) metyl-p-(3,4-di-klorf enyl )oksiranpropanoat som en fargeløs olje.
Trinn 3:
En oppløsning av produktet fra trinn 2 (368 mg,
1,34 mmol) i 2,2,2-trifluoretanol (1 ml) behandles med N-metylanilin (217 pl, 2,01 mmol, 1,5 ekv.), og det omrøres i 6 timer ved 2 3 °C, etterfulgt av 6 timer ved 80 °C. Det avkjøles til 23 °C, konsentreres under vakuum og renses ved - hjelp av silikagelkromatografi (kolonne: 3,5 x 12 cm, elueringsmiddel: heksan:EtOAc (4:1)), hvorved man får 446 mg (1,3 mmol, 97 %) 4-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-5-[(metylfenylamino )metyl]-2(3H)-furanon som et hvitt, fast stoff.
Trinn 4:
En oppløsning av produktet fra trinn 3 (435 mg,
1,24 mmol) i tørt CH2C12 (10 ml) avkjøles til -78 °C og behandles med DIBAL-H (1,56 ml, 1 M i CH2Cl2). Oppløsningen omrøres i 2 timer, og så tilsettes NaF (273 mg, 6,5 mmol, 5 ekv.) og vann (117 pl, 6,5 mmol, 5 ekv.). Blandingen fortynnes med Et20 (100 ml) og varmes opp til 23 °C. Blandingen behandles med MgS04, omrøres i 10 minutter, filtreres gjennom en sintret glassfritte og konsentreres. Resten tas opp i heksan:EtOAc (1:1), og det filtreres gjennom en pute av silikagel (7x2 cm) med ca. 150 ml heksan:EtOAc (1:1). Filtratet konsentreres, hvorved man får 415 mg (1,17 mmol,
95 %) av den ønskede laktol som en fargeløs film.
Trinn 5:
En oppløsning av produktet fra trinn 4 (415 mg,
1,17 mmol) i 2,2,2-trifluoretanol behandles med 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (450 mg, 2,54 mmol, 2 ekv.) og 3 Å MS (1 g). Det omrøres i 2 timer, blandingen behandles med NaCNBH3
(157 mg, 2,54 mmol, 2 ekv.), og den resulterende suspensjon omrøres kraftig i 16 timer. Oppløsningsmidlet avdampes under vakuum, råproduktet tas opp i EtOAc, tilføres til en silikagelkolonne (3,5 x 12 cm) pakket med heksan:EtOAc:trietylamin (66:33:2), og det elueres med gradienteluering: EtOAc:trietyl-amin (98:2) til EtOAc:CH30H:trietylamin (80:20:2), hvorved man får 569 mg (1,11 mmol, 95 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C29H35N202C12 ] +: 513,2076, funnet: 513,2063.
Forbindelser fra fremstillingene 5A til 5C fremstilles på en_lignende måte, idet de passende aminer anvendes i trinn 3:
Fremstilling 6
Substituerte piperidiner - metode A
Trinn 1:
4-aminometylpiperidin (30,00 g, 0,2 63 mol) oppløses i CH3OH (500 ml), det avkjøles til -30 °C under N2, di-t-butyl-dikarbonat (38,23 g, 0,175 mol) i CH3OH (100 ml) tilsettes dråpevis, det varmes sakte opp til 23 °C og omrøres i 16 timer. Det konsentreres, CH2C12 (700 ml) tilsettes, det vaskes med mettet, vandig NaCl (2 x 200 ml), den organiske oppløsning tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres, hvorved man får 36,80 g av en blanding i forholdet 86:14 av tittel-" forbindelsen og 1,l-dimetyletyl-4-[(1,1-dimetyletyloksykarbo-nyl)metyl]-1-piperidinkarboksylat.
Trinn 2A:
Produktet (19,64 g, 0,0916 mol, 22,84 g av blandingen) fra trinn 1 oppløses i tørt CH2C12 (350 ml), og det avkjøles til 0 °C under N2. Pyridin (10,87 g, 11,1 ml, 0,137 mol), så klorvalerylklorid (15,63 g, 13,0 ml, 0,101 mol) tilsettes, det varmes sakte opp til 23 °C og omrøres i 16 timer. Mettet, vandig NH4C1 (300 ml) tilsettes, lagene separeres, og det ekstraheres med CH2C12 (2 x 250 ml). De kombinerte organiske ekstrakter tørkes (MgS04), det filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (1000 ml hurtigsilikagel, elueringsmiddel: EtOAc:heksan i forholdet 1:1, så EtOAc). Passende fraksjoner kombineres, og det konsentreres, hvorved man får 25,36 g (0,0762 mol, 84 %) av en fargeløs olje.
MS (C1/CH4): m/e 333 (M+l).
Trinn 2B:
Produktet fra trinn 1 behandles i en lignende fremgangsmåte som den beskrevet for trinn 2A under anvendelse av klorbutylklorid.
MS (FAB): m/e 319 (M+l).
Trinn 3:
Fremstilling 6A
NaH (3,84 g, 0,160 mol, 6,40 g, 60 vekt%) vaskes med heksan (25 ml), det oppslemmes i tørt THF (150 ml) og avkjøles til 0 °C under N2. Produktet (25,35 g, 0,07 62 mol) fra trinn 2A i tørt THF (150 ml) tilsettes dråpevis. Det omrøres ved 23 °C i 30 minutter, kokes under tilbakeløpskjøling i 6 timer og omrøres ved 23 °C i 16 timer. Det avkjøles til 0 °C og tilsettes vann (150 ml) og 1 N HC1 (150 ml). Det konsentreres"og ekstraheres med EtOAC (3 x 200 ml). Kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet, vandig NaCl, tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (600 ml hurtigsilikagel, elueringsmiddel: 5 % CH30H-CH2C12). Passende fraksjoner slås sammen, og det konsentreres, hvorved man får 21,62 g (0,0729 mol, 96 %) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS (FAB): m/e 297 (M+l).
Fremstilling 6B
Produktet fra trinn 2B behandles i en lignende fremgangsmåte som den beskrevet for fremstilling 6A.
MS (FAB): m/e 283 (M+l).
Fremstilling 6C
Produktet (1,50 g, 5,06 mmol) fra fremstilling 6A og Lawesson-reagens (1,13 g, 2,78 mmol) blandes i tørt THF (20 ml) under N2. Det omrøres ved 23 °C i 20 timer. Det konsentreres og renses ved hjelp av kromatografi (200 ml hurtigsilikagel, elueringsmiddel: 1:3 EtOAc:heksan, 1:2 EtOAc:heksan, så 1:1 EtOAc:heksan). Passende fraksjoner kombi-, neres, og det konsentreres, hvorved man får 1,30 g (4,16 mmol, 82 %) som en grønn olje.
MS (FAB): m/e 313 (M+l).
Fremstilling 6D
Produktet (2,50 g, 8,43 mmol) fra fremstilling 6A oppløses i tørt THF (30 ml), det tilsettes boran-DMS (16,9 ml 2,0 M i THF, 33,74 mmol) og kokes under tilbakeløpskjøling i 20 timer. Det avkjøles til 0 °C og tilsettes CH30H (20 ml). Det konsentreres og tilsettes EtOH (50 ml) og K2C03 (4,66 g,-33,74 mmol). Det kokes under tilbakeløpskjøling i 4 timer og avkjøles til 23 °C. Vann (100 ml) tilsettes, det konsentreres og ekstraheres med CH2C12 (4 x 50 ml). Kombinerte organiske ekstrakter tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (200 ml hurtigsilikagel, elueringsmiddel: 7 % CH30H-CH2C12) . Passende fraksjoner slås sammen, og det konsentreres, hvorved man får 1,72 g (6,09 mmol, 72 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
MS (FAB): m/e 283 (M+l).
Fremstilling 6E
Produktet (1,50 g, 5,06 mmol) fra fremstilling 6A oppløses i tørt THF (20 ml), og det avkjøles til -78 °C under N2. [ (CH3)3Si]2NLi (5,5 ml 1,0 M i THF, 5,5 mmol) tilsettes, og det omrøres ved -78 °C i 1 time. Brommetylsyklopropan (0,820 g, 0,59 ml, 6,07 mmol) tilsettes, det varmes sakte opp til 23 °C og omrøres i 16 timer. Mettet, vandig NH4C1 (40 ml) tilsettes, det ekstraheres med EtOAc (3 x 30 ml), kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet, vandig NaCl, tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (175 ml hurtigsilikagel, elueringsmiddel: 2 % CH30H-CH2C12), så 4 % CH30H-CH2C12) . Passende fraksjoner slås sammen, og det konsentreres, hvorved man får 0,93 g (2,65 mmol, 53 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. -
MS (FAB): m/e 351 (M+l).
Fremstilling 6F
Produktet fra fremstilling 6A behandles i en lignende fremgangsmåte som den beskrevet for fremstilling 6G, under anvendelse av allylbromid.
MS (C1/CH4): m/e 337 (M+l).
Trinn 3:
Produktene fra fremstillinger 6A-6H oppløses hver for seg i CH2C12, det tilsettes trifluoreddiksyre og omrøres ved 23 °C i 4 timer. Det konsentreres, tilsettes 1 N NaOH, ekstraheres med CH2C12, de kombinerte organiske ekstrakter tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres, hvorved man får de tilsvarende substituerte piperidiner:
Fremstilling 7
Substituerte piperidiner - metode B
Trinn 1:
l-benzyl-4-piperidon (2,00 g, 10,6 mmol) og 3-pyrrolinol (0,92 g, 10,6 mmol) blandes i titanisopropoksid -
(3,75 g, 3,9 ml, 13,2 mmol) og tørt CH2C12 (4 ml). Det omrøres ved 23 °C under N2 i 5 timer. EtOH (30 ml) og NaCNBH3 (0,66 g, 10,6 mmol) tilsettes, og det omrøres i 16 timer. Vann (50 ml) og CH2C12~"(50 ml) tilsettes, det filtreres gjennom celitt,
filtreringslagene separeres, og det ekstraheres med CH2C12 -
(2 x 50 ml). Kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet, vandig NaHC03, tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (150 ml hurtigsilikagel, elueringsmiddel: 10 % CH30H med NH3-CH2C12, 15 % CH3OH med NH3<->CH2C12, så 20 % CH30H med N<H>3<->CH2C12). Passende fraksjoner slås sammen, og det konsentreres, hvorved man får 1,88 g (7,22 mmol, 68 %) som en fargeløs olje.
MS (C1/CH4): m/e 261 (M+l).
Ved å anvende fremgangsmåten ifølge fremstilling 7A og det passende amin, fremstilles fremstillingene 7B og 7C:
Fremstilling 7B
MS (FAB): m/e 302 (M+l).
Fremstilling 7C
MS (C1/CH4): m/e 271 (M+l).
Trinn 2:
Hver av fremstillingene 7A, 7B og 7C behandles sepa- ., rat med Pd/C-katalysator i CH30H og maursyre ved 23 °C under N2 i 16 timer. Hver blanding filtreres gjennom celitt, vaskes med CH3OH, filtratene konsentreres, det tilsettes 1,0 N NaOH og ekstraheres med Et0H:CH2Cl2 i forholdet 1:4, det tørkes, filtreres og konsentreres, hvorved man får fremstillingene 7-1, 7-2 og 7-3:
Fremstilling 8
Substituerte pi<p>eridiner - metode C
Trinn 1:
Ved å anvende 1,l-dimetyl-4-formylpiperidinkarboksy-lat og det passende amin i en lignende reduktiv aminerings-fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 42, trinn 9, fremstillingene 8A, 8B og 8C, fremstilles:
Fremstilling 8A
MS (Cl/isobutan): m/e 313 (M+l).
Fremstilling 8B
MS (Cl/isobutan): m/e 313 (M+l).
Fremstilling 8C
US (FAB): m/e 299 (M+l).
Trinn 2:
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i fremstilling 6, trinn 3, fremstilles de følgende forbindelser:
Fremstilling 9
Substituerte heptan- og heksanaldehyder
Trinn 1:
En suspensjon av 4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]smør-syre (5,15 g, 17,55 mmol) i tørt Et20 (50 ml) behandles med SOCl2 (2,6 ml, 2 ekv.)/ og det tilsettes 3 dråper pyridin. Det-omrøres i 15 timer ved omgivelsestemperatur, så dekanteres oppløsningen fra pyridinhydroklorid, og det inndampes under vakuum, hvorved man får syrekloridet (5,4 g, 99 %) som en ol je.
En 1 M oppløsning av [ (CH3)3Si]2NLi (50 ml, 8,3 g, 49,63 mmol) i THF avkjøles til -30 °C, og det tilsettes en oppløsning av 3,4-diklorfenyleddiksyre (4,09 g, 19,8 mmol) i tørt THF (20 ml) dråpevis, idet temperaturen holdes ved eller under -14 °C. Det omrøres ved 0-5 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til -78 °C, og en oppløsning av 4-[3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]butyrylklorid (5,41 g, 16,97 mmol)"i tørt THF (10 ml) tilsettes dråpevis i løpet av 15 minutter. Det omrøres ved 0 °C i 1 time og får så varmes opp til romtemperatur og omrøres i 1 time. Det helles på 50 ml 1 N HC1 og is, omrøres i 30 minutter, og vannlaget ekstraheres med EtOAc. Det vaskes med mettet, vandig NaHC03 (200 ml), tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres under vakuum, hvorved man får 7,5 g råprodukt. Det renses ved hjelp av hurtigkromatografi over 180 g silikagel (partikkelstørrelse 32-63) og elueres med heksan:CH2C12 (70:30), hvorved man får 3,86 g (8,71 mmol,
51 %) av den krystallinske tittelforbindelse.
<1>H-NMR (CDC13, 300 MHz) 6: 7,72 (s, 1 H, Ar), 7,60 (s, 2 H, Ar), 7,41 (d, J = 8,3, 1 H, Ar), 7,29 (s, 1 H, Ar), 7,02 (m, 1 H, Ar), 3,66 (s, 2 H, CH2), 2,72 (t, 2 H, CH2, J = 7), 2,54 (t, 2 H, CH2, J = 7), 1,94 (m, 2 H, CH2) .
IR (CH2C<1>2): 1720 cm-1 (C=0).
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte med den passende syre, fremstilles de følgende forbindelser:
Utbytte: 66 %. <1>H-NMR (CDC13, 200 MHz) 6: 7,72 (s,
1 H, Ar), 7,60 (s, 2 H, Ar), 7,38 (d, 1 H, Ar, J = 8), 7,26
(1 H, Ar), 6,98 (m, 1 H, Ar), 3,65 (s, 2 H, CH2), 3,02 (t,
2 H, CH2, J = 6,4), 2,86 (t, 2 H, CH2, (t, 2 H, CH2, J = 6,4)). IR (CH2C12): 1720 cm"1 (C=0).
Utbytte: 60 %. FAB-MS: m/z 383 ( [C19H2035C1204+H] + , 47 %) .
Trinn 2:
En oppløsning av produktet fra trinn 1 (3,80 g,
8.57 mmol) i tørt THF (20 ml) tilsettes til en omrørt oppløs-ning av [ (CH3)3Si]2NLi (9,35 ml, 9,3 mmol) i THF ved -78 °C. En oppløsning av 2-klor-N-metoksy-N-metylacetamid (1,18 g, 8.58 mmol) i THF (10 ml) tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter, 1,2 g Kl tilsettes, reaksjonsblandingen får varmes opp til romtemperatur i løpet av et tidsrom på 1 time, og det omrøres over natten. 10 ml mettet, vandig NH4C1 tilsettes, og oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Resten fordeles mellom CH2C12 (150 ml) og H20 (150 ml). Det organiske lag vaskes med vandig NaHC03 (150 ml), tørkes (MgS04), filtreres og inndampes under vakuum, hvorved man får 3,6 g (77 %) av det oljeaktige produkt.
FAB-MS: m/z 544 ( [C23H2135C12F6N03+H] + , 61 %).
Ved å anvende fremgangsmåten i trinn, 2 behandles forbindelsene 9-1A og 9-1B fra trinn 1, hvorved man får:
Utbytte: 77 %. FAB-MS: m/z 530 ( [C22H1935C12F6N03+H] + , 52 %) .
-Utbytte: 77 %. FAB-MS: m/z 484 ( [C23H2735C12N06+H] + , 30 %) .
En oppløsning av produktet fra trinn 2 (3,5 g,
6,43 mmol) i tørt pyridin (10 ml) behandles med O-metoksylamin-HCl (0,65 g, 7,78 mmol), og det varmes opp til 60 °C i 1 time. Pyridinet fjernes under vakuum, resten fordeles mellom CH2C12 og vann. Det tørkes over MgS04, filtreres og inndampes under vakuum, hvorved man får blandingen av E- og Z-oksimer. E-oksim og Z-oksim separeres ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av 120 g SiO<2> (partikkelstørrelse 32-63) og elueringsmiddel: EtOAc:heksan (20:80), hvorved man får 2,91 g (79 %) E-isomer og 0,47 g (12,8 %) Z-isomer.
9- 3( E): FAB-MS (E-isomer): m/z 573 ([C24H24<35>C12F6<->N203+H]<+>, 27 %).
<1>H-NMR-E-isomer (CDC13, 300 MHz) 6 4,08 (H-y).
9- 3( Z): FAB-MS (Z-isomer): m/z 573 ( [C24H2435C12F6-N203+H]<+>, 70 %).
<1>H-NMR-Z-isomer (CDC13, 300 MHz) 6 4,69 (H-y).
Ved å anvende fremgangsmåten ifølge trinn 3, behandles forbindelsene 9-3A og 9-3B, hvorved man får det følgende:
Utbytte: 73 % E-isomer (smp. 62-64 °C) og 18 % Z-isomer.
9- 3A( E): MS-C1+/CH4 (E-isomer): m/z 559 ([C23<H>22<-><35>C12F6N203+H]<+>, 100 %).
^•H-NMR-E-isomer (CDC13, 300 MHz) 6 4,11 (H-y).
9- 3A( Z): MS-C1+/CH4 (Z-isomer): m/z 559 ([C23<H>22<-><35>C12F6N203+H]<+>, 100 %).
J-H-NMR-Z-isomer (CDC13, 300 MHz) 6 4,71 (H-y).
Utbytte: 61 % E-isomer (smp. 114-118 °C) og 23 % Z-isomerolje.
9- 3B( E): FAB-MS (E-isomer): m/z 513 ([C24H30<35>C12-N206+H]<+>, 42 %).
<1>H-NMR-E-isomer (CDC13, 300 MHz) 6 4,10 (H-y).
9- 3Bm : FAB-MS (Z-isomer): m/z 513 ( [ C24H3035C12-N206+H]<+>, 60 %).
Trinn 4:
Til en oppløsning av E-isomeren fra trinn 3 (9-3(E)) (1,43 g, 2,54 mmol) i THF (20 ml) ved -78 °C tilsettes 6 ml 1 M DIBAL-H i heksan (6 mmol) i løpet av et tidsrom på 5 minutter. Det omrøres ved -78 °C i 30 minutter, så tilsettes 15 ml H20 og 1 g NaF. Reaksjonsblandingen får varmes opp til romtemperatur, det fortynnes med EtOAc (100 ml), det organiske lag skilles fra vannlaget, det tørkes (MgS04), filtreres og inndampes under vakuum. Resten behandles med Et20, filtreres og inndampes under vakuum. Produktet anvendes med en gang uten rensing.
Ved å anvende fremgangsmåten beskrevet i trinn 4, behandles preparative forbindelser 9-3A(Z), 9-3B(E) og 9-3B(Z), hvorved man får de tilsvarende aldehyder 9-A(Z), 9-B(E) og 9-B(Z).
Fremstilling 10
En oppløsning av 2-tiofeneddiksyre (1,6 g, 11,2 mmol) i vannfritt THF (100 ml, -78 °C) behandles med litiumheksa-dimetylsilazid (24,5 mmol, 1 M THF-oppløsning). Oppløsningen varmes opp til 0 °C i løpet av et tidsrom på 2 timer, så av-kjøles det til -78 °C og tilsettes etyl-[[3,5-bis(trifluormetyl ) f enyl ]metoksy] acetat (3,55 g, 11,2 mmol) dråpevis som en THF-oppløsning (10 ml). Den resulterende blanding omrøres i 4 timer, og temperaturen får øke til 0 °C. Reaksjonen stanses med 1 ml HOAc, og det omrøres i 4 timer. Reaksjonsblandingen fortynnes med EtOAc (100 ml), de organiske stoffene vaskes med vann (2 x 50 ml) og saltoppløsning (1 x 50 ml), tørkes (Na2-S04) og konsentreres, hvorved man får 3,4 g råprodukt. Det renses ved hjelp av silikagelkromatografi (3:7, Et20:heksan), hvorved man får tittelforbindelsen, 2,8 g (7,3 mmol, 65,4 %) som et fargeløst skum.
MS: (C1+/CH4) (M+H<+>) 383.
Fremstilling 11
En oppløsning av 4-pikolin (1,42 g, 15 mmol) i vannfritt THF (50 ml, -10 °C) behandles med fenyllitium (15 mmol, 8,3 ml sykloheksan:Et20), og det omrøres i 1 time ved 0 °C. Oppløsningen avkjøles til -78 °C, og produktet fra eksempel 47, trinn 1 (5,27 g, 15 mmol) tilsettes dråpevis som en THF-oppløsning (10 ml). Den resulterende blanding omrøres i 4 timer (-78 °C til 0 °C), og reaksjonen stanses med mettet, vandig NH^Cl (10 ml). Det ekstraheres med EtOAc (100 ml), vaskes med vann (2 x 50 ml), saltoppløsning (50 ml), tørkes
(Na2S04) og konsentreres. Råproduktet renses ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi (8:2, EtOAc:heksan), hvorved man får tittelforbindelsen (2,5 g, 44 %).
MS: (C1+/CH4) (M+H<+>) 378.
Fremstilling 12
Trinn 1:
En oppløsning av 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (10 g, 0,04 mol) i toluen (130 ml) behandles med karboetoksy-metylentrifenylfosforan (14,38 g, 0,041 mol), og det kokes under tilbakeløpskjøling i toluen i 6 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og resten oppløses i CH2C12, og det filtreres gjennom en silikagelpute (50 g) på et sugefilter. Filtratet konsentreres og tørkes under vakuum, hvorved man får tittelforbindelsen (13,01 g) som et hvitt, fast stoff.
MS (Cl, M+H<+>), m/e 313.
Trinn 2:
En avgasset oppløsning av produktet fra trinn 1 (31,0 g, 0,04 mmol) i EtOH (60 ml) behandles med 10 % Pd/C (1,3 g), H2-gass innføres inntil et trykk på 0,14 kg/cm<2>, og det ristes ved romtemperatur i 2 timer. Det filtreres gjennom celitt, og oppløsningsmiddel fjernes ved hjelp av vakuumdestillasjon, hvorved man får tittelforbindelsen (13,0 g).
MS (Cl, M+H<+>), m/e 315.
Trinn 3:
En EtOH-oppløsning (2 00 ml) av produktet fra trinn 2 (13 g, 0,041 mol) behandles med en vandig oppløsning av NaOH (50 %, 12 ml, 0,26 mol). Oppløsningen varmes opp ved refluks i 3 timer. Blandingen avkjøles til romtemperatur, og oppløs-ningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon. Resten oppløses i vann (150jml), og det surgjøres til pH 2 med konsentrert HC1. Produktet ekstraheres i EtOAc (2 x 100 ml), EtOAc-laget vaskes med vann (2 x 50 ml), tørkes (MgS04), og oppløsningsmidlet" - fjernes ved hjelp av vakuumdestillasjon, hvorved man får et hvitt, fast stoff (11,26 g), smp. 65-67 °C.
MS (Cl, M+H<+>), m/e 287.
Trinn 4:
En oppløsning av produktet fra trinn 3 (11,26 g, 0,039 mol) i CH2C12 (300 ml) behandles med oksalylklorid (5,99 g, 0,047 mol, tilsatt dråpevis med omrøring) og et spor av DMF. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og varmes opp til refluks i 15 minutter. Reaksjonsblandingen av-kjøles til romtemperatur og konsentreres til tørrhet under vakuum. Resten oppløses gjentatte ganger i toluen (2 x 100 ml), og det konsentreres til tørrhet, hvorved man får et gråhvitt, fast stoff. Det faste stoff oppløses i CH2C12 (100 ml) og tilsettes dråpevis i en kald (0 °C) oppløsning av fenol (3,7 g, 0,04 mol) i en blanding av CH2C12 (100 ml) og pyridin (15 ml). Det omrøres ved romtemperatur over natten og konsentreres til en gul olje. Det oppløses på nytt i CH2C12 (100 ml), vaskes med vandig 1 M HCl (2 x 50 ml), vann (1 x 50 ml) og tørkes (MgS04). Oppløsningsmidlet fjernes ved hjelp av vakuumdestillasjon, hvorved man får et lysegult, fast stoff (9,2 g), smp. 39-40 °C.
MS (Cl, M+H<+>), m/e 363.
Fremstilling 13
En suspensjon av 3,5-bis(trifluormetyl)fenyleddiksyre (5 g, 18 mmol) i CH2C12 (100 ml) behandles med oksalylklorid (4,7 g, 3,3 ml, 37 mmol) og et spor (3 dråper) DMF. Blandingen omrøres ved romtemperatur under N2 i 1 time og varmes så opp til refluks i 1 time. Blandingen avkjøles, og oppløsnings-midlet fjernes under vakuum. Resten (5,2 g) fortynnes med toluen (20 ml), og det konsentreres under redusert trykk (tre ganger). En del (2,9 g, 10 mmol) av den urensede rest fortynnes med CH2C12 (10 ml) og tilsettes til en hurtig omrørt tofaseblanding av vann (30 ml), konsentrert NH40H og CH2C12
(30 ml). Blandingen omrøres i ytterligere 15 minutter, hvorved man får en utfelling. Den organiske fase fraskilles, fortynnes med 10 ml EtOAc for å oppløse utfellingen og tørkes (MgS04) . Oppløsningsmidlet fjernes ved hjelp av vakuumdestillasjon, og resten tritureres med Et20/heksan (30 ml, 4:1). Det faste stoff samles opp (2,48 g) ved hjelp av vakuumfiltrering og tørkes under vakuum. En del av det faste stoff (1,47 g,
5,4 mmol) oppløses i THF (20 ml), og fast LiAlH4 (0,51 g,
50 mmol) tilsettes i små porsjoner. Blandingen varmes opp til refluks i 3 timer, avkjøles og behandles så med 20 ml av en blanding av CH30H og 2 N NaOH (9:1). Etter hurtig omrøring i 20 minutter fjernes utfellingen ved filtrering gjennom celitt. Den organiske fase fortynnes med EtOAc (25 ml) og ekstraheres med 1 N HC1 (30 ml). Vannfasen gjøres basisk med 3 N NaOH og ekstraheres med CH2Cl2 (2 x 30 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04) og konsentreres under vakuum, hvorved man får 0,22 g av tittelforbindelsen. EtOAc-laget ovenfor konsentreres under vakuum til en rødaktig olje og tritureres med Et20, hvorved man får ytterligere 0,11 g av tittelforbindelsen som HC1-saltet.
MS (Cl, M+H<+>), m/e 258.
Eksempel 1
1- f r( 3, 5- bis( trifluormetyl) fenyl1metoksy1- 3-( 3, 4- diklorfenyl)-5-( 4- hydroksy- 4- fenyl- l- piperidinyl)- 2- pentanon- O- metyloksim
En oppløsning av produktet fra fremstilling 4
(270 mg, 0,417 mmol) i tørt pyridin (5 ml) behandles med 0-metoksylamin-HCl (52 mg, 0,626 mmol, 1,5 ekv.) og varmes opp til 60 °C i 30 minutter. Beholderen får avkjøles til 23 °C, og pyridinet fjernes under vakuum. Råproduktet tas opp i en mini-mal mengde CH2C12 (2 ml) og påføres en silikagelkolonne (2,5 cm x 15 cm) pakket med heksan:EtOAc:trietylamin
(66:33:1). Det elueres med samme oppløsningsmiddelsystem, hvorved man får 190 mg (0,281 mmol, 67 %) av tittelforbindelsen som et fargeløst skum.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [<C>32H33<N>203C<l>2<F>6]<+: >677,1772, funnet: 677,1785.
Eksemplene 1A-1F fremstilles fra produktet fra fremstilling 4 ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet for eksempel 1: Eksempel 2
En oppløsning av trietylfosfonoacetat (18 pl,
0,11 mmol, 1,1 ekv.) i tørt THF (1,5 ml) ved 0 °C behandles med [ (CH3)3Si]2NNa (110 pl, 1 M i THF, 0,11 mmol, 1,1 ekv). Det omrøres i 30 minutter ved 0 °C, og en oppløsning av ketonet fra fremstilling 4 i tørt THF (1,5 ml) tilsettes under anvendelse av THF (0,5 ml) for kvantitativ overføring. Reaksjonsblandingen får varmes opp til 23 °C, og det omrøres i 24 timer. Reaksjonen stanses med vann, og reaksjonsblandingen ekstraheres med CH2C12 (3 x 25 ml). De kombinerte organiske lag vaskes med 5 % vandig NaOH, tørkes (Na2S04) og konsentreres, hvorved man får råproduktet som en olje. Det renses ved hjelp av preparativ TLC (0,5 mm silikagel, elueringsmiddel: CH2C12/CH30H (mettet med ammoniakk) 95:5)), hvorved man får 41 mg (0,057 mmol, 57 %) av tittelforbindelsen som en film.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C35<H>36N04F6F6-Cl2]<+>: 718,1926, funnet: 718,1915.
Eksempler 3- 4
Den racemiske forbindelse fra eksempel IA oppløses ved hjelp av HPLC under anvendelse av en Daicel Chiralcel AD-kiralkromatografikolonne (2,0 cm x 50,0 cm, 13 % isopropanol i heksan). Fire injeksjoner å 100 mg hver gir:
Eksempel 3, (+)-isomeren:
150 mg, tR<=> 10 min, [a]" = +6,5° (c = 0,01, CHC13) .
Eksempel 3A, (-)-isomeren:
140 mg, tR<=> 17 min, [a]2<5>= -9,5° (c = 0,01, CHC13).
På en lignende måte oppløses forbindelsen fra eksempel IB, hvorved man får eksemplene 4 og 4A: Enantiomer A: tR = 21 min, HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C31H31N203F6C12] + : 663,1616, funnet: 663, 1601.
Enantiomer B: tR = 31 min, HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [ C31H31N203F6C12 ] +: 663, 1616, funnet: 663,1621.
Eksemplene 5-6 fremstilles fra produktene fra henholdsvis eksempel 3 og 3A på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 8 ved å anvende CH3I som alkylhalogenidet og DMF som oppløsningsmiddel.
Eksempel 5
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C32H33N203F6C12] + : 677,1772, funnet: 677,1769.
Eksempel 6
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C32H33N203F6C12] + : 677,1772, funnet: 677,1762.
Eksempel 7
En oppløsning av ketonet fra fremstilling 4 (100 mg, 0,154 mmol) i etanol (3 ml) behandles med eddiksyre (3 dråper), etterfulgt av l-amino-4-metylpiperizin. Blandingen omrøres ved 60 °C i 1 time, konsentreres og tritureres med vann under anvendelse av sonikering. Det resulterende farge-løse, faste stoff filtreres og vaskes med vann (3 ml), hvorved man får 86 mg (0,115 mmol, 75 %) av produktet som et farge-løst, fast stoff, smp. 48-49 °C.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C35H40N4O2Cl2F6] + : 745,2511, funnet: 745,2502.
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte, men bytte ut l-amino-4-metylpiperizin med 4-aminomorfolin, dimetylhydrazin og 4-amino-l-piperazinetanol fås forbindelsene henholdsvis 7A, 7B og 7C som E/Z-blandinger:
Eksempel 8
En oppløsning av eksempel IA (400 mg, 0,603 mmol) i
tørt DMF (12 ml) ved 0 °C behandles med 60 % NaH i mineralolje (48 mg), det omrøres i 40 minutter og behandles.med metylbromacetat (60 pl, 0,633 mmol, 1,05 ekv.)- Det omrøres i 30 minutter, helles over i EtOAc (250 ml)/halvmettet NaHC03 (200 ml)
og ekstraheres. Det organiske lag vaskes med vann (2 x 100 ml), så saltoppløsning (10 ml) og tørkes over Na2S04. Den urensede blanding renses ved hjelp av silikagelkromatografi (4 x 15 cm, heksan/EtOAc 1:1 med 2 % NEt3), hvorved man får 361,8 mg (0,492 mmol, 82 %) av det rene produkt som en olje.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C34H34C12F6N205] +: 735,1827, funnet: 735,1839.
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte, behandles produktet fra eksempel IA med det passende alkylhalogenid, hvorved man får de følgende forbindelser 8A-8L:
Eksempel 9
En oppløsning av produktet fra eksempel 8 (57 mg, 0,078 mmol) i MeOH (3 ml) ved 0 °C behandles med ammoniakkgass i 5 minutter. Etter 2-3 gangers lufting lukkes beholderen med et polypropylenlokk, og det omrøres inntil TLC viser at reaksjonen- er fullstendig (20 timer), hvorved man får (56 mg, 0,07 8 mmol, > 99 %) av det rene produkt som et fargeløst pulver.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C33H33C12F6N304] + : 720,1831, funnet: 720,1841.
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte, behandles produktet fra eksempel 8 med det passende amin, hvorved man får de følgende forbindelser 9A, 9B og 9E; produktet fra eksempel 8A behandles, hvorved man får 9C og 9D; og produktene fra eksemplene 8C og 8D behandles, hvorved man får henholdsvis 9F og 9G:
Eksempler 10- 18
Ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet nedenunder, ble forbindelser med den følgende strukturelle formel fremstilt, hvor definisjonene for R<1> er vist i tabellen nedenunder:
Eksempel 10
En oppløsning av produktet fra eksempel 1 (100 mg, 0,151 mmol) i CH2C12 (1 ml) behandles med CH3NCO (9 pl,
0,151 mmol, 1 ekv.) og pyridin (18 pl, 0,227 mmol, 1,5 ekv.), og det omrøres i 60 timer. Det konsentreres under vakuum og renses ved hjelp av silikagelkromatografi (2,5 x 18 cm, EtOAc/heksan 2:1 med 2 % NEt3), hvorved man får 88 mg
(0,122 mmol, 81 %) av det rene produkt som en film.
Eksempel 11
En suspensjon av H2NOH«HCl (47 mg, 0,68 mmol, 5 ekv.) i etanol behandles med KOH i MeOH (680 pl, 0,68 mmol, 5 ekv.), det sonikeres i 5 minutter og tilsettes så en oppløsning av eksempel 8B (95 mg, 0,135 mmol) i etanol (5 ml). Det varmes opp i 2,5 timer ved 60 °C, filtreres, konsentreres under vakuum og renses ved hjelp av silikagelkromatografi (2,5 x 14 cm, CH2Cl2/MeOH(NH3) 95:5), hvorved man får 98,3 mg
(0,134 mmol, 9 9 %) av produktet som en film.
Eksempel 12
Det anvendes en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 11 under anvendelse av produktet fra eksempel 8B som utgangsmateriale, H2N0CH3»HC1 som alkoksylaminet og 2,2,2-trifluoretanol som oppløsningsmiddel.
Eksempel 13
En oppløsning av eksempel 8H (50 mg, 0,068 mmol) i 1,2-dikloretan (1 ml) behandles med karbonyldiimidazol (60 mg, 0,38 mmol, 5 ekv.), det omrøres i 10 timer ved refluks og konsentreres under vakuum. Det renses ved hjelp av silikagel-kromatograf i (1,5 x 121 cm, CH2Cl2/MeOH(NH3) 98:2), hvorved man får 40 mg (0,052 mmol, 77 %) som en film.
Eksempel 14
En oppløsning av eksempel 1G (100 mg, 0,139 mmol) i THF (2 ml) og N-isopropyl-l-piperazinacetamid (77 mg,
0,417 mmol, 3 ekv.) behandles med Et3N (29 pl, 0,2 09 mmol,
1,5 ekv.) og DEC (40 mg, 0,209 mmol, 1,5 ekv.), det omrøres inntil fullførelse ved TLC (72 timer) og fordeles mellom EtOAc
(50 ml)/10 % sitronsyre (20 ml). Det vaskes med vann (25 ml)-, mettet NaHC03 (25 ml), saltoppløsning (10 ml) og tørkes over Na2S04. Det renses ved hjelp av silikagelkromatografi (2,5 x 10 cm, CH2Cl2/MeOH(NH3) 9:1), hvorved man får 36,2 mg (0,041 mmol, 29 %) av det ønskede produkt som et skum.
Eksempel 15
På en lignende måte som eksempel 14 anvendes 2-amino-1,3,4-tiadiazol som aminet, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 16
På en lignende måte som eksempel 14 anvendes 3-amino-pyrazin-2-karboksylsyre som aminet, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 17
På en lignende måte som eksempel 14 anvendes (+/-)-3-amino-l,2-propandiol som aminet, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 18
På en lignende måte som eksempel 14 anvendes 2-metoksyetylamin som aminet, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempler 19, 19A og 19B
Ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet nedenunder, ble forbindelser med strukturformelen ovenfor fremstilt, hvor definisjonene for R<1> er vist i tabellen nedenunder:
Eksempel 19
Trinn 1:
Allyloksimeteren av produktet fra eksempel 22, trinn 2, fremstilles ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den brukt i eksempel 1 under anvendelse av 0-allylhydroksylamin-HC1 som alkoksylaminet.
Trinn 2:
Silylbeskyttelsesgruppen fjernes ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 22, trinn 4.
Trinn 3:
Hydroksylgruppen alkyleres med 3,5-diklorbenzylbromid ved en lignende fremgangsmåte som den i eksempel 22.
Trinn 4:
En oppløsning av produktet fra trinn 3 (285 mg, 0,426 mmol) i 80 % vandig EtOH behandles med Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,021 mmol, 0,05 ekv.) og trietylammoniumformiat (2,13 ml 1 M oppløsning i THF, 5 ekv.), og det omrøres ved refluks i 4 timer. Det avkjøles, konsentreres og renses ved hjelp av silikagelkromatografi (2,5 x 16,5 cm, heksan/EtOAc 1:1 med 2 % NEt3), hvorved man får 185 mg (0,3095 mmol, 73 %) som en film.
Trinn 5:
Produktet fra trinn 4 behandles på en lignende måte som i eksempel 8 under anvendelse av BrCH2CN som alkylhalogenidet. -
Eksempel 19A
Produktet fra eksempel 19, trinn 4, behandles på en lignende måte som i eksempel 8 under anvendelse av 2-brom-l-(t-butyldimetylsilyloksy)etan som alkylhalogenidet, etterfulgt av desilylering (3 timer, 23 °C) med 1 M TBAF i THF.
Eksempel 19B
Produktet fra eksempel 19 behandles på en lignende måte som i eksempel 11, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempler 20, 20A, 20B, 20C og 20D
Ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet nedenunder, ble forbindelser med strukturformelen ovenfor fremstilt, hvor definisjonene for R<1> er vist i den følgende tabell:
Eksempel 20
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte som i eksempel 47, byttes 3,5-bistrifluorbenzylalkohol i trinn 1 ut med 3,5-diklorbenzylalkohol, det gås videre frem på en lignende måte gjennom trinnene 2, 3 og 4 under anvendelse av allylhydroksylamin-HCl som alkoksylaminet i trinn 4. Det fort-settes på en lignende måte gjennom trinnene 5 og 6 under anvendelse av piperidinopiperidin i stedet for 4-fenyl-4-piperidinylacetamid. Det resulterende produkt behandles under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 19, trinn 4, hvorved man får den ønskede forbindelse.
Eksempel 2OA
Produktet fra eksempel 20 behandles på en lignende måte som i eksempel 8 under anvendelse av BrCH2CN som alkylhalogenidet, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 20B
Produktet fra eksempel 20A behandles på en lignende måte som i eksempel 11, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 20C
Produktet fra eksempel 20 behandles på en lignende måte som i eksempel 8 under anvendelse av 2-brom-l-(t-butyl-dimetylsilyloksy)etan som alkylhalogenidet, etterfulgt av desilylering (3 timer, 23 °C) med 1 M TBAF i THF, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 2OD
Produktet fra eksempel 20 behandles på en lignende måte som i eksempel 8 under anvendelse av CH3I som alkylhalogenidet, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempler 21, 21A, 21B og 21C
Ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet nedenunder, ble forbindelser med strukturformelen ovenfor fremstilt, hvor definisjonene for R<1> er vist i den følgende tabell:
Eksempel 21
Trinn 1:
Oksimforløperen fremstilles under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som i eksempel 20 under anvendelse av l-(pyrrolidinokarbonylmetyl)piperizin i stedet for piperidinopiperidin.
Trinn 2:
Produktet fra trinn 1 behandles på en lignende måte som i eksempel 8 under anvendelse av.CH3I som alkylhalogenidet, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 2IA
Produktet fra eksempel 21, trinn 1, behandles på en lignende måte som i eksempel 8 under anvendelse av 2-brom-l-(t-butyldimetylsilyloksy)etan som alkylhalogenidet, etterfulgt av desilylering (3 timer, 23 °C) med 1 M TBAF i THF, hvorved man får det ønskede produkt.
i Eksempel 2 IB
Produktet fra eksempel 21, trinn 1, behandles på en lignende måte som i eksempel 8 under anvendelse av BrCH2CN som alkylhalogenidet, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 21C
Eksempel 2 IB behandles på en lignende måte som i eksempel 11, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 22
Trinn 1: ft-( 3, 4- diklorfenyl)- a- r f r dimetyl-( 1, 1- dimetyletyl)-silylloksvlmetyl1- 4- hydroksy- 4- fenyl- l- piperidin-butanol
En oppløsning av diolen fra fremstilling 3 (19,8 g, 4 6,6 mmol), Et3N (13 ml, 9 3,2 mmol) og dimetylaminopyridin (564 mg, 4,66 mmol) i CH2C12 (300 ml) behandles med TBSCl (8,44 g, 55,9 mmol) ved 0 °C. Den resulterende oppløsning får varmes opp til romtemperatur og omrøres i 12-18 timer. Reaksjonen stanses med vann, og det ekstraheres med CH2Cl2
(3 x 200 ml), de organiske lagene slås sammen, det tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres under redusert trykk, hvorved man får råproduktet. Det renses ved hjelp av silikagelkromato-graf i (kolonne: 10 cm x 24 cm, kolonnen pakkes i CH2C12 og
elueres under anvendelse av en gradient av 100 % CH2C12 til 10 % CH30H/CH2C12) , hvorved man får 21,5 g (39,8 mmol, 85 %) av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt skum.
Trinn 2 : 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 1- r r dimetyl-( 1, 1- dimetyletyl)-silylloksyl- 5-( 4- hydroksy- 4- fenvl- l- piperidinyl)- 2-pentanon
En oppløsning av alkoholen fra trinn 1 (21,5 g,
39.8 mmol) i CH2C12 (600 ml) behandles med PDC (22,5 g,
59.9 mmol). Den resulterende sorte blanding omrøres i
12 timer. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom en celitt-plugg, og pluggen vaskes med CH2Cl2 (2 00 ml) og EtOAc
(200 ml). Filtratet konsentreres under redusert trykk, hvorved man får råproduktet som en sort olje. Det renses ved hjelp av
silikagelkromatografi (kolonne: 10 cm x 24 cm, kolonnen pakkes i CH2C12 og elueres under anvendelse av en gradient av 100 % C<H>2C12 til 5 % CH30H(NH3)/CH2C12), hvorved man får 16 g
(29,9 mmol, 75 %) av tittelforbindelsen som et gyllenbrunt skum.
Trinn 3: 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 1- r rdimetyl-( 1, 1- dimetyletyl)-silvlloksy1- 5-( 4- hydroksy- 4- fenyl- l- piperidinyl)- 2-pentanon- O- metyloks im
En oppløsning av ketonet fra trinn 2 (6,6 g,
12,3 mmol) og NaOAc (6,05 g, 73,8 mmol) i EtOH (110 ml) og H20 (27 ml) behandles med NH20CH3«HC1. Den resulterende oppløsning omrøres i 12-18 timer ved romtemperatur. Det konsentreres under redusert trykk, og den resulterende rest fordeles mellom CH2C12 (100 ml) og H20 (100 ml). Vannlaget ekstraheres med CH2C12 (3 x 100 ml), de kombinerte organiske lag tørkes over MgS04, det filtreres og konsentreres under redusert trykk, hvorved man får råproduktet som en lys olje. Dette produktet føres videre uten rensing til det neste trinn.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C29H43N203SiCl2 ] + : 565,2410, funnet: 565,2410.
Trinn 4 : 3-( 3, 4- diklorfenyl)- l- hydroksy- 5-( 4- hydroksy- 4- feny1-1- piperidinvl)- 2- pentanon- 0- metyloksim En oppløsning av råoksimet fra trinn 3 (< 12,3 mmol) i THF (400 ml) behandles med TBAF (15,4 ml, 15,4 mmol, 1 M i THF) ved 0 °C. Oppløsningen omrøres i 2 timer. Reaksjonen stanses med vann, og vannfasen ekstraheres med EtOAc (3 x 100 ml). De kombinerte organiske lag tørkes over MgS04, det filtreres og konsentreres under redusert trykk, hvorved råproduktet fås som en gul olje. Det renses ved hjelp av silikagelkromatografi (kolonne: 7,5 cm x 20 cm, kolonnen pakkes i CH2Cl2, og det elueres under anvendelse av en gradient av 100 % CH2C12 til 5 % CH30H(NH3)/CH2C12), hvorved man får 16 g (29,9 mmol, 75 % fra eksempel CAA2) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C23H29N203C12] + : 451,1555, funnet: 451,1553.
Trinn 5: 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 1-\( 2 , 4- difluorfenyl) metoksy1- 5-( 4- hydroksy- 4- fenyl- l- piperidinyl)- 2- pentanon- 0-metyloksim
En oppløsning av hydroksyoksimet (200 mg, 0,44 mmol) fra trinn 4 i DMF ved 0 °C behandles med NaH (12 mg,
0,48 mmol). Den resulterende blanding omrøres i 30 minutter ved 0 °C. Det tilsettes 2,4-difluorbenzylbromid (60 pl,
0,465 mmol) i én porsjon, og kjølebadet fjernes. Reaksjonsblandingen omrøres i 12-18 timer ved romtemperatur. Reaksjonen stanses med H20, og det ekstraheres med EtOAc (3 x 30 ml). De kombinerte .organiske lag tørkes over MgS04, det filtreres og konsentreres under redusert trykk, hvorved man får råforbin-delsen som en gul olje. Det renses ved hjelp av silikagel-kromatograf i (kolonne: 2,5 cm x 15 cm, kolonnen pakkes i 50 % EtOAc/heksan, og det elueres under anvendelse av en gradient av 50-100 % EtOAc/heksan), hvorved man får 128 mg (0,22 mmol, 50 %) av tittelforbindelsen som en lys olje.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [ C30H33N2O3Cl2F2 ] +: 577,1836, funnet: 577,1832.
Eksemplene 22A-22AL vist i den følgende tabell fremstilles fra produktet ifølge eksempel 22, trinn 4, ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet for eksempel 22, trinn 5, under anvendelse av det passende halogenid:
Eksempel 22AH
Ved å anvende 2-acetoksy-l-brom-l-fenyletan som halogenidet, fremstilles l-(acetyloksy)-3-(3,4-diklorfenyl)-5-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-0-metyloksim.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C25H31N204C12] + : 493,1661, funnet: 493,1652.
Eksempel 22AI
Ved å anvende a-metylbenzylbromid som halogenidet, fremstilles 3-(3,4-diklorfenyl)-5-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl )-1-(1-fenyletoksy)-2-pentanon-0-metyloksim.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C21H27N203C12] + : 555,2181, funnet: 555,2181.
Eksempel 22AJ
Ved å anvende cinnamoylbromid som halogenidet, fremstilles 3-(3,4-diklorfenyl)-1-[3-fenyl-2-propenyloksy]-5-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon-0-metyloksim.
Massespektrum (FAB): 567.
Eksempel 2 3
Produktet fra eksempel 22, trinn 4 (0,203 g, ) i THF (5 ml) ved 0 °C behandles med 1-fenyl-5-merkaptotetrazol (0,16 g), det omrøres i 30-40 minutter, og blandingen tilsettes til en oppløsning av DEAD (142 pl) og Ph3P (0,236 g) i THF (2,5 ml), også ved 0 °C. Den kombinerte blanding omrøres i 30 minutter, og oppløsningsmidlet avdampes under redusert trykk. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med blandinger av NH3/MeOH/CH2Cl2, hvorved man får tittelforbindelsen (0,038 g).
Analyse: beregnet for C30<H>32<N>6O6Cl2S»H2O:
C 57,23, H 5,44, N 13,25,
funnet: C 57,70, H 5,17, N 12,91.
Ved å anvende produktet fra eksempel 22, trinn 4, som utgangsmateriale ved fremgangsmåten ifølge eksempel 23, fremstilles eksemplene 23A og 23B under anvendelse av henholdsvis 4,6-dimetylpyrimidin-2-tiol og ftalimid:
Eksempel 23A: HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [<C>29<H>35<N>402SC12]<+>: 573,1858, funnet: 573,1845.
Eksempel 23B: HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C31<H>32<N>304C12]<+>: 580,1770, funnet: 580,1771.
Eksempel 24
Produktet fra eksempel 22, trinn 4 (0,18 g), behandles med HOBT (54 mg) og 3,5-bistrifluorbenzosyre (0,13 g) i
CH2C12 (40 ml) ved 0 °C. Til den avkjølte blanding tilsettes DEC (76 mg), og det omrøres i ytterligere 18 timer. Oppløs-ningen vaskes med H20 (20 ml), det organiske lag tørkes over MgS04, det filtreres og inndampes, hvorved man får et skum. Råproduktet renses ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med blandinger av NH3/MeOH/CH2Cl2, hvorved man får tittelforbindelsen (0,18 g).
Analyse: beregnet for C32<H>30<N>2<O>4Cl2F6«l,5 H20:
C 53,49, H 4,63, N 3,90,
funnet: C 53,39, H 4,31, N 3,78.
Eksempel 25
Trinn 1:
Produktet fra eksempel 22, trinn 4 (1,8 g), og TFA (0,31 pl) tilsettes til o-jodoksybenzosyre (2,24 g) i DMSO (20 ml). Blandingen omrøres i 2 timer, og det tilsettes is/H20 (50 ml), konsentrert NH4OH-oppløsning (5 ml) og EtOAc (50 ml).
Blandingen omrøres og filtreres for å fjerne faste stoffer.
, Den faste rest vaskes med H20 (2 x 20 ml) og EtOAc (2 x
20 ml). Filtratene slås sammen, det organiske lag fraskilles
og vaskes med H20 (2 x 25 ml), det tørkes over MgS04, filtreres_og inndampes, hvorved man får 3-(3,4-diklorfenyl)-5-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-(2-metoksyimino)pentanal
(1,8 g) som et skumaktig, fast stoff.
Massespektrum (FAB): 449.
Trinn 2:
Produktet fra trinn 1 (0,2 g) i CF3CH2OH (5 ml) behandles med 3 Å molekylsikter (1,0 g) og 3,5-bistrifluor-metylbenzylamin (0,14 g). Blandingen omrøres i 90 minutter, og det tilsettes NaBH3CN (0,12 g) . Etter 18 timer filtreres reaksjonsblandingen gjennom en pute av celitt. Celitten skylles med MeOH (10 ml), og de kombinerte filtrater inndampes. Resten fordeles mellom CH2C12 (15 ml) og 20 % KOH
(15 ml). Det organiske lag fraskilles, og vannlaget ekstraheres med CH2C12 (2 x 20 ml). De organiske ekstrakter slås sammen, tørkes over MgS04, filtreres og inndampes, hvorved man får et fast stoff. Råproduktet renses ved hjelp av silikagel-kromatograf i under eluering med NH3/MeOH/CH2Cl2-blandinger, hvorved man får tittelforbindelsen (0,1 g).
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C32H34N306C12F6] + : 676,1932, funnet: 676,1940.
Eksempel 25A
3-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-( 4- hydroksy- 4- fenyl- l- piperidinyl)- 1-r r( 2- metoksyfenyl) metyllaminol- 2- pentanon- 0- metyloksim
Ved å anvende produktet fra eksempel 25, trinn 1, som utgangsmateriale, fremstilles forbindelsen ifølge eksempel 25A under anvendelse av 2-metoksybenzylamin ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 25, trinn 2.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [ C31H37N303C12]+: 570,2290, funnet: 570,2291.
Eksempel 2 6
Produktet fra eksempel 25A (50 mg) i CH2Cl2 (5 ml) behandles med HOBT (12,4 mg) og AcOH (1 ml), og det avkjøles til 0 °C. Til den kalde oppløsning tilsettes DEC (1,76 mg), og det omrøres i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen vaskes med 10 % NH4OH-oppløsning (3 ml). Vannlaget ekstraheres på nytt med CH2C12 (3x3 ml), de organiske deler slås sammen, det tørkes over MgS04, filtreres og inndampes, hvorved man får et fast stoff. Råproduktet renses ved hjelp av silikagel-kromatograf i under eluering med NH3/MeOH/CH2Cl2-blandinger, hvorved man får tittelforbindelsen (0,042 g).
Analyse: beregnet for C33H39N3O4Cl2»0, 5 H20:
C 63,76, H 6,49, N 6,76,
funnet: C 63,83, H 6,85, N 6,95.
Eksempel 27
Produktet erholdt i fremstilling 5A behandles på en lignende måte som fremgangsmåtene beskrevet i fremstilling 4 og eksempel 1, hvorved man får det ønskede produkt.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C33<H>36N302C12F6]<+: >690,2089, funnet: 690,2085.
Eksempel 28
Produktet fra fremstilling 9 oppløses i vannfritt CH30H, det filtreres 0,82 g (4,6 mmol) 4-fenyl-4-hydroksy-piperidin og 1,1 g MgS04 og omrøres i 30 minutter ved romtemperatur. Det tilsettes NaCNBH3 (0,40 g, 6,38 mmol) og om-røres ved romtemperatur under N2 i 15 timer. Det filtreres og inndampes_under vakuum. Resten fordeles mellom CH2Cl2 (150 ml) og H20. Det organiske lag vaskes med saltoppløsning, tørkes
(MgS04), filtreres og inndampes under vakuum (1,90 g). Det renses ved hjelp av hurtigkromatografi (50 g Si02, elueringsmiddel: heksan:EtOAc (70:30)), hvorved man får 1,06 g (61,63 %) av det krystallinske hemihydrat av tittelforbindelsen, smp. 115-118 °C.
FAB-MS: m/z 675 ( [ C33H3435C12F6N202+H ] +, 100 %), maleathemihydrat, smp. 56-60 °C.
Ved å anvende det passende aldehyd fra fremstilling 9 og det passende amin i fremgangsmåten ifølge eksempel 28, fås forbindelsene vist i den følgende tabell: Eksempel 29
Trinn 1:
Produktet fra fremstilling 3 (0,469 g) i en oppløs-ning av THF (1 ml) og DMF (1 ml) ved 0 °C behandles med NaH (50 mg), det omrøres i 15 minutter og tilsettes så benzyl-bromid (0,145 ml). Den resulterende blanding omrøres i 18 timer, oppløsningsmidlet avdampes under redusert trykk, og resten fordeles mellom CH2C12 (50 ml) og H20 (50 ml). Det organiske lag fraskilles, vaskes med saltoppløsning (50 ml), tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Produktet renses ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med NH3/MeOH/CH2Cl2-blandinger, hvorved man får a-[[fenylmetoksy]-metyl]-p-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinol (0,2 g).
Trinn 2:
Produktet fra trinn 1 (0,1 g) oksideres i henhold til fremgangsmåten ifølge fremstilling 4, hvorved man får 1-[[fenylmetoksy]metyl]-3-(3,4-diklorfenyl)-5-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl)-2-pentanon (0,178 g).
Trinn 3:
Produktet fra trinn 2 (0,16 g) behandles med o-metoksylamin-HCl som ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1, hvorved man får tittelforbindelsen (0,14 g).
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C30<H>35N2O3Cl2]<+>: 541,2025, funnet: 541,2018.
Ved å anvende produktet fra fremstilling 3 og det passende halogenid, fremstilles forbindelsene ifølge eksemplene 29A-29K vist i de etterfølgende tabeller under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 29: Eksempel 30
Trinn 1:
Ved å anvende fremgangsmåten ifølge eksempel 29, og erstatte 0-metoksylamin-HCl med hydroksylamin i trinn 3, fås 1-[[(3,5-dimetoksyfenyl)metoksy]metyl]-4-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl )-2-pentanonoksim.
Trinn 2:
Produktet fra trinn 1 (0,40 g) i DMF (10 ml) ved 0 °C behandles med NaH (55 mg) og så med metylbromacetat (0,115 g). Blandingen omrøres og får varmes opp til romtemperatur i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen fordeles mellom EtOAc (50 ml) og H20 (15 ml). Det organiske lag fraskilles, vaskes med H20
(2 x 15 ml), tørkes over MgS04, filtreres og inndampes. Resten renses ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med blandinger av NH3/MeOH/CH2Cl2, hvorved man får metyl-2-[[[2-(3,4-diklorfenyl)-1-[[(3,5-dimetoksyfenyl)metoksy]metyl]-4-(4-hydroksy-4-fenyl-l-piperidinyl)butyliden]amino]oksy]acetat (0,32 g).
Trinn 3
Produktet fra trinn 2 behandles med 4 % NH3/CH3OH
(10 ml) i en lukket flaske, og det omrøres i 3 dager ved romtemperatur. Oppløsningen inndampes til tørrhet, og det renses ved hjelp av silikagelkromatografi under eluering med blandinger av NH3/MeOH/CH2Cl2, hvorved man får tittelforbindelsen (0,25 g).
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C33H39N306C12 ] +: 644,2294, funnet: 644,2282.
Eksempel 31
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 8, behandles ketonet fra fremstilling 4 med dietylmetylfosfonoacetat, hvorved man får tittelforbindelsen som en E/Z-blanding.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C34H34C12F6N04] +: 704,1769, funnet: 704,1757.
Eksempel 32
En suspensjon av (CH3OCH2)Ph3PBr (0,21 g, 0,6 mmol) i tørt THF (10 ml) behandles med NaN(TMS)2 (0,6 ml av en 1,0 M oppløsning i THF) ved 0 °C. Etter 30 minutter tilsettes produktet fra fremstilling 4 (0,05 g, 0,08 mmol) i tørt THF
(5 ml), og reaksjonsblandingen varmes sakte opp til romtemperatur i løpet av 1 time. Det omrøres i 3 timer ved romtemperatur, og reaksjonen stanses ved tilsetning av vann. Det ekstraheres med CH2C12 (3 x 25 ml). De kombinerte organiske lag vaskes med saltoppløsning, tørkes (Na2S04) og konsentreres. Råmaterialet renses på to preparative TLC-plater (20 x 20 cm, 0,05 mm tykkelse) under eluering med CH2C12 og CH3OH mettet med ammoniakk (98:2), etterfulgt av ny eluering med heksan og 2-propanol (90:10), hvorved man får produktet (24 mg, 47 %) som et hvitt, klebrig skum (E/Z-blanding).
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C33H34C12F6N03] +: 676,1821,_funnet: 676,1834.
Ved å anvende de passende alkylsubstituerte Wittig-reagenser (alkyl-PPh3Br) i fremgangsmåten ifølge eksempel 32, fremstilles de følgende forbindelser: Eksempel 33
Produktet fra eksempel 31 (0,69 g, 0,98 mmol) i tørt CH2C12 (30,0 ml) ved 0 °C behandles med en oppløsning av DIBAL-H (3,9 ml av en 1 M oppløsning i CH2C12). Det varmes opp til romtemperatur og omrøres i 15 minutter. Reaksjonen stanses ved sakte å tilsette mettet, vandig Na2S04. Det fortynnes med vann og ekstraheres med CH2C12 (3 x 50 ml), vaskes med salt-oppløsning, tørkes (Na2S04) og konsentreres. Råmaterialet renses på en hurtigkolonne (100 g Si02, elueringsmiddel: CH2C12:CH30H mettet med ammoniakk, 95:5), hvorved man får det ønskede produkt som et hvitt pulver (0,52 g, 79 %).
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [ C33H34C12F6N03 ] +:. 676,1820, funnet: 676,1815.
Eksempel 34
Produktet fra eksempel 33 (0,5 g, 0,7 mmol) i tørt THF (20 ml) behandles med NaH (0,28 g av en 60 % dispersjon i mineralolje, 7 mmol) og eddiksyreanhydrid (0,36 g, 3,5 mmol) ved romtemperatur, og det omrøres i 18 timer. Det avkjøles til 0 °C og behandles med CH2C12 (50 ml) og vann (10 ml). Det organiske lag vaskes med vann, tørkes (Na2S04) og konsentreres. Råmaterialet renses på en hurtigkolonne (Si02, det elueres med CH2Cl2:CH3OH mettet med ammoniakk, 95:5), hvorved man får det ønskede produkt som et hvitt skum (0,42 g, 79 %).
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C35H36C12F6N04] + : 718,1926, funnet: 718,1922.
Ved å anvende produktet fra eksempel 33 som utgangsmateriale og den passende elektrofil i fremgangsmåten ifølge eksempel 34, fremstilles de følgende forbindelser:
Eksempel 34A
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C37H39C12F6N05 ] +: 762,2188, funnet: 762,2185.
Eksempel 34B
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C36H36C12F6N04] + : 730,1926, funnet: 730,1925.
Eksempler 35, 35A, 35B, 35C
Ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet nedenunder, ble forbindelser med den følgende strukturformel fremstilt, hvor definisjonene av A er vist i tabellen nedenunder:
Eksempel 35
Produktet fra eksempel 34 (0,8 g, 0,11 mmol) i THF/H20 (5:2, 4 ml) behandles med NaN3 (0,036 g, 5 mmol) og Pd(PPh3)4 (0,013 g, 0,01 mmol), og det varmes opp til refluks i 1 time. Det avkjøles til romtemperatur og fortynnes med Et20 (10 ml). Det organiske lag fraskilles, og vannlaget ekstraheres med ytterligere Et20 (2 x 5 ml). De kombinerte organiske lag vaskes med saltoppløsning, tørkes (Na2S04) og konsentreres. Råmaterialet renses på en hurtigkolonne (Si02, det elueres med CH2C12:CH30H mettet med ammoniakk, 95:5), hvorved man får det ønskede produkt som et hvitt, klebrig skum (0,039 g, 51 %).
Eksempel 35A
Produktet fra eksempel 35 (0,21 g, 0,3 mmol) i THF (20 ml) behandles med Ph3P (0,095 g, 0,36 mmol) og vann (0,25 ml) ved romtemperatur, og det omrøres i 2 timer. Ytterligere Ph3P (0,1 g) tilsettes, og det omrøres i 30 minutter. Det konsentreres, og råproduktet renses på en hurtigkolonne (Si02, det elueres med CH2C12:CH30H mettet med ammoniakk, 90:10), hvorved man får det ønskede produkt som et mørkt skum (0,11 g, 50 %).
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C33H35C12F6N202 ]+: 675,1980, funnet: 675,1979.
Eksempel 35B
Produktet fra eksempel 34 som utgangsmateriale og dimetylamin anvendes i fremgangsmåten ifølge eksempel 35 med THF som oppløsningsmiddel, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 35C
Produktet fra eksempel 34 som utgangsmateriale og dietanolamin anvendes i fremgangsmåten ifølge eksempel 35 med THF som oppløsningsmiddel, hvorved man får det ønskede produkt.
Eksempel 36
Produktet fra eksempel IA (0,036 g, 0,05 mmol) behandles med CH3I (1 ml) ved romtemperatur og plasseres i kjøleskapet i 18 timer. Overskudd av CH3I fjernes under en N2-strøm. Resten oppløses i CH3OH, og vann tilsettes inntil opp-løsningen er turbid. Når krystaller er blitt dannet, fjernes oppløsningsmidlet med en pipette. Krystallene vaskes med vann, og det pumpes tørt, hvorved man får produktet som et hvitt, fast stoff (0,031 g, 78 %).
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C32H33C12F6N203] + : 677,1772, funnet: 677,1765.
Eksempler 37- 37E
Ved å anvende produktet fra eksempel IA i fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 idet det omsettes med henholdsvis 4-brombutyronitril, 5-bromvaleronitril og 6-brom-kapronitril, ble produktene fra eksemplene 37-37B erholdt; etterfølgende behandling med hydroksylamin, som beskrevet i eksempel 11, resulterte i forbindelsene 37C-37E. Eksempel 38
Trinn 1:
En oppløsning av CH3P(0)(OCH3)2 (<0,>55 g, 4,4 mmol) i tørt THF (10 ml) avkjøles til -78 °C, og n-BuLi (2,75 ml av en 1,6 M oppløsning i heksaner) tilsettes dråpevis. Det omrøres i 45 minutter ved -78 °C, og en oppløsning av 4-(3,4-diklorfenyl)glutarsyreanhydrid (0,52 g, 2 mmol) i tørt THF (5 ml) tilsettes. Det omrøres i 2 timer ved -78 °C, og reaksjonen stanses ved tilsetning av 1 N HC1 (15 ml). Det ekstraheres med EtOAc (3 x 25 ml), de kombinerte organiske lag vaskes med saltoppløsning, det tørkes (Na2S04) og konsentreres. Råmaterialet renses på en hurtigkolonne (100 g Si02, det elueres med EtOAc:CH3OH:HOAc, 90:10:2), hvorved man får en olje (0,55 g, 75 %).
Trinn 2:
K2C03 (1,0 g, 7,2 mmol) tilsettes til en oppløsning av produktet fra trinn 1 (2,0 g, 5,2 mmol) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzaldehyd (1,9 g, 7,9 mmol) i tørt CH3CN (60 ml) ved romtemperatur. Det omrøres i 5 timer, og den urensede reaksjonsblanding filtreres gjennom filterpapir. Den urensede reaksjonsblanding konsentreres og renses gjennom en hurtigkolonne (Si02, det elueres med EtOAc:CH3OH:HOAc, 90:10:2), hvorved man får et hvitt, fast stoff (2,0 g, 77 %).
Trinn 3:
Produktet fra trinn 2 (5,8 g, 11,6 mmol) omsettes med H2-gass (ballong) i nærvær av 10 % Pd/C (0,58 g, 10 vekt%) i 3 timer ved romtemperatur. Den urensede reaksjonsblanding sendes gjennom en liten pute silikagel under eluering med EtOAc, hvorved man får 3,7 g produkt (64 %) som skal anvendes direkte i det neste trinn.
Trinn 4:
En avkjølt (0 °C) oppløsning av 4-fenyl-4-hydroksy-piperidin (1,6 g, 8,9 mmol) i DMF (50 ml) behandles med 4-metylmorfolin (0,89 g, 8,9 mmol), HOBT (1,0 g, 7,4 mmol) og produktet fra trinn 3 (3,7 g, 7,4 mmol). Det omrøres ved 0 °C i 30 minutter og romtemperatur i 6 timer. Resten konsentreres og fortynnes med 1:1 vann:EtOAc (200 ml). Det organiske lag vaskes med saltoppløsning, tørkes (Na2S04) og konsentreres. Det urensede reaksjonsprodukt renses på en hurtigkolonne (Si02, det elueres med EtOAc:heksan, 4:5), hvorved man får et hvitt skum (1,45 g, 35 %).
Trinn 5:
En oppløsning av produktet fra trinn 4 (0,5 g,
0,75 mmol) i pyridin (30 ml) behandles med CH30NH2»HC1 (0,1 g, 1,2 mmol), og det varmes opp til 60 °C i 1,5 time. Resten konsentreres og renses på en hurtigkolonne (Si02, det elueres med CH2C12:CH30H mettet med ammoniakk, 95:5), hvorved man får tittelforbindelsen (0,52 g, 99 %) som et hvitt, fast stoff og en blanding av E- og Z-oksimisomerer.
Trinn 6:
En oppløsning av produktet fra trinn 5 (0,2 g,
0,29 mmol) i CH2C12 (15 ml) ved 0 °C behandles med DIBAL-H
(64 ul av en 1 M oppløsning i CH2C12). Etter 10 minutter stanses reaksjonen ved tilsetning av mettet, vandig Na2S04, reaksjonsblandingen tørkes ved tilsetning av fast Na2S04 og konsentreres. Råmaterialet renses på to preparative TLC-plater under eluering med CH2C12:CH30H mettet med ammoniakk i forholdet 95:5, hvorved man får tittelforbindelsen (0,027 g, 14 %, av oksimisomer A og 0,046 g, 24 %, av oksimisomer B).
Isomer A: HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [<C>33H35C12F6N202]<+>: 675,1980, funnet: 675,1986.
Isomer B: HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [<C>33H35C12F6N202]<+>: 675,1980, funnet: 675,1986.
Eksempel 39
Forbindelsene beskrevet i eksemplene 39-39N fremstilles på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 20 under anvendelse av det passende oksim og det passende amin:
Eksempler 40 og 40A
Eksempel 40
R<2> er -C(0)NH2.
Produktet fra fremstilling 4 (52 mg) i EtOH (1,5 ml) kokes under tilbakeløpskjøling med semikarbazid-HCl (75 mg) og KOAc (75 mg) i 1 time. Den resulterende blanding ekstraheres med vann, NaHC03 og CH2C12, det organiske lag tørkes og inndampes, hvorved man får et hvitt skum.
Molekylvekt (FAB, M+H<+>) m/e 705.
Eksempel 4OA
R<2> er -C(0)CH3.
_Produktet fra fremstilling 4 (42 mg) i EtOH (1,5 ml) kokes under tilbakeløpskjøling med acetylhydrazid (80 mg) og
HOAc (25 mg) i 1 time. Det ekstraheres som i eksempel 40, og produktet isoleres ved hjelp av preparativ TLC på silikagel under eluering med CH2C12:CH30H (12:1), hvorved man får den ønskede forbindelse som et skum.
Molekylvekt (FAB, M+H<+>) m/e 704.
Eksempel 41
Trinn 1: 3-( 3, 4- diklorfenyl) dihydro- 2( 3H) furanon
[ (CH3)3Si]2NLi (230 ml 1,0 M i THF) under N2 varmes opp til 45 °C, og 3,4-diklorfenyleddiksyremetylester (40 g, 0,183 mol) oppløst i 60 ml tørt THF tilsettes dråpevis i løpet av 2 timer. Oppløsningen omrøres ved 45 °C i ytterligere 2,5 timer. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur, det tilsettes en tørr THF-oppløsning (30 ml) av THP-beskyttet Br-(CH2)2-OH dråpevis i løpet av 1 time, og oppløsningen omrøres i 24 timer. Oppløsningen avkjøles i et isbad, og reaksjonen stanses ved dråpevis tilsetning av 250 ml 1,0 M vandig HC1. Oppløsningen ekstraheres med Et20, det organiske lag vaskes to ganger med 1,0 M vandig HC1, så med vann, og det tørkes over vannfritt Na2S04. Oppløsningsmidlet fjernes, resten oppløses i CH3OH, og det tilsettes 0,5 g pTSA. Oppløsningen omrøres ved romtemperatur over natten, oppløsningsmidlet fjernes, CH30H (500 ml) tilsettes, og det omrøres i 6 timer. Oppløsnings-midlet fjernes igjen, det tilsettes mer CH30H (500 ml), om-røres over natten, og oppløsningsmidlet fjernes. Den resulterende olje oppløses i CH2C12 (1200 ml), det vaskes to ganger med mettet, vandig NaHC03, så med vann og tørkes over vannfritt Na2S04. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Reaksjonsblandingen renses ved hjelp av hurtigkromatografi (Si02) under anvendelse av EtOAc:heksaner (3:7) som elueringsmiddel .
Utbytte: 22 g. Cl-MS: 231 (100 %), 233 (65 %).
Trinn 2 : a -( 2- brometyl) - 3, 4- diklorfenyleddiksyre
Produktet fra trinn 1 (21,25 g, 91,96 mmol) behandles ved romtemperatur med 130 ml HOAc mettet med HBr-gass. Det om-røres ved romtemperatur i 2 dager, så helles det over i 800 ml isvann med omrøring. Den resulterende gummi lagres i en fryser i 2 dager, og så dekanteres væsken fra den størknede gummi. Det faste stoff tritureres, filtreres, vaskes med vann og lufttørkes.
Utbytte: 26,2 g (smp. = 80-81 °C).
Trinn 3: a -( 2- brometyl)- 3, 4- diklorfenyleddiksyreklorid
Produktet fra trinn 2 (8,1 g, 25,9 6 mmol) oppløses i 20 ml tørt CH2C12. Oksalylklorid (8,1 g, 62,3 mmol) tilsettes, etterfulgt av 50 pl tørt DMF, og oppløsningen varmes opp til refluks i 3 timer. Oppløsningen avkjøles til romtemperatur, og oppløsningsmidlet og overskuddet av reagens fjernes under anvendelse av redusert trykk.
Utbytte: 8,2 g (IR: 17 85 cm-<1>).
Trinn 4: 5- brom- l- diazo- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 2- pentanon
En oppløsning av diazometan fremstilles fra 15 g MNNG ved omsetning med 45 ml 40 % KOH toppet med 150 ml Et20, og det avkjøles i et isbad. En Et20-oppløsning (40 ml) tilsettes til produktet fra trinn 3 (8,2 g, 24,8 mmol) i små volumer, oppløsningen omrøres i isbadet i 15 minutter og varmes så opp til refluks i 30 minutter. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Den resulterende blanding renses ved hjelp av hurtigkromatografi på silikagel under anvendelse av CH2C12 som elueringsmiddel.
Utbytte: 7,0 g (IR: 2100 cm-<1>, 1630 cm-<1>).
Trinn 5 : l- diazo- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 5-( 4- hydroksy- 4- fenyl)- 1-piperidinyl)- 2- pentanon
Produktet fra trinn 4 (3,93 g, 11,7 mmol) oppløses i 50 ml tørt EtOAc. 4-hydroksy-4-fenyl)-1-piperidin (2,55 g, 14,4 mmol) tilsettes, etterfulgt av tørt Et3N (13,3 ml). Det varmes opp under N2 ved 60-65 °C i 28 timer. Det avkjøles til romtemperatur, det faste stoff filtreres og vaskes med EtOAc. Filtratet tilføres en silikagelkolonne, og kolonnen elueres med 1,5 % CH3OH(NH3)/EtOAc.
Utbytte: 2,34 g, Cl-MS: m/e = 432 (M+H<+>, 35C1+37C1-isotop).
Trinn 6: 3-( 3, 4- diklorfenvl)-!-[( 3 , 5- dimetvlfenyl) metoksy1- 5-( 4- hydroksy- 4- fenyl)- 1- piperidinyl)- 2- pentanon
3,5-dimetylbenzylalkohol (1,32 g, 9,71 mmol) oppløses i 4,0 ml tørt CH2C12, og det tilsettes BF3-eterat (0,44 ml, 3,5 6 mmol). En tørr CH2Cl2-oppløsning (2,0 ml) av produktet fra trinn 5 (0,7 g, 1,62 mmol) tilsettes dråpevis ved romtemperatur under N2 i løpet av et tidsrom på 4,5 timer. Blandingen omrøres ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter, og så stanses reaksjonen med vann (6,0 ml), etterfulgt etter 10 minutters omrøring av Et3N (2,0 ml). Det omrøres i 15 minutter, og så fortynnes det med 90 ml CH2C12. Det organiske lag vaskes med vann og tørkes over vannfritt Na2S04. Reaksjonsblandingen renses ved hurtigkromatografi (Si02), eluering av kolonnen først med 30 % EtOAc/heksaner, så etter eluering av overskuddet av 3,5-dimetylbenzylalkoholen endres elueringsmidlet til 40 % EtOAc/heksaner.
Utbytte: 0,435 g. HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [<C>31<H>36N03C12]<+>: 540,2072, funnet: 540,2075.
Trinn 7:
Metoksylamin-HCl (75 mg, 0,9 mmol) tilsettes til produktet fra trinn 6 (0,32 g, 0,59 mmol) oppløst i 3,0 ml tørt pyridin. Oppløsningen varmes opp under N2 ved 60-65 °C i 90 minutter, og så fjernes pyridinet under vakuum. Reaksjonsblandingen renses ved hjelp av preparativ TLC idet silika-platene elueres med EtOAc:heksaner:CH30H(NH3) (25:75:2,5). Tittelforbindelsen ekstraheres med MeOH(NH3):EtOAc (5:95).
Utbytte: 0,209 g. HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [<C>32<H>39N203C12]<+>: 569,2338, funnet: 569,2335.
Eksempler 41A-41P fremstilles fra produktet fra eksempel 41, trinn 5, ved omsetning med egnede alkoholer eller merkaptaner under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet for eksempel 41, trinn 6. De resulterende ketoner omsettes med metyloksimhydroklorid under anvendelse av en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 41, trinn 7.
Eksempel 42
Trinn 1: Metyl- 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 3- r2-( etoksykarbonvl)- 2 -
( 1, 3- ditiolanyl) lpropanoat
[ (CH3)3Si]2NLi (171,0 ml 1,0 M oppløsning, 0,171 mol) oppløses i tørt THF (170 ml), det avkjøles til -78 °C under N2, etyl-1,3-ditiolan-2-karboksylat (33,2 g, 0,186 mol) i tørt THF (120 ml) tilsettes dråpevis, og det omrøres ved -78 °C i 20 minutter. Metyl-3,4-diklorcinnamat (34,8 g, 0,150 mol) i DMPU (180 ml) tilsettes dråpevis. Det omrøres ved -78 °C i 5 timer. CH30H (30 ml) tilsettes, det varmes opp til -30 °C, og mettet, vandig NH4C1 (500 ml) og vann (500 ml) tilsettes. Det ekstraheres med EtOAc (3 x 400 ml), kombinerte organiske ekstrakter tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (2,5 1 hurtigsilikagel, elueringsmiddel: 5 % EtOAc-heksan, så 15 % EtOAc-heksan). De passende fraksjoner slås sammen og konsentreres, hvorved man får 53,6 g (0,131 mol, 87 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
MS (FAB): m/e 409 (M+l).
Trinn 2: 2 - 1 hvdroksvmetvl)- 2 -\ 3- r 3-( 3, 4- diklorfenyl) - 1-hvdroksyIpropyl1- 1, 3- ditiolan
Produktet (75,10 g, 0,183 mol) fra trinn 1 oppløses i tørt THF (700 ml), det avkjøles til 0 °C under N2, tilsettes LiAlH4 (275 ml 1,0 M i Et20, 0,275 mol) dråpevis og omrøres ved 0 °C i 30 minutter og så ved 2 3 °C i 16 timer. Vann (10 ml) tilsettes dråpevis, etterfulgt av 25 vekt% NaOH
(10 ml). Det fortynnes med CH2C12 (500 ml) og filtreres gjennom celitt. Celitt ekstraheres med CH2C12 via en Soxhlet-ekstraktor. Kombinerte organiske oppløsninger konsentreres og tritureres med heksan, hvorved man får 56,8 g (0,167 mol, 92 %) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (smp. = 122-124 °C).
MS (FAB): m/e 339 (M+l).
Trinn 3: 2-( hvdroksvmetvl)- 2- r 3- r 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 1- f dimetyl-( 1, 1- dimetyletyl) silyloksvlIpropyl1- 1, 3- ditio-lan
Produktet (67,80 g, 0,200 mol) fra trinn 2 oppløses i tørt THF (1300 ml), det tilsettes Et3N (30,30 g, 41,8 ml, 0,300 mol) og dimetylaminopyridin (4,90 g, 0,040 mol) og av-kjøles til 0 °C under N2. t-butyldimetylsilylklorid (36,14 g, 0,240 mol) i tørt THF (200 ml) tilsettes dråpevis. Det varmes sakte opp til 23 °C og omrøres i 72 timer. Vann (1000 ml) tilsettes, det ekstraheres med EtOAc, kombinerte organiske ekstrakter tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (2,0 1 hurtigsilika, elueringsmiddel 1:2 EtOAc:heksan). De korrekte fraksjonene slås sammen og konsentreres, hvorved man får 89,4 g (0,197 mol, 99 %) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
MS (FAB): m/e 453 (M+l).
Trinn 4 : 2- r\ 3, 5- bis( trifluormetyl) fenylImetoksymetyl1— 2— f 3—
r 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 1- r dimetyl-( 1, 1- dimetyletyl)-silyloksvlIpropyl1- 1, 3- ditiolan
Produktet (89,40 g, 0,197 mol) fra trinn 3 oppløses i tørt THF (1 1), det avkjøles til 0 °C under N2, tilsettes [ (CH3)3Si]^NK (434 ml 0,5 M oppløsning, 0,217 mol) dråpevis. 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid (75,65 g, 45,2 ml, 0,246 mol) tilsettes, det omrøres ved 0 °C i 30 minutter og varmes så sakte opp til 2 3 °C. Det kokes under tilbakeløps-kjøling i 16 timer og avkjøles så til 23 °C. Mettet, vandig NH4C1 (500 ml) og vann (500 ml) tilsettes, det ekstraheres med EtOAc, kombinerte organiske ekstrakter tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (3,0 1 hurtigsilika, elueringsmiddel: 10 % CH2Cl2-heksan, 20 % CH2Cl2-heksan, så 25 % CH2Cl2-heksan). Korrekte fraksjoner slås sammen og konsentreres, hvorved man får 105,5 g (0,155 mol,
79 %) av en gul olje.
MS (FAB): m/e 547 (M+l).
Trinn 5: 2-( hvdroksvmetvl)- 2- r 3- r 3-( 3, 4- diklorfenyl)- 1- rdimetyl- ( 1, 1- dimetyletyl) silyloksy1Ipropyl1- 1, 3- ditio-lan
Produktet (80,30 g, 0,118 mol) fra trinn 4 oppløses i CH3CN (750 ml), og det tilsettes 48 % vandig HF (55,2 ml,
1,53 mol), det omrøres ved 23 °C i 16 timer, konsentreres og tilsettes vann (300 ml). 2,0 N NaOH tilsettes inntil pH er 3-4, og så tilsettes mettet, vandig NaHC03. Det ekstraheres med CH2C12, de kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet, vandig NaCl, tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres, hvorved man får 66,7 g (0,118 mol, 100 %) av en gul olje.
Trinn 6: 1- r T 3, 5- bis( trifluormetyl) fenyllmetoksy1- 3-( 3, 4- di-klorf enyl )- 5- hydroksy- 2- pentanon
Produktet (99,8 g, 0,176 mol) fra trinn 5 oppløses i THF (1000 ml) og vann (105 ml), det tilsettes CaC03 (44,10 g, 0,440 mol), omrøres i 5 minutter, og så tilsettes Hg(C104)2 (159,7 g, 0,352 mol) i vann (185 ml) dråpevis. Den resulterende hvite utfelling omrøres ved 23 °C i 5 timer, det filtreres, det faste stoff vaskes med vann og EtOAc. Filtratlagene atskilles, og det ekstraheres med EtOAc. Kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet, vandig NaCl, tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres, hvorved man får 86,1 g (0,176 mol, 100 %) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS (FAB): m/e 471 (M+l - H20).
Trinn 7 : 1-\ f 3, 5- bis( trifluormetyl) fenyl1metoksy1- 3-( 3, 4- di-klorf enyl )- 5- hvdroksy- 2- pentanon- 0- metyloksim
Produktet (86,1 g, 0,176 mol) fra trinn 6 oppløses i EtOH (840 ml) og vann (165 ml), og det tilsettes CH3C02Na (72,2 g, 0,881 mol) og CH30NH2-HC1 (44,12 g, 0,528 mol). Det kokes under tilbakeløpskjøling i 16 timer, avkjøles til 23 °C og konsentreres. Vann (800 ml) tilsettes, det ekstraheres med CH2C12, organiske ekstrakter behandles med aktivt karbon og MgS04, det filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (2,0 1 hurtigsilika, elueringsmiddel: 1:1 CH2-Cl2:heksan, så 1:1 EtOAc:heksan). Korrekte fraksjoner slås sammen og konsentreres, hvorved man får 67,6 g (0,130 mol, 74 %) av tittelforbindelsene som en gul olje. E- og Z-oksim-isomerene kan separeres ved hjelp av kromatografi (10,0 g blanding på 1,5 ml hurtigsilika, elueringsmiddel: 10 % EtOAc-heksan, 20 % EtOAc-heksan, så 30 % EtOAc-heksan, hvorved man får 6,57 g av ønsket Z-isomer).
MS (FAB): m/e 518 (M+l).
Trinn 8 : I- T\ 3, 5- bis( trifluormetyl) fenyllmetoksy1- 3-( 3, 4- di-klorf enyl )- 4- formyl- 2- butanon- O- metyloksim
Oksalylklorid (2,01 g, 15,82 mmol) oppløses i tørt CH2C12 (30 ml), og det avkjøles til -78 °C under N2. Det tilsettes DMSO (2,47 g, 31,64 mmol) i tørt CH2C12 (12 ml) dråpevis, og det omrøres ved -78 °C i 15 minutter. Produktet fra trinn 7 (6,56 g, 12,66 mmol) i tørt CH2C12 (20 ml) tilsettes dråpevis, og det omrøres ved -78 °C i 3 timer. Diisopropyletylamin (4,91 g, 37,97 mmol) tilsettes, og det omrøres ved -7 8 °C i 1 time. Det varmes sakte opp til 0 °C og omrøres ved 0 °C i 30 minutter. Vann (150 ml) tilsettes, og det ekstraheres med CH2C12. Kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet, vandig NaCl, tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres, hvorved man får 6,53 g (12,66 mol, 100 %) av en gul 01 je.
MS (FAB): m/e 516 (M+l).
Trinn 9:
Produktet (1,05 g, 2,03 mmol) fra trinn 8 og 4-fenyl-aminopiperidin (1,08 g, 6,13 mmol) i CF3CH20H (10 ml) oppløses i CF3CH2OH (10 ml), det tilsettes knuste 3 Å-sikter (1 g) og NaBH3CN (0,26 g, 4,07 mmol) og omrøres ved 23 °C i 4 timer. Det konsentreres og tilsettes vann (60 ml) og EtOAc (60 ml). Det filtreres gjennom celitt, filtratlagene separeres, og vandig oppløsning ekstraheres med EtOAc. Kombinerte organiske ekstrakter tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (200 ml hurtigsilikagel, elueringsmiddel: 3 % CH30H-CH2C12) . Passende fraksjoner slås sammen og konsentreres, hvorved man får 0,98 g (1,45 mmol,
66 %) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS (FAB): m/e 676 (M+l).
De følgende forbindelser med formlene 42A-42Z fremstilles ved å omsette produktet fra eksempel 42, trinn 8, med et passende amin i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 42, trinn 9:
Eksempel 43
Produktet (0,380 g, 0,578 mmol) fra eksempel 42J opp-løses i THF (3 ml) og CH3OH (1 ml). IN KOH (2,7 ml,
2,70 mmol) tilsettes, og det kokes under tilbakeløpskjøling i 16 timer. Det avkjøles til 23 °C og tilsettes 1 N HC1 (5 ml) og vann (20 ml). Det ekstraheres med CH2C12 (3 x 20 ml), kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet, vandig NaCl, tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres, hvorved man får 0,312 g (0,496 mmol, 86 %) av tittelforbindelsen som et gult skum.
MS (FAB): m/e 629 (M+l).
Eksempel 44
3-pyrrolidinol (0,033 g, 0,375 mmol) oppløses i tørt THF (2 ml), og det avkjøles til 0 °C under N2. Diisopropyletylamin (0,097 g, 0,13 ml, 0,750 mmol) tilsettes, og så tilsettes bromacetylbromid (0,076 g, 0,033 ml, 0,375 mmol) i tørt THF (1 ml). Det omrøres ved 0 °C i 30 minutter. Produktet
(0,20 g, 0,341 mmol) fra eksempel 42B i tørt THF (3 ml) tilsettes, det varmes sakte opp til 2 3 °C og omrøres i 16 timer. Det konsentreres, vann (20 ml) tilsettes, det ekstraheres med EtOAc, kombinerte organiske ekstrakter vaskes med mettet, vandig NaCl, tørkes (MgS04), filtreres og konsentreres. Det renses ved hjelp av kromatografi (70 ml hurtigsilikagel, elueringsmiddel: 10 % CH30H-CH2C12, så 20 % CH30H-CH2C12) . Passende fraksjoner slås sammen og konsentreres, hvorved man får 0,118 g (0,165 mmol, 49 %) av tittelforbindelsen som en gul olje.
MS (FAB): m/e 713 (M+l).
Ved å anvende passende amin i fremgangsmåten ifølge eksempel 44 fremstilles de følgende forbindelser med formlene 44A og 44B:
Eksempel 44A
MS (FAB): m/e 713 (M+l).
Eksempel 44B
MS (FAB): m/e 686 (M+l).
Eksempel 45
Trinn 1:
En suspensjon av sarkosinmetylesterhydroklorid (6,02 g, 43 mmol) i CH2C12 (250 ml) ved 0 °C behandles med 3,5-bistrifluormetylbenzoylklorid (7,7 ml, 42,5 mmol) og Et3N (12,5 ml, 89,7 mmol). Blandingen omrøres ved 20 °C i 1 time. Vann (150 ml) tilsettes til blandingen, og det organiske lag fraskilles. Det organiske lag tørkes (MgS04) og konsentreres, hvorved man får råprodukt. Det renses ved hjelp av silikagel-kromatograf i (elueringsmiddel: EtOAc:heksan (6:4)), hvorved man får 12 g (81 %).
Trinn 2:
En oppløsning av 3,4-diklorfenyleddiksyre (4,15 g,
20 mmol) i vannfritt THF (50 ml) ved -60 °C behandles med [ (CH3)3Si]2NLi (46,2 ml, 46,2 mmol), og blandingen varmes sakte opp til 0 °C i 4 timer. Denne oppløsningen overføres til en oppløsning av produktet fra trinn 1 (5,46 g, 16 mmol) i vannfritt THF (8 ml) ved -30 °C. Reaksjonsblandingen varmes opp til -10 °C i løpet av 1 time. Det omrøres ved 0 °C i 1 time og ved 20 °C i 4 timer. 50 % vandig HOAc (15 ml) tilsettes, og det ekstraheres to ganger med EtOAc. Det organiske lag fraskilles, tørkes (MgS04) og konsentreres, hvorved man får råproduktet. Det renses ved hjelp av silikagelkromatografi (elueringsmiddel: heksan/EtOAc, 6:4), hvorved man får 5,21 g (69 %) av produktet.
HRMS (FAB, M+H+) -* m/e beregnet for [C19H14N02C12F6] + « 472,0306, funnet: 472,0306. ;Trinn 3: ;En oppløsning av produktet fra trinn 2 (0,96 g, ;2 mmol) i THF (6 ml) ved -78 °C behandles med [ (CH3)3Si]2NLi, og det omrøres ved -78 °C i 25 timer. En oppløsning av 1-brom-3-metyl-2-buten (0,42 g) i THF (1 ml) tilsettes til anion-oppløsningen ovenfor ved -7 8 °C, oppløsningen varmes sakte opp til 0 °C og omrøres ved 20 °C i 2 timer. Mettet NH4Cl-oppløs-ning (5 ml) tilsettes, det ekstraheres to ganger med EtOAc, de kombinerte EtOAc-ekstraktene vaskes med saltoppløsning, tørkes (MgS04) og konsentreres, hvorved man får et råprodukt. Det renses ved hjelp av kolonnekromatografi (silikagel, elueringsmiddel: EtOAc:heksan, 2:8), hvorved man får 1 g produkt (87 %). ;MS (FAB, M+H<+>) m/e 540. ;Trinn 4: ;En oppløsning av produktet fra trinn 3 (0,22 g, ;0,4 mmol) i pyridin (3 ml) ved 70 °C behandles med metoksy-amin-HCl (95 mg, 1,14 mmol). Det omrøres ved 70 °C i 6,5 timer og avkjøles så til 20 °C. Vann tilsettes til reaksjonsblandingen, oppløsningen ekstraheres med EtOAc, tørkes (MgS04), og EtOAc-ekstraktene konsentreres, hvorved man får råproduktet. Det renses ved hjelp av silikagelkromatografi (elueringsmiddel: heksan:Et20, 1:1), hvorved man får 74 mg (32 %) Z-isomer- og 130 mg (56 %) E-isomeroksimer. ;MS (FAB, M+H<+>) ~ m/e 5 69. ;Trinn 5: ;Produktet fra trinn 4 (0,387 g E-isomer, 0,68 mmol) behandles i en oppløsning av EtOAc mettet med 03 (7,5 ml) ved -78 °C i 5 minutter. Oppløsningen gjennomspyles med N2, det tilsettes (CH3)2S (1,5 ml), og oppløsningen varmes opp fra -78 °C til 20 °C i løpet av 1 time. Oppløsningen konsentreres, hvorved man får det ønskede aldehyd, som brukes direkte i den neste reaksjon uten ytterligere rensing. ;MS (FAB, M+H<+>) « m/e 569. ;Trinn 6: ;Produktet fra trinn 5 behandles med 4-hydroksy-4-fenylpiperidin ved en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i eksempel 42, trinn 9, hvorved man får tittelforbindelsen i totalt 77 % utbytte. ;HRMS (FAB, M+H<+>) ~ m/e beregnet for [C33H34<N>303C12F-5]<+>: 704,1881, funnet: 704,1875. ;Eksempel 46 ;;Ved å følge en lignende fremgangsmåte som i eksempel 45, under anvendelse av de passende reagenser, fremstilles tittelforbindelsen. ;HRMS (FAB, M+H<+>) * m/e beregnet for [C33<H>34N203C12-F6]<+> = 691,192, funnet: 691,1938.
Eksempel 47
Trinn 1:
En oppløsning av 2-klor-N-metyl-N-metoksyacetamid (28,2 g, 205 mmol), 3,5-bistrifluormetylbenzylalkohol (50,0 g, 205 mmol, 1 ekv.) og CsC03 (134 g, 416 mmol) i tørt DMF
(410 ml) omrøres i 20 timer. Det helles over ill Et20 +
500 ml heksan + 500 ml vann. Vannlaget ekstraheres med 2x11 Et20, de organiske lagene slås sammen, vaskes med vann (2 x 500 ml), etterfulgt av saltoppløsning (500 ml). Det tørkes over MgS04 og konsentreres under vakuum, hvorved man får 70,2 g (> 99 %) av produktet som en viskøs olje.
Trinn 2:
En suspensjon av Mg-ringer (1,8 g) i tørt Et20
(12 ml) ved 30 °C behandles dråpevis med a-3,4-triklortoluen (10,2 ml) i Et20 (65 ml) i løpet av 1 time, og så omrøres det ved 23 °C i 20 minutter. Grignard-reagenset tilsettes dråpevis til en oppløsning av produktet fra trinn 1 (15,0 g, 43,4 mmol) 1 350 ml Et20 ved -78 °C. Det omrøres i 15 minutter ved -78 °C, varmes opp til 23 °C og helles over i 500 ml 0,5 N HC1. Det ekstraheres med Et20, de organiske lagene slås sammen, vaskes med saltoppløsning, tørkes (MgS04) og konsentreres. Råproduktet tritureres i kaldt pentan, hvorved man får 2 3,3 g av det rene produkt som et fargeløst pulver.
Trinn 3:
Til [ (CH3)3Si]2NNa (67,4 ml, 1,0 M i THF) i THF
(540 ml) ved -78 °C tilsettes produktet fra trinn 2 (30,0 g,
67,4 mmol) som en oppløsning i 120 ml THF dråpevis i løpet av 30 minutter. Det omrøres i 2 timer, og så tilsettes i løpet av
30 minutter 2-jod-N-metoksy-N-metylacetamid (fremstilles ved å omrøre en oppløsning av 2-klor-N-metoksy-N-metylacetamid
(10,58 g, 77,6 mmol) og Nal (11,9 g) i 190 ml aceton i 18 timer i mørket. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, det tilsettes 300 ml THF, og suspensjonen filtreres gjennom en celittpute. Filtratet konsentreres, og råproduktet oppløses i 80 ml THF). Det får varmes opp til 23 °C, tilsettes 15 ml mettet NH4C1 når den indre temperatur når 0 °C og konsentreres så under vakuum. 750 ml CH2C12, 1,5 1 Et20 og 750 ml vann tilsettes. Det organiske lag vaskes med saltoppløsning, tørkes
over Na2S04 og konsentreres. Råproduktet renses ved filtrering gjennom en plugg av silikagel under anvendelse av CH2C12/Et20/ heksan (1:1:2) som elueringsmiddel, hvorved man får 32,4 g,
88 %, av produktet som en viskøs olje.
Trinn 4:
Ved å anvende en lignende fremgangsmåte som den ifølge eksempel 1, behandles ketonet fra trinn 3, hvorved man får den tilsvarende oksimmetyleter i 80 % utbytte.
Trinn 5:
En oppløsning av produktet fra trinn 4 (2,02 g,
3,5 mmol) i THF (40 ml, -78 °C) behandles med DIBAL (1 M i heksan, 10 ml, 10 mmol) i 10 minutter. Reaksjonen stanses med mettet, vandig Na2S04 (2 ml), og reaksjonsblandingen får varmes opp til romtemperatur. Oppløsningen fortynnes med Et20 (750 ml), tørkes (Na2S04) og konsentreres, hvorved man får råaldehydet som en fargeløs olje. Aldehydet brukes umiddelbart uten ytterligere rensing.
Trinn 6:
Til en oppløsning av aldehydet fra trinn 5 (184 mg, 0,3 6 mmol) i CF3CH20H (2 ml) tilsettes 4-fenyl-4-piperidinyl-acetamid (157 mg, 0,72 mmol), 3 Å knuste molekylsikter og NaBH3CN (98 mg, 1,6 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time, konsentreres og renses ved hjelp av silikagelkromato-graf i (elueringsmiddel: CH2C12:CH30H:NH3, vandig (20:1:0,1)), hvorved man får Z-isomeren av tittelforbindelsen som et farge-løst skum.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C34H36C12F6N303] + : 718,2038, funnet: 718,2050.
Ved å anvende produktet fra trinn 5 og det passende amin i fremgangsmåten ifølge trinn 6, fremstilles de følgende forbindelser:
Eksempel 48
Ved å anvende produktene fra fremstillingene 10 og 11 og andre fremstilt på en lignende måte ved fremgangsmåten ifølge eksempel 47, fås de følgende forbindelser:
Eksempel 49
Trinn 1:
Til en oppløsning av 3,4-diklorkanelsyre (5,4 g,
20 mmol), 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (3,6 g, 20,3 mmol) og
Et3N (3 ml) i tørt THF (100 ml) tilsettes en THF-suspensjon av EDCI (3,85 g, 20 mmol i 30 ml tørt THF). Etter 2 timer tilsettes vann (100 ml), og produktene ekstraheres i EtOAc (100 ml). Den organiske fase vaskes med vandig K2C03 (50 ml), etterfulgt av 0,5 M HC1 (50 ml). Den organiske fase tørkes (MgS04), og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Råproduktet krystalliseres (7,5 g) etter å ha stått.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C20H20N02C12] + : 376,0871, funnet: 376,0856.
Trinn 2:
En oppløsning av produktet fra trinn 1 (0,5 g,
1,37 mmolX i CH3N02 (10 ml) behandles med 1 ml Triton B (40 % benzyltrimetylammoniumhydroksid i CH30H). Den omrørte oppløs-
ning varmes opp til refluks i 3,5 timer. Blandingen avkjøles, nøytraliseres med 1 M HC1 og fortynnes med vann (30 ml). Produktet ekstraheres i EtOAc (2 x 30 ml), tørkes (MgS04) og konsentreres til en olje. Det renses ved hjelp av silikagel-kromatograf i (elueringsmiddel: EtOAc/heksan (1:1 til 2:1)), hvorved man får 0,309 g av tittelforbindelsen og 0,160 g utgangsmateriale .
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C21H23N204C12] +: 437,1035, funnet: 437,1023.
Trinn 3:
Trinn 3a:
En oppløsning av 3,5-bis(trifluormetyl)brombenzen (45,87 g, 0,156 mol) behandles i avgasset toluen (300 ml) med allyltributyltinn (54,47 g, 0,164 mol) og [ (C6H5)3P]4Pt (1,8 g, 1,44 mmol) og kokes under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Toluenet avdestilleres ved atmosfæretrykk, og resten destil-leres under redusert trykk (10 mmHg) ved 90-100 °C, hvorved man får 23,89 g av tittelforbindelsen, kp.: 92-97 °C ved 10 mmHg.
MS (Cl, M+H<+>), m/e 255.
Trinn 3b:
En THF-oppløsning (15 ml) av en blanding av produktene fra trinn 2 (1,8 g, 4,1 mmol) og trinn 3a (2,2 g,
8,6 mmol) behandles med C6H5NCO (1,67 g, 14 mmol), etterfulgt av 4 dråper (ca. 0,05 g) tørt Et3N, og blandingen omrøres i 2 0 timer ved romtemperatur under N2. Det fortynnes med heksan (5 ml) og filtreres for å fjerne faste stoffer. Filtratet
konsentreres til en olje og renses ved hjelp av hurtigsilika-gelkromatografi (elueringsmiddel: EtOAc/heksan, 1:1), hvorved man får de to diastereoisomerene av tittelforbindelsen (totalutbytte: 1_, 3 g) : diastereoisomer A: 0,8 g, diastereoisomer B: 0,5 g.
Diastereoisomer A: HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [c32H29N2°3cl2F6] + : 673,1459, funnet: 673,1462, smp. 80-85 °C.
Diastereoisomer B: HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C32H29N203C12F6] + : 673, 1459, funnet: 673,1455, smp. 85-88 °C.
Trinn 4:
En kald (5 °C), omrørt oppløsning av produktet fra trinn 3 (2,02 g, 3 mmol i 50 ml tørt THF) under N2 behandles med ublandet 10 M (CH3)2S«BH3 (0,5 ml). Det varmes opp ved refluks i 3 timer, avkjøles til romtemperatur, og reaksjonen stanses med 1 N HC1 (5 ml). Oppløsningsmidlet avdarapes med oppvarming under redusert trykk, blandingen behandles med 50 ml CH3OH og 2 g K2C03, og det omrøres med oppvarming ved refluks i 6 timer. Blandingen avkjøles, fortynnes med vann (75 ml), og produktet ekstraheres i CH2C12 (2 x 50 ml). Det organiske lag vaskes med vann (2 x 30 ml), tørkes (MgS04), og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Resten renses ved hjelp av silikagelhurtigkromatografi (elueringsmiddel: EtOAc/heksan/CH3OH, 4:5:1 til 6:3:1), hvorved man får 0,330 g diastereoisomer A og 0,180 g diastereoisomer B.
Diastereoisomer A: HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [<C>32<H>31N2<0>2C12F5]<+>: 659,1667, funnet: 659,1665.
Diastereoisomer B: HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [<C>32H31N202C12F6]<+>: 659,1667, funnet: 659,1665.
Trinn 5:
Raney-nikkel (0,3 g, 50 % vandig suspensjon) vaskes med EtOH (4 x 5 ml), det tilsettes EtOH (15 ml), is-HOAc (0,250 g)_og produktet fra trinn 4 (diastereoisomer A, 0,3 g, 0,45 mmol), blandingen avgasses og evakueres under vakuum. En atmosfære av H2-gass innføres, og blandingen omrøres kraftig over natten ved romtemperatur. Blandingen gjennomspyles med N2, filtreres gjennom celitt og konsentreres under vakuum. Resten sendes gjennom en silikagelpute, det elueres med EtOAc og konsentreres til en olje, hvorved man får 0,206 g av tittelforbindelsen som en blanding av diastereoisomerer.
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C32H32N03C12F6] + : 648,1496, funnet: 648,1507.
Trinn 6:
En oppløsning av produktet fra trinn 5 (0,25 g,
0,37 mmol) i CH3OH (2 ml) og pyridin (3 ml) behandles med CH3-0NH2-HC1 (0,50 g, 0,71 mmol), og det varmes opp ved refluks i 3 timer. Oppløsningsmidlet avdampes, og resten oppløses i EtOAc (5 ml), det vaskes med vann, tørkes (MgS04) og konsentreres, hvorved man får 0,106 g av en blanding av diastereoisomerer .
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C33H33N203C12F6] + : 691,1929, funnet: 691,1938.
Eksempler 50- 56
Ved å anvende fremgangsmåtene beskrevet nedenunder, ble forbindelser med den følgende formel fremstilt, hvor de variable størrelsene er som definert i tabellen:
Eksempel 50
En kald (-5 °C) acetonoppløsning (10 ml) av produktet fra eksempel 49 (0,3 g, 0,433 mmol) behandles med 0,8 ml ny-fremstilt Jones-reagens (Cr03, H2S04). Det omrøres i 15 minutter og nøytraliseres til pH 8 med 2 ml mettet, vandig NaHC03 fortynnet med 15 ml vann. Produktet ekstraheres med CH2C12
(2 x 10 ml), tørkes (MgS04), og oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon, hvorved man får et lysebrunt, fast stoff (0,3 g). Produktet renses ved hjelp av preparativ silikagel-TLC (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH, 9:1:0,6), hvorved man får et gult, gummiaktig, fast stoff (0,14 g).
Eksempel 51
En blanding av produktet fra eksempel 50 (0,06 g, 0,087 mmol), H0NH2»HC1 (0,03 g, 0,43 mmol) behandles med pyridin (0,3 ml) i CH30H (0,5 ml), og det kokes under tilbakeløps-kjøling med omrøring under en inert atmosfære i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur, fortynnes med vann (5 ml), og produktet ekstraheres i EtOAc (2 x 5 ml). Den organiske fase vaskes med vann (2 x 5 ml), tørkes (MgS04) og konsentreres under redusert trykk til en olje. Produktet renses ved hjelp av preparativ silikagel-TLC (elueringsmiddel: EtOAc/heksan, 2:1), hvorved man får tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,032 g) . Smp.: 55-60 °C.
Eksempel 52
En blanding av produktet fra eksempel 50 (0,04 g, 0,0578 mmol) behandles med CH3ONH2»HCl (0,024 g, 0,29 mmol) på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 51, hvorved man får tittelforbindelsen som en gul gummi (0,02 g).
Eksempel 53
Trinn 1:
En 25 ml THF-oppløsning av produktet fra eksempel 1, trinn 2 (1,3 g, 2,97 mmol), behandles med 10 M (CH3)2S»BH3 (0,9 ml, 9 mmol) med omrøring under N2• Blandingen varmes opp til refluks i 2 timer, avkjøles til 5 °C, og reaksjonen stanses med 1,5 M H2S04. Blandingen fortynnes med 30 ml vann, og produktet ekstraheres i EtOAc (2 x 30 ml). Det organiske lag tørkes (MgS04) og konsentreres til tørrhet, hvorved man får et hvitt, fast stoff. Resten tas opp i CH3OH (40 ml), og fast K2C03 (lg) tilsettes. Blandingen varmes opp til refluks i 2 timer, avkjøles, filtreres gjennom celitt og konsentreres til en tredjedel av det opprinnelige volum. Blandingen fortynnes med vann (25 ml), ekstraheres i EtOAc (2 x 30 ml), det organiske lag vaskes med vann (2 x 25 ml), tørkes, og oppløs-ningsmidlet fjernes under vakuum, hvorved man får 1,06 g av tittelforbindelsen.
MS (Cl, M+H+) , m/e 423.
Trinn 2:
En suspensjon av kalium-tert.-butoksid i 5 ml DMSO behandles med en oppløsning av produktet fra trinn 1 (0,4 g, 0,944 mmol i 10 ml DMSO). Det omrøres ved romtemperatur i 30 minutter og behandles så med en oppløsning av produktet fra fremstilling 12 (1,369 g, 3,78 mmol) i DMSO (10 ml). Blandingen omrøres ved romtemperatur over natten under en inert atmosfære. Blandingen fortynnes med vann (25 ml) og ekstraheres med EtOAc. Den organiske fase vaskes med vann (2 x 25 ml), tørkes og konsentreres under redusert trykk, hvorved man får et halvfast stoff. Det faste stoff tritureres med Et20 og filtreres, hvorved man får et lysegult, fast stoff
(0,56 g) . Det rekrystalliseres fra CH2C12, hvorved man får 0,36 g av_et hvitt, fast stoff. Smp. 145-150 °C.
Trinn 3:
Produktet fra trinn 2 (0,25 g, 0,36 mmol) i 5 ml CH3CN behandles med Et3N (0,5 g, 0,5 mmol) og Cs2 (0,4 g, 5 mmol). Reaksjonsblandingen varmes opp til 50 °C i 5 timer. Oppløsningsmiddel og overskudd av flyktige stoffer fjernes ved vakuumdestillasjon, og produktet renses ved hjelp av preparativ TLC (elueringsmiddel: EtOAc/heksan/CH3OH, 5:4:1), hvorved man får tittelforbindelsen (0,147 g).
Eksempel 54
En oppløsning av produktet fra eksempel 53 (0,05 g, 0,074 mmol) i THF (1 ml) behandles med en suspensjon av NaH (3,2 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje, hvorfra oljen fjernes ved å vaske med 0,5 ml heksan, 0,08 mmol NaH) i THF (0,5 ml) ved romtemperatur i 30 minutter med omrøring under en inert atmosfære. Blandingen avkjøles til -7 0 °C og behandles med en 0,2 M oppløsning av CH3I i THF (0,4 ml, 0,08 mmol). Blandingen varmes gradvis opp til 10 °C. Vann (2 ml) tilsettes, og produktet ekstraheres i EtOAc (5 ml), tørkes (MgS04) og konsentreres under redusert trykk, hvorved man får et gult, fast stoff. Produktet renses ved hjelp av preparativ silikagel-TLC (EtOAc/heksan, 2:1), hvorved man får tittelforbindelsen (0,012 g).
Eksempel 55
Trinn 1:
En oppløsning (5 ml) av produktet fra eksempel 53, trinn 1 (0,24 g, 0,56 mmol) i CH3CN (5 ml) behandles med Et3N (0,6 ml). Det omrøres i 10 minutter ved romtemperatur, rent Cs2 tilsettes, blandingen omrøres under N2 over natten og varmes så opp til 7 0 °C i 1 time. Oppløsningsmiddel og overskudd av flyktige stoffer fjernes ved hjelp av vakuumdestillasjon, og produktet renses ved hjelp av preparativ silikagel-TLC (EtOAc/heksan, EtOAc/heksan, 6:4, så CH3OH/EtOAc/heksan, 1:5:5), hvorved man får 0,132 g av tittelforbindelsen.
MS (Cl, M+H<+>), m/e 389.
Trinn 2: _
En oppløsning av produktet fra trinn 1 (0,201 g, 0,516 mmol i 2 ml CH2C12) behandles med en oppløsning av
A1(C<H>3)3 i heksan (0,26 ml 2 M Al(CH3)3 i heksan. I en separat kolbe behandles en oppløsning av produktet fra fremstilling 13 (0,167 g, 0,568 mmol i 2 ml CH2Cl2) med Al(CH3)3 (0,284 ml 2 M A1(CH3)3), og det blandes grundig. Etter 20 minutter blandes de to oppløsningene, og den resulterende blanding varmes opp til 70 °C over natten med omrøring under N2. Reaksjonsblandingen fortynnes med EtOAc (5 ml) og behandles med 0,2 M HC1 (5 ml) med grundig blanding. EtOAc-laget vaskes med vann, tørkes (MgS04) og konsentreres til en olje. Produktet renses ved hjelp av preparativ silikagel-TLC (elueringsmiddel: EtOAc/heksan/CH3OH, 5:4:1), hvorved man får 0,0135 g av tittelforbindelsen.
Eksempel 5 6
Trinn 1:
Produktet fra eksempel 55, trinn 1 (0,33 g,
0,85 mmol), i 6 ml av en blanding av CH3OH og pyridin (5:1) behandles med H0NH2»HC1 (0,08 g, 1,1 mmol), og det varmes opp i 1 time ved refluks med omrøring under N2. Blandingen av-kjøles til romtemperatur, og oppløsningsmidlet fjernes ved hjelp av vakuumdestillasjon. Resten renses ved hjelp av preparativ silikagel-TLC (elueringsmiddel: EtOAc/heksan, 2:1), hvorved man får et hvitt, fast stoff (0,350 g).
HRMS (FAB, M+H<+>): m/e beregnet for [C21H25N302C12] + : 422,1402, funnet: 422,1404.
Trinn 2:
Produktet fra trinn 1 (0,1 g, 0,24 mmol) i tørt pyridin (1,5 ml) ved 0 °C behandles med 3,5-bis(trifluormetyl)-benzoylklorid (0,07 g, 0,25 mmol) med omrøring under N2. Reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur i løpet av 0,5 time og varmes så opp ved 80 °C i 1 time. Oppløsnings-midlet fjernes ved vakuumdestillasjon, og produktet renses ved hjelp av preparativ silikagel-TLC (EtOAc/heksan, 1:1), hvorved man får et klart, glassaktig, fast stoff (0,127 g).
MS (Cl, M+H<+>), m/e 611.
Trinn 3:
En oppløsning av produktet fra trinn 3 (0,1 g, 0,155 mmol)i 3 ml Et20) behandles med tre porsjoner (50 mg hver) fast LiAlH4. Blandingen omrøres under N2 i 1 time ved romtemperatur, og reaksjonen stanses så forsiktig med en blanding av CH3OH og 3 M NaOH (1:1, 2 ml). De faste stoffene fjernes ved filtrering gjennom celitt, og oppløsningsmidlet fjernes ved vakuumdestillasjon, hvorved man får en gummiaktig rest. Produktet renses ved hjelp av preparativ silikagel-TLC (elueringsmiddel: EtOAc/heksan/CH3OH, 8:1:1), hvorved man får tittelforbindelsen som et glassaktig, fast stoff (0,27 g) .
De følgende preparater eksemplifiserer noen av doseringsformene ifølge denne oppfinnelsen. Uttrykket "aktiv forbindelse" henviser til en forbindelse med formel I.
Eksempel A
Fremstillinqsfremqanqsmåte
Bestanddeler nr. 1 og 2 blandes i et egnet blande-apparat i 10-15 minutter. Blandingen granuleres med bestanddel nr. 3. De fuktige granulene oppmales gjennom en grov sikt (f.eks. 0,63 cm) om nødvendig. De fuktige granulene tørkes. De tørkede granulene siktes om nødvendig og blandes med bestanddel nr. 4, og det blandes i 10-15 minutter. Bestanddel nr. 5 tilsettes, og det blandes i 1-3 minutter. Blandingen kompri-meres til jpassende størrelse og vekt på en egnet tablett-maskin.
Eksempel B
Kapsler
Fremstillinqsfremqanqsmåte
Bestanddeler nr. 1, 2 og 3 blandes i et egnet blande-apparat i 10-15 minutter. Bestanddel nr. 4 tilsettes, og det blandes i 1-3 minutter. Blandingen fylles i egnede todelte, harde gelatinkapsler på en egnet innkapslingsmaskin.
Eksempel C
Sterilt pulver for injeksjon
For rekondisjonering tilsettes sterilt vann for injeksjon eller bakteriostatisk vann for injeksjon.
Aktiviteten til forbindelsene med formel I in vitro og in vivo kan bestemmes ved hjelp av de følgende fremgangsmåter .
Fremgangsmåte in vitro for å identifisere NKj- aktivitet
) Testforbindelser evalueres med hensyn på evne til å
inhibere aktiviteten til NK1-agonisten stoff P på isolert vas deferens fra marsvin. Nyutskåret vas deferens fjernes fra Hartley-marsvin (230-350 g) av hannkjønn og oppslemmes i 25 ml vevsbad inneholdende Krebs Henseleit-oppløsning varmet opp til i 37 °C og konstant luftet med 95 % 02 og 5 % C02. Vevene regu-leres til 0,5 g og får ekvilibrere i et tidsrom på 30 minutter. Vas deferens eksponeres for en stimulering i elektrisk felt (Grass S48-stimulator) hvert 60. sekund ved en styrke som vil forårsake at vevet trekker seg sammen 80 % av maksimal
kapasitet. Alle responser måles isometrisk ved hjelp av en Grass-kraftforskyvningstransduktor (FT03) og Harvard elektronisk opptaker. Stoff P inhiberer kontraksjoner av vas deferens fra marsvin indusert ved stimulering med elektrisk felt. I uparede studier eksponeres alle vev (kontroll eller legemiddelbehandlet) for kumulative konsentrasjoner av stoff P (1 x IO"<10> M - 7 x IO-<7> M) . Enkeltlogkonsentras joner av test-forbindelsene gis til separate vev og får ekvilibrere i 30 minutter før det frembringes en responskurve for stoff P-konsentrasjon. Minst fem separate vev brukes til hver kontroll og individuell legemiddelkonsentrasjon for hver legemiddel-analyse.
Inhibering av stoffet P demonstreres ved hjelp av en høyrerettet endring i dens konsentrasjonsresponskurve. Disse endringene brukes til å bestemme pA2-verdien, som er definert som den negative logaritme av den molare konsentrasjon av inhibitoren som ville kreve at to ganger så mye agonist anvendes til å utløse en valgt respons. Denne verdien brukes til å bestemme relativ antagoniststyrke.
NK2- analyse av isolert hamsterluftrør
Generell metodikk og karakterisering av hamster-luf trørsresponser på neurokininagonister som gir en NK2-mono-reseptoranalyse, finnes i CA. Maggi et al., Eur. J. Pharmacol., 166 (1989), 435, og J.L. Ellis et al., J. Pharm. Exp. Ther., 267 (1993), 95.
Kontinuerlig overvåkning av isometrisk spenning opp-nås med Grass FT03-kraftfortrengningstransduktorer forbundet med Buxco Electronics forforsterker bygget inn i en Graphtec Linearcorder, modell WR 3310.
Charles River LAK:LVG (SYR)-hamstere, 100-200 g, vekt etter foring, slås bevisstløse ved hjelp av et kort slag mot hodet, tap av hornhinnerefleks undersøkes, hamsterne avlives ved hjelp av toraktomi, og hjertet skjæres ut. Luftrørssegmen-ter fra halsen fjernes til Krebs-buffer ved romtemperatur, pH 7,4, luftet med 95 % 02 - 5 % C02-gass og rengjøres for ved-heftet vev. Segmentene kuttes i to 3-4 mm lange ringsegmenter. Luftrørsringer fjernes fra transduktorer og forankres i
15,0 ml organbad med vannkappe ved hjelp av kroker av rust-
fritt stål og 6-0-silke. Badene fylles med Krebs-buffer, pH 7,4, holdes ved 37 °C og luftes kontinuerlig med 95 % 02 - 5 % C02-gass. Luftrørsringer plasseres under 1,0 g startspenning og får 90 minutters ekvilibreringsperiode med fire sykluser med 1 pM NKA-utfordring, vasking og gjenvinning med 20 minutters intervaller. 30 minutters bærerforbehandling etterfølges av kumulative tilsetninger av økende doser av NKA (3 nM-1 pM sluttkonsentrasjon, 5 minutters intervaller mellom tilsetningene) . Den endelige NKA-respons følges ved hjelp av en 15 minutters vaskings- og gjenvinningsperiode. 30 minutters forbehandling med en testforbindelse eller dens bærer etter-følges av kumulative tilsetninger av økende doser med NKA
(3 nM-10 pM sluttkonsentrasjon om nødvendig, 5 minutters intervaller mellom tilsetningene). Den endelige NKA-respons etterfølges av en 1 mM karbakolutfordring for å oppnå en maksimal spenningsrespons i hvert vev.
Vevsresponser på NKA måles som positive penneforskyv-ninger over grunnlinjen og omdannes til gram spenning ved hjelp av sammenligning med standardvekter. Responser normali-seres som en prosent av den maksimale vevsspenning. ED50-verdier beregnes for NKA ut fra kontrollresponsen og responsen fra behandlet med NKA-dose, og sammenlignes. Testforbindelser som resulterer i et agonistdoseforhold > 2 ved en screenings-konsentrasjon på 1 pM (dvs. pA2 > = 6,0) anses som aktive. Ytterligere doseresponsdata fås for aktive forbindelser slik at et tilsynelatende pA2-estimat kan beregnes. pA2 beregnes enten ved beregning av Ki, som beskrevet av Furchgott (hvor pA2 = -log KL, R.F. Furchgott, Pharm. Rev., 7 [1995], 183), eller ved Shild-plot-analyse (0. Arunlakshana & H.O. Schild, Br. J. Pharmacol., 14 [1959], 48) dersom dataene er tilstrek-kelige .
Effekt av N^- antagonister på stoff P- indusert luftveismikro-vaskulær lekkasje hos marsvin
Det utføres undersøkelser på Hartley-hannmarsvin som i vekt ligger i området fra 400 til 650 g. Dyrene gis for og vann ad libitum. Dyrene bedøves ved hjelp av intraperitoneal injeksjon_av dialuretan (inneholdende 0,1 g/ml diallylbarbi-tursyre, 0,4 g/ml etylurea og 0,4 g/ml uretan). Luftrøret
kanyleres like under strupehodet, og dyrene ventileres (VT =
4 ml, f = 45 åndedrag/minutt) med en Harvard-gnagerrespirator. Halsvenen kanyleres for injeksjonen av legemidler.
Fargestoffteknikken med Evans-blått (Danko, G. et al., Pharmacol. Commun., 1, 203-209, 1992) brukes til å måle mikrovaskulær luftveislekkasje (AML). Evans-blått (30 mg/kg) injiseres intravenøst, etterfulgt 1 minutt senere av i.v. injeksjon av stoff P (10 pg/kg). 5 minutter senere åpnes brysthulen, og en buttendet nål av størrelse 13 føres inn i hovedpulsåren. Et snitt gjøres i det høyre atrium, og blod drives ut ved å skylle 100 ml saltoppløsning gjennom aorta-kateteret. Lungene og luftrøret fjernes under ett, og luft-røret og bronkiene tørkes så med filterpapir og veies. Evans-blått ekstraheres ved inkubasjon av vevet ved 37 °C i 18 timer 1 2 ml formamid i lukkede rør. Absorbansen av formamidekstrak-tene av fargestoff måles ved 620 nm. Mengden av fargestoff beregnes ved interpolasjon fra en standardkurve for Evans-blått i området 0,5-10 pg/ml i formamid. Fargestoffkonsentra-sjonen uttrykkes som ng fargestoff pr. mg vev våtvekt. Testforbindelser ble oppslemmet i syklodekstranbærer og gitt i.v.
5 minutter før stoff P.
Måling av NK2- aktivitet in vivo
Hartley-hannmarsvin (400-500 g) med ad 2iJbitum-til-gang til for og vann bedøves med en intraperitoneal injeksjon av 0,9 ml/kg dialuretan (inneholdende 0,1 g/ml diallylbarbi-tursyre, 0,4 g/ml etylurea og 0,4 g/ml uretan). Etter oppstart av en kirurgisk bedøvelsesplan implanteres luftrørs-, spise-rørs- og halsvenekanyler for å lette henholdsvis mekanisk respirasjon, måling av spiserørstrykk og administrering av legemidler.
Marsvinene plasseres inne i en pletysmograf for hele kropper, og katetre forbindes med utløpsporter i pletysmograf-veggen. Luftstrømning måles ved å bruke en differensialtrykktransduktor (Validyne, Northridge CA, modell MP45-1, område 2 cm H20) som måler trykket over en wiresikt som dekker et 2,54 cm stort hull i veggen til pletysmografen. Luftstrøm-signalet integreres elektrisk til et signal som er proporsjo-nalt med volum. Transpulmonalt trykk måles som trykkforskjel-len mellom luftrøret og spiserøret under anvendelse av en differensialtrykktransduktor (Validyne, Northridge CA, modell MP45-1, område ± 20 cm H20). Volum-, luftstrøm- og transpulmo-naltrykksignalene overvåkes ved hjelp av en pulmonalanalyse-datamaskin (Buxco Electronics, Sharon, CT, modell 6) og brukes for derivatiseringen av pulmonal resistens (RL) og dynamisk lungefunksjonstest (CDyn).
Bronkokonstriksjon på grunn av NKA
Økende i.v.-doser av NKA administreres ved halve log-intervaller (0,01-3 pg/kg), noe som muliggjør gjenvinning til grunnlinjepulmonalmekanikk mellom hver dose. Topp bronkokonstriksjon inntrer innen 30 sekunder etter hver agonistdose. Doseresponsen stanses når CDyn er redusert 80-90 % fra grunn-linje. Én doserespons på NKA utføres for hvert dyr. Testforbindelser oppslemmes i syklodekstranbærer og gis i.v.
5 minutter før oppstartingen av NKA-doseresponsen.
For hvert dyr konstrueres doseresponskurver for NKA ved å plotte den prosentvise økning av RL eller reduksjon i CDyn mot logdose av agonist. Dosene med NKA som økte RL med 100 % (RL 100) eller reduserte CDyn med 40 % (CDyn 40) fra grunnlinjeverdiene, fås ved hjelp av loglineær interpolasjon av doseresponskurvene.
Neurokininreseptorbindingsanalyse( r)
Ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) transfektert med de kodende områder for reseptorer for humanneurokinin 1 (NK2) eller humanneurokinin 2 (NK2) dyrkes i Dulbeccos mini-male essensielle medium supplert med 10 % kalvefosterserum,
) 0,1 mM ikke-essensielle aminosyrer, 2 mM glutamin, 100 en-heter/ml penicillin og streptomycin og 0,8 mg G418/ml ved 37 °C i en fuktig atmosfære inneholdende 5 % C02.
Celler løsnes fra T-175-kolber med en steril oppløs-ning inneholdende 5 mM EDTA i fosfatbufret saltoppløsning.
i Celler innhøstes ved sentrifugering og vaskes i RPMI-medium ved 40 °C i 5 minutter. Pelleten oppslemmes på nytt i Tris-HCl (pH 7,4) inneholdende 1 pm fosforamidon og 4 pg/ml chymostatin ved en celletetthet på 30 x IO<6> celler/ml. Suspensjonen homo-geniseres så i en Brinkman Polytron (innstilling 5) i 30-
45 sekunder. Homogenatet sentrifugeres ved 800 x g i
5 minutter ved 4 °C for å samle opp uoppbrutte celler og kjerner. Supernatanten sentrifugeres i en Sorvall RC5C ved 19 000 rpm (44,00 x g) i 30 minutter ved 4 °C. Pelleten oppslemmes på nytt, en aliguot fjernes for en proteinbestem-melse (BCA) og vaskes igjen. Den resulterende pellet lagres ved -80 °C. For å analysere reseptorbinding tilsettes 50 pl [<3>H]-stoff P (9-Sar, 11-Met [02]) (spesifikk aktivitet 41 Ci/mmol) (Dupont-NEN) (0,8 nM for NK-l-analysen) eller [<3>H]-neurokinin A (spesifikk aktivitet 114 Ci/mmol) (Zenca) (1,0 nM for NK-2-analysen) til rør som inneholder buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7,4) med 1 mM MnCl2 og 0,2 % bovint serumalbumin) og enten DMSO eller testforbindelse. Binding startes opp ved tilsetning av 100 pl membran (10-20 pg) inneholdende human-NK-1- eller -NK-2-reseptoren ved et sluttvolum på 200 pl. Etter 40 minutter ved romtemperatur stanses reaksjonen ved hurtig filtrering på Whatman GF/C-filtre som på forhånd er blitt bløtlagt i 0,3 % polyetylenimin. Filtre vaskes to ganger med 3 ml 50 mM Tris-HCl (pH 7,4). Filtrene tilsettes til 6 ml Ready-Safe væskescintillasjonsblanding og kvantifiseres ved hjelp av væskescintillasjonsspektrometri i en LKB 1219 RackBeta-teller. Ikke-spesifikk binding bestemmes ved tilsetning av enten 1 pM CP-99994 (NK-1) eller 1 pM SR-48968 (NK-2) (begge syntetisert av kjemiavdelingen til Schering-Plough Research Institute). IC50-verdier bestemmes ut fra konkurransebindingskurver, og KL-verdier bestemmes i henhold til Cheng og Prusoff under anvendelse av den eksperimentelt bestemte verdi på 0,8 nM for NK-1-reseptoren og 2,4 nM for NK-2-reseptoren.
NK3-aktivitet bestemmes ved å følge en lignende fremgangsmåte som den beskrevet i litteraturen, f.eks. Molecular Pharmacol., 48 (1995), s. 711-716).
% inhibering er forskjellen mellom prosenten av maksimal spesifikk binding (MSB) og 100 %. Prosenten av MSB defineres ved hjelp av den følgende ligning, hvor "dpm" er desintegrasjoner pr. minutt:
Det vil forstås at forbindelser med formel I oppviser NK^-, NK2- og/eller NK3-antagonistaktivitet i varierende grad,
f.eks. har visse forbindelser sterk NK1-antagonistaktivitet, men svakere NK2- og NK3-antagonistaktivitet, mens andre er sterke NK2-antagonister, men svakere NK2- og NK3-antagonister. Selv om det er foretrukket med forbindelser med omtrent samme styrke, er det også innenfor omfanget av denne oppfinnelsen å bruke forbindelser med ulik NK1/NK2/NK3-antagonistaktivitet når det er klinisk passende.
Ved å anvende testfremgangsmåtene beskrevet ovenfor, ble de følgende data (% inhibering eller KL) oppnådd for foretrukne og/eller representative forbindelser med formel I:
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser et aktivitetsområde: Prosent inhibering ved en dosering på 1 pM varieirer fra ca. 0 til ca. 100 % inhibering av NK-l og/eller ca. 0 til ca. 100 % inhibering av NK2. Det er foretrukket med forbindelser som har en KL < 100 nM for NK^-resep-toren. Også foretrukket er forbindelser som har en KL < 100 nM for NK2-reseptoren. En annen gruppe av foretrukne forbindelser er de som har en KL < 100 nM for hver av NI^- og NK2-reseptorene.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har strukturformelen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor: a er 0, 1, 2 eller 3; b og d er uavhengig av hverandre 0, 1 eller 2; R er H, Ci-Cg-alkyl, -OR<6> eller C2-C6-hydroksyalkyl; A er =N-0R<1>, =N-N(R2)(R<3>) eller =C( R11) (R12) ; X er en binding, -C(0)-, -0-, -NR<6->, -S-, -N(R<6>)-C(0)-, -C(0)N(R6), -0C(0)NR6-, -C(=N0R<x>)-, -S02N(R6)-, -N(R6)S02-eller -0C(0)-, forutsatt at når d er 0, er X en binding, -C(0)-, -NR<6->, -C(0)N(R6)-, -N(R<6>)C(0)-, -0C(0)NR<6->, -C(=N0R<1>)~ eller -N(R<6>)S02-; og forutsatt at når A er =C(R11)(R<12>) og d er 0, er X ikke -NR<6-> eller -N(R<6>)C(0)-; T er H, R<4->fenyl eller -naftyl, R<4->heteroaryl hvor heteroaryl er valgt fra oksadiazolyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidinyl og kinolyl, ftalimidyl, R<4->C3-C7-sykloalkyl eller R<10->C5-<C>10-sykloalkyl med bro; Q er R5-fenyl, R5-naftyl eller R<5->heteroaryl, hvor heteroaryl er valgt fra tienyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolinyl, isoksazolyl og benzotienyl;R<1> er H, O-Ce-alkyl, C2-C7-alkenyl, -(C(R6) (R7) )n-G, -G<2> eller -(C(R6)(R7) )p-M-(C(R13 ) (R14) )n-(C(R8)(R9) )U-G; R2 og R3 er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-Cg-alkyl, -CON(R<6>)(R<7>) og -(CO)alkyl; eller R<2> og R3 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en morfolin- eller eventuelt med R<19> substituert piperazinring; R4 og R5 er uavhengig av hverandre 1-3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, halogen, -OR<6>, Cx-C6-alkyl, -CF3, -C02R<6>, -CN, -0CF3, R<15->fenyl og N02; eller^tilgrensende R<4->substituenter eller tilgrensende R<5->substituenter kan danne en -0-CH2-0-gruppe; og R<4> kan også være R<15->tienyl; R<6>, R<7>, R<8>, R<6a>, R<7a>, R<8a>, R<13> og R1<4> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, C^-Cg-alkyl, C2-C6-hydroksyalkyl og C^-Cg-alkoksy-Ci-Cg-alkyl; eller R6 og R7 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrol-idin-, morfolin- eller azetidinring; R<9> og R<9a> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av R<6> og -OR<6>; R<10> er valgt fra gruppen bestående av H og C^-Cg-alkyl; R<11> og R<12> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Ci-Cg-alkyl, -C02R<6>, -OR<6>, Ci-Ce-hydroksyalkyl, -(CH2)rOC(0)R<6>, -(CH2)rOC(0)CH=CH2, -(CH2)r-0(CH2)s-C02R<6> og -(CH2)r-N(R<6>)(R<7>); R<15> er 1-3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H og Cj-Cg-alkoksy; R19 er H, eventuelt med OH substituert C^Cg-alkyl eller -(C(R8) (R9) )U-C(0)N(R10)2; n, p, r og s er uavhengig av hverandre 1-6; u er 0-6; G er valgt fra gruppen bestående av H, R<4->fenyl, R<4->ftalyl, -imidazolyl, -oksiranyl eller -oksodioksolanyl, -OR<6>, -C02R<6>, -CON(R<7>)(R<9>), -OC(0)N(R6)(R7), -C( =N0R8 )N( R6) (R7 ) , -CN og -C(0)N(R<9>)-(R<4->heteroaryl) hvor heteroaryl er valgt blant tia-diazolyl og pyrazinyl, forutsatt at når n er 1 og u er 0, eller når R<9> er -OR<6>, er G ikke -OH; M er -0-, forutsatt at når n er 1, er G ikke OH; G2 er -C0N(R<6>)(R<7>); Z er g og j er uavhengig av hverandre 0-3; h og k er uavhengig av hverandre 1-4, forutsatt at summen av h og g er 1-7; J er to hydrogenatomer, =0 eller =S; L og L<1> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, Cj-C^-alkyl, C1-C6-alkenyl, -CH2-(C3-C7)-sykloalkyl, -(CH2)m-OR<6> og -(CH2)m-C(0)N(R<6>)(R<7>); m er 0-4, forutsatt at når j er 0, er m 1-4; R<26> og R<27> er uavhengig av hverandre valgt fra gruppen bestående av H, C^-Cg-alkyl og R<4->fenyl; eller R<26> er H eller R<4->fenyl, og R<27> er -C(0)R6 eller -C(0)(R<4->fenyl); R<28> er H, OH, -CON(R<6>)(R<7>), -(C02R7), -(CH2)g-fenyl-R4 eller -CH(OH)-fenyl-R<4>; R<29> er H, R<4->fenyl eller R4-imidazolyl; R<30> er R<4->sykloalkyl, -(C( R10)2 )w-(R4-imidazolyl), w er 0, 1, 2 eller 3; V er =0; og q er 0-4.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at X er -0-, -C(0)-, en binding, -NR<6->, -S-, -N(R<6>)C(0)-, -C(0)NR<6->, -0C(0)NR<6-> eller - C(=N0R<1>)-.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Q er R<5->fenyl, R<5->naftyl eller R<5->heteroaryl, hvor heteroaryl er valgt fra tienyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolinyl, isoksazolyl og benzotienyl.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved atZer
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3 eller 4, karakterisert ved at A er =N-OR<1>.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4 eller 5, karakterisert ved at Q er R<5->fenyl, T er R<4-> fenyl, R er H, a er 1, A er =NOR<x>, er -CH2-0-CH2-, -CH2-N(R6)C(0)-, -CH2NR<6>CH2- eller -CH2C(0)NR6-, og Z er
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1, 2, 3, 4, 5, 6 eller 7 til fremstilling av et medikament for behandling av astma, hoste, bronkospasme, sentralnervesystemsykdommer, betennelsessykdommer og forstyrrelser i mage- og tarmkanalen.
NO19975029A 1995-05-02 1997-10-31 Substituerte oksimer, hydrazoner og olefiner, farmasöytiske preparater som omfatter disse, og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av medikamenter NO310189B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43274095A 1995-05-02 1995-05-02
US46081995A 1995-06-01 1995-06-01
PCT/US1996/005659 WO1996034857A1 (en) 1995-05-02 1996-05-01 Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO975029D0 NO975029D0 (no) 1997-10-31
NO975029L NO975029L (no) 1997-12-30
NO310189B1 true NO310189B1 (no) 2001-06-05

Family

ID=27029621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19975029A NO310189B1 (no) 1995-05-02 1997-10-31 Substituerte oksimer, hydrazoner og olefiner, farmasöytiske preparater som omfatter disse, og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av medikamenter

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5696267A (no)
EP (1) EP0823896B1 (no)
JP (1) JP3255421B2 (no)
KR (1) KR100248921B1 (no)
CN (1) CN1134414C (no)
AT (1) ATE203014T1 (no)
AU (1) AU706526B2 (no)
BR (1) BR9608269A (no)
CA (1) CA2218913C (no)
CZ (1) CZ342497A3 (no)
DE (1) DE69613833T2 (no)
DK (1) DK0823896T3 (no)
ES (1) ES2158314T3 (no)
GR (1) GR3036676T3 (no)
HK (1) HK1008221A1 (no)
HU (1) HU222048B1 (no)
MX (1) MX9708415A (no)
NO (1) NO310189B1 (no)
NZ (1) NZ307715A (no)
PL (1) PL323088A1 (no)
PT (1) PT823896E (no)
SK (1) SK147197A3 (no)
WO (1) WO1996034857A1 (no)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5945428A (en) * 1996-11-01 1999-08-31 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US6265614B1 (en) 1997-10-27 2001-07-24 Schering Corporation Optically active intermediates for the preparation of optically active substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
CA2308073A1 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Schering Corporation Optically active intermediates for the preparation of optically active substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
IL135408A0 (en) * 1997-11-21 2001-05-20 Schering Corp Substituted oximes as neurokinin antagonists
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
US6221880B1 (en) 1998-10-09 2001-04-24 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
US6103735A (en) * 1998-10-09 2000-08-15 Schering Corporation Composition and method for treating allergic diseases
US6063926A (en) * 1998-11-18 2000-05-16 Schering Corporation Substituted oximes as neurokinin antagonists
CA2355886C (en) * 1998-12-23 2006-10-31 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
US6204265B1 (en) 1998-12-23 2001-03-20 Schering Corporation Substituted oximes and hydrazones as neurokinin antagonists
US6348504B1 (en) 1999-03-30 2002-02-19 Richard E. Olson Oxime ethers as IIb/IIa antagonists
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE60129562T2 (de) * 2000-06-12 2008-04-17 The University Of Rochester Methode zur Behandlung von Hitzewallungen durch Verwendung eines Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0108046D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
ES2258642T3 (es) 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
UA75425C2 (en) * 2001-07-09 2006-04-17 Piperazine oxime derivatives with antagonistic activity to nk-1 receptor, use thereof, a pharmaceutical composition based thereon, a method for producing and a method for producing intermediary compounds
GB0120461D0 (en) 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20030703A1 (es) * 2001-09-06 2003-08-21 Schering Corp Inhibidores de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3
GB0122503D0 (en) 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2463626C (en) * 2001-10-17 2011-05-24 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamines as 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003100033A2 (en) 2002-03-13 2003-12-04 Biogen Idec Ma Inc. ANTI-αvβ6 ANTIBODIES
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2507509A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for respiratory disease containing 4-hydroxypiperidine derivative as active ingredient
SE0300957D0 (sv) 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006058022A1 (en) 2004-11-24 2006-06-01 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
CN102875681A (zh) 2005-07-08 2013-01-16 拜奥根Idec马萨诸塞公司 抗-αvβ6抗体及其用途
EP2402316A1 (en) 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidine derivatives
JP4987871B2 (ja) * 2005-08-15 2012-07-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｐ２ｘ３アンタゴニストとしてのピペリジン及びピペラジン誘導体
US8067457B2 (en) * 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
WO2007053495A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
US20070116818A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Toyo Seikan Kaisha, Ltd. Extract containing beta-cryptoxanthin component from persimmon fruit
WO2007110449A1 (en) 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118853A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US7927590B2 (en) 2006-07-10 2011-04-19 Biogen Idec Ma Inc. Compositions and methods for inhibiting growth of smad4-deficient cancers
AR063275A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Epix Delaware Inc Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2.
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
CA2699464A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists
US8765736B2 (en) 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009076512A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists
KR20150046259A (ko) 2012-08-23 2015-04-29 앨리오스 바이오파마 인크. 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물
US10035860B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
US10035859B2 (en) 2013-03-15 2018-07-31 Biogen Ma Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies and uses thereof
US10987322B2 (en) 2014-06-06 2021-04-27 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
EP3215489B1 (en) * 2014-11-03 2019-07-24 OLON S.p.A. Method for the preparation of 1-(2-halogen-ethyl)-4 piperidine-carboxylic acid ethyl esters
EP3061501A1 (en) 2015-02-27 2016-08-31 Rottapharm Ltd. Composition for the treatment of acne
EP3117825A1 (en) 2015-07-16 2017-01-18 Rottapharm S.p.A. Oral formulation comprising berberine and morus alba extract
CN105481623B (zh) * 2015-12-01 2017-10-27 上海澄厚菲贸易有限公司 一种羟乙基苯胺酯化物(iii)的合成工艺
JP7256509B2 (ja) * 2016-08-22 2023-04-12 エルゴン ファーマシューティカルズ エルエルシー Ｂｃａｔ１阻害剤を使用する組成物及び治療方法
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection
CN113087689B (zh) * 2021-03-10 2023-09-29 中国人民解放军空军军医大学 5-氨基-γ-内酯衍生物的简便合成方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2473518A1 (fr) * 1980-01-16 1981-07-17 Unicler Derives du phenyl-1 morpholino-4 butene-1 ol-3, leur preparation et leur application en therapeutique
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
DE69208088T2 (de) * 1991-07-05 1996-11-14 Merck Sharp & Dohme Aromatische verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen und ihre therapeutische anwendung
CA2134964C (en) * 1992-05-18 1997-12-30 Manoj C. Desai Bridged aza-bicyclic derivatives as substance p antagonists
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
FR2700472B1 (fr) * 1993-01-19 1995-02-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Association synergisante ayant un effet antagoniste des récepteurs NK1 et NK2.
DE69318854T2 (de) * 1993-03-04 1998-10-08 Pfizer Spiroazacyclischderivate als substanz p antagonisten
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
WO1994029309A1 (en) * 1993-06-07 1994-12-22 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
FR2717802B1 (fr) * 1994-03-25 1996-06-21 Sanofi Sa Nouveaux composés aromatiques, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
CA2154116A1 (en) * 1994-07-22 1996-01-23 Philip Arthur Hipskind 1-aryl-2-acetamidopentanone derivatives for use as tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
ES2158314T3 (es) 2001-09-01
ATE203014T1 (de) 2001-07-15
US5696267A (en) 1997-12-09
DE69613833D1 (de) 2001-08-16
HU222048B1 (hu) 2003-04-28
HK1008221A1 (en) 1999-05-07
JPH10506923A (ja) 1998-07-07
CN1189821A (zh) 1998-08-05
MX9708415A (es) 1998-02-28
SK147197A3 (en) 1998-08-05
NO975029L (no) 1997-12-30
WO1996034857A1 (en) 1996-11-07
EP0823896B1 (en) 2001-07-11
AU5714096A (en) 1996-11-21
GR3036676T3 (en) 2001-12-31
HUP9800840A2 (hu) 1998-08-28
NO975029D0 (no) 1997-10-31
EP0823896A1 (en) 1998-02-18
CA2218913A1 (en) 1996-11-07
HUP9800840A3 (en) 1998-09-28
CA2218913C (en) 2003-03-04
KR19990008231A (ko) 1999-01-25
KR100248921B1 (ko) 2000-04-01
DE69613833T2 (de) 2002-04-04
PT823896E (pt) 2001-11-30
US5840725A (en) 1998-11-24
DK0823896T3 (da) 2001-09-24
BR9608269A (pt) 1999-02-17
PL323088A1 (en) 1998-03-02
CZ342497A3 (cs) 1998-07-15
JP3255421B2 (ja) 2002-02-12
AU706526B2 (en) 1999-06-17
NZ307715A (en) 2000-01-28
CN1134414C (zh) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO310189B1 (no) Substituerte oksimer, hydrazoner og olefiner, farmasöytiske preparater som omfatter disse, og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av medikamenter
JP3176063B2 (ja) 新規中枢神経作用性置換フェニルアザシクロアルカン類
EP0930298B1 (en) Fluorinated 1,4-disubstituted piperidine derivatives
JP3220266B2 (ja) アザヘテロサイクリルメチル−クロマン
DE60312998T2 (de) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidin derivative und verwandte verbindungen als neurokinin-1 (nk-1) antagonsisten zur behandlung von erbrechen, depressionen, angstzustände und husten
JP2000505795A (ja) 置換シクロアザンから誘導された新規芳香族ピペラジン、それらの調製法、医薬組成物、および薬剤としての使用
KR100229117B1 (ko) 피페리딘 유도체
JP2661699B2 (ja) ピペリジンオピオイド拮抗剤
JP2007508358A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
JP2002508000A (ja) 胃運動性の３−もしくは４−置換４−（アミノメチル）−ピペリジン誘導体の二環式ベンズアミド
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
JP2002519323A (ja) セロトニン関連系に効果を及ぼすピペリジン誘導体
RU2162848C2 (ru) Производные окса- или тиадиазола, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция
KR930002728B1 (ko) 피페리딘 유도체
US5422356A (en) Piperidine opioid antagonists
TW200418813A (en) Novel compounds
JP2002519321A (ja) セロトニン関連系に効果を有するピロリジン、及び、ピロリン誘導体
JPH10500698A (ja) カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
CA2366829C (fr) Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0934271B1 (en) Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
JP2002519326A (ja) セロトニン関連系に効果を有するアゼピン誘導体
JPH0730019B2 (ja) 抗コリン性薬剤
CH662350A5 (fr) Aminocyclopentanes, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE69626123T2 (de) Substituierte benzokondensierte heterocyclen als neurokinin antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2002