KR20150046259A - 파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물 - Google Patents

파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물 Download PDF

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KR20150046259A
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광이 왕
레오니드 베이겔만
앤 트루옹
카멜리아 나폴리타노
다니엘 안드레오티
하잉 헤
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앨리오스 바이오파마 인크.
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Abstract

본 발명에는 하나 이상의 항바이러스 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 그것을 합성하는 방법과 함께, 신규 항바이러스 화합물이 개시되어 있다. 또한 본 발명에는 하나 이상의 소분자 화합물로 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선하고, 그리고/또는 치료하는 방법이 개시되어 있다. 파라믹소바이러스 감염의 예는 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)에 의해 야기되는 감염을 포함한다.

Description

파라믹소바이러스 바이러스성 감염의 치료용 화합물{COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF PARAMOXYVIRUS VIRAL INFECTIONS}
본 발명은 화학, 생화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명에는 약제학적 조성물과 함께 신규 항바이러스 화합물, 및 그것을 합성하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 본 발명에는 하나 이상의 소분자 화합물로 파라믹소바이러스(paramyxovirus) 바이러스성 감염을 개선하고, 그리고/또는 치료하는 방법이 개시되어 있다.
설명
상부 빛 하부 기도 바이러스성 감염을 포함하는 호흡기 바이러스성 감염은 매년 수백 만명의 사람들의 사망의 주된 원인이다. 상부 기도 바이러스성 감염은 코, 부비강, 인두 및/또는 후두와 관련되어 있다. 하부 기도 바이러스성 감염은 기관, 일차 기관지 및 폐를 포함하는, 성대 하기의 호흡 계통과 관련되어 있다. 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)는 기도 감염의 공통의 원인이다. 영아의 최대 60%는 출생 첫해 내에 RSV에 감염된다. 소아 및 성인은, 세기관지염의 가능한 합병증과 함께 하부 기도 감염으로서 종종 명백한 RSV가 또한 감염된다. RSV 감염은 영아 및 나이든 환자에서 특히 심각할 수 있다. RSV는 뉴캐슬병, 파라인플루엔자, 볼거리, 홍역, 및 개 홍역을 야기하는 바이러스를 또한 포함하는 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae family) 내로 분류된 음성-센스, 단일가닥 RNA 바이러스이다.
요약
본 명세서에 개시된 일부 구현예는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 다른 구현예는 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선하고, 그리고/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 유효량의 식 (I) 및/또는 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I) 및/또는 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 다른 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선하고, 그리고/또는 치료하는 약제의 제조에서의, 식 (I) 및/또는 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 명세서에 기재된 또 다른 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선하고, 그리고/또는 치료하기 위해 사용될 수 있는 식 (I) 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 또 다른 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선하고, 그리고/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 유효량의 식 (I) 및/또는 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I) 및/또는 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 유효량의 식 (I) 및/또는 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 식 (I), 및/또는 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 파라믹소바이러스 바이러스성 감염은 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스 (호흡기 세포융합 바이러스성 감염 포함), 메타뉴모바이러스, 헨드라바이러스, 니파바이러스, 홍역, 센다이 바이러스, 볼거리, 인간 파라인플루엔자 바이러스 (HPIV-1, HPIV-2, HPIV-3 및 HPIV-4) 및/또는 메타뉴모바이러스에 의해 야기될 수 있다.
본 명세서에 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선하고, 그리고/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 바이러스성 감염을 앓고 있는 대상체에게 본 명세서에 기재된 유효량의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 식 (I) 및/또는 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 제제와 조합시켜 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 개선하고, 그리고/또는 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 본 명세서에 기재된 유효량의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 식 (I) 및/또는 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염), 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 제제와 함께 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
상세한 설명
파라믹소바이러스과는 단일가닥 RNA 바이러스의 과(family)이다. 파라믹소바이러스과의 몇 개의 속은 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스 및 메타뉴모바이러스를 포함한다. 이들 바이러스는 오염된 호흡기 비말 또는 감염매개물과의 직접적인 또는 밀접한 접촉을 통해 사람에서 사람으로 전달될 수 있다. 헤니파바이러스의 종은 헨드라바이러스 및 니파바이러스를 포함한다. 모르빌리바이러스의 종은 홍역이다. 레스피로바이러스의 종은 센다이 바이러스 및 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 및 3을 포함하고; 루불라바이러스의 종은 볼거리 바이러스 및 인간 파라인플루엔자 바이러스 2 및 4를 포함한다. 메타뉴모바이러스의 종은 인간 메타뉴모바이러스이다.
뉴모바이러스의 종인 인간 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)는, 호흡기 감염을 야기할 수 있고, 세기관지염 및 폐렴과 연관될 수 있다. RSV 감염의 증상은 기침, 재채기, 콧물, 열병, 식욕의 감소, 및 쌕쌕거림을 포함한다. RSV는 출생 한 살 미만의 소아에서 세기관지염 및 폐렴의 가장 공통의 원인이고, 나이든 어린이 및 성인에서 기관기관지염의 원인일 수 있다. 미국에서, 75,000 내지 125,000 명의 영아가 매년 RSV로 입원한다. 65 세 초과의 성인 중에서, 추정된 14,000 명 사망 및 177,000 명의 입원은 RSV에 기인했다.
RSV가 감염된 사람에 대한 치료 선택은 현재 제한적이다. 박테리아 감염을 치료하는 것으로 보통 처방되는 항생제, 및 일반의약품 약물치료는 RSV를 치료하는데 효과적이지 않다. 심각한 사례에서, 분무된 기관지확장제, 예컨대 알부테롤은, 증상의 일부, 예컨대 쌕쌕거림을 경감하는 것으로 처방될 수 있다. RespiGram® (RSV-IGIV, MedImmune, 24 개월 미만 연령의 고위험 소아에 대해 승인됨), Synagis® (팔리비주맙, MedImmune, 24 개월 미만 연령의 고위험 소아에 대해 승인됨), 및 Virzole® (에어로졸에 의한 리바비린, ICN 파마슈티컬즈)은 RSV의 치료를 위해 승인되었다.
홍역의 증상은 열, 기침, 콧물, 적안 및 전신 발진을 포함한다. 홍역이 있는 일부 개인은 폐렴, 귀 감염 및 기관지염으로 발달할 수 있다. 볼거리로 타액샘이 팽윤된다. 볼거리의 증상은 열, 식욕 감소 및 피로를 포함한다. 개인은 3-파트 MMR 백신 (홍역, 볼거리, 및 풍진)을 통해 홍역 및 볼거리에 대해 종종 면역력이 있다. 인간 파라인플루엔자 바이러스는 4 개의 혈청형 유형을 포함하고, 상부 빛 하부 기도 감염을 야기할 수 있다. 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 (HPIV-1)는 크룹과 연관될 수 있고; 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (HPIV-3)은 세기관지염 및 폐렴과 연관될 수 있다. 질환 통제 및 예방 센타 (CDC)에 따르면, 인간 파라인플루엔자 바이러스에 대한 백신은 없다.
정의
달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당해분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 참조된 모든 특허들, 출원, 공개 출원 및 다른 공보는 달리 언급되지 않으면 그 전체가 참고로 원용된다. 본 명세서에의 용어에 대한 복수의 정의가 있는 경우에, 이 부분(section)의 것들이 달리 언급되지 않으면 우선한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 임의의 "R" 그룹(들) 예컨대, 비제한적으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 , R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, 및 RA는 명시된 원자에 부착될 수 있는 치환체를 나타낸다. R 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 2 개의 "R" 그룹이 R 그룹 및 원자와 "함께"가 기재되면, 부착되어 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클를 형성할 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, NRa Rb 그룹의 Ra 및 Rb는 "함께" 명시되면, 그것들은 서로 공유결합되어 고리를 형성한다는 것을 의미한다:
Figure pct00001
또한, 2 개의 "R" 그룹이 그것이 부착된 원자(들)과 "함께" 대안적인 것으로서 고리를 형성하는 것으로 기재되면, R 그룹은 비제한적으로, 이전에 규정된 변수 또는 치환체이다.
그룹이 "임의로 치환된" 것으로 기재될 때는 그 그룹은 비치환되거나 명시된 치환체 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 그룹이, 치환된다면, "비치환된 또는 치환된" 것으로서 기재될 때, 치환체(들)은 명시된 치환체 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환체가 명시되지 않으면, 명시된 "임의로 치환된" 또는 "치환된" 그룹은 하나 이상의 그룹(들)로 개별적으로 치환되고 하기로부터 독립적으로 선택될 수 있다는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아실알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아미노산, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬0, 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시알킬, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 아지도, 니트로, 실릴, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설포닐, 트리할로메탄설폰아미도, 아미노, 모노-치환된(mono-substituted) 아미노 그룹 및 디-치환된(di-substituted) 아미노 그룹.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹에서 탄소 원자의 수, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 그룹의 고리에서 탄소 원자의 수를 의미한다. 즉, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬의 고리(들), 사이클로알케닐의 고리(들), 아릴의 고리(들), 헤테로아릴의 고리(들) 또는 헤테로알리사이클릴의 고리(들)은 "a" 내지 "b" (포함) 개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들면, "C1 내지 C4 알킬" 그룹은 1 내지 4 개의 탄소를 갖는 모든 알킬 그룹, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-을 의미한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클릴 그룹에 대해서 지정되지 않으면, 이들 정의에서 기재된 가장 넓은 범위인 것으로 추정된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 곧은(straight) 또는 분지된(branched) 탄화수소 사슬을 의미하고, 이 사슬은 완전 포화된 탄화수소 그룹을 포함한다 (이중 또는 삼중결합 없음) 탄화수소 그룹. 알킬 그룹은 1 내지 20 개의 탄소 원자를 가질 수 있다 (본 명세서에서 나타날 때는 언제나, 수치 범위 예컨대 "1 내지 20"는 주어진 범위에서 각 정수를 의미하고; 예를 들면, "1 내지 20 개의 탄소 원자"는, 알킬 그룹이, 본 정의가 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 존재를 또한 포함할지라도 1 개의 탄소 원자, 2 개의 탄소 원자, 3 개의 탄소 원자, 등, 최대 20 개의 탄소 원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미한다). 알킬 그룹은 또한 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기 알킬일 수 있다. 알킬 그룹은 또한, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 화합물의 알킬 그룹은 "C1-C4 알킬" 또는 유사한 지정으로서 지정될 수 있다. 단지 예로써, "C1-C4 알킬"은 알킬 사슬에서 1 내지 4 개의 탄소 원자가 있다는 것을 나타내고, 즉, 알킬 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 t-부틸로부터 선택된다. 전형적인 알킬 그룹은, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 알킬 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알케닐"은 곧은 또는 분지된 탄화수소 사슬에서 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예는 알레닐, 비닐메틸, 및 에테닐을 포함한다. 알케닐 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알키닐"은 곧은 또는 분지된 탄화수소 사슬에서 하나 이상의 삼중결합을 함유하는 알킬 그룹을 의미한다. 알키닐의 예는 에티닐 및 프로피닐을 포함한다. 알키닐 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중결합 없음) 모노- 또는 다중- 고리형 탄화수소 고리계(ring system)를 의미한다. 2 개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 고리(들)에서 3 내지 10 개의 원자또는 고리(들)에서 3 내지 8 개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 그룹은, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "사이클로알케닐"은 적어도 하나의 고리에서 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노- 또는 다중- 고리형 탄화수소 고리계를 의미하지만; 1 개 초과가 있다면, 이중 결합은 모든 고리 도처에 완전히 비국재화된 파이-전자계를 형성할 수 없다 (달리 상기 그룹은 본 명세서에서 규정된 바와 같이 "아릴"이다). 2 개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 모든 고리 도처에 완전히 비국재화된 파이-전자계를 갖는 카보사이클릭 (모든 탄소) 모노사이클릭 또는 다중고리형 방향족 고리계 (2 개의 카보사이클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합 고리계 포함)를 의미한다. 아릴 그룹 중 탄소 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 아릴 그룹은 C6-C14 아릴 그룹, C6-C10 아릴 그룹, 또는 C6 아릴 그룹일 수 있다. 아릴 그룹의 예는, 비제한적으로, 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함한다. 아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 및 황을 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 다른 원소를 함유하는 모노사이클릭 또는 다중고리형 방향족 고리계 (완전히 비국재화된 파이-전자계를 갖는 고리계)를 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 고리(들) 중 원자의 수는 변할 수 있다. 예를 들면, 헤테로아릴 그룹은 고리(들)에서 4 내지 14 개의 원자, 고리(들)에서 5 내지 10 개의 원자 또는 고리(들)에서 5 내지 6 개의 원자를 함유할 수 있다. 더욱이, 용어 "헤테로아릴"은 융합 고리계를 포함하고, 여기서 2 개의 고리, 예컨대 적어도 하나의 아릴 고리 및 적어도 하나의 헤테로아릴 고리, 또는 적어도 2 헤테로아릴 고리는, 적어도 하나의 화학 결합을 공유한다. 헤테로아릴 고리의 예는, 본 명세서에서 기재된 것 및 하기를 비제한적으로 포함한다: 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 및 트리아진. 헤테로아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 최대 18-원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 고리계를 의미하고, 여기서 탄소 원자는, 1 내지 5 개의 헤테로원자와 함께, 상기 고리계를 구성한다. 헤테로사이클은, 완전히 비국재화된 파이-전자계가 모든 고리 도처에 생기지 않는 방식으로 위치한 하나 이상의 불포화된 결합을 임의로 함유할 수 있다. 헤테로원자(들) 은 산소, 황, 및 질소를 비제한적으로 포함하는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로사이클은 하나 이상의 카르보닐 또는 티오카르보닐 관능기를 추가로 함유할 수 있고, 이로써, 옥소-시스템 및 티오-시스템 예컨대 락탐, 락톤, 고리형 이미드, 고리형 티오이미드 및 고리형 카바메이트를 포함하여 정의할 수 있다. 2 개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 추가로, 헤테로사이클릴 중 임의의 질소는 사원화(quaternized)될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로지환족 그룹은 비치환 또는 치환될 수 있다. 그와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 그룹의 예는, 본 명세서에서 기재된 것 및 하기를 비제한적으로 포함한다: 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 1,3-티아지난, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리틴, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 설폭사이드, 티아모르폴린 설폰, 및 그것의 벤조-융합된 유사체 (예를 들면, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린, 및 3,4-메틸렌디옥시페닐).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아랄킬" 및 "아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 아릴 그룹을 의미한다. 아랄킬의 저급 알킬렌 및 아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예들은 비제한적으로 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬, 및 나프틸알킬을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "헤테로아랄킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 헤테로아랄킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 그룹은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예들은 비제한적으로, 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 퓨릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬, 및 그것의 벤조-융합된 유사체를 포함한다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 헤테로사이클릭 또는 헤테로알리사이클릴 그룹을 의미한다. 헤테로알리사이클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예들은 비제한적으로, 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸), 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)를 포함한다.
"저급 알킬렌 그룹"은 그것의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하기 위해 결합을 형성하는 직쇄형(straight-chained) -CH2- 테더링(tethering) 그룹이다. 예들은 비제한적으로, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)을 포함한다. 저급 알킬렌 그룹은 저급 알킬렌 그룹의 하나 이상의 수소를 "치환된"의 정의 하에서 열거된 치환체(들)로 대체하여 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알콕시"는 식 -OR(여기서 R은 알킬임)을 의미하고, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)은 본 명세서에서 규정되어 있다. 알콕시의 비제한적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아실"은 카르보닐 그룹을 통해 치환체로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)을 의미한다. 예들은 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아실알킬"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 아실을 의미한다. 예들은 아릴-C(=O)-(CH2)n- 및 헤테로아릴-C(=O)-(CH2)n-를 포함하고, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알콕시알킬"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 알콕시 그룹을 의미한다. 예들은 C1 -4 알킬-O-(CH2)n-를 포함하고, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아미노알킬"은 저급 알킬렌 그룹을 통해 치환체로서 연결된 임의로 치환된 아미노 그룹을 의미한다. 예들은 H2N(CH2)n-을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "하이드록시알킬"은 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 수소 원자의 하나 이상은 하이드록시 그룹으로 대체된다. 예시적인 하이드록시알킬 그룹은 비제한적으로, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 및 2,2-디하이드록시에틸을 포함한다. 하이드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 알킬 그룹을 의미하고, 여기서 수소 원자의 하나 이상은 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)으로 대체된다. 그와 같은 그룹은 비제한적으로, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로-플루오로알킬, 클로로-디플루오로알킬, 및 2-플루오로이소부틸을 포함한다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 알콕시 그룹을 의미하고, 여기서 수소 원자의 하나 이상은 할로겐 (예를 들면, 모노-할로알콕시, 디- 할로알콕시 및 트리- 할로알콕시)로 대체된다. 그와 같은 그룹은 비제한적으로, 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로-플루오로알킬, 클로로-디플루오로알콕시 및 2-플루오로이소부톡시를 포함한다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설페닐" 그룹은 "-SR" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설피닐" 그룹은 "S(=O)-R" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 설페닐에 대해 규정된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"설포닐" 그룹은 "SO2R" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 설페닐에 대해 규정된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 그룹은 "RC(=O)O-" 그룹을 의미하고, 여기서 R은, 본 명세서에서 규정된 바와 같이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어들 "에스테르" 및 "C-카르복시"는 "-C(=O)OR" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 규정된 것과 동일할 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 그룹은 "-C(=S)R" 그룹을 의미하고, 여기서 R은 O-카르복시에 대해 규정된 것과 동일할 수 있다. 티오카르보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트리할로메탄설포닐" 그룹은 "X3CSO2-" 그룹을 의미하고, 여기서 각 X는 할로겐이다.
"트리할로메탄설폰아미도" 그룹은 "X3CS(O)2N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 각 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다.
용어 "아미노"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, -NH2 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
"시아노" 그룹은 "-CN" 그룹을 의미한다.
용어 "아지도"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, -N3 그룹을 의미한다.
"이소시아나토" 그룹은 "-NCO" 그룹을 의미한다.
"티오시아나토" 그룹은 "-CNS" 그룹을 의미한다.
"이소티오시아나토" 그룹은 "-NCS" 그룹을 의미한다.
"카르보닐" 그룹은 C=O 그룹을 의미한다.
"S-설폰아미도" 그룹은 "-SO2N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. S-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-설폰아미도" 그룹은 "RSO2N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카바밀" 그룹은 "-OC(=O)N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카바밀" 그룹은 "ROC(=O)N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카바밀" 그룹은 "-OC(=S)-N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카바밀" 그룹은 "ROC(=S)N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 그룹은 "-C(=O)N(RARB)" 그룹을 의미하고, 여기서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 그룹은 "RC(=O)N(RA)-" 그룹을 의미하고, 여기서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 원소의 주기율표의 칼럼 7의 방사선-안정한 원자의 임의의 하나, 예컨대, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "--------"는, 달리 언급되지 않으면 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
치환체의 수가 명시되지 않으면 (예를 들면 할로알킬), 하나 이상의 치환체가 존재할 수 있다. 예를 들면 "할로알킬"은 동일 또는 상이한 할로겐 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또 하나의 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2 또는 3 개의 원자를 함유하는 동일 또는 상이한 알콕시 그룹 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 임의의 보호 그룹, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는, 달리 지시되지 않으면, 하기를 따른다: 그것의 공통의 용법, 인식된 약어, 또는 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (참고, Biochem. 11:942-944 (1972)).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 α-아미노산, β-아미노산, γ-아미노산 및 δ-아미노산을 비제한적으로 포함하는 임의의 아미노산 (표준 및 비-표준 아미노산 둘 모두)을 의미한다. 적합한 아미노산의 예는, 비제한적으로, 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린을 포함한다. 적합한 아미노산의 추가의 예는, 비제한적으로, 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노이소부티르산, 데하이드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "아미노산"은 아미노산들을 또한 포함하고, 여기서 상기 주쇄 카르복실산은 에스테르 그룹으로 전환되었다.
용어들 "보호 그룹" 및 "보호 그룹"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 분자 내의 현존하는 그룹이 원치않는 화학적 반응을 겪지 않도록 분자에 부가되는 임의의 원자 또는 원자의 그룹을 의미한다. 보호 그룹 모이어티의 예는 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999, and in J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973에서 기재되어 있고, 이 둘 모두는 적합한 보호 그룹을 개시하는 제한된 목적으로 참고로 본 명세서에 원용되어 있다. 보호 그룹 모이어티는, 어떤 반응 조건에 대해 안정적이고 당해기술에서 공지된 방법을 사용하는 편리한 단계에서 쉽게 제거되는 방식으로 선택될 수 있다. 보호 그룹의 비제한적인 목록은 하기를 포함한다: 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 및 알콕시카르보닐 (예를 들면, t-부톡시카르보닐 (BOC), 아세틸, 또는 이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐 (예를 들면, 벤질옥시카르보닐); 치환된 메틸 에테르 (예를 들면 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라하이드로피라닐 에테르; 실릴 (예를 들면, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸디페닐실릴); 에스테르 (예를 들면 벤조에이트 에스테르); 카보네이트 (예를 들면 메톡시메틸카보네이트); 설포네이트 (예를 들면 토실레이트 또는 메실레이트); 비환식(acyclic) 케탈 (예를 들면 디메틸 아세탈); 고리형 케탈 (예를 들면, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 본 명세서에서 기재된 것); 비환식 아세탈; 고리형 아세탈 (예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것); 비환식 헤미아세탈; 고리형 헤미아세탈; 고리형 디티오케탈 (예를 들면, 1,3-디티안 또는 1,3-디티올란); 오르토에스테르 (예를 들면, 본 명세서에서 기재된 것) 및 트리아릴메틸 그룹 (예를 들면, 트리틸; 모노메톡시트리틸 (MMTr); 4,4'-디메톡시트리틸 (DMTr); 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr); 및 본 명세서에서 기재된 것).
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 그것이 투여된 유기체에게 유의미한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐지하지 않는 화합물의 염을 지칭한다. 일부 구현예에서, 상기 염은 화합물의 산 부가염이다. 약제학적 염은 화합물을 할로겐화수소산(예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 지방족 또는 방향족 카르복실산 또는 설폰산, 예를 들면 포름산, 아세트산, 석신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 또는 나프탈렌설폰산과 같은 유기산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 약제학적 염은 또한 화합물을 염기와 반응시켜 암모늄염, 알칼리 금속염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨염, 알칼리 토금속염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘염, 유기 염기, 예컨대 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, C1-C7 알킬아민, 사이클로헥실아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌 및 라이신과의 염을 형성함으로써 수득될 수 있다.
특히 첨부된 청구항들에서, 본 명세서에서 사용된 용어들과 어구들 및 이의 변형들은, 달리 명확히 언급되지 않는 한, 제한하는 것과는 대조적으로 제한을 두지 않는 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예로서, 용어 '포함하는(including)'은 '제한 없이 포함하는', '포함하나 이에 제한되지 않는' 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하고, 본 명세서에서 사용된 용어 '포함하는(comprising)'은 '포함하는(including),' '함유하는(containing),' 또는 '특징으로 하는'과 동의어이며, 포괄적이거나 제한을 두지 않으며, 부가적인 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계들을 배제하지 않고, 용어 '갖는'은 '적어도 갖는' 것으로서 해석되어야 하며, 용어 '포함하다'는 '포함하나 이에 제한되지 않는' 것으로서 해석되어야 하고, 용어 '예'는 논의되는 항목의 예시적인 사례를 제공하기 위해서 사용되며, 총괄적이거나 이의 목록을 제한하는 것이 아니며, '바람직하게는,' '바람직한,' '원하는,' 또는 '바람직한,' 및 유사한 의미의 단어들과 같은 용어의 사용은 어떤 특징이 구조 또는 기능에 매우 중요하거나, 필수적이거나 훨씬 더 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신에 특정 구현예에서 이용되거나 이용되지 않을 수 있는 대안적이거나 부가적인 특징들을 단지 강조하고자 하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 용어 "포함하는(comprising)"은 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석될 것이다. 공정의 문맥에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 상기 공정이 언급된 단계를 적어도 포함할 뿐만 아니라, 추가의 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 디바이스의 문맥에서 사용될 때, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 디바이스가 적어도 언급된 특징 또는 구성성분을 포함할 뿐만 아니라, 추가의 특징 또는 구성성분을 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 '및'으로 연결된 항목의 그룹은 상기 항목의 각각 및 모든 것이 상기 그룹 내에 존재하는 것을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 달리 명확히 언급되지 않는 한, '및/또는'으로서 해석되어야 한다. 유사하게, 접속사 '또는'으로 연결된 항목의 그룹은 상기 그룹 사이에 상호 배타성을 요구하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 달리 명확히 언급되지 않는 한, '및/또는'으로서 해석되어야 한다.
본 명세서에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어들의 사용과 관련하여, 본 기술분야에서 통상의 기술을 갖는 자는 문맥 및/또는 적용에 적절하도록 복수로부터 단수를 및/또는 단수로부터 복수를 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수의 순열은 명확성을 위해 본 명세서에서 명확히 제시될 수 있다. 부정관사는 복수를 배제하지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 단위가 청구항에 언급된 몇 가지 항목의 기능을 충족시킬 수 있다. 어떤 수단들이 서로 상이한 종속항에 언급되어 있다는 사실만으로 이들 수단들의 조합이 유리하게 하는데 사용될 수 없다는 것을 가리키지 않는다. 청구항 내의 임의의 참조 표시들은 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
만약 절대적인 입체화학이 명확히 명시되지 않으면, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 임의의 본 명세서에 기재된 화합물에서, 각 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 그것의 혼합일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 명세서에 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 거울상이성질체적으로 풍부하거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체이성질체적으로 순수하거나, 부분입체이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 또한, E 또는 Z로서 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 임의의 본 명세서에 기재된 화합물에서, 각 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이의 혼합일 수 있는 것으로 이해된다.
마찬가지로, 기재된 임의의 화합물에서, 모든 토토머 형태가 또한 포함되고자 하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 이후 상기 원자가는 수소 또는 이의 동위원소, 예를 들면, 수소-1(프로튬) 및 수소-2(중수소)로 채워질 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있는 것으로 이해된다. 중수소와 같은 동위원소를 이용한 치환은 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건과 같은, 더 큰 대사 안정성으로부터 비롯되는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조 내에 제시된 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물 구조에서, 수소 원자는 화합물 내에 존재하는 것으로 명백하게 개시되거나 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 비제한적으로 수소-1(프로튬) 및 수소-2(중수소)를 포함하는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 화합물에 대한 언급은 상기 문맥이 달리 명확히 지시하지 않는 한, 모든 잠재적인 동위원소 형태를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조합들은 결정성 형태(화합물의 동일한 원소 조성물의 상이한 결정 패킹 배열을 포함하는, 다형체로도 공지됨), 무정형 상, 염, 용매화물, 및 수화물을 포함하는 것으로 이해된다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매를 이용하여 용매화된 형태로 존재한다. 다른 구현예에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 용매화되지 않은 형태로 존재한다. 용매화물은 화학양론 또는 비-화학양론 양의 용매를 함유하고, 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매를 이용한 결정화의 공정 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 때 형성된다. 또한, 본 명세서에서 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라, 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 명세서에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 용매화되지 않은 형태와 동등한 것으로 간주된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 상한치 및 하한치, 및 상기 범위의 상한 및 하한치 사이의 각각의 개재 값(intervening value)이 구현예 내에 포함되는 것으로 이해된다.
화합물
식 (I)
본 명세서에 개시된 일부 구현예는 하기의 구조를 갖는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서: A는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1 -2 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; W는 O, S, C=O, C=S, NR3a3, S=O, S(=O)2 또는 -C(R1a1)(R1a2)-일 수 있고; V는 N 또는 CH일 수 있고; E는 C 또는 N일 수 있고; 단, E가 N일 때, 이때 R2a1은 부재이고; Z는
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로부터 선택될 수 있고; Y는 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택될 수 있고; X2 및 X3 사이의 --------는 X2 및 X3 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고; 여기서 ------가 이중결합일 때, 이때 X1은 NR3a1 또는 CR3a2R6일 수 있고, X2는 N (질소) 또는 CR7a1일 수 있고, X3은 N (질소) 또는 CR4일 수 있고; --------가 단일결합일 때, 이때 X1은 NR3a1 또는 CR3a2R6일 수 있고, X2는 O, NR7, C(=O) 또는 C(R7a2)(R7a3)일 수 있고, X3은 NR4, C(=O), CR4R8 또는 CH2CH2C(=O)일 수 있거나; 또는 X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)일 수 있고, X1 및 X3을 함께 연결하여 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴로부터 선택된 모노-사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 그리고 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고, 단, X1, X2 및 X3 각각의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환체로 독립적으로 만족될 수 있고; X1, X2 및 X3은 전하를 띄지 않고; L1은 -C(R17)2-, -C(R18)2C(R18a1)2-, -C(R18a2)=C(R18a3)- 또는 -C(R19)2N(R19a1)-일 수 있고; L2는 -C(R20)2-, -N(R21)-, S, 또는 O일 수 있고; 각각의 L3은 독립적으로 -C(R22)2-, -C(R23)2C(R23a1)2- 또는 -C(R23a2)=C(R23a3)-일 수 있고; 단, L1이 -C(R19)2N(R19a1)-일 때, 이때 L2는 -C(R20)2-이고; R1은 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고; R1a1 및 R1a2 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고; R2 및 R2a1 은 각각 수소, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 독립적으로 선택될 수 있거나; 또는 R1 및 R2는, 이들이 부착된 원자와 함께, 연결되어 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릭 고리 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 그리고 R2a1은 수소, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택될 수 있고; R3a1, R3a2 및 R3a3 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고; R4는 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1 -6 알킬), 할로(C1 -8 알킬), 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시알킬 및 시아노로부터 선택될 수 있고; R6, R7 및 R7a1 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고; R7a2 및 R7a3 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R8은 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있고; R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이거나; 또는 R9 및 R10, R11 및 R12, R13 및 R14, 및 R15 및 R16 은 각각 독립적으로 함께 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 그리고 각각의 R17, 각각의 R18, 각각의 R18a1, R18a2, R18a3, 각각의 R19, R19a1, 각각의 R20, R21, 각각의 R22, 각각의 R23, 각각의 R23a1, R23a2 및 R23a3 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, X2 및 X3 사이의 ------는 이중 결합일 수 있고, X2는 N (질소) 또는 CR7a1 결합일 수 있고, X3은 N (질소) 또는 CR4 결합일 수 있다. 다른 구현예에서, X2 및 X3 사이의 ------는 단일결합일 수 있고, X2는 O, NR7, C(=O) 또는 C(R7a2)(R7a3)일 수 있고, X3은 NR4, C(=O), CR4R8 또는 CH2CH2C(=O)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)일 수 있고, X1 및 X3을 함께 연결하여 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴로부터 선택된 모노-사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 그리고 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고; 단, X1, X2 및 X3 각각의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환체로 독립적으로 만족될 수 있고; X1, X2 및 X3은 전하를 띄지 않는다. 일부 구현예에서, X1, X2 및 X3 각각의 원자가는 수소 및 비치환된 C1 -4 알킬 (예컨대 CH3)로부터 선택된 치환체로 독립적으로 만족될 수 있다.
일부 구현예에서, W는 O (산소)일 수 있다. 다른 구현예에서, W는 S (황)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, W는 C=O일 수 있다. 또 다른 구현예에서, W는 C=S일 수 있다. 일부 구현예에서, W는 S=O일 수 있다. 다른 구현예에서, W는 S(=O)2일 수 있다. 또 다른 구현예에서, W는 -C(R1a1)(R1a2)-일 수 있다. 또 다른 구현예에서, W는 NR3a3일 수 있다. 일부 구현예에서, R1a1 및 R1a2 둘 모두는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R1a1 및 R1a2 중 적어도 하나는 수소일 수 있고 R1a1 및 R1a2 중 다른 하나는 하이드록시 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, W는 -CH2-일 수 있다. 다른 구현예에서, W는 NH일 수 있다. 또 다른 구현예에서, W는 NR3a3일 수 있고, 여기서 R3a3은 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, V는 N (질소)일 수 있다. 일부 구현예에서, V-R1은 NH일 수 있다. 다른 구현예에서, V-R1은 NR1일 수 있고, 여기서 R1은 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, V는 CH일 수 있다. 일부 구현예에서, V-R1은 CH2일 수 있다. 다른 구현예에서, V-R1은 CHR1일 수 있고, 여기서 R1은 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, E는 C일 수 있다. 일부 구현예에서, E가 C일 때, R2a1 및 R2 중 적어도 하나는 수소일 수 있고, R2a1 및 R2 중 다른 하나는 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -4 알킬 또는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, E가 C일 때, R2a1 및 R2 중 적어도 하나는 수소일 수 있고 R2a1 및 R2 중 다른 하나는 비치환된 C1 -4 알킬 또는 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 일부 구현예에서, ER2R2a1은 CH2일 수 있다. 일부 구현예에서, E는 N일 수 있고, 단, R2a1은 부재이다. 일부 구현예에서, E-R2는 NH일 수 있다. 다른 구현예에서, E-R2는 NR2일 수 있고, 여기서 R2는 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -4 알킬 또는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 예를 들면, E는 NCH3, NCH2CH3, NCH2CH2CH3, NCHCH3CH3일 수 있다.
일부 구현예에서,
Figure pct00005
는
Figure pct00006
Figure pct00007
및
Figure pct00008
로부터 선택될 수 있다. 본 단락의 임의의 구현예에서, R1은 수소일 수 있다. 본 단락의 임의의 구현예에서, R1은 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 본 단락의 임의의 구현예에서, R2 및 R2a1 둘 모두는 수소일 수 있다. 본 단락의 임의의 구현예에서, R2는 수소일 수 있고 R2a1은 비치환된 C1 -4 알킬, 치환된 C1-4 알킬, 하이드록시 또는 임의로 치환된 벤질일 수 있다. 본 단락의 임의의 구현예에서, R2a1은 수소일 수 있고, R1 및 R2는, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 5 원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 6 원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
식 ( Ia )
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 식 (Ia)로 나타낼 수 있다:
Figure pct00009
식 (Ia)의 일부 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 이중 결합을 나타내고
Figure pct00010
는
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
수 있다. 일부 구현예에서, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)일 수 있고, 상기 구조
Figure pct00013
를 가지며 X1 및 X3을 함께 연결하여 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴로부터 선택된 모노-사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고; 단, X1, X2 및 X3의 원자가는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환체로 만족될 수 있고; X1, X2 및 X3은 전하를 띄지 않는다. 본 단락의 임의의 구현예에서, W는 C(=O)일 수 있고 V는 N (질소)일 수 있다. 본 단락의 임의의 구현예에서, W는 C(=S)일 수 있고 V는 N (질소)일 수 있다.
일부 구현예에서, X2 및 X3 사이의 ------는 이중 결합일 수 있고, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 N (질소)일 수 있고 X3은 CR4일 수 있다. 일부 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, X1은 NH일 수 있고, X2는 N일 수 있고, X3은 CH일 수 있다. 다른 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 N일 수 있고, X3은 CR4일 수 있고, 여기서 R3a1은 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬일 수 있고, 그리고 R4은 비치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 N일 수 있고, X3은 CR4일 수 있고, 여기서 R3a1은 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬일 수 있고, 및 R4는 시아노, 임의로 치환된 C1 -6 알킬 (예를 들면, 시아노 치환된 C1 -6 알킬), 비치환된 C2 -4 알케닐, 임의로 치환된 C2 -4 알키닐, 비치환된 C3 -6 사이클로알킬, 비치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -4 알킬), 하이드록시 (C1 -4 알킬), 비치환된 C1 -4 알콕시알킬, 할로(C1 -4 알킬), 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 또 다른 구현예에서, X2 및 X3 사이의 ------는 이중 결합일 수 있고, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 N일 수 있고, X3은 CR4일 수 있고, 여기서 R4는 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 CR7a1일 수 있고, X3은 CR4일 수 있고, 예컨대 X1은 NH일 수 있고, X2는 CH일 수 있고, X3은 CH일 수 있다.
식 (Ia)의 일부 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 단일결합을 나타내고
Figure pct00014
는
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
일 수 있다. 일부 구현예에서, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)일 수 있고, 상기 구조
Figure pct00020
를 갖고 X1 및 X3을 함께 연결하여 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴로부터 선택된 모노-사이클릭 고리를 형성할 수 있고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고; 단, X1, X2 및 X3 각각의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환체로 독립적으로 만족될 수 있고; X1, X2 및 X3은 전하를 띄지 않는다. 본 단락의 임의의 구현예에서, W는 C(=O)일 수 있고, V는 N (질소)일 수 있고 E는 C (탄소)일 수 있다.
일부 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 단일결합일 수 있고, X1은 NH일 수 있고, X2는 NH일 수 있고, X3은 CH2일 수 있다. 다른 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 단일결합일 수 있고, X1은 NH일 수 있고, X2는 CH2일 수 있고, X3은 CHR4 일 수 있고, 여기서 R4는 H, 임의로 치환된 C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시알킬일 수 있다. 또 다른 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 단일결합일 수 있고, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 O일 수 있고, X3은 CH2일 수 있고, 여기서 R3a1은 비치환된 C1-4 알킬일 수 있다. 또 추가의 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 단일결합일 수 있고, X1은 NH일 수 있고, X2는 NR7일 수 있고, X3은 C(=O)일 수 있고, 여기서 R7은 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 단일결합일 수 있고, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 C(=O)일 수 있고, X3은 NR4일 수 있고, 여기서 R3a1은 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고 R4는 비치환된 C1 -4 알킬 또는 알콕시알킬일 수 있다. 다른 구현예에서, X2 및 X3 사이의 --------는 단일결합일 수 있고, X1은 NH일 수 있고, X2는 CH2 일 수 있고, X3은 C(=O)일 수 있다.
식 ( Ib )
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ib)로 나타낼 수 있다:
Figure pct00021
식 (Ib)의 일부 구현예에서, R3a1은 수소일 수 있다. 식 (Ib)의 다른 구현예에서, R3a1은 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (Ib)의 일부 구현예에서, R4는 수소, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 (예를 들면, 페닐), 임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 티오페닐 또는 피리디닐), 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬) (예를 들면, 벤질), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1 -6 알킬), 할로(C1 -8 알킬), 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시알킬 및 시아노로부터 선택될 수 있다.
식 ( Ic )
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ic)로 나타낼 수 있다:
Figure pct00022
여기서 X1 및 X3 사이의 점으로 된 곡선(dotted curved line)은 X1 및 X3을 함께 연결하여 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴로부터 선택된 모노-사이클릭 고리를 나타내고; 여기서 X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)일 수 있고; 그리고 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고; 단, X1, X2 및 X3의 원자가는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환체로 만족될 수 있고; X1, X2 및 X3은 전하를 띄지 않는다. 일부 구현예에서, X1, X2 및 X3의 원자가는 각각 독립적으로 수소 및 비치환된 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환체로 만족될 수 있다. 일부 구현예에서, X1, X2 및 X3의 원자가는 수소 또는 메틸로 독립적으로 만족될 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴일 수 있다. 식 (Ic)의 다른 구현예에서, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된 5 원 헤테로사이클릴일 수 있다. 식 (Ic)의 또 다른 구현예에서, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된 6 원 헤테로아릴일 수 있다. 식 (Ic)의 또 다른 구현예에서, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된 6 원 헤테로사이클릴일 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, X1은 C일 수 있고, X2는 N일 수 있고 X3은 C일 수 있다. 식 (Ic)의 일부 구현예에서, X1은 C일 수 있고, X2는 N일 수 있고 X3은 C일 수 있을 때, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 고리일 수 있다. 식 (Ic)의 다른 구현예에서, X1은 C일 수 있고, X2는 N일 수 있고 X3은 C일 수 있을 때, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴일 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, X1은 C일 수 있고, X2는 N일 수 있고 X3이 C일 수 있을 때, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된
Figure pct00023
, 임의로 치환된
Figure pct00024
, 임의로 치환된
Figure pct00025
, 임의로 치환된
Figure pct00026
, 임의로 치환된
Figure pct00027
, 임의로 치환된
Figure pct00028
, 임의로 치환된
Figure pct00029
, 임의로 치환된
Figure pct00030
및 임의로 치환된
Figure pct00031
로부터 선택될 수 있고; 여기서 Ra4 및 Ra5는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬일 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, X1은 C일 수 있고, X2는 N일 수 있고 X3이 C일 수 있을 때, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된
Figure pct00032
, 임의로 치환된
Figure pct00033
및 임의로 치환된
Figure pct00034
로부터 선택될 수 있고; 여기서 R6a1, R6a2 및 R6a3 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬일 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, X1은 N일 수 있고, X2는 N일 수 있고 X3은 C일 수 있다. 식 (Ic)의 일부 구현예에서, X1은 N일 수 있고, X2는 N일 수 있고 X3이 C일 수 있을 때, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 고리일 수 있다. 식 (Ic)의 다른 구현예에서, X1은 N일 수 있고, X2는 N일 수 있고 X3이 C일 수 있을 때, 모노-사이클릭(cyclic) 고리는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴 고리일 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, X1은 N일 수 있고, X2는 N일 수 있고 X3이 C일 수 있을 때, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된
Figure pct00035
, 임의로 치환된
Figure pct00036
및 임의로 치환된
Figure pct00037
로부터 선택될 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, X1은 N일 수 있고, X2는 C(=O)일 수 있고 X3은 N일 수 있다. 식 (Ic)의 일부 구현예에서, X1은 N일 수 있고, X2는 C(=O)일 수 있고 X3은 N일 수 있을 때, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된 모노-고리형(mono-cyclic) 헤테로아릴 고리일 수 있다. 식 (Ic)의 다른 구현예에서, X1은 N일 수 있고, X2는 C(=O)일 수 있고 X3이 N일 수 있을 때, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴일 수 있다.
식 (Ic)의 일부 구현예에서, X1은 N일 수 있고, X2는 C(=O)일 수 있고 X3은 N일 수 있을 때, 모노-사이클릭 고리는 임의로 치환된
Figure pct00038
또는 임의로 치환된
Figure pct00039
로부터 선택될 수 있다.
식 ( Id )
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Id)로 나타낼 수 있다:
Figure pct00040
여기서 R9a, R10a 및 R11a 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, R9a, R10a 및 R11a 중 적어도 하나는 C1 -4 알콕시일 수 있다. 일부 구현예에서, R9a는 C1 -4 알콕시일 수 있고, 그리고 R10a 및 R11a 둘 모두는 수소일 수 있다.
식 ( Ie )
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ie)로 나타낼 수 있다:
Figure pct00041
식 (Ie)의 일부 구현예에서, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 NR7일 수 있고, X3은 CR4R8일 수 있다. 식 (Ie)의 다른 구현예에서, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 CR7a2R7a3일 수 있고, X3은 CR4R8일 수 있다. 식 (Ie)의 또 다른 구현예에서, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 O일 수 있고, X3은 CR4R8일 수 있다. 본 단락의 것들을 포함하는 일부 구현예에서, R8은 수소일 수 있다. 본 단락의 것들을 포함하는 다른 구현예에서, R8은 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 본 단락의 것들을 포함하는 일부 구현예에서, R8은 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (Ie)의 일부 구현예에서, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 NR7일 수 있고, X3은 C(=O)일 수 있다. 식 (Ie)의 다른 구현예에서, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 C(=O)일 수 있고, X3은 NR4일 수 있다. 식 (Ie)의 또 다른 구현예에서, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 CR7a2R7a3일 수 있고, X3은 C(=O)일 수 있다. 식 (Ie)의 또 다른 구현예에서, X1은 NR3a1일 수 있고, X2는 NR7일 수 있고, X3은 CH2CH2C(=O)일 수 있다.
식 ( If )
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (If)로 나타낼 수 있다:
Figure pct00042
여기서: W는 O (산소), S (황), C=S, NR3a3, S=O, S(=O)2 또는 -C(R1a1)(R1a2)-일 수 있고, 그리고 V는 N 또는 CH일 수 있다.
식 (If)의 일부 구현예에서, R3a1은 수소일 수 있다. 식 (If)의 다른 구현예에서, R3a1은 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (If)의 일부 구현예에서, R4는 수소, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 (예를 들면, 페닐), 임의로 치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 티오페닐 또는 피리디닐), 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬) (예를 들면, 벤질), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1 -6 알킬), 할로(C1 -8 알킬), 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시알킬 및 시아노로부터 선택될 수 있다.
식 ( Ig ) 및 ( Ih )
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ig) 또는 식 (Ih)로 나타낼 수 있다:
Figure pct00043
일부 구현예에서, 식 (Ig) 또는 식 (Ih)의 W는 C(=O)일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (Ig) 또는 식 (Ih)의 V는 N (질소)일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (Ig) 또는 식 (Ih)의 X1 은 NR3a1, 예컨대 NH일 수 있다.
식 (Ig) 및 (Ih)의 일부 구현예에서, L1은 -C(R18)2C(R18a1)2-일 수 있고 L2는 -C(R20)2-일 수 있다. 일부 구현예에서, L1은 -CH2CH2-일 수 있고 L2는 -CH2-일 수 있다. 식 (Ig) 및 (Ih)의 다른 구현예에서, L1은 -C(R17)2-일 수 있고, L2는 -C(R20)2-일 수 있고, 예컨대 L1은 -CH2-일 수 있고 L2는 -CH2-일 수 있다. 식 (Ig) 및 (Ih)의 또 다른 구현예에서, L1은 -C(R18)2C(R18a1)2-일 수 있고 L2는 -N(R21)-, S 및 O로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, L1은 -CH2CH2-일 수 있고 L2는 -NH-일 수 있다. 다른 구현예에서, L1은 -CH2CH2-일 수 있고 L2는 -O-일 수 있다. 또 다른 구현예에서, L1은 -CH2CH2-일 수 있고 L2는 -S-일 수 있다. 식 (Ig) 및 (Ih)의 또 다른 구현예에서, L1은 -C(R19)2N(R19a1)-일 수 있고, L2는 -C(R20)2- 일 수 있다 (예를 들면, L1은 -CH2N(CH2CH3)-일 수 있고 L2는 -CH2-일 수 있다).
식 (Ig)의 일부 구현예에서, R9 및 R10은, 각각 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 아릴을 형성할 수 있다. 예를 들면, 임의로 치환된 페닐은 1회 이상 치환될 수 있다. 식 (Ig)의 다른 구현예에서, 임의로 치환된 아릴은 비치환된 아릴일 수 있다. 식 (Ig)의 일부 구현예에서, R9 및 R10은 각각 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 식 (Ig)의 일부 구현예에서, R9 및 R10 각각은, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
식 (Ih)의 일부 구현예에서, R13 및 R14 는 각각 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 아릴을 형성할 수 있다. 예를 들면, 임의로 치환된 페닐은 1회 이상 치환될 수 있다. 식 (Ih)의 일부 구현예에서, 임의로 치환된 아릴 (예컨대 페닐)은 할로, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, 임의로 치환된 아릴은 비치환된 아릴일 수 있다. 식 (Ih)의 일부 구현예에서, R13 및 R14은 각각 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 임의로 치환된 헤테로아릴의 적합한 예는, 비제한적으로, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 벤조티오펜, 또는 임의로 치환된 인돌을 포함한다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 할로, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 비치환될 수 있다. 식 (Ih)의 일부 구현예에서, R13 및 R14 는 각각, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
식 ( Ii ) 및 ( Ij )
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ii) 또는 식 (Ij)로 나타낼 수 있다:
Figure pct00044
일부 구현예에서, 식 (Ii) 또는 식 (Ij)의 W는 C(=O)일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (Ii) 또는 식 (Ij)의 V는 N (질소)일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (Ii) 또는 식 (Ij)의 X1은 NR3a1, 예컨대 NH일 수 있다.
식 (Ii) 또는 식 (Ij)의 일부 구현예에서, L3은 -C(R22)2-, 예를 들면, -CH2-일 수 있다.
식 (Ii)의 일부 구현예에서, R11 및 R12 는 각각 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 아릴을 형성할 수 있다. 예를 들면, 임의로 치환된 페닐은 1회 이상 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, 임의로 치환된 아릴은 비치환된 아릴일 수 있다. 식 (Ii)의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 각각 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 식 (Ii)의 일부 구현예에서, R11 및 R12는 각각 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
식 (Ij)의 일부 구현예에서, R15 및 R16은 각각 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 아릴을 형성할 수 있다. 예를 들면, 임의로 치환된 페닐은 1회 이상 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 아릴 (예컨대 페닐)는 할로, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, 임의로 치환된 아릴은 비치환된 아릴일 수 있다. 식 (Ij)의 일부 구현예에서, R15 및 R16은 각각 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성할 수 있다. 임의로 치환된 헤테로아릴의 적합한 예는, 비제한적으로, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 벤조티오펜, 또는 임의로 치환된 인돌을 포함한다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 할로, 알킬 및 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 비치환될 수 있다. 식 (Ij)의 일부 구현예에서, R15 및 R16은 각각 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 및/(Ij)의 일부 구현예에서, R1은 수소일 수 있다. 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 및/(Ij)의 일부 구현예에서, R1은 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 및/(Ij)의 일부 구현예에서, R2 및 R2a1 둘 모두는 수소일 수 있다. 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 및/(Ij)의 다른 구현예에서, R2는 수소일 수 있고 R2a1은 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 및/(Ij)의 또 다른 구현예에서, R2는 수소일 수 있고 R2a1은 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 및/(Ij)의 또 다른 구현예에서, R2는 수소일 수 있고 R2a1은 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)일 수 있다. 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 및/(Ij)의 일부 구현예에서, R2는 수소일 수 있고 R2a1은 알콕시알킬, 아미노알킬 또는 하이드록시알킬일 수 있다. 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 및/(Ij)의 다른 구현예에서, R2는 수소일 수 있고 R2a1은 하이드록시일 수 있다. 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 및/(Ij)의 또 다른 구현예에서, R2a1은 수소일 수 있고, R1 및 R2는, 이들이 부착된 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 5 원 헤테로사이클릴 (예를 들면, 피롤리디닐) 또는 임의로 치환된 6 원 헤테로사이클릴 (예를 들면, 피페리디닐)을 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, A는 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, A는 비치환될 수 있다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들면, A는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 파라-치환된 페닐, 메타-치환된 페닐 또는 오르토-치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 디-치환된 페닐일 수 있다. 예를 들면, A는 3,4-치환된 페닐, 예컨대,
Figure pct00045
및
Figure pct00046
일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 3 개 초과(more)의 치환체로 치환된, 치환된 페닐일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 나프틸일 수 있다.
일부 구현예에서 및 비제한적으로, A는 비치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아민, 설페닐, 알콕시알킬, 아릴, 모노-고리형 헤테로아릴, 모노-고리형 헤테로사이클릴 및 아미노알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1 -4 알킬, 할로, 하이드록시, C-카르복시, C-아미도, 아미노, 모노-알킬 아민, 디-알킬 아민 및 아미노산으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 할로알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1 -4 알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1 -4 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
적합한 치환체의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소-프로필), 부틸 (n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸), 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (n-프로폭시 및 이소-프로폭시), 부톡시 (n-부톡시, 이소-부톡시 및 t-부톡시), 페녹시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, N,N-디-메틸-아민, N,N-디-에틸-아민, N-메틸-N-에틸-아민, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노, 아미노, 알킬티오 (예컨대 CH3CH2S-), 페닐, 이미다졸, 모르폴리닐, 피라졸, 피롤리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디논, 피리미딘, 피라진, 1,2,4-옥사디아졸, -(CH2)1-2-NH(CH3), -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)1-2-모르폴리닐, -O(CH2)1-2-트리아졸, -O(CH2)1-2-이미다졸, 및
Figure pct00047
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 사이클로알킬의 적합한 예는, 비제한적으로, 임의로 치환된 사이클로헥실 및 임의로 치환된 사이클로헵틸을 포함한다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 사이클로알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 사이클로헥세닐일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 바이-고리형 사이클로알케닐, 예컨대
Figure pct00048
일 수 있다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 아릴(C1-2 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 벤질일 수 있다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 모노-고리형 5-원(membered) 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 모노-고리형 6-원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 퀴놀론, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 옥사졸 및 임의로 치환된 이속사졸로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 티오펜일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 티아졸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 피리딘일 수 있다. 또 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 피리미딘일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 피라진일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된 이미다졸일 수 있다.
일부 구현예에서, A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure pct00049
일 수 있다. 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure pct00050
일 수 있다. 또 다른 구현예에서, A는 임의로 치환된
Figure pct00051
일 수 있다.
일부 구현예에서, A는 하나 이상의 RA로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 RA가 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 2 개의 RA가 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 3 개의 RA가 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 4 개 이상의 RA가 존재할 수 있다. 2 개 이상의 RA가 존재할 때, 2 개 이상의 RA는 동일하거나 2 개 이상의 RA는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 2 개의 RA는 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 2 개의 RA는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 모든 RA는 동일할 수 있다. 다른 구현예에서, 모든 RA는 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, RA는 각각 독립적으로 비치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아민, 설페닐, 알콕시알킬, 아릴, 모노-고리형 헤테로아릴, 모노-고리형 헤테로사이클릴 및 아미노알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1 -4 알킬, 할로, 하이드록시, C-카르복시, C-아미도, 아미노, 모노-알킬 아민, 디-알킬 아민 및 아미노산으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 할로알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1 -4 알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1-4 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소-프로필) 및/또는 부틸 (n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸)일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 알콕시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (n-프로폭시 및 이소-프로폭시), 부톡시 (n-부톡시, 이소-부톡시 및 t-부톡시), 페녹시, -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH,
Figure pct00052
-O(CH2)2OCH3, -O(CH2)1-2-모르폴리닐, -O(CH2)1-2-트리아졸, -O(CH2)1-2-이미다졸 및/또는
Figure pct00053
일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 할로알콕시, 예를 들면, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시,
Figure pct00054
, 및/또는
Figure pct00055
일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 브로모 및/또는 플루오로일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 아미노, 모노-치환된 아민 또는 디-치환된 아민일 수 있다. 예를 들면, RA는 N,N-디-메틸-아민, N,N-디-에틸-아민, N-메틸-N-에틸-아민, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노 및/또는 아미노일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 하이드록시일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 알킬티오, 예를 들면 에틸티오일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 아미노알킬, 예컨대 -(CH2)1-2-NH(CH3)일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 알콕시알킬, 예를 들면, -CH2-O-CH3일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 아미노알킬, 예를 들면, -CH2-NH2 및/또는 -CH2-N(CH3)H일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴, 예컨대 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진 및/또는 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RA는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐 및/또는 임의로 치환된 피롤리디논일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 파라-치환된 페닐, 메타-치환된 페닐 또는 오르토-치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 디-치환된 페닐, 예를 들면 디-할로 치환된 페닐일 수 있다. 예를 들면, 디-할로 치환된 페닐은, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
Figure pct00056
. 일부 구현예에서, Y는 3 개 초과의 치환체로 치환된, 치환된 페닐일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 치환된 나프틸일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 비치환된 나프틸일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 아실알킬, 예컨대 임의로 치환된 아실(C1 -3 알킬)일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 임의로 치환된 사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 사이클로헥실 및 임의로 치환된 사이클로헵틸)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Y는 임의로 치환된 사이클로알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 사이클로헥세닐일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 임의로 치환된 바이-고리형 사이클로알케닐, 예컨대
Figure pct00057
일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 옥사졸 및 임의로 치환된 이속사졸로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 비치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하기로부터 선택될 수 있다: 임의로 치환된 벤조티오펜, 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 인돌, 임의로 치환된 퀴놀린, 임의로 치환된 이소퀴놀린, 임의로 치환된 벤조옥사졸, 임의로 치환된 벤조이속사졸, 임의로 치환된 벤조이소티아졸, 임의로 치환된 벤조티아졸, 임의로 치환된 벤조이미다졸, 임의로 치환된 벤조트리아졸, 임의로 치환된 1H-인다졸 및 임의로 치환된 2H-인다졸. 일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된
Figure pct00058
, 임의로 치환된
Figure pct00059
, 임의로 치환된
Figure pct00060
, 임의로 치환된
Figure pct00061
, 임의로 치환된
Figure pct00062
, 임의로 치환된
Figure pct00063
, 임의로 치환된
Figure pct00064
및 임의로 치환된
Figure pct00065
로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 치환된 바이-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 비치환된 바이-고리형 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들면, Y는 임의로 치환된
Figure pct00066
, 임의로 치환된
Figure pct00067
또는 임의로 치환된
Figure pct00068
일 수 있다.
Y가 치환될 때, Y는 하나 이상의 RB로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 RB는 하기로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 비치환된 C2 -4 알케닐, 비치환된 C2 -4 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1 -4 알콕시, 알콕시알킬, C1 -4 할로알킬, 할로알콕시, 비치환된 아실, 임의로 치환된 -C-카르복시, 임의로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 카르보닐, 아미노, 모노-치환된 아민, 디-치환된 아민 및
Figure pct00069
.
일부 구현예에서, Y가 임의로 치환된 페닐일 때, 상기 페닐은 하기로 1, 2, 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다: 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 비치환된 C2 -4 알케닐, 비치환된 C2 -4 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬 (예컨대 CF3, CHF2), 할로알콕시 (예컨대 OCF3), 비치환된 아실, 임의로 치환된 -C-카르복시, 임의로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 아미노, 모노-C1 -4 알킬 아민, 디-C1 -4 알킬 아민 및/또는
Figure pct00070
. 다른 구현예에서, Y가 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 때, 모노-고리형 헤테로아릴은 하기로 1, 2, 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다: 할로, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 페닐 및/또는 비치환된 아실. 또 다른 구현예에서, Y가 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로아릴일 때, 바이-고리형 헤테로아릴은 하기로 1, 2, 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다: 할로, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 페닐, 하이드록시, C1 -4 알콕시, 비치환된 아실, 카르보닐, 시아노, 아미노, 모노-C1 -4 알킬 아민 및/또는 디-C1 -4 알킬 아민.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 벤조티오펜일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 치환된 벤조티오펜일 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 비치환된 벤조티오펜일 수 있다. 일부 구현예에서, 벤조티오펜은 하기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: 할로겐 (예컨대 플루오로, 클로로 및/또는 브로모), 카르보닐, C1 -4 알킬, 하이드록시, C1 -4 알콕시, NH2 및/또는 모노-치환된 아민. 예를 들면, 벤조티오펜은 임의로 치환된
Figure pct00071
, 예컨대 임의로 치환된
Figure pct00072
, 임의로 치환된
Figure pct00073
및 임의로 치환된
Figure pct00074
일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 벤조푸란일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 인돌일 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 치환된 인돌일 수 있다. 일부 구현예에서, 인돌은 페닐 (치환된 또는 비치환된), C1-4 알킬 및/또는 할로로 1, 2, 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, Y는 비치환된 인돌일 수 있다.
일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 비치환된 C1 -4 알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 하이드록시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 임의로 치환된 페닐로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 알콕시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 아실로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 아미노, 모노-치환된 아미노, 또는 디-치환된 아미노로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 할로알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 할로알콕시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 C-카르복시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Y는 하나 이상의 C-아미도로 치환될 수 있다 하나.
일부 구현예에서, X1이 NR3a1이고, X2 -----X3은 N=CR4이고, Y는 임의로 치환된 인돌릴일 때, 이때 R4는 수소, 시아노, 임의로 치환된 C2 -6 알킬, 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시(알킬), 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐, 할로알킬, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, X1은 NR3a1이고, X2 -----X3은 N=CR4이고, Y는
Figure pct00075
일 때, 이때 R4는 시아노, 할로(C1 - 8알킬), 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시(알킬), 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, Y는 임의로 치환된 인돌릴일 수 없다. 다른 구현예에서, Y는
Figure pct00076
일 수 없다. 일부 구현예에서, R4는 메틸일 수 없다. 다른 구현예에서, R4는 수소일 수 없다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 242, 244, 245, 246A, 246B, 247, 300, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 422, 423, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 448A, 448B, 449, 450, 453, 454, 455A, 455B, 456, 457, 458A, 458B, 459, 460, 461, 462A, 462B, 463A, 463B, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 400-1, 400-2, 400-3, 400-4, 400-5, 400-6, 400-7, 400-8, 400-9, 400-10, 400-11, 400-12, 400-13, 400-14, 400-15, 400-16, 400-17, 400-18, 400-19, 400-20, 400-21, 400-22, 400-24, 400-25, 400-26, 400-27, 400-28, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514A, 514B, 600, 601, 602, 603A, 603B, 604, 605, 606, 650, 651, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 901, 1206, 1352, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304, 2400, 2401, 4105, 4304, 4305, 4306, 4307, 4308, 4309, 4310, 4311, 4312, 4313 및 4314.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 1200, 1202, 1204, 1209, 1211, 1213, 1214, 1216, 1217, 1220, 1221, 1223, 1224, 1225, 1226, 1227, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1237, 1238, 1239, 1242, 1243, 1244, 1245, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1251, 1252, 1253, 1255, 1256, 1257, 1258, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1340, 1341, 1343, 1344, 1345, 1346, 1359, 1360, 1401, 1402, 1403, 1404, 1405, 1501, 1502, 1503, 1504, 1505, 1506, 1507, 1508, 1509, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1517, 1518, 1519, 1520, 1521, 1522, 1523, 1524, 1525, 1526, 1527, 1528, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1535, 1536, 1537, 1538, 1539, 1540, 1541, 1601, 1602, 1603, 1604, 1605, 1606, 1607, 1608, 1609, 1610, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1619, 1620, 1621, 1622, 1623, 1800, 1802, 1803, 1804, 1805, 1806, 1807, 1808, 1809, 1810, 1811, 1812, 1813, 1814, 1815, 1816, 1817, 1818, 1819, 1820, 1821, 1822, 1823, 1824, 1825, 1826, 1829, 1830, 1831, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1900, 1901, 1902, 1903, 2000, 2100, 2101, 2103, 2104, 2105, 2106, 2107, 2108, 2109, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2504, 2506, 2507, 2508, , 2601, 2602, 2603, 2604, 2605, 2613, 2615, 2617, 2618, 2619, 2620, 2621, 2622, 2624, 2626, 2627, 2638, 2641, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2648, 2649, 2650, 2651, 2652, 2654, 3302, 3800, 3903, 4002, 4201, 4202, 4203, 4204, 4205, 4206, 4207, 4208, 4209, 4210, 4212 및 4216.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 840, 1100, 1101, 1201, 1205, 1210, 1215, 1219, 1222, 1228, 1240, 1241, 2204, 2205, 2800, 2801, 3200, 3401, 3500, 3501, 3900 및 4303.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 900, 902, 903, 904, 908, 910, 917, 1000, 2803, 3300 및 4302.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 239, 240, 241, 2305, 2306 및 2802.
식 ( II )
본 명세서에 개시된 일부 구현예는 하기의 구조를 갖는 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00077
여기서: Lb는 하기로부터 선택될 수 있고:
Figure pct00078
Figure pct00079
;
Ab는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1 -2 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. Yb는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있고; Lb가 식 (IIc)일 때, X2b 및 X3b 사이의 --------는 X2b 및 X3b 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고, X2b 및 X3b 사이의 --------가 이중결합일 때, 이때 X1b는 독립적으로 NR3b 또는 CR3b1R3b2일 수 있고, X2b는 N (질소) 또는 CR7b1일 수 있고, X3b는 N (질소) 또는 CR4b일 수 있고; X2b 및 X3b 사이의 --------가 단일결합일 때, 이때 X1b는 독립적으로 NR3b 또는 CR3b1R3b2일 수 있고, X2b는 O (산소), NR7b 또는 C(R7b2)(R7b3)일 수 있고, X3b는 NR4b, C(=O) 또는 CR4bR8b일 수 있거나; 또는 X1b, X2b 및 X3b 는 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)일 수 있고, X1b 및 X3b을 함께 연결하여 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성할 수 있고; 단, X1b, X2b 및 X3b의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환체로 만족되고, X1b, X2b 및 X3b는 전하를 띄지 않고; X4b는 NR6b1 또는 C(R6b2)2일 수 있고; X5b는 NR6b3 또는 C(R6b4)2일 수 있고; X6b는 NR6b5 또는 C(=O)일 수 있고; X7b는 NR6b6CH2 또는 -C(=O)- 임의로 치환된 피리디닐-일 수 있고; Zb는 N 또는 CH일 수 있고; R1b는 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬일 수 있고; R1b2는 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고; Lb가 식 (IIg)일 때, 이때 Yb는 부재이고; 식 (IIl)의 --------가 단일결합일 때, 이때 R1b3은 하이드록시일 수 있고; 식 (IIl)의 --------가 이중결합일 때, 이때 R1b3은 O (산소)일 수 있고; R2b 및 R2b1 은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있고, 그리고 하나 이상의 R2b 및/또는 하나 이상의 R2b1이 존재할 때, 각각의 R2b 및 각각의 R2b1은 동일 또는 상이할 수 있고; R3b, R3b1 및 R3b2는 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고; R4b는 수소, 임의로 치환된 C1 -4 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시알킬일 수 있고; R5b 및 R5b1 은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시일 수 있고; R6b1, 각각의 R6b2, R6b3, 각각의 R6b4, R6b5 및 R6b6 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고; R7b 및 R7b1 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고; R7b2 및 R7b3 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있거나; 또는 R7b2 및 R7b3은 함께 =O을 형성할 수 있고; R8b는 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고; R9b 및 R10b 는 각각 독립적으로 비치환된 C1 -4 알킬, 비치환된 C1 -4 알케닐 또는 비치환된 C1 -4 알콕시일 수 있거나; 또는 R9b 및 R10b는 함께 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 고리 B는 임의로 치환된
Figure pct00080
또는 임의로 치환된
Figure pct00081
이고; 고리 B1은 임의로 치환된 모노-고리형 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴일 수 있고; 고리 B2는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있고; 고리 B3은 임의로 치환된 피리디닐일 수 있고; 고리 B4는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있고; 고리 B5는 임의로 치환된 피리디닐일 수 있고; 고리 B6은 임의로 치환된 피리디닐일 수 있고; 고리 B7은 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있고; m1b 및 m2b 는 각각 독립적으로 0 또는 1일 수 있고; 단, m1b 및 m2b 중 적어도 하나는 1이고; m3b는 0 또는 1일 수 있고; 그리고 nb는 2 또는 3일 수 있다.
식 ( IIa )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIa)일 수 있다:
Figure pct00082
식 (IIa)의 일부 구현예에서, R1b는 수소일 수 있다. 식 (IIa)의 다른 구현예에서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIa)의 일부 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 수소일 수 있다. 식 (IIa)의 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 중 하나는 수소일 수 있고, R2b 및 R2b1 중 다른 하나는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 식 (IIa)의 또 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIa)의 일부 구현예에서, R5b 및 R5b1 둘 모두는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R5b는 수소일 수 있고, R5b1은 하이드록시일 수 있다.
식 (IIa)의 일부 구현예에서, 고리 B는 임의로 치환된
Figure pct00083
일 수 있다. 다른 구현예에서, 고리 B는 임의로 치환된
Figure pct00084
일 수 있다. 식 (IIa)의 일부 구현예에서, 고리 B는 비치환된
Figure pct00085
일 수 있다. 다른 구현예에서, 고리 B는 비치환된
Figure pct00086
일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIa)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 839, 1207 및 1208.
식 ( IIb )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIb)일 수 있다:
Figure pct00087
식 (IIb)의 일부 구현예에서, R1b는 수소일 수 있다. 식 (IIb)의 다른 구현예에서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIb)의 일부 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 수소일 수 있다. 식 (IIb)의 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 중 하나는 수소일 수 있고, R2b 및 R2b1 중 다른 하나는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 식 (IIb)의 또 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIb)의 일부 구현예에서, 고리 B1은 임의로 치환된 모노-고리형 사이클로알킬일 수 있다. 식 (IIb)의 다른 구현예에서, 고리 B1은 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 식 (IIb)의 또 다른 구현예에서, 고리 B1은 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 식 (IIb)의 또 다른 구현예에서, 고리 B1은 또는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴일 수 있다.
적합한 고리 B1의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 임의로 치환된
Figure pct00088
, 임의로 치환된
Figure pct00089
, 임의로 치환된
Figure pct00090
, 임의로 치환된
Figure pct00091
및 임의로 치환된
Figure pct00092
; 여기서 Rb10 및 Rb11 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬일 수 있다. 적합한 고리 B1의 추가 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 임의로 치환된
Figure pct00093
, 임의로 치환된
Figure pct00094
, 임의로 치환된
Figure pct00095
, 임의로 치환된
Figure pct00096
, 임의로 치환된
Figure pct00097
, 임의로 치환된
Figure pct00098
및 임의로 치환된
Figure pct00099
; 여기서 R15b는 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIb)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 860, 1206, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1358, 2203, 2500, 2502, 2607 및 3201.
다른 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIb)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 1218, 1337, 1338, 1351, 2102, 2200, 2606, 2623, 2653 및 3901.
식 ( IIc )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIc)일 수 있다:
Figure pct00100
식 (IIc)의 일부 구현예에서, R1b는 수소일 수 있다. 식 (IIc)의 다른 구현예에서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIc)의 일부 구현예에서, nb는 2일 수 있다. 식 (IIc)의 다른 구현예에서, nb는 3일 수 있다.
식 (IIc)의 일부 구현예에서, 각각의 R2b 및 각각의 R2b1은 수소일 수 있다. 식 (IIc)의 다른 구현예에서, 하나 이상의 R2b는 수소일 수 있고 하나 이상의 R2b1은 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 식 (IIc)의 일부 구현예에서, 각각의 R2b 및 각각의 R2b1은 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIc)의 일부 구현예에서, X1b는 NR3b 또는 CR3b1R3b2일 수 있고; X2b 및 X3b 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, X2b는 N (질소) 또는 CR7b1일 수 있고, X3b는 N (질소) 또는 CR4b일 수 있다. 식 (IIc)의 다른 구현예에서, X1b는 NR3b 또는 CR3b1R3b2일 수 있고; X2b 및 X3b 사이의 --------는 단일결합일 수 있고, X2b는 O (산소), NR7b 또는 C(R7b2)(R7b3)일 수 있고, X3b는 NR4b, C(=O) 또는 CR4bR8b일 수 있다. 식 (IIc)의 또 다른 구현예에서, X1b, X2b 및 X3b 는 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)일 수 있고, X1b 및 X3b을 함께 연결하여 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성할 수 있고; 단, X1b, X2b 및 X3b의 원자가는 각각 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환체로 만족될 수 있고; 그리고 이로써 X1b, X2b 및 X3b는 전하를 띄지 않는다. 식 (IIc)의 일부 구현예에서, X1b는 NR3b 일 수 있고, X2b 및 X3b 사이의 --------는 이중 결합일 수 있고, X2b는 N (질소)일 수 있고, X3b는 CR4b (예컨대 CH 또는 C(CH3))일 수 있다. 식 (IIc)의 다른 구현예에서, X1b 및 X3b 는 각각 C (탄소)일 수 있고 X2b는 N (질소)일 수 있다. 일부 구현예에서, X1b, X2b 및 X3b는 임의로 치환된 헤테로아릴, 예를 들면, 임의로 치환된
Figure pct00101
을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 피리디닐은 구조
Figure pct00102
를 가질 수 있고, 여기서 R12b, R13b 및 R14b 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있거나; 또는 R12b 및 R13b는, 이들이 연결된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 그리고 R14b는 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, X1b, X2b 및 X3b의 원자가는 각각 독립적으로 수소 및 비치환된 C1 -4 알킬로부터 선택된 치환체로 만족될 수 있다. 일부 구현예에서, X1b, X2b 및 X3b의 원자가는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸을 독립적으로 만족시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIc)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 243 및 1801.
식 ( IId )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IId)일 수 있다:
Figure pct00103
식 (IId)의 일부 구현예에서, R1b는 수소일 수 있다. 식 (IId)의 다른 구현예에서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IId)의 일부 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 수소일 수 있다. 식 (IId)의 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 중 하나는 수소일 수 있고, R2b 및 R2b1 중 다른 하나는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 식 (IId)의 또 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IId)의 일부 구현예에서, R3b는 수소일 수 있다. 다른 구현예에서, R3b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IId)의 일부 구현예에서, X4b는 NR6b1, 예를 들면, NH일 수 있다. 식 (IId)의 일부에서, X4b는 C(R6b2)2, 예컨대 CH2일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IId)임)은 화합물 4301일 수 있다.
식 ( IIe )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIe)일 수 있다:
Figure pct00104
식 (IIe)의 일부 구현예에서, m1b는 0일 수 있고, m2b는 1일 수 있다. 식 (IIe)의 다른 구현예에서, m1b는 1일 수 있고, m2b는 0일 수 있다. 식 (IIe)의 또 다른 구현예에서, m1b는 1일 수 있고, m2b는 1일 수 있다.
식 (IIe)의 일부 구현예에서, 고리 B2는 임의로 치환된
Figure pct00105
일 수 있다. 식 (IIe)의 다른 구현예에서, 고리 B2는 임의로 치환된
Figure pct00106
일 수 있다. 식 (IIe)의 또 다른 구현예에서, 고리 B2는 임의로 치환된
Figure pct00107
일 수 있다.
식 (IIe)의 일부 구현예에서, 고리 B3은 임의로 치환된
Figure pct00108
일 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 피리디닐은 구조
Figure pct00109
를 가질 수 있고, 여기서 R12b, R13b 및 R14b 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있거나; 또는 R12b 및 R13b는, 이들이 연결된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 그리고 R14b는 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIe)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 1702, 1703 및 2612.
식 ( IIf )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIf)일 수 있다:
Figure pct00110
식 (IIf)의 일부 구현예에서, R1b는 수소일 수 있다. 식 (IIf)의 다른 구현예에서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIf)의 일부 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 수소일 수 있다. 식 (IIf)의 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 중 하나는 수소일 수 있고, R2b 및 R2b1 중 다른 하나는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 식 (IIf)의 또 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIf)의 일부 구현예에서, X5b는 NR6b3, 예컨대 NH 또는 N(CH3)일 수 있다. 식 (IIf)의 다른 구현예에서, X5b는 C(R6b4)2, 예를 들면, CH2 또는 C(CH3)2일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIf)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 905, 906, 907, 909, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 4100 및 4104.
식 ( IIg )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIg)일 수 있다:
Figure pct00111
식 (IIg)의 일부 구현예에서, R1b는 수소일 수 있다. 식 (IIg)의 다른 구현예에서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIg)의 일부 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 수소일 수 있다. 식 (IIg)의 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 중 하나는 수소일 수 있고, R2b 및 R2b1 중 다른 하나는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 식 (IIg)의 또 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIg)의 일부 구현예에서, Zb는 N (질소)일 수 있다. 식 (IIg)의 일부 구현예에서, Zb는 CH일 수 있다.
식 (IIg)의 일부 구현예에서, R9b 및 R10b 중 하나는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고, R9b 및 R10b 중 다른 하나는 비치환된 C1 -4 알콕시일 수 있다. 식 (IIg)의 다른 구현예에서, R9b 및 R10b 중 하나는 비치환된 C1 -4 알케닐일 수 있고, R9b 및 R10b 중 다른 하나는 비치환된 C1 -4 알콕시일 수 있다. 식 (IIg)의 또 다른 구현예에서, R9b 및 R10b는 함께 비치환된 아릴 (예를 들면, 페닐)을 형성할 수 있다. 식 (IIg)의 일부 구현예에서, R9b 및 R10b는 함께 비치환된 헤테로아릴, 예컨대 피페리디닐을 형성할 수 있다. 식 (IIg)의 다른 구현예에서, R9b 및 R10b는 함께 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된
Figure pct00112
을 형성할 수 있고, 여기서 * 각각은 6-원 고리에 대한 부착점(point of attachment)을 나타낸다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIg)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 1700, 1701, 2614, 2616, 2701 및 2703.
식 ( IIh )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIh)일 수 있다:
Figure pct00113
식 (IIh)의 일부 구현예에서, R1b는 수소일 수 있다. 식 (IIh)의 다른 구현예에서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIh)의 일부 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 수소일 수 있다. 식 (IIh)의 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 중 하나는 수소일 수 있고, R2b 및 R2b1 중 다른 하나는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 식 (IIh)의 또 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIh)의 일부 구현예에서, m3b는 0일 수 있다. 식 (IIh)의 다른 구현예에서, m3b는 1일 수 있다.
식 (IIh)의 일부 구현예에서, 고리 B4는 임의로 치환된 헤테로아릴일 수 있다. 식 (IIh)의 다른 구현예에서, 고리 B4 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다.
일부 구현예에서, 고리 B4는 임의로 치환된
Figure pct00114
또는 임의로 치환된
Figure pct00115
일 수 있고, 여기서 R16b는 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIh)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 2900, 2901 및 4103.
식 ( IIi )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIi)일 수 있다:
Figure pct00116
식 (IIi)의 일부 구현예에서, X6b는 NR6b5일 수 있고 X7b는 NR6b6CH2일 수 있다. 일부 구현예에서, R6b5 및 R6b6 둘 모두는 수소일 수 있다. 식 (IIi)의 다른 구현예에서, R6b5는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고, R6b6은 수소일 수 있다. 식 (IIi)의 또 다른 구현예에서, R6b5는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고, R6b6은 수소일 수 있다. 식 (IIi)의 또 다른 구현예에서, R6b5 및 R6b6 둘 모두는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIi)의 일부 구현예에서, X6b는 C(=O)일 수 있고 X7b는 -C(=O)- 임의로 치환된 피리디닐-일 수 있다. 식 (IIi)의 일부 구현예에서, X7b의 임의로 치환된 피리디닐은 임의로 치환된 일 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 피리디닐은 구조
Figure pct00118
를 가질 수 있고, 여기서 R12b, R13b 및 R14b 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2-8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있거나; 또는 R12b 및 R13b는, 이들이 연결된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 그리고 R14b는 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIi)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 1339 및 4101.
식 ( IIj )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIj)일 수 있다:
Figure pct00119
식 (IIj)의 일부 구현예에서, R1b는 수소일 수 있다. 식 (IIj)의 다른 구현예에서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIj)의 일부 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 수소일 수 있다. 식 (IIj)의 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 중 하나는 수소일 수 있고, R2b 및 R2b1 중 다른 하나는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다. 식 (IIj)의 또 다른 구현예에서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 임의로 치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIj)의 일부 구현예에서, R3b는 수소일 수 있다. 식 (IIk)의 다른 구현예에서, R3b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIj)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 414, 418, 420, 421, 424, 425, 426, 446, 447, 451, 452, 464 및 400-23.
식 ( IIk )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIk)일 수 있다:
Figure pct00120
식 (IIk)의 일부 구현예에서, R1b 및 R1b2 둘 모두는 수소일 수 있다. 식 (IIk)의 다른 구현예에서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고, R1b2는 수소일 수 있다. 식 (IIk)의 또 다른 구현예에서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있고, R1b2는 수소일 수 있다. 식 (IIk)의 또 다른 구현예에서, R1b 및 R1b2 둘 모두는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIk)의 일부 구현예에서, 고리 B5는 임의로 치환된
Figure pct00121
일 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 피리디닐은 구조
Figure pct00122
를 가질 수 있고, 여기서 R12b, R13b 및 R14b 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있거나; 또는 R12b 및 R13b는, 이들이 연결된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 그리고 R14b는 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIk)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 3100, 3101, 3102 및 3103.
식 ( IIl )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIl)일 수 있다:
Figure pct00123
식 (IIl)의 일부 구현예에서, R1b2는 수소일 수 있다. 식 (IIl)의 다른 구현예에서, R1b2는 비치환된 C1 -4 알킬일 수 있다.
식 (IIl)의 일부 구현예에서, --------는 단일결합이고, R1b3은 하이드록시일 수 있다. 식 (IIl)의 다른 구현예에서, --------는 이중 결합이고, R1b3 는 O (산소)일 수 있다.
식 (IIl)의 일부 구현예에서, 고리 B6는 임의로 치환된
Figure pct00124
일 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 피리디닐은 구조
Figure pct00125
를 가질 수 있고, 여기서 R12b, R13b 및 R14b 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있거나; 또는 R12b 및 R13b는, 이들이 연결된 원자와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고; 그리고 R14b는 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIl)임)은 하기 화합물로부터 선택될 수 있다: 3000 및 3001.
식 ( IIm )
일부 구현예에서, Lb는 식 (IIm)일 수 있다:
Figure pct00126
식 (IIm)의 일부 구현예에서, 고리 B7은 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예컨대 임의로 치환된 피페라지닐일 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 피페라지닐은 하기의 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00127
.
일부 구현예에서, 식 (II)의 화합물 (Lb는 (IIm)임)은 화합물 800일 수 있다.
일부 구현예에서, Ab는 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, Ab는 비치환될 수 있다.
일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 예를 들면, Ab는 임의로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 파라-치환된 페닐, 메타-치환된 페닐 또는 오르토-치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 디-치환된 페닐일 수 있다. 예를 들면, Ab는 3,4-치환된 페닐, 예컨대,
Figure pct00128
및
Figure pct00129
일 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 3 개 초과의 치환체로 치환된, 치환된 페닐일 수 있다. 다른 구현예에서, Ab는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 나프틸일 수 있다.
일부 구현예에서 및 비제한적으로, Ab는 비치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 C1-4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아민, 설페닐, 알콕시알킬, 아릴, 모노-고리형 헤테로아릴, 모노-고리형 헤테로사이클릴 및 아미노알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1 -4 알킬, 할로, 하이드록시, C-카르복시, C-아미도, 아미노, 모노-알킬 아민, 디-알킬 아민 및 아미노산으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 할로알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1 -4 알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1 -4 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
적합한 치환체의 예는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소-프로필), 부틸 (n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸), 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (n-프로폭시 및 이소-프로폭시), 부톡시 (n-부톡시, 이소-부톡시 및 t-부톡시), 페녹시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, N,N-디-메틸-아민, N,N-디-에틸-아민, N-메틸-N-에틸-아민, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노, 아미노, 알킬티오 (예컨대 CH3CH2S-), 페닐, 이미다졸, 모르폴리닐, 피라졸, 피롤리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디논, 피리미딘, 피라진, 1,2,4-옥사디아졸, -(CH2)1-2-NH(CH3), -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)1-2-모르폴리닐, -O(CH2)1-2-트리아졸, -O(CH2)1-2-이미다졸,
Figure pct00130
Figure pct00131
.
일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 사이클로알킬일 수 있다. 임의로 치환된 사이클로알킬의 적합한 예는, 비제한적으로, 임의로 치환된 사이클로헥실 및 임의로 치환된 사이클로헵틸을 포함한다. 다른 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 사이클로알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 사이클로헥세닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 바이-고리형 사이클로알케닐, 예컨대
Figure pct00132
일 수 있다.
일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 아릴(C1-2 알킬)일 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 벤질일 수 있다.
일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 모노-고리형 5-원 헤테로아릴일 수 있다. 다른 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 모노-고리형 6-원 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 퀴놀론, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 옥사졸 및 임의로 치환된 이속사졸로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 티오펜일 수 있다. 다른 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 티아졸일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 피리딘일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 피리미딘일 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 피라진일 수 있다. 다른 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 이미다졸일 수 있다.
일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Ab는 임의로 치환된
Figure pct00133
일 수 있다. 다른 구현예에서, Ab는 임의로 치환된
Figure pct00134
일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Ab는 임의로 치환된
Figure pct00135
일 수 있다.
일부 구현예에서, Ab는 하나 이상의 RC로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 RC가 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 2 개의 RC가 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 3 개의 RC가 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 4 개 이상의 RC가 존재할 수 있다. 2 개 이상의 RC가 존재할 때, 2 개 이상의 RC는 동일하거나 2 개 이상의 RC는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 2 개의 RC는 동일할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 2 개의 RC는 상이할 수 있다. 일부 구현예에서, 모든 RC는 동일할 수 있다. 다른 구현예에서, 모든 RC는 상이할 수 있다.
일부 구현예에서, RC는 각각 독립적으로 비치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아민, 설페닐, 알콕시알킬, 아릴, 모노-고리형 헤테로아릴, 모노-고리형 헤테로사이클릴 및 아미노알킬로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1 -4 알킬, 할로, 하이드록시, C-카르복시, C-아미도, 아미노, 모노-알킬 아민, 디-알킬 아민 및 아미노산으로부터 선택된 치환체로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 할로알콕시는 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1 -4 알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의로 치환된 헤테로아릴은 추가로 치환될 수 있고, 예를 들면, C1-4 알킬로 추가로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 (n-프로필 및 이소-프로필) 및/또는 부틸 (n-부틸, 이소-부틸 및 t-부틸)일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 임의로 치환된 알콕시, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (n-프로폭시 및 이소-프로폭시), 부톡시 (n-부톡시, 이소-부톡시 및 t-부톡시), 페녹시, -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH,
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
-O(CH2)2OCH3, -O(CH2)1-2-모르폴리닐, -O(CH2)1-2-트리아졸, -O(CH2)1-2-이미다졸 및/또는
Figure pct00139
일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 할로알킬, 예를 들면, 트리플루오로메틸일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 임의로 치환된 할로알콕시, 예를 들면, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시,
Figure pct00140
및/또는
Figure pct00141
일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 할로겐, 예를 들면, 클로로, 브로모 및/또는 플루오로일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 아미노, 모노-치환된 아민 또는 디-치환된 아민일 수 있다. 예를 들면, RC는 N,N-디-메틸-아민, N,N-디-에틸-아민, N-메틸-N-에틸-아민, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노 및/또는 아미노일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 하이드록시일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 알킬티오, 예를 들면 에틸티오일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 아미노알킬, 예컨대 -(CH2)1-2-NH(CH3)일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 알콕시알킬, 예를 들면, -CH2-O-CH3일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 아미노알킬, 예를 들면, -CH2-NH2 또는 -CH2-N(CH3)H일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 임의로 치환된 아릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴, 예컨대 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진 및/또는 임의로 치환된 1,2,4-옥사디아졸일 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 RC는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 모르폴리닐 및/또는 임의로 치환된 피롤리디논일 수 있다.
일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 파라-치환된 페닐, 메타-치환된 페닐 또는 오르토-치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 디-치환된 페닐, 예를 들면 디-할로 치환된 페닐일 수 있다. 예를 들면, 디-할로 치환된 페닐은, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
Figure pct00142
. 일부 구현예에서, Yb는 3 개 초과의 치환체로 치환된, 치환된 페닐일 수 있다. 다른 구현예에서, Yb는 비치환된 페닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 치환된 나프틸일 수 있다. 다른 구현예에서, Yb는 비치환된 나프틸일 수 있다.
일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 사이클로알킬 (예를 들면, 임의로 치환된 사이클로헥실 및 임의로 치환된 사이클로헵틸)일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 사이클로알케닐, 예를 들면, 임의로 치환된 사이클로헥세닐일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 바이-고리형 사이클로알케닐, 예컨대
Figure pct00143
일 수 있다.
일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 옥사졸 및 임의로 치환된 이속사졸로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 비치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 벤조티오펜, 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 인돌, 임의로 치환된 퀴놀린, 임의로 치환된 이소퀴놀린, 임의로 치환된 벤조옥사졸, 임의로 치환된 벤조이속사졸, 임의로 치환된 벤조이소티아졸, 임의로 치환된 벤조티아졸, 임의로 치환된 벤조이미다졸, 임의로 치환된 벤조트리아졸, 임의로 치환된 1H-인다졸 및 임의로 치환된 2H-인다졸로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된
Figure pct00144
, 임의로 치환된
Figure pct00145
, 임의로 치환된
Figure pct00146
, 임의로 치환된
Figure pct00147
, 임의로 치환된
Figure pct00148
, 임의로 치환된
Figure pct00149
, 임의로 치환된
Figure pct00150
및 임의로 치환된
Figure pct00151
로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 치환된 바이-고리형 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 본 명세서에서 기재된 것을 포함하는 비치환된 바이-고리형 헤테로아릴일 수 있다.
일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 헤테로사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴일 수 있다. 다른 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로사이클릴일 수 있다. 예를 들면, Yb는 임의로 치환된
Figure pct00152
, 임의로 치환된
Figure pct00153
, 임의로 치환된
Figure pct00154
, 임의로 치환된
Figure pct00155
, 임의로 치환된
Figure pct00156
, 임의로 치환된
Figure pct00157
, 임의로 치환된
Figure pct00158
, 임의로 치환된 ,
Figure pct00159
임의로 치환된
Figure pct00160
및/또는 임의로 치환된
Figure pct00161
일 수 있다.
Yb 가 치환될 때, Yb는 하나 이상의 RD로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 RD는 하기로부터 독립적으로 선택될 수 있다: 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 비치환된 C2 -4 알케닐, 비치환된 C2 -4 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1 -4 알콕시, 알콕시알킬, C1 -4 할로알킬, 할로알콕시, 비치환된 아실, 임의로 치환된 -C-카르복시, 임의로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 카르보닐, 아미노, 모노-치환된 아민, 디-치환된 아민 및
Figure pct00162
.
일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 페닐일 때, 페닐은 하기로 1, 2, 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다: 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 비치환된 C2 -4 알케닐, 비치환된 C2 -4 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1 -4 알콕시, C1 -4 할로알킬 (예컨대 CF3, CHF2), 할로알콕시 (예컨대 OCF3), 비치환된 아실, 임의로 치환된 -C-카르복시, 임의로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 아미노, 모노-C1 -4 알킬 아민, 디-C1 -4 알킬 아민 및/또는
Figure pct00163
. 다른 구현예에서, Yb가 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴일 때, 모노-고리형 헤테로아릴은 하기로 1, 2, 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다: 할로, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 페닐 및/또는 비치환된 아실. 또 다른 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로아릴일 때, 바이-고리형 헤테로아릴은 하기로 1, 2, 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다: 할로, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 페닐, 하이드록시, C1 -4 알콕시, 비치환된 아실, 카르보닐, 시아노, 아미노, 모노-C1 -4 알킬 아민 및/또는 디-C1 -4 알킬 아민.
일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 벤조티오펜일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 치환된 벤조티오펜일 수 있다. 다른 구현예에서, Yb는 비치환된 벤조티오펜일 수 있다. 일부 구현예에서, 벤조티오펜은 하기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: 할로겐 (예컨대 플루오로, 클로로 및/또는 브로모), 카르보닐, C1 -4 알킬, 하이드록시, C1 -4 알콕시, NH2 및/또는 모노-치환된 아민. 예를 들면, 벤조티오펜은 임의로 치환된
Figure pct00164
, 예컨대 임의로 치환된
Figure pct00165
, 임의로 치환된
Figure pct00166
및 임의로 치환된
Figure pct00167
일 수 있다.
일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 벤조푸란일 수 있다.
일부 구현예에서, Yb는 임의로 치환된 인돌일 수 있다. 일부 구현예에서, Yb 치환된 인돌일 수 있다. 일부 구현예에서, 인돌은 페닐 (치환된 또는 비치환된), C1-4 알킬 및/또는 할로로 1, 2, 3 또는 그 초과 횟수로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, Yb는 비치환된 인돌일 수 있다.
일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 할로겐으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 비치환된 C1 -4 알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 하이드록시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 임의로 치환된 페닐로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 알콕시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 아실로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 아미노, 모노-치환된 아미노, 또는 디-치환된 아미노로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 할로알킬로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 할로알콕시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 C-카르복시로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, Yb는 하나 이상의 C-아미도로 치환될 수 있다 하나.
약제학적 조성물
본 명세서에 기재된 일부 구현예는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이 조성물은 유효량의 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염) 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"는 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물과 다른 화학 구성성분, 예컨대 희석제 또는 담체와의 혼합물을 의미한다. 약제학적 조성물은 화합물의 유기체에의 투여를 용이하게 한다. 약제학적 조성물은 화합물을 무기 또는 유기 산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 및 살리실산과 반응시켜서 또한 수득될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 투여의 특정 의도된 경로에 맞추어질 수 있다.
용어 "생리학적으로 허용가능한"은 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 폐지하지 않고 상기 조성물이 전달되고자 하는 동물에게 뚜렷한 피해나 손상을 야기하지 않는 담체, 희석제 또는 부형제를 정의한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "담체"는 세포 또는 조직 내로 화합물의 혼입을 용이하게 하는 화합물을 지칭한다. 예를 들면, 비제한적으로, 디메틸 설폭사이드(DMSO)는 대상체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 흡수를 용이하게 하는 통상적으로 이용되는 담체이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "희석제"는 뚜렷한 약리적 활성은 없지만 약제학적으로 필요하거나 요구될 수 있는 약제학적 조성물 내의 성분을 지칭한다. 예를 들면, 희석제는 제조 및/또는 투여하기에 중량이 너무 작은 강력한 약물의 부피를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 그것은 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여될 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 본 기술분야에서의 희석제의 통상적인 형태는 비제한적으로, 인간 혈액의 pH 및 등장성을 모방하는 포스페이트 완충된 염수와 같은 완충된 수용액이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "부형제"는 비제한적으로, 조성물에 부피, 일관성, 안정성, 결합 능력, 윤활, 붕해 능력 등을 제공하는, 약제학적 조성물에 첨가되는 본질적으로 불활성인 물질을 지칭한다. "희석제"는 부형제의 한 가지 유형이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 그 자체로 인간 환자에게 투여되거나, 또는 병용 요법에서와 같이 다른 활성성분, 또는 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합과 함께 혼합된 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 좌우된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 자체 공지된 방식으로, 예를 들면, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 에멀젼화, 캡슐화, 엔트랩핑 또는 정제화 공정에 의해 제조될 수 있다. 또한, 활성 성분은 그의 의도된 목적을 달성하는데 유효량으로 함유된다. 본 명세서에 개시된 약제학적 조합에 사용되는 많은 화합물은 약제학적으로 양립가능한 반대이온을 이용하여 염으로서 제공될 수 있다.
근육내, 피하, 정맥내, 수질내 주사, 척추강내, 직접적인 뇌실내, 복강내, 비강내, 및 안구내 주사를 포함하는, 비제한적으로, 경구, 직장, 폐, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구 전달을 포함하는 화합물을 투여하는 다수의 기술들이 본 기술분야에 존재한다.
당업자는 또한 화합물을 전신 방식보다는 국소 방식으로, 예를 들면, 종종 데포(depot) 또는 지속 방출 제형으로 영향받은 부위에 직접 화합물을 주사하거나 이식함으로써 투여할 수 있다. 더욱이, 당업자는 화합물을 표적화된 약물 전달 시스템으로, 예를 들면, 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 투여할 수 있다. 리포좀은 장기에 표적화될 것이고 장기에 의해 선택적으로 흡수될 것이다. 예를 들면, 호흡기 감염을 표적으로 하는 비강내 또는 폐 전달이 바람직할 수 있다.
상기 조성물은, 원하는 경우, 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 분배기 디바이스 내에 제공될 수 있다. 팩은 예를 들면 금속 또는 플라스틱 포일, 예컨대 블리스터 팩을 포함할 수 있다. 팩 또는 분배기 디바이스에는 투여를 위한 설명서가 첨부될 수 있다. 팩 또는 분배기에는 또한 제조, 사용, 또는 의약품의 판매를 규제하는 정부 기관이 정한 형태로 용기와 관련된 안내문이 첨부될 수 있으며, 상기 안내문은 인간 또는 수의적 투여를 위해 약물의 형태의 기관에 의한 승인이 반영되어 있다. 그러한 안내문은, 예를 들면, 처방 약물에 대한 미국 식품의약품안전청에 의해 승인된 라벨링이거나, 승인된 제품내 삽입물일 수 있다. 양립가능한 약제학적 담체 내에 제형화된 본 명세서에 기재된 화합물을 포함할 수 있는 조성물들은 또한 제조되어, 적절한 용기에 담기고, 명시된 병태의 치료를 위해 라벨링될 수 있다.
사용 방법
본 명세서에 기재된 일부 구현예는 파라믹소바이러스 바이러스성 감염 을 개선, 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 구현예는 파라믹소바이러스의 바이러스 복제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 바이러스로 감염된 세포를 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 유효량의 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 일부 구현예는 파라믹소바이러스로 감염된 세포를 접촉시키는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 바이러스로 감염된 세포를 유효량의 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 유효량의 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 파라믹소바이러스 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염이다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기 세포융합 바이러스성 감염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기 세포융합 바이러스성 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 호흡기 세포융합 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헨드라바이러스성 감염 및/또는 니파바이러스성 감염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헨드라바이러스성 감염 및/또는 니파바이러스성 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헨드라바이러스 및/또는 니파바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헨드라바이러스 폴리머라제 복합체 및/또는 니파바이러스 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 홍역을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 홍역을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 홍역 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 홍역 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 볼거리를 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 볼거리를 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 볼거리 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 볼거리 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 센다이 바이러스성 감염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 센다이 바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 센다이 바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 센다이 바이러스 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 감염 및/또는 HPIV-3 감염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 감염 및/또는 HPIV-3 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 및/또는 HPIV-3의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-1 폴리머라제 복합체 및/또는 HPIV-3 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 감염 및/또는 HPIV-4 감염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 감염 및/또는 HPIV-4 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 및/또는 HPIV-4의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 HPIV-2 폴리머라제 복합체 및/또는 HPIV-4 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 메타뉴모바이러스성 감염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 메타뉴모바이러스성 감염을 예방하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 메타뉴모바이러스의 복제를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 메타뉴모바이러스 폴리머라제 복합체를 억제하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스, 및 메타뉴모바이러스로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된 상부 호흡기 바이러스성 감염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스, 및 메타뉴모바이러스로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된 하부 호흡기 바이러스성 감염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 헤니파바이러스, 모르빌리바이러스, 레스피로바이러스, 루불라바이러스, 뉴모바이러스, 및 메타뉴모바이러스 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것)로부터 선택된 바이러스에 의해 야기된 감염의 하나 이상의 증상을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염, 홍역, 볼거리, 파라인플루엔자 감염, 및/또는 메타뉴모바이러스에 의해 야기된 상부 호흡기 바이러스성 감염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염, 홍역, 볼거리, 파라인플루엔자 감염, 및/또는 메타뉴모바이러스에 의해 야기된 하부 호흡기 바이러스성 감염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염, 홍역, 볼거리, 파라인플루엔자 감염, 및/또는 메타뉴모바이러스 (예컨대 본 명세서에서 기재된 것)에 의해 야기된 감염의 하나 이상의 증상을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염 및/또는 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (HPIV-3) 감염으로 인한 세기관지염 및/또는 기관기관지염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염 및/또는 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (HPIV-3) 감염으로 인한 폐렴을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 RSV 감염 및/또는 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 (HPIV-1) 감염으로 인한 크룹(croup)을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 홍역으로 인한 열, 기침, 콧물, 적안, 전신 발진, 폐렴, 귀 감염 및/또는 기관지염을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 볼거리로 인한 타액샘의 팽윤, 열병, 식욕 감소 및/또는 피로를 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 유효량의 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물 (예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술된 것의 약제학적으로 허용가능한 염)을 포함하는 약제학적 조성물은 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 1 (HPIV-1)일 수 있다. 다른 구현예에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 2 (HPIV-2)일 수 있다. 다른 구현예에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 3 (HPIV-3)일 수 있다. 다른 구현예에서, 인간 파라인플루엔자 바이러스성 감염은 인간 파라인플루엔자 바이러스 4 (HPIV-4)일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 인간 파라인플루엔자 바이러스의 하나 이상의 하위유형을 치료하고/거나 개선하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, HPIV-1 및/또는 HPIV-3을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
파라믹소바이러스 바이러스성 감염을 치료, 개선 및/또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 식 (I)의 하나 이상의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 식 (II)의 하나 이상의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은, 단락 [0073]-[0266]에서 기재된 임의의 구현에에서 제공된,식 (I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염, 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "예방하다" 및 "예방하는"은 화합물을 받지 않는 대상과 비교하여 화합물을 받는 대상에서 더 큰 정도까지 바이러스 복제의 효율을 낮추고/거나 바이러스 복제를 억제하는 것을 의미한다. 예방의 형태의 예는 파라믹소바이러스(예를 들면, RSV)와 같은 감염원에 노출되었거나 노출될 수 있는 대상에게의 예방적 투여를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "치료하다," "치료하는," "치료," "치료상의," 및 "요법"은 반드시 질환 또는 병태의 완전한 치유 또는 폐지를 의미하는 것은 아니다. 질환 또는 병태의 어떠한 원하지 않는 징후 또는 증상을 어떤 정도까지 완화시키는 것이 치료 및/또는 요법으로 간주될 수 있다. 더욱이, 치료는 대상체의 전체적인 웰빙 느낌 또는 외모를 악화시킬 수 있는 행위를 포함할 수 있고, 바람직하지 않은 것으로 간주될 수 있는 질환의 다른 측면 또는 관련 없는 시스템에 영향을 미치면서 질환의 하나 이상의 증상 또는 측면에 긍정적으로 영향을 미칠 수 있다.
용어들 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 명시된 생물학적 또는 약효 반응을 유발하는 활성 화합물, 또는 약제학적 제제의 양을 가리키기 위해 사용된다. 예를 들면, 화합물의 치료적 유효량은 질환의 하나 이상의 증상 또는 상태를 예방하거나, 치료하거나, 완화하거나 개선하거나 또는 치료될 대상체의 생존을 연장시키는데 필요한 양일 수 있다. 이 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 일어날 수 있으며 치료될 질환의 징후 또는 증상의 완화를 포함한다. 유효량의 결정은 본 명세서에 제공된 개시내용에 비추어, 당해분야의 숙련가의 능력 내에 속한다. 용량으로서 요구되는 본 명세서에 개시된 화합물의 치료적 유효량은 투여 경로, 치료될 인간을 포함하는 동물의 유형, 고려 중인 특정 동물의 신체 특성에 좌우될 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하기 위해 조절될 수 있지만, 체중, 식이, 병행 약물치료 및 의료 분야에서의 숙련자가 인식할 다른 인자와 같은 인자에 좌우될 것이다.
파라믹소바이러스와 같은 바이러스 감염을 치료하는 방법의 효과를 결정하기 위한 다양한 지표가 당해분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 적합한 지표의 예는, 비제한적으로, 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 감소, 바이러스 RNA의 감소, 혈청전환 시간의 감소(환자 혈청에서 검출불가능한 바이러스), 임상적 결과에서 이환률 또는 사망률의 감소, 및/또는 질환 반응의 다른 지표를 포함한다.
일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은, 바이러스 역가를 본질적으로 검출불가능하거나 매우 낮은 수준, 예를 들면, 약 1000 내지 약 5000, 내지 약 500 내지 약 1000, 또는 내지 약 100 내지 약 500 게놈 카피/mL 혈청까지 낮추는데 유효량이다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전의 바이러스 부하와 비교하여 바이러스 부하를 감소시키는데 유효량이다. 예를 들면, 여기서 상기 바이러스 부하는 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전에, 그리고 다시 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 투여의 완료 후에(예를 들면, 완료 1주 후) 측정된다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은, 바이러스 부하를 2x, 5x, 10x, 100x, 1000x 이상으로, 또는 약 100 게놈 복제/mL 혈청 미만으로 감소시키는데 유효량일 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전의 바이러스 부하와 비교하여 약 1.5-log 내지 약 2.5-log 감소, 약 3-log 내지 약 4-log 감소, 또는 약 5-log 초과 감소 범위로 대상의 혈청에서의 바이러스 역가의 감소를 달성하는데 유효량이다. 예를 들면, 여기서 상기 바이러스 부하는 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 전에, 그리고 다시 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용한 치료 요법의 완료 후에(예를 들면, 완료 1주 후) 측정값이다.
일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료 요법의 완료 후에(예를 들면, 완료 1주 후)에 결정된 바와 같이, 대상에서의 처리전 수준과 비교하여 파라믹소바이러스의 복제에서 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100배 이상의 감소를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 약 2 내지 약 5배, 약 10 내지 약 20배, 약 15 내지 약 40배, 또는 약 50 내지 약 100배의 범위로 처리전 수준 대비 파라믹소바이러스의 복제의 감소를 야기할 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I) 및/또는 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 리바비린(Virazole®)에 의해 달성된 파라믹소바이러스 감소와 비교하여 파라믹소바이러스 복제의 1 내지 1.5 log, 1.5 log 내지 2 log, 2 log 내지 2.5 log, 2.5 내지 3 log, 3 log 내지 3.5 log 또는 3.5 내지 4 log 이상의 감소 범위로 파라믹소바이러스 복제의 감소를 야기할 수 있고, 또는 리바비린(Virazole®) 요법의 6개월 후에 달성된 감소와 비교하여, 더 짧은 기간, 예를 들면, 1주, 2주, 1개월, 2개월, 또는 3개월 내에 리바비린(Virazole®)의 것과 동일한 감소를 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량은, 요법의 중단 후 적어도 약 1주, 2주, 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 또는 적어도 약 6개월의 기간 동안 대상의 혈청에서 비-검출가능하거나 실질적으로 비-검출가능한 파라믹소바이러스(예를 들면, 약 500 미만, 약 400 미만, 약 200 미만, 또는 약 100 미만 게놈 복제/밀리리터 혈청)가 발견되는 지속된 바이러스 반응을 달성하는데 유효량이다.
일정 기간 후, 감염원은 하나 이상의 치료제에 대해 내성이 생길 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "내성"은 치료제(들)에 대해 지연되고, 줄어들고/거나 무반응을 나타내는 바이러스 균주를 지칭한다. 예를 들면, 항바이러스제 치료 후, 내성 바이러스로 감염된 대상의 바이러스 부하는 비-내성 균주로 감염된 대상에 의해 나타난 바이러스 부하 감소량과 비교하여 더 낮은 정도로 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 상이한 항-RSV 제제(예를 들면, 리바비린)에 내성인 RSV로 감염된 대상에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 내성 RSV 균주의 발달은, 다른 RSV 약물에 대해 내성인 RSV 균주의 발달과 비교하여, 대상이 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료될 때 지연된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 리바비린으로 치료되고 있는 합병증을 겪는 대상의 백분율과 비교하여 RSV 바이러스성 감염으로부터 합병증을 겪는 대상의 백분율을 줄일 수 있다. 예를 들면, 합병증을 겪는, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 치료받고 있는 대상의 백분율은 리바비린으로 치료되고 있는 대상과 비교하여 10%, 25%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 및 90% 낮을 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 하나 이상의 추가 제제(들)과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은, RSV를 치료하기 위해 종래의 치료 기준에서 현재 사용되는 하나 이상의 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 추가 제제는 리바비린, 팔리비주맙, 및 RSV-IGIV일 수 있다. RSV의 치료를 위해, 추가 제제는 비제한적으로, ALN-RSV01(Alnylam Pharmaceuticals), ALN-RSV01 제2 세대(Alnylam Pharmaceuticals), CG-100(Clarassance), STP-92(Sirnaomics), iKT-041(Inhibikase), BMS-433771(1-사이클로프로필-3-[[1-(4-하이드록시부틸)벤즈이미다졸-2-일]메틸]이미다조[4,5-c]피리딘-2-온), RFI-641((4,4"-비스-{4,6-비스-[3-(비스-카바모일메틸-설파모일)-페닐아미노]-(1,3,5)트리아진-2-일아미노}-바이페닐-2,2"-디설폰-산)), RSV604((S)-1-(2-플루오로페닐)-3-(2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-벤조[e][1,4]디-아제핀-3-일)-우레아), MDT-637((4Z)-2-메틸설파닐-4-[(E)-3-티오펜-2-일프로프-2-엔일리덴]-1,3-티아졸-5-온), BTA9881, TMC-353121 (Tibotec), MBX-300, YM-53403 (N-사이클로프로필-6-[4-[(2-페닐벤조일)아미노]벤조일]-4,5-디하이드로티에노[3,2-d][1]벤즈아제핀-2-카복사마이드), 모타비주맙(Medi-524, MedImmune), Medi-559, Medi-534 및 Medi-557을 포함한다.
조합 요법에서, 추가 제제는 상기 추가 제제에 효과적인 것으로 나타난 양으로 투여될 수 있다. 그러한 양은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 대안적으로, 이들은 상기 제시된 "유효량"에 대한 파라미터를 이용하여 바이러스 부하 또는 복제 연구로부터 도출될 수 있다. 대안적으로, 사용된 양은 그러한 추가 제제에 대한 효과적인 단일요법 양보다 적을 수 있다. 예를 들면, 사용된 양은 그와 같은 양의 90% 내지 5%, 예를 들면, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 또는 5%, 또는 이들 값 사이의 중간값일 수 있다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 약제학적 조성물에서 하나 이상의 추가 제제(들)과 함께 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 2개 이상의 별개의 약제학적 조성물로서 하나 이상의 추가 제제(들)과 함께 투여될 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나의 약제학적 조성물로 투여될 수 있고, 추가 제제 중 적어도 하나는 제2 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 만약 적어도 2개의 추가 제제가 존재하는 경우, 상기 추가 제제 중 하나 이상은 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1 약제학적 조성물일 수 있고, 다른 추가 제제(들) 중 적어도 하나는 제2 약제학적 조성물일 수 있다.
하나 이상의 추가 제제(들)와 함께, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여 순서는 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 모든 추가 제제에 앞서 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 추가 제제에 앞서 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가 제제(들)과 동시에 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 적어도 하나의 추가 제제의 투여 이후에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염은 모든 추가 제제의 투여 이후에 투여될 수 있다.
그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0305]에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)와 조합하여, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 잠재적 이점은, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 단락 [0305]에 기재된 하나 이상의 화합물이 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염 없이 투여될 때 동일한 치료 결과를 달성하는데 필요한 양과 비교하여, 본 명세서에 개시된 질환 상태(예를 들면, RSV)를 치료하는데 효과적인 단락 [0305]의 하나 이상의 화합물(그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함함)의 필요한 양(들)의 감소일 수 있다. 예를 들면, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0305]에 기재된 화합물의 양은, 단일요법으로서 투여될 때 동일한 바이러스 부하 축소를 달성하는데 필요한, 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0305]에 기재된 화합물의 양과 비교하여 적을 수 있다. 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0305]에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)와 조합하여, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 또 하나의 잠재적 이점은, 상이한 작용 기전을 갖는 2개 이상의 화합물의 사용이 화합물이 단일요법으로서 투여될 때의 장벽과 비교하여 내성 바이러스 균주의 발달에 대해 더 높은 장벽을 만들 수 있다는 점이다.
그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함하는, 단락 [0305]에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)와 조합하여, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염을 이용하는 추가의 이점은, 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0305]에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)(그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함함) 사이에 교차 내성을 거의 또는 전혀 포함하지 않을 수 있으며; 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0305]에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)(그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함함)의 제거를 위한 상이한 경로를 포함할 수 있고; 식 (I)의 화합물 및/또는 식 (II)의 화합물, 또는 전술한 것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0305]에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)(그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함함) 사이에 중첩되는 독성을 거의 또는 전혀 포함하지 않을 수 있으며; 사이토크롬 P450에 대한 유의미한 효과를 거의 또는 전혀 포함하지 않을 수 있고/거나; 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 단락 [0305]에 기재된 하나 이상의 추가 제제(들)(그것의 약제학적으로 허용가능한 염 및 전구약물을 포함함) 사이에 약력학적 상호작용을 거의 또는 전혀 포함하지 않을 수 있다.
당해분야의 숙련가에게 매우 자명할 바와 같이, 투여될 유용한 생체내 복용량 및 특정한 투여 방식은 연령, 체중, 고통의 중증도, 및 치료될 포유동물 종, 사용된 특정한 화합물, 및 이들 화합물이 이용되는 특정 용도에 따라 달라질 것이다. 원하는 결과를 달성하는데 필요한 복용량 수준인 효과적인 복용량 수준의 결정은, 일상적인 방법, 예를 들면, 인간 임상시험 및 시험관내 연구를 이용하여 당해분야의 숙련가에 의해 달성될 수 있다.
상기 복용량은 원하는 효과 및 치료 징후에 따라 광범위하게 다양할 수 있다. 대안적으로 복용량은 당해분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같이, 환자의 표면적에 기초하여 계산될 수 있다. 정확한 복용량은 약물-대-약물 기준으로 결정될 것임에도 불구하고, 대부분의 경우, 복용량과 관련하여 일부 일반화가 이뤄질 수 있다. 성인 인간 환자에 대한 1일 복용량 요법은, 예를 들면, 0.01 mg 내지 3000 mg의 각 활성 성분, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 예를 들면 5 내지 200 mg 사이의 경구 용량일 수 있다. 복용량은 단일 복용량이거나, 대상에 의해 요구되는 바와 같이, 1일 이상 동안 제공되는 일련의 하나 이상의 복용량일 수 있다.일부 구현예에서, 화합물은 연속적 요법의 기간 동안, 예를 들면 1주 이상 동안, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
화합물에 대한 인간 복용량이 적어도 일부 병태에 대해 확립된 경우, 상기 동일한 복용량, 또는 상기 확립된 인간 복용량의 약 0.1% 내지 500%, 더욱 바람직하게는 약 25% 내지 250%인 복용량이 사용될 수 있다. 새로 발견된 약제학적 조성물의 경우와 같이, 인간 복용량이 확립되지 않은 경우, 적합한 인간 복용량은 ED50 또는 ID50 값, 또는 동물에서의 독성 연구 및 효능 연구에 의해 자격이 부여된 것과 같은 시험관내 또는 생체내 연구로부터 도출된 다른 적절한 값으로부터 추론될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 투여의 경우, 복용량은 유리 염기로서 계산될 수 있다. 당해분야의 숙련가에 의해 이해될 바와 같이, 어떤 상황에서 특히 공격적인 질환 또는 감염을 효과적이고 공격적으로 치료하기 위해 상기 언급된 바람직한 복용 범위를 초과하거나 훨씬 더 초과하는 양으로 본 명세서에 개시된 화합물을 투여하는 것이 필요할 수 있다.
복용량 및 복용 간격은 조절 효과, 또는 최소 유효 농도(MEC)를 유지하는데 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각 화합물에 대해 달라질 것이지만 시험관내 데이터로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하는데 필요한 복용량은 개별적인 특성 및 투여 경로에 좌우될 것이다. 그러나, HPLC 분석 또는 생물학적 분석이 혈장 농도를 결정하는데 사용될 수 있다. 복용 간격은 또한 MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 조성물은 상기 시간의 10-90%, 바람직하게는 30-90% 및 가장 바람직하게는 50-90% 동안 혈장 수준을 MEC보다 높게 유지하는 요법을 이용하여 투여되어야 한다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 약물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 관련이 없을 수 있다.
주치의는 독성 또는 장기 기능장애로 인해 투여를 종료하거나, 중단하거나 조절하는 방법 및 시기를 알 것이라는 점에 주목해야 한다. 반대로, 주치의는 또한 임상학적 반응이 적절하지 않으면(독성을 배제함) 치료를 더 높은 수준으로 조절하는 것을 알 것이다. 관심있는 장애의 관리에 있어서 투여된 용량의 크기는 치료될 병태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 병태의 중증도는, 예를 들면, 표준 예후 평가 방법에 의해 일부 평가될 수 있다. 또한, 용량 및 아마 투여 빈도는 또한 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 달라질 것이다. 상기 논의된 것과 대등한 프로그램이 수의학에서 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 화합물은 공지된 방법을 이용하여 효능 및 독성이 평가될 수 있다. 예를 들면, 특정 화합물의 독성학, 또는 어떤 화학적 모이어티를 공유하는 화합물들의 하위집합의 독성학은, 포유동물, 및 바람직하게는 인간 세포주와 같은 세포주에 대한 시험관내 독성을 결정함으로써 확립될 수 있다. 그러한 연구의 결과들은 종종 동물, 예를 들면 포유류 또는 더욱 구체적으로, 인간과 같은 동물에서 독성을 예측한다. 대안적으로, 마우스, 랫트, 토끼, 또는 원숭이와 같은 동물 모델에서 특정 화합물의 독성은 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 특정 화합물의 효능은 몇 가지 인식된 방법, 예컨대 시험관내 방법, 동물 모델, 또는 인간 임상시험을 이용하여 확립될 수 있다. 효능을 결정하는 모델을 선택할 때, 숙련가는 적절한 모델, 용량, 투여 경로 및/또는 요법을 선택하는 최신 기술에 의해 안내를 받을 수 있다.
합성
식 (I) 및 식 (II)의 화합물, 및 본 명세서에 기재된 것은 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 식 (I) 및 (II)의 일부 화합물들은 상업적으로 수득될 수 있고/거나 공지된 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 식 (I) 및 (II)의 화합물들에 대한 일반적인 합성 경로, 및 식 (I) 및 (II)의 화합물들을 합성하기 위해 사용되는 출발 물질의 일부 예가 본 명세서에 제시되고 기술되어 있다. 본 명세서에 제시되고 기술된 경로들은 단지 예시적이며, 청구항의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 의도되거나 해석되지 않는다. 당해분야의 숙련가는 상기 개시된 합성의 변형을 인식할 수 있고 본 명세서의 개시내용에 기초하여 대안적인 경로를 고안할 수 있으며; 그러한 모든 변형 및 대안적인 경로들은 청구항의 범위 내에 속한다.
실시예들
추가의 구현예는 특허청구범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 실시예들에서 추가로 상세하게 개시된다.
실시예 1
화합물 100의 제조
Figure pct00168
물 및 TEA (1:1, 40 mL) 중 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1-B) (5.1 g, 40 mmol)의 교반된 용액에 4-메톡시벤조일 클로라이드 (1-A) (4.0 g, 20 mmol)를 0 ℃에서 적가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 빙욕(ice bath)으로 냉각된 수성 포화된 NaHCO3에 붓고, 그런 다음 EA (에틸 아세테이트)로 추출하고 염수(brine)로 세정하고, 건조시키고 농축하여 1-C (6.4 g, 수율: 63%)를 백색 고형물로서 수득했다.
무수 에탄올 (50 mL) 중 1-C (6.40 g, 25.30 mmol)의 용액에 N2H4ㆍH2O (9.59 g, 191.80 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 (h) 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온 (rt)으로 냉각시키고, 백색 침전물을 용액 중에 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOH (20 mL)로 세정하여 1-D (5.8 g, 91.6%)를 백색 고형물로서 수득했다.
무수 에탄올 (3 mL) 중 1-D (115 mg, 0.5 mmol)의 용액에 1-E (80 mg, 0.5 mmol) 및 AcOH (0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 용액 중에 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세정하여 화합물 100을 백색 고형물 (155 mg, 87.9%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 351.0 [M+H]+.
Figure pct00169
화합물 101을, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 101을 백색 고형물 (151 mg, 76.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 368.0 [M+H]+.
Figure pct00170
화합물 102를, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 102를 백색 고형물 (166 mg, 79.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 427.0 [M+H]+.
Figure pct00171
화합물 103을, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 103을 백색 고형물 (112 mg, 59.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 365.0 [M+H]+.
Figure pct00172
화합물 104를, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 104를 백색 고형물 (118 mg, 60.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 351.0 [M+H]+.
Figure pct00173
화합물 105를, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 105를 백색 고형물 (118 mg, 60.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 316.0 [M+H]+.
Figure pct00174
화합물 106을, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 106을 백색 고형물 (111 mg, 59.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 316.0 [M+H]+.
Figure pct00175
화합물 107을, 적절한 산 염화물(acid chloride)을 1-A 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 107을 백색 고형물 (108 mg, 59.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 335.0 [M+H]+.
Figure pct00176
화합물 108을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 108을 백색 고형물 (108 mg, 59.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 352.0 [M+H]+.
Figure pct00177
화합물 109를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 109를 백색 고형물 (105 mg, 58.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 411.0 [M+H]+.
Figure pct00178
화합물 110을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 110을 백색 고형물 (114 mg, 61.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 349.0 [M+H]+.
Figure pct00179
화합물 111을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 111을 백색 고형물 (121 mg, 67.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 335.0 [M+H]+.
Figure pct00180
화합물 112를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 112를 백색 고형물 (122 mg, 67.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 300.0 [M+H]+.
Figure pct00181
화합물 113을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 113을 백색 고형물 (128 mg, 69.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 300.0 [M+H]+.
Figure pct00182
화합물 114를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 114를 백색 고형물 (101 mg, 57.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 321.0 [M+H]+.
Figure pct00183
화합물 115를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 115를 백색 고형물 (108 mg, 59.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 338.0 [M+H]+.
Figure pct00184
화합물 116을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 116을 백색 고형물 (125 mg, 64.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 397.0 [M+H]+.
Figure pct00185
화합물 117을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 117을 백색 고형물 (122 mg, 63.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 335.0 [M+H]+.
Figure pct00186
화합물 118을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 118을 백색 고형물 (121 mg, 62.7%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 286.0 [M+H]+.
Figure pct00187
화합물 119를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 119를 백색 고형물 (128 mg, 64.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 286.0 [M+H]+.
Figure pct00188
화합물 120을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 120을 백색 고형물 (124 mg, 52.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 423.0 [M+H]+.
Figure pct00189
화합물 121을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 121을 백색 고형물 (121 mg, 51.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 440.0 [M+H]+.
Figure pct00190
화합물 122를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 122를 백색 고형물 (113 mg, 48.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 499.0 [M+H]+.
Figure pct00191
화합물 123을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 123을 백색 고형물 (131 mg, 56.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 437.0 [M+H]+.
Figure pct00192
화합물 124를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 124를 백색 고형물 (133 mg, 58.1%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 423.0 [M+H]+.
Figure pct00193
화합물 125를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 125를 백색 고형물 (131 mg, 57.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 388.0 [M+H]+.
Figure pct00194
화합물 126을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 126을 백색 고형물 (134 mg, 59.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 388.0 [M+H]+.
Figure pct00195
화합물 127을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 127을 백색 고형물 (81 mg, 39.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 327.0 [M+H]+.
Figure pct00196
화합물 128을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 128을 백색 고형물 (87 mg, 42.1%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 403.0 [M+H]+.
Figure pct00197
화합물 129를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 129를 백색 고형물 (67 mg, 33.1%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 327.0 [M+H]+.
Figure pct00198
화합물 130을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 130을 백색 고형물 (66 mg, 32.6%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 292.0 [M+H]+.
Figure pct00199
화합물 131을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 131을 백색 고형물 (58 mg, 30.6%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 292.0 [M+H]+.
Figure pct00200
화합물 132를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 132를 백색 고형물 (89 mg, 43.3%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 328.0 [M+H]+.
Figure pct00201
화합물 133을, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 133을 백색 고형물 (87 mg, 42.3%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 404.0 [M+H]+.
Figure pct00202
화합물 134를, 적절한 산 염화물을 1-A 대신에 사용하고, 적절한 알데하이드를 1-E 대신에 사용하여 화합물 100을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 134를 백색 고형물 (76 mg, 38.3%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 293.0 [M+H]+.
실시예 2
화합물 200의 제조
Figure pct00203
DCM (60 mL) 중 3,4,5-트리메톡시벤조산 (2-A) (2.0 g, 9.43 mmol)의 용액에 HATU (5.4 g, 14.2 mmol) 및 DIPEA (5.0 g, 38.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 글리신 에틸 에스테르 (2-B) (19.7 g, 14.2 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고 유기층(organic layer)을 수집했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 2-C를 백색 고형물 (1.5 g, 53.6%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 297.9 [M+H]+.
무수 에탄올 (50 mL) 중 2-C (1.54 g, 5.20 mmol)의 용액에 N2H4ㆍH2O (2.59 g, 80.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 용액 중에 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOH (20 mL)로 세정하여 2-D를 백색 생성물 (1.2 g, 81.6%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 283.9 [M+H]+.
무수 에탄올 (30 mL) 중 2-D (200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 (2-E) (150 mg, 0.92 mmol) 및 AcOH (0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 용액 중에 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세정하여 화합물 200을 백색 고형물 (118 mg, 38.9%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 428.0 [M+H]+.
Figure pct00204
화합물 201을, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 201을 백색 고형물 (128 mg, 56.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 396.0 [M+H]+.
Figure pct00205
화합물 202를, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 202를 백색 고형물 (518 mg, 64.4%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 381.9 [M+H]+.
Figure pct00206
화합물 203을, 2-메톡시벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. +ESI-MS:m/z 368.0 [M+H]+.
Figure pct00207
화합물 204를, 3-메톡시벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 204를 백색 고형물 (179 mg, 68.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 368.0 [M+H]+.
Figure pct00208
화합물 205를, 1-나프토산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 205를 백색 고형물 (672 mg, 81.3%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 387.9 [M+H]+.
Figure pct00209
화합물 206을, 4-페닐 벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 206을 백색 고형물 (167 mg, 90.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 414.0 [M+H]+.
Figure pct00210
화합물 207을, 2,4-디메톡시벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 206을 백색 고형물 (130 mg, 57.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 398.0 [M+H]+.
Figure pct00211
화합물 208을, 사이클로헵탄카르복실산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 208을 백색 고형물 (50 mg, 30.0%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 358.0 [M+H]+
Figure pct00212
화합물 209를, 4-페녹시벤조산을 2-A 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 209를 백색 고형물 (60 mg, 40.0%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 430.0 [M+H]+.
Figure pct00213
화합물 210을, 6-브로모-2-나프토산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 210을 백색 고형물 (50 mg, 35.0%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 489.9 [M+Na]+
Figure pct00214
화합물 211을, 2-에톡시-1-나프토산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 211을 백색 고형물 (60 mg, 40.0%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 431.9 [M+H]+
Figure pct00215
화합물 212를, 2-나프토산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 212를 백색 고형물 (70 mg, 43.7%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 387.4 [M+H]+
Figure pct00216
화합물 213을, 3-메틸피콜린산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 213을 백색 고형물 (130.4 mg, 88.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 352.9 [M+H]+.
Figure pct00217
화합물 214를, 피콜린산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 214를 백색 고형물 (204.1 mg, 91.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 338.9 [M+H]+.
Figure pct00218
화합물 215를, 4-클로로-3-메톡시벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 215를 백색 고형물 (46.3 mg, 65.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 401.9 [M+H]+.
Figure pct00219
화합물 216을, 3-브로모-4-메틸벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 216을 백색 고형물 (68 mg, 22.7%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 431.8 [M+H]+.
Figure pct00220
화합물 217을, 3-메틸벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 217을 백색 고형물 (92 mg, 36.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 351.9 [M+H]+.
Figure pct00221
화합물 218을, 3,4-디메틸벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 218을 백색 고형물 (40 mg, 42.4%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 365.9 [M+H]+.
Figure pct00222
화합물 219를, 4-에톡시벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 219를 백색 고형물 (100 mg, 46.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 381.9 [M+H]+.
Figure pct00223
화합물 220을, 2-메틸벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 220을 백색 고형물 (40 mg, 23.7%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 351.9 [M+H]+.
Figure pct00224
화합물 221을, 4-(tert-부틸)벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 221을 백색 고형물 (57 mg, 53.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 394.1 [M+H]+.
Figure pct00225
화합물 222를, 4-(tert-부틸)벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 222를 백색 고형물 (75 mg, 22.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 366.0 [M+H]+.
Figure pct00226
화합물 223을, 3,4-디플루오로벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 223을 백색 고형물 (75 mg, 23.1%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 373.9 [M+H]+.
Figure pct00227
화합물 224를, 3-브로모벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 224를 백색 고형물 (124 mg, 40.3%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 417.7 [M+H]+.
Figure pct00228
화합물 225를, 4-브로모벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 225를 백색 고형물 (160 mg, 51.9%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 417.9 [M+H]+.
Figure pct00229
화합물 226을, 피라진-2-카르복실산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 226을 백색 고형물 (3 mg, 7.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 339.9 [M+H]+.
Figure pct00230
화합물 227을, 피리미딘-2-카르복실산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 227을 백색 고형물 (5 mg, 16.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 339.9 [M+H]+.
Figure pct00231
화합물 228을, 3-메틸피라진-2-카르복실산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 228을 백색 고형물 (50 mg, 14.1%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 353.9 [M+H]+.
Figure pct00232
화합물 229를, 4-메틸피리미딘-2-카르복실산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 229를 백색 고형물 (10 mg, 11.3%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 353.9 [M+H]+.
Figure pct00233
화합물 230을, 6-메톡시-2-나프토산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 230을 백색 고형물 (70 mg, 46.05%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 418.1 [M+H]+.
Figure pct00234
화합물 231을, 3,4-디에톡시벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 231을 백색 고형물 (150 mg, 60%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]+.
Figure pct00235
화합물 232를, 3,4-디클로로벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 232를 백색 고형물 (154 mg, 62.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 405.9 [M+H]+.
Figure pct00236
화합물 233을, 4-부톡시벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 233을 백색 고형물 (60 mg, 20%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 409.9 [M+H]+.
Figure pct00237
화합물 234를, 4-(트리플루오로메톡시)벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 234을 백색 고형물 (90 mg, 59.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 443.8 [M+Na]+.
Figure pct00238
화합물 235를, 4-(디에틸아미노)벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 235를 백색 고형물 (115 mg, 74.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 409.1 [M+H]+.
Figure pct00239
화합물 236을, 4-이소프로폭시벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 236을 백색 고형물 (15 mg, 25.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 396.0 [M+H]+.
Figure pct00240
화합물 237을, 4-(디메틸아미노)벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 237을 백색 고형물 (80 mg, 20%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 381 [M+H]+.
Figure pct00241
화합물 238을, 4-(에틸티오)벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 238을 백색 고형물 (80 mg, 34.1%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 398.0 [M+H]+.
Figure pct00242
화합물 239를, 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 239를 백색 고형물 (100 mg, 25.1%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 434.0 [M+H]+.
Figure pct00243
화합물 240을, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 대신에 사용하여 화합물 239를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 240을 백색 고형물 (50 mg, 16.0%)로서 수득했다. ESI-LCMS:m/z 447.9 [M+H]+.
Figure pct00244
화합물 241을, 적절한 아실하이드라진을 2-D 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 241을 백색 고형물 (22 mg, 18.3%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 383.9 [M+H]+.
Figure pct00245
화합물 242를, N-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시-N-메틸벤즈아미드를 2-D 대신에 사용하고, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 242를 백색 고형물 (8 mg, 11.2%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 426.2 [M+H]+.
Figure pct00246
화합물 243을, 3,4-디메톡시벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 243을 백색 고형물 (120 mg, 52.2%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 426.0 [M+H]+.
Figure pct00247
화합물 244를, 3,4-디에톡시벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하고 2,5-디페닐-1H-피롤-3-카르복스알데하이드를 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 244를 백색 고형물 (10 mg, 10.6%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 511.2 [M+H]+.
Figure pct00248
화합물 245를, 2-브로모-4,5-디메톡시-벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)펜탄-1-온을 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 245를 백색 고형물 (128 mg, 56.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 396.0 [M+H]+.
Figure pct00249
화합물 246A 및 246B를, 3-에톡시-4-메톡시-벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)펜탄-1-온을 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 246A (25 mg, 수율: 10.6%) 및 화합물 246B (5 mg, 수율: 2.1%)를 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 246A: +ESI-MS:m/z 467.89 [M+H]+. 화합물 246B: +ESI-MS:m/z 467.90 [M+H]+.
Figure pct00250
화합물 247을, 2-클로로-4,5-디메톡시-벤조산을 3,4,5-트리메톡시벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)펜탄-1-온을 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 대신에 사용하여 화합물 200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 247을 백색 고형물 (85.2 mg, 33.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 488.1 [M+H]+.
실시예 2-1
화합물 2-F의 제조
Figure pct00251
무수 MeCN (7.0 mL) 중 3,4-디메톡시-벤젠설포닐 클로라이드 (1 g, 4.3 mmol) 및 글리신 에틸 에스테르 (2-B) (0.6 g, 4.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.0 mL)을 10 ℃에서 적가했다. 용액을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 침전물을 여과로 제거하고 고형물을 MeCN로 세정했다. 결합된 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 EtOH로부터 결정화하여 2-F (0.8 g, 61%)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 직접적으로 사용했다. +ESI-LCMS: m/z 303 [M+H]+.
실시예 3
화합물 300의 제조
Figure pct00252
DCM (30 mL) 중 2,3,4-트리메톡시벤조산 (3-A) (1.06 g, 5 mmol)의 용액에 BBr3 (0.5 mL, 5.5 mmol)를 -20 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 그런 다음 NaHCO3를 첨가하여 반응을 ?칭(quenching)했다. 2N HCl (50 mL)를 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하여 2-하이드록시-3,4-디메톡시벤조산 (3-B) (705 mg, 62.2%)을 수득했다.
DCM (60 mL) 중 2-하이드록시-3,4-디메톡시벤조산 (3-B) (2.0 g, 9.43 mmol)의 용액에 HATU (5.4 g, 14.2 mmol) 및 DIPEA (5.0 g, 38.76 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 글리신 에틸 에스테르 (19.7 g, 14.2 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고, 분할하고, 유기층을 수집했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 3-C를 백색 고형물 (1.5 g, 53.6%)로서 수득했다.
무수 에탄올 (50 mL) 중 3-C (1.54 g, 5.20 mmol)의 용액에 N2H4ㆍH2O (2.59 g, 80.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 용액 중에 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOH (20 mL)로 세정하여 3-D를 백색 생성물 (1.2 g, 81.6%)을 수득했다.
무수 에탄올 (3 mL) 중 3-D (93 mg, 0.31 mmol)의 용액에 1-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-메톡시프로판-1-온 (50 mg, 0.21 mmol) 및 AcOH (0.1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOAc로 세정하여 화합물 300을 백색 고형물 (15 mg, 15.2%)로서 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.80 (m, 0.5H), 8.90-8.89 (m, 1H), 8.44-8.42 (m, 0.5H), 8.33 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.46-7.31 (m, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H) 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.21-3.20 (m, 4H), 2.32-2.30 (m, 3H).
실시예 4
화합물 400의 제조
Figure pct00253
무수 DCM (600 mL) 중 3,4-디메톡시-벤조산 (30 g, 0.19 mol) 및 HATU (80 g, 0.19 mol)의 용액에 글리신 에틸 에스테르 (4-A) (26.7 g, 0.21 mol) 및 DIPEA (62 g, 0.48 mol)를 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (600 mL × 2)으로 희석하고, EA (500 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기상(organic phase)을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 4-B (40 g, 78.5%)을 수득했다. 1H NMR (DMSO, 400MHz) δ 8.81 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.97 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
무수 EtOH (600 mL) 중 4-B (40 g, 0.15 mol)의 용액에 NH2NH2ㆍxH2O (48 g, 1.5 mol)를 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 70 ℃에서 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각하고, 침전물을 용액에서 형성했고 여과로 수집하여 4-C (37.5 g, 98.9%)를 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50-7.48 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
무수 EtOH (5 mL) 및 AcOH (0.3 mL) 중 4-C (200 mg, 0.79 mmol)의 용액에 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 (140 mg, 0.79 mmol)를 첨가했다. 용액을 70 ℃에서 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 침전물을 용액에서 형성했고 여과로 수집했다. 고형물을 EA 및 EtOH로 세정하여 화합물 400을 백색 고형물 (100 mg, 30%)로서 수득했다. ESI-LCMS:m/z 412 [M+H]+.
Figure pct00254
화합물 401을, 벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 401을 백색 고형물 (177 mg, 56.4%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 397.9 [M+H]+.
Figure pct00255
화합물 402를, 나프탈렌-1-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 402를 백색 고형물 (198.6 mg, 86.5%)로서 수득했다. ESI-MS:m/z 391.9 [M+H]+.
Figure pct00256
화합물 403을, 2-메틸-1H-인돌-3-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 403을 백색 고형물 (50 mg, 30.2 %)로서 수득했다. ESI-MS:m/z 394 [M+H]+.
Figure pct00257
화합물 404를, 티오펜-2-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 404를 백색 고형물 (60 mg, 20 %)로서 수득했다. ESI-MS:m/z 347.9 [M+H]+.
Figure pct00258
화합물 405를, 티오펜-3-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 405를 백색 고형물 (100 mg, 40 %)로서 수득했다. ESI-MS:m/z 347.9 [M+H]+.
Figure pct00259
화합물 406을, 벤조[b]티오펜-2-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 406을 백색 고형물 (120 mg, 42 %)로서 수득했다. ESI-MS:m/z 398 [M+H]+.
Figure pct00260
화합물 407을, 퀴놀린-4-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 407을 백색 고형물 (70 mg, 50 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 393 [M+H]+.
Figure pct00261
화합물 408을, 6-클로로벤조[b]티오펜-2-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 408을 백색 고형물 (30 mg, 20 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 432[M+H]+.
Figure pct00262
화합물 409를, 벤조[b]푸란-2-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 409를 백색 고형물 (50 mg, 20 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 392 [M+H]+.
Figure pct00263
화합물 410을, 3-페닐-티오펜-2-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 410을 백색 고형물 (63 mg, 55.7%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 424.0 [M+H]+.
Figure pct00264
화합물 411을, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 411을 백색 고형물 (80 mg, 25%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 412 [M+H]+.
Figure pct00265
화합물 412를, 퀴놀린-4-카르복스알데하이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 412를 백색 고형물 (50 mg, 15%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 393[M+H]+.
Figure pct00266
화합물 413을, 1-(2-메틸벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 413을 백색 고형물 (180 mg, 55 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 425.9 [M+H]+.
Figure pct00267
화합물 414를, 2,3-디하이드로-1H-카바졸-4(9H)-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 414를 백색 고형물 (55 mg, 25 %)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 421.1 [M+H]+.
Figure pct00268
화합물 415를, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)프로판-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 415를 백색 고형물 (50 mg, 15%)로서 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.86-10.70 (br, 1H), 9.13-8.75 (m, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.26 (d, J1 = 8.8 Hz, 1H), 8.05-7.80 (m, 1H), 7.56-7.39 (m, 4H), 7.06 (d, J1 = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.6Hz, 1H), 4.15 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.81 (s, 6 H), 2.91 (t, 2H), 1.16-1.09 (m, 3H)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]+.
Figure pct00269
화합물 416을, 1-(2-메틸-1H-인돌-3-일)프로판-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 416을 백색 고형물 (20 mg, 12%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 409 [M+H]+.
Figure pct00270
화합물 417을, 1-(벤조[d]티아졸-2-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 417을 백색 고형물 (200 mg, 86 %)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 413.0 [M+H]+.
Figure pct00271
화합물 418을, 2,3-디하이드로-벤조[b]사이클로펜타[d]티오펜-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 418을 백색 고형물 (80 mg, 36 %)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 424.0 [M+H]+.
Figure pct00272
화합물 419를, 1-(2-메틸-5-페닐티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 419를 백색 고형물 (60 mg, 20 %)로서 수득했다. ESI-LCMS:m/z 452 [M+H]+.
Figure pct00273
화합물 420을, 1H-인덴-2(3H)-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 420을 백색 고형물 (101 mg, 55 %)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 368.0 [M+H]+.
Figure pct00274
화합물 421을, 2,3-디하이드로-5,6-디메톡시인덴-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 421을 백색 고형물 (98 mg, 45.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 428.1 [M+H]+.
Figure pct00275
화합물 422를, 1-(5-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 422를 백색 고형물 (76 mg, 56.6%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 429.8 [M+H]+.
Figure pct00276
화합물 423을, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)펜탄-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 423을 백색 고형물 (700 mg, 67%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 454 [M+H]+.
Figure pct00277
화합물 424를, 2,3-디하이드로-6-메톡시인덴-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 424를 백색 고형물 (80 mg, 15%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 398 [M+H]+.
Figure pct00278
화합물 425를, 2,3-디하이드로인덴-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 425를 백색 고형물 (80 mg, 15%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 368 [M+H]+.
Figure pct00279
화합물 426을, 벤조[b]티오펜-3-일(사이클로프로필)메타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 426을 백색 고형물 (20 mg, 30.0%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 438.1 [M+H]+.
Figure pct00280
화합물 427을, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)부탄-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 427을 백색 고형물 (30 mg, 6 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 440 [M+H]+.
Figure pct00281
화합물 428을, 1-(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 428을 백색 고형물 (7 mg, 38.42%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 425.9 [M+H]+.
Figure pct00282
화합물 429를, 1-(5-페닐티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 429를 백색 고형물 (7 mg, 38.4%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 438.1 [M+H]+.
Figure pct00283
화합물 430을, 4-플루오로벤조페논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 430을 백색 고형물 (120 mg, 55 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 436.1 [M+H] +.
Figure pct00284
화합물 431을, 디-2-티에닐 케톤을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 431을 백색 고형물 (76 mg, 75 %)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 430.0 [M+H]+.
Figure pct00285
화합물 432를, 1-(5-브로모벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 432를 백색 고형물 (80 mg, 37 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 491.6 [M+H] +.
Figure pct00286
화합물 433을, 1-(나프탈렌-1-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 433을 백색 고형물 (30 mg, 10 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 406 [M+H]+.
Figure pct00287
화합물 434를, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메틸프로프-2-엔-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 434를 백색 고형물 (3 mg)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 438 [M+H]+.
Figure pct00288
화합물 435를, 1-(퀴놀린-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 435를 백색 고형물 (85 mg, 50 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 407.0 [M+H]+.
Figure pct00289
화합물 436을, 6,7-디하이드로벤조[b]티오펜-4(5H)-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 436을 백색 고형물 (146 mg, 57.48%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 388.0 [M+H]+.
Figure pct00290
화합물 437을, 1-(2-브로모벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 437을 백색 고형물 (50 mg, 12 %)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 490.1 [M+H]+.
Figure pct00291
화합물 438을, 1-(2,5-디메틸티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 438을 백색 고형물 (50 mg, 13 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 390 [M+H]+.
Figure pct00292
화합물 439를, 1-(벤조푸란-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 439를 백색 고형물 (50 mg, 40 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 396 [M+H]+.
Figure pct00293
화합물 440을, 벤조페논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 440을 백색 고형물 (10 mg)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 418 [M+H]+.
Figure pct00294
화합물 441을, 디(2-피리딜) 케톤을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 441을 백색 고형물 (100 mg, 20 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 420 [M+H]+.
Figure pct00295
화합물 442를, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-하이드록시에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 442를 백색 고형물 (62 mg, 14.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 428.0 [M+H]+.
Figure pct00296
화합물 443을, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-메톡시에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 443을 백색 고형물 (30 mg, 29.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 442.0 [M+H]+.
Figure pct00297
화합물 444를, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-플루오로에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 444를 백색 고형물 (40 mg, 22.73%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 430.8 [M+H] +.
Figure pct00298
화합물 445를, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-2-디플루오로에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 445를 백색 고형물 (10 mg, 20.0 %)로서 수득했다. ESI-MS: m/z 448.0 [M+H] +.
Figure pct00299
화합물 446을, 3,4-디하이드로-2H-디벤조티오펜-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 446을 백색 고형물 (54 mg, 52 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 438.0 [M+H]+.
Figure pct00300
화합물 447을, 2,3-디하이드로퀴놀린-4(1H)-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 447을 백색 고형물 (76 mg, 38 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 383.0 [M+H]+.
Figure pct00301
화합물 448A 및 448B를, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)헥산-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 448A (70 mg, 10.0%) 및 448B (10 mg, 1.7%)를 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 448A: +ESI-MS:m/z 467.9 [M+H]+. 화합물 448B: +ESI-MS:m/z 467.9 [M+H]+.
Figure pct00302
화합물 449를, 4-아세틸퀴놀린 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 449를 백색 고형물 (50 mg, 30 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 407 [M+H]+.
Figure pct00303
화합물 450을, 3'-메톡시-2,2,2-트리플루오로아세토페논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 450을 백색 고형물 (8 mg)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 440 [M+H]+.
Figure pct00304
화합물 451을, 티오크로만-4-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 451을 백색 고형물 (80 mg, 40 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 400 [M+H]+.
Figure pct00305
화합물 452를, 크로만-4-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 452를 백색 고형물 (100 mg, 45 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 384 [M+H]+.
Figure pct00306
화합물 453을, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)헵탄-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 453을 백색 고형물 (100 mg, 35%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 482 [M+H]+.
Figure pct00307
화합물 454를, 벤조일 시아나이드를 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 454을 백색 고형물 (20 mg, 35 %)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 367 [M+H]+.
Figure pct00308
화합물 455A 및 455B를, 1-(벤조[b]티오펜-3-일)-4-메틸펜탄-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 455A (64 mg, 20.0 %) 및 화합물 455B (42 mg, 16.0 %)를 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 455A: +ESI-MS: m/z 468.0 [M+H] +. 화합물 455B: +ESI-MS: m/z 468.0 [M+H] +.
Figure pct00309
화합물 456을, 3-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-옥소프로판니트릴을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 456을 백색 고형물 (120 mg, 37.25%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 458.9 [M +Na]+.
Figure pct00310
화합물 457을, 3,4-디에톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(1H-인덴-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 457을 백색 고형물 (300 mg, 68.3%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 439.9 [M+H]+.
Figure pct00311
화합물 458A 및 458B를, 4-에톡시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-벤조[b]티오펜-3-일-펜트-4-엔-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 458A (20 mg, 10%) 및 화합물 458B (2 mg, 1%)를 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 458A: +ESI-MS:m/z 465.89 [M +Na]+. 화합물 458B: +ESI-MS:m/z 465.87 [M +Na]+.
Figure pct00312
화합물 459를, 4-에톡시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-벤조[b]티오펜-3-일-3-페닐-프로판-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 459를 백색 고형물 (85 mg, 22%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 516.1[M+H]+.
Figure pct00313
화합물 460을, 4-에톡시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-벤조[b]티오펜-3-일-2-사이클로헥실-에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 460을 백색 고형물 (65 mg, 33%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 508.1 [M+H]+.
Figure pct00314
화합물 461을, 4-에톡시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(7-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 461을 백색 고형물 (6 mg, 수율: 15%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 443.81 [M+H]+.
Figure pct00315
화합물 462A 및 화합물 462B를, 4-에톡시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(7-플루오로-벤조[b]티오펜-3-일)-펜탄-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 462A (50 mg, 수율: 30.3%) 및 화합물 462B (10 mg, 수율: 5.9%)를 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 462A: +ESI-MS:m/z 485.92 [M+H]+. 화합물 462B: +ESI-MS:m/z 485.91 [M+H]+.
Figure pct00316
화합물 463A 및 화합물 463B를, 4-에톡시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(7-플루오로-벤조[b] 티오펜-3-일)-3-메톡시-프로판-1-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 463A (200 mg, 수율: 24.5%) 및 화합물 463B (30 mg, 수율: 7.6%)를 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 463A: +ESI-MS:m/z 487.85 [M+H]+. 화합물 463B: +ESI-MS:m/z 487.87 [M+H]+.
Figure pct00317
화합물 464를, 4-에톡시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고, 2-에틸-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-[1]벤조티에노[3,2-c]피리딘-4-온을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 464를 백색 고형물 (15 mg, 26%)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 -1.49 (m, 6H), 2.13 -2.34 (m, 2H), 3.70 -3.86 (m, 3H), 4.05 (d, J = 7.06 Hz, 3H), 4.51 (br s, 2H), 6.85 -7.15(m, 3H), 7.23 -7.76 (m, 5H), 8.40 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 8.63 -8.91 (m, 1H), 11.01 -11.30 (m, 1H).
Figure pct00318
화합물 465를, 4-에톡시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-티에노[3,2-b]피리딘-3-일-에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 465를 백색 고형물 (30 mg, 수율: 25%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 427.1 [M+H]+.
Figure pct00319
화합물 466을, 4-에톡시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-티에노[2,3-c]피리딘-3-일-에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 466을 백색 고형물 (15 mg, 수율: 21%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 427.0 [M+H]+.
Figure pct00320
화합물 467을, 4-(피페리딘-1-일) 벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 467을 백색 고형물 (320 mg, 78.2%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z435.1 [M+H]+.
Figure pct00321
화합물 468을, 4-(피롤리딘-1-일)벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 468을 백색 고형물 (104 mg, 49.9%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 421.1 [M+H]+.
Figure pct00322
화합물 469를, 4-(디에틸아미노)벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 469를 백색 고형물 (120 mg, 50%)로서 수득했다. +ESI -MS: m/z 423.1 [M+H]+.
Figure pct00323
화합물 470을, 4-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조 [b][1,4]옥사진-7-카르복실산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 470을 백색 고형물 (10 mg, 10%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 423 [M+H]+.
Figure pct00324
화합물 471을, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르복실산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 471을 백색 고형물 (50 mg, 43.9%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 410.0 [M+H]+.
Figure pct00325
화합물 472를, 2-(3,4-디메톡시페닐)아세트산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 472를 백색 고형물 (60 mg, 24.5%)로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z 426 [M+H]+.
Figure pct00326
화합물 473을, 2-메톡시이소니코틴산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 473을 백색 고형물 (60 mg, 18%)로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z 383 [M+H]+.
Figure pct00327
화합물 474를, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복실산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 474를 백색 고형물 (100 mg, 57.80%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 432.0 [M+H]+.
Figure pct00328
화합물 475를, 4-이소프로폭시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 475를 백색 고형물 (75 mg, 60.0%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 440.0 [M+H]+.
Figure pct00329
화합물 476을, 4-이소프로폭시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)펜탄-1-온을 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 476을 백색 고형물 (142 mg, 57.0%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 481.9 [M+H]+.
Figure pct00330
화합물 477을, 4-모르폴린-4-일벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 477을 백색 고형물 (60 mg, 13%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 383 [M+H]+.
Figure pct00331
화합물 478을, 4-하이드록시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 478을 백색 고형물 (40 mg, 13%)로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z 398 [M+H]+.
Figure pct00332
화합물 479를, 2-브로모-4,5-디메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 479를 백색 고형물 (80 mg, 13%)로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z 492 [M+H]+.
Figure pct00333
화합물 480을, 2,4,5-트리메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 480을 백색 고형물 (30 mg, 13%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 442 [M+H]+.
Figure pct00334
화합물 481을, 2,3,4-트리메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 481을 백색 고형물 (180 mg, 57.88 %)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 442.1[M+H]+.
Figure pct00335
화합물 482를, 2-클로로-4,5-디메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 482를 백색 고형물 (125 mg, 98.4%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 446.0 [M+H]+.
Figure pct00336
화합물 483을, 4-부톡시-3-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시-벤조산 대신에 사용하고 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 2-메틸벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 483을 백색 고형물 (120 mg, 35.60%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 454.3[M+H]+.
Figure pct00337

화합물 484를, N-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 및 2-페닐-1H-인돌-3-카브알데하이드를 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 484를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 457.0 [M +H]+.
Figure pct00338
화합물 485를, N-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 및 2,5-디페닐티오펜-3-카브알데하이드를 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 485를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 500.1 [M +H]+.
Figure pct00339
화합물 486을, 1,2-디메틸-1H-인돌-3-카브알데하이드를 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 486을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 409.1 [M +H]+.
Figure pct00340
화합물 487을, N-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 및 5-페닐티오펜-3-카브알데하이드를 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 487을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 424.1 [M +H]+.
Figure pct00341
화합물 488을, 4-에톡시-N-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)-3-메톡시벤즈아미드 및 1-(벤조[b]티오펜-3-일)펜탄-1-온을 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 488을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 468.1 [M +H]+.
Figure pct00342
화합물 489를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 489를 백색 고형물 (100 mg, 35%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 482.0 [M +H]+.
실시예 4-1
화합물 4-7의 제조
Figure pct00343
DMF (200 mL) 중 4-1 (48 g, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (60 g, 0.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 4-2 (44 g, 0.37 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 그런 다음 70 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고, EA로 추출했다. 결합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 4-4 (75 g, 80.5 %)를 수득했다.
4-4 (75 g, 335 mmol), KOH (93 g, 1.66 mol), H2O (500 mL) 및 EtOH (500 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 환류했다. 상기 혼합물을 농축하고, 2N HCl 용액으로 pH=3으로 산성화하고 그런 다음 EA로 추출했다. 결합된 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 4-5 (60 g, 88 %)를 수득했다.
퀴놀린 (21 mL) 중 4-5 (4 g, 20.4 mmol)의 용액에 Cu 분말 (440 mg, 6.12 mmol)을 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 185 ℃에서 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 2N HCl 용액에 붓고 DCM으로 추출했다. 유기상을 농축 (< 40 ℃)하여 조 4-6 (3.3g, 74.2%)를 수득했다.
화합물 4-6 (12 g, 79 mmol) 및 디클로로메틸 메틸 에테르 (13.5, 118 mmol)를 무수 DCM (400 mL)에서 용해시켰다. 이 용액에 티타늄 테트라클로라이드 (23 g, 122 mmol)를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 및 얼음의 혼합물에 부었다. 혼합물을 약 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 DCM으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래프 (PE:EA=80:1 내지 20:1)로 정제하여 4-7 (6.0 g, 40 %)를 수득했다. 1H-NMR (400MHz, d-DMSO), d=10.14 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.36-8.34 (m, 1 H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.41-7.37 (m, 1 H).
Figure pct00344
화합물 490을, 4-7을 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 490을 백색 고형물 (20 mg, 43,8%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 416.2 [M +H]+.
Figure pct00345
화합물 491을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 491을 백색 고형물 (50 mg, 61.5%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 397.0 [M +H]+.
Figure pct00346
화합물 492를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 492를 백색 고형물 (10 mg, 20%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 442.0 [M +H]+.
Figure pct00347
화합물 493 및 494를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 493 (18 mg, 40.1%) 및 화합물 494 (8 mg, 18.5%)를 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 493: +ESI-MS: m/z 456.0 [M +H]+. 화합물 494: +ESI-MS: m/z 456.1 [M +H]+.
Figure pct00348
화합물 495를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 495를 백색 고형물 (95 mg, 25.20%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 502.1 [M +H]+.
Figure pct00349
화합물 496을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 496을 백색 고형물 (20 mg, 50%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 398.0 [M +H]+.
Figure pct00350
화합물 497을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 497을 백색 고형물 (30 mg, 30%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 427.0 [M +H]+.
Figure pct00351
화합물 498을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 498을 백색 고형물 (25 mg, 43.1%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 487.0 [M +H]+.
Figure pct00352
화합물 499를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 499를 백색 고형물 (80 mg, 35.5%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 482.1 [M +H]+.
Figure pct00353
화합물 400-1을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-1을 백색 고형물 (15 mg, 38.46%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 470.0 [M +H]+.
Figure pct00354
화합물 400-2를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-2를 백색 고형물 (115 mg, 62.5%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 416.0 [M +H]+.
Figure pct00355
화합물 400-3을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-3을 백색 고형물 (124 mg, 56.9%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 430.0 [M +H]+.
Figure pct00356
화합물 400-4 및 400-5를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-4 (101 mg, 27.7%) 및 화합물 400-5 (319 mg, 81.8%)를 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 400-4: +ESI-MS: m/z 452.0 [M +H]+. 화합물 400-5: +ESI-MS: m/z 452.1 [M +H]+.
Figure pct00357
화합물 400-6을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-6을 백색 고형물 (60 mg, 10.2%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 426.1 [M +H]+.
Figure pct00358
화합물 400-7을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-7을 백색 고형물 (20 mg, 20.2%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 471.89 [M +H]+.
Figure pct00359
화합물 400-8을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-8을 백색 고형물 (39 mg, 57.4%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 428.0 [M +H]+.
Figure pct00360
화합물 400-9를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-9를 백색 고형물 (76 mg, 52.4%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 442.0 [M +H]+.
Figure pct00361
화합물 400-10을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-10을 백색 고형물 (40 mg, 21.6%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 413.0 [M +H]+.
Figure pct00362
화합물 400-11을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-11을 백색 고형물 (28 mg, 13.5%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 445.8 [M +H]+.
Figure pct00363
화합물 400-12를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-12를 백색 고형물 (115 mg, 58.1%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 432.0 [M +H]+.
Figure pct00364
화합물 400-13을, N-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 및 1-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-하이드록시프로판-1-온을 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-13을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 460.1 [M +H]+.
Figure pct00365
화합물 400-14를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-14를 백색 고형물 (4 mg, 8.2%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 442.0 [M +H]+.
실시예 4-2
화합물 4-11의 제조
Figure pct00366
무수 THF (250 mL) 중 4-8 (10.0 g, 55.6 mmol)의 용액에 비닐마그네슘 클로라이드 (61 mL, 1.0 M THF)를 질소 분위기 하에서 0 ℃에서 적가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 수성 NH4Cl의 첨가로 ?칭하고 EA로 추출했다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조(crude) 4-9 (10.5 g, 80 %)를 수득했다.
무수 DCM (200 mL) 중 4-9 (10.5 g, 50.5 mmol)의 용액에 MnO2 (39 g, 450 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 40 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 2-cm 셀라이트 필터 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 DCM (100 mL)으로 세정했다. 맑은 여과물을 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=20:1-5:1)로 정제하여 4-10 (9.0 g, 70%)를 수득했다.
무수 MeOH (80 mL) 중 4-10 (6.5 g, 31.6 mmol)의 용액에 DBU (0.49 g, 3.2 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 40 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 수성 NH4Cl로 ?칭하고, EA로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10:1 내지 5:1)로 정제하여 4-11 (5.0 g, 60 %)을 수득했다. 1H-NMR (d-DMSO, 400MHz), δ=9.08 (s, 1 H), 8.43 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 2 H), 3.30-3.27 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H).
Figure pct00367
화합물 400-15 및 400-16을, 4-11을 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-15 (50 mg, 30%) 및 화합물 400-16 (5 mg, 3%)을 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 400-15: +ESI-MS: m/z 473.8 [M +H]+. 화합물 400-16: +ESI-MS: m/z 473.9 [M +H]+.
Figure pct00368
화합물 400-17을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-17을 백색 고형물 (40 mg, 34.8%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 415.9 [M +H]+.
Figure pct00369
화합물 400-18을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-18을 백색 고형물 (20 mg, 15.0%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 427.2 [M +H]+.
Figure pct00370
화합물 400-19를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-19를 백색 고형물 (12 mg, 12.4%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 442.0 [M +H]+.
Figure pct00371
화합물 400-20을, 4-하이드록시-3-메톡시-벤조산 에틸 에스테르를 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-20을 백색 고형물 (110 mg, 50.8%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 518.0 [M +H]+.
Figure pct00372
화합물 400-21을, 4-11을 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-21을 백색 고형물 (110 mg, 50.8%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 490.1 [M +H]+.
Figure pct00373
화합물 400-22를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-22를 백색 고형물 (126 mg, 57.3%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 430.1 [M +H]+.
Figure pct00374
화합물 400-23을, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-23을 백색 고형물 (15 mg, 35.2%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 485.2 [M +H]+.
Figure pct00375
화합물 400-24를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-24를 백색 고형물 (2 mg)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 487.1 [M +H]+.
Figure pct00376
화합물 400-25를, 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-25를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 444.0 [M +H]+.
Figure pct00377
화합물 400-26을, 7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드를 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-26을 백색 고형물 (50 mg, 15.0%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 430.0 [M +H]+.
Figure pct00378
화합물 400-27을, 7-플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드를 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-27을 백색 고형물 (40 mg, 16.0%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 413.0 [M +H]+.
Figure pct00379
화합물 400-28을, 7-플루오로-1H-인돌-3-카브알데하이드를 사용하여 필수적으로 화합물 400을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 400-28을 백색 고형물 (60 mg, 18.0%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 414.0 [M +H]+.
실시예 4-3
화합물 4-F의 제조
Figure pct00380
HOAc (5 mL) 중 2-아세틸티오펜 (4-D) (0.4 g, 3.17 mmol)의 용액에, NaOAc (0.29 g, 3.5 mmol)를 실온에서 첨가했다. 용액을 10 분 동안 실온에서 교반했다. 그런 다음 Br2 (0.508 g, 3.17 mmol)를 0 ℃에서 적가했다. 용액을 2 시간 동안 교반했다. 용액을 수성 NaHCO3로 중화하고 EA로 추출했다. 유기상을 농축하여 조 4-아세틸-2-브로모티오펜 (4-E) (0.4 g, 61.5 %)를 수득했다.
DMF (10 mL) 중 4-아세틸-2-브로모티오펜 (4-E) (0.4 g, 1.95 mmol)의 용액에, 페닐보론산 (0.285 g, 2.34 mmol), Pd(PPh3)4 (0.225 g, 0.195 mmol) 및 K2CO3 (0.53 g, 3.9 mmol)를 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 상기 혼합물을 15 시간 동안 80-90 ℃에서 교반했다. 용액을 물에 붓고 EA로 추출했다. 유기상을 농축하고 잔류물을 (PE)를 갖는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(5-페닐티오펜-3-일)에타논 (4-F) (100 mg, 25.3 %)를 수득했다.
실시예 4-4
화합물 4-J의 제조
Figure pct00381
CH3CN (60 mL) 중 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논 (4-G) (1.63 g, 10.0 mmol)의 용액에 PyBr3 (3.19 g, 10 mmol) 및 CH3COONa (820 mg, 10.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고 유기층을 수집했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 4-H를 백색 고형물 (1.3 g, 50.9%)로서 수득했다.
CH3CN (60 mL) 중 4-H (1.27 g, 5.0 mmol)의 용액에 CH3COONa (820 mg, 10.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고 유기층을 수집했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 4-I를 백색 고형물 (900 mg, 81.4%)로서 수득했다.
CH3CN (60 mL) 중 4-I (900 mg, 3.85 mmol)의 용액에 Nezy-450 (200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고 유기층을 수집했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 4-J를 백색 고형물 (480 mg, 64.9%)로서 수득했다.
실시예 4-5
화합물 4-L의 제조
Figure pct00382
Et2O (20 mL) 중 3-브로모벤조[b]티오펜 (4-K) (4 g, 18.7 mmol)의 용액에, t-BuLi (15.6 mL, 헥산 중 1.3M)을 -78 ℃에서 첨가했다. 용액을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반하고, 그런 다음 DMF (1.5 g, 20.6 mmol)를 첨가했다. 냉각 배쓰(bath)를 제거하고 혼합물을 추가 30 분 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 -30 ℃로 냉각했다. 또 하나의 부분의 t-BuLi (15.6 mL, 헥산 중 3 M)을 -30 ℃에서 첨가했다 냉각 배쓰를 제거하고 혼합물을 추가 30 분 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고 헥산 중 브롬 (3.9 g, 24.4 mmol)의 용액을 한번에 첨가했다. 온도를 0 ℃로 서서히 상승시켰다 (2 h). 용액을 1M HCl로 희석하고 EA로 추출했다. 유기상을 농축하고 잔류물을 실리카겔을 갖는 크로마토그래피로 정제하여 2-브로모벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 (4-L) (0.3 g, 7 %)를 수득했다.
실시예 5
화합물 500의 제조
Figure pct00383
EtOH (40 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤조산 (5-A) (7.00 g, 35.5 mmol)의 용액에 SOCl2 (7 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 14 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하여 조 에틸 3-메톡시-4-니트로벤조에이트 (5-B) (7.650 g)를 수득했다.
EtOH (20 mL) 중 에틸 3-메톡시-4-니트로벤조에이트 (5-B) (7.65 g, 34 mmol)의 용액에, 실온에서 H2 하에서 12 시간 동안 교반하면서 Pd/C (1.5 g)을 첨가했다. 고형물을 여과로 제거하고 혼합물을 EA로 추출했다. 용매를 제거하여 에틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 (5-C) (7.5 g)를 수득했다.
에틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 (5-C) (3 g, 15.37 mmol)를 MeCN (10 mL)에서 용해시키고, K2CO3 (5.310 g, 38.43 mmol) 및 에틸 브로마이드 (3.350 g, 30.73 mmol)를 첨가했다. 용액을 100 ℃에서 24 시간 동안 30 mL의 오토클레이브에서 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 에틸 4-(디에틸아미노)-3-메톡시벤조에이트 (5-D) (392 mg)를 수득했다.
THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 에틸 4-(디에틸아미노)-3-메톡시벤조에이트 (5-D) (392 mg, 1.56 mmol)의 용액에 LiOH (391.5 mg, 9.33 mmol) 및 MeOH (2 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합 용액을 농축하고 잔여 혼합물을 EA/HCl에서 용해시키고, 그런 다음 여과했다. 여과물을 농축하여 4-(디에틸아미노)-3-메톡시벤조산 (5-E) (300 mg, 87%)를 수득했다.
DCM (10 mL) 중 4-(디에틸아미노)-3-메톡시벤조산 (5-E) (300m g, 1.34 mmol)의 용액에 HATU (1.02 g, 2.7 mmol) 및 DIPEA (433 mg, 3.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 에틸 2-아미노아세테이트 (187 g, 1.34 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고 유기층을 수집했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 5-F를 백색 고형물 (385 mg, 93%)로서 수득했다.
무수 에탄올 (10 mL) 중 5-F (385 mg, 1.25 mmol)의 용액에 N2H4ㆍxH2O (520 mg, 16.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOH (20 mL)로 세정하여 5-G를 백색 생성물 (321 mg, 87%)로서 수득했다.
화합물 5-G (100 mg, 0.34 mmol)를 무수 EtOH (5 mL)에서 용해시켰다. 이 용액에 1-벤조[b]티오펜-3-일-에타논 (4-G) (60 mg, 0.34 mmol) 및 AcOH (0.4 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고, 잔류물을 EtOH (10 mL) 및 EA (10 mL)로 세정하여 화합물 500 (40 mg, 26.14%)을 수득했다. +ESI-MS:m/z 453.0 [M+H]+.
Figure pct00384
화합물 501을, 4-니트로벤조산을 3-메톡시-4-니트로벤조산 대신에 사용하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 501을 백색 고형물 (56 mg, 21%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 395.0 [M+H]+.
Figure pct00385
화합물 502를, 4-하이드록시-3-메톡시벤조산을 에틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 대신에 사용하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 502를 백색 고형물 (75 mg, 62.0%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 426.1 [M+H]+.
Figure pct00386
화합물 503을, 3-니트로벤조산을 3-메톡시-4-니트로벤조산 대신에 사용하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 503을 백색 고형물 (15 mg, 31.25%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 423.1.
Figure pct00387
화합물 504를, 4-메톡시-3-니트로벤조산을 3-메톡시-4-니트로벤조산 대신에 사용하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 504를 백색 고형물 (75 mg, 58%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 453.1 [M+H]+.
Figure pct00388
화합물 505를, 4-하이드록시-3-니트로벤조산을 3-메톡시-4-니트로벤조산 대신에 사용하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 505를 백색 고형물 (68 mg, 52%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 467.1 [M+H]+.
Figure pct00389
화합물 506을, 3,4-디나이트로벤조산을 3-메톡시-4-니트로벤조산 대신에 사용하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 506을 백색 고형물 (25 mg, 30.9%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 494.2 [M+H]+.
Figure pct00390
화합물 507을, 3,4-디나이트로벤조산을 3-메톡시-4-니트로벤조산 대신에 사용하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 507을 백색 고형물 (30 mg, 수율: 30.0%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 469.94 [M+H]+.
Figure pct00391
화합물 508을, 적절할 때 알킬화 단계를 변형시켜 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 508을 백색 고형물 (20 mg, 43%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 425 [M+H]+.
Figure pct00392
화합물 509를, 3-하이드록시-4-니트로벤조산을 3-메톡시-4-니트로벤조산 대신에 사용하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 509를 백색 고형물 (50 mg, 37.9%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 467.0 [M+H]+.
Figure pct00393
화합물 510을, 4-하이드록시-3-메톡시벤조산을 에틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 대신에 사용하여 중간체 3으로부터 개시하는 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 510을 백색 고형물 (60 mg, 수율: 26%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 452.1 [M+H]+.
Figure pct00394
화합물 511을, 5-니트로티오펜-3-카르복실산을 3-메톡시-4-니트로벤조산 대신에 사용하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 511을 백색 고형물 (30 mg, 19%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 429.0 [M+H]+.
Figure pct00395
화합물 512를, 적절할 때 알킬화 단계를 변형하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 512를 백색 고형물 (78 mg, 50.0%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 439.0 [M+H]+.
Figure pct00396
화합물 513을, 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 513을 백색 고형물 (128 mg, 57%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 518.1 [M+H]+.
Figure pct00397
화합물 514A 및 화합물 514B를, 4-하이드록시-3-메톡시-벤조산 에틸 에스테르를 에틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 대신에 사용하여 화합물 500을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 514A (35 mg, 13.9%) 및 화합물 514B (15 mg, 6.0%)를 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 514A: +ESI-MS:m/z 516.4 [M+H]+. 화합물 514B: +ESI-MS:m/z 516.2 [M+H]+.
실시예 6
화합물 600의 제조
Figure pct00398
EtOH (20 mL) 중 4-하이드록시-3-메톡시벤조산 (6-A) (5 g, 29.7 mmol)의 용액에 HCl를 첨가했다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 14 시간 동안 교반했다. 반응을 농축하여 조 에틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트 (6-B) (4.6 g, 79% 수율)를 수득했다.
무수 THF (20 mL) 중 에틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트 (6-B) (2.3 g, 11.7 mmol) 및 에틸렌 글리콜 (738 mg, 11.89 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (6240 mg, 23.78 mmol)을 N2 하에서 첨가했다. 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, DEAD (3.9 g, 24 mmol)을 나누어서 첨가했다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 조 생성물을 PE:EA = 20:1로 용출된 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (6-C) (1500 mg, 53.2%)를 수득했다.
MeOH (20 mL) 중 에틸 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (6-C) (1 g, 4.2 mmol)의 용액에 KOH (1.5 g, 22.7 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 혼합물을 물에서 용해시켰다. 수성 혼합물을 tert-부틸메틸에테르로 3회 세정하고 수성 상을 유지했다. 수성 상을 HCl로 처리하여 pH = 6을 수득했다. 침전물을 여과로 수집했다. 잔류물을 물로 세정하여 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (6-D) (780 mg, 88%)를 수득했다.
DCM (10 mL) 중 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (6-D) (300 mg, 1.41 mmol)의 용액에 HATU (1075 mg, 2.82 mmol) 및 DIPEA (456 mg, 3.53 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 글리신 에틸 에스테르 (197 mg, 1.41 mmol)로 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고 유기층을 수집했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 6-E를 백색 고형물 (385 mg, 91.9%)로서 수득했다.
무수 에탄올 (10 mL) 중 6-E (297 mg, 1 mmol)의 용액에 N2H4ㆍxH2O (481 mg, 15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 백색 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과하고 EtOH (20 mL)로 세정하여 6-F를 백색 생성물 (198 mg, 70%)로서 수득했다.
화합물 6-F (100 mg, 0.35 mmol)를 무수 EtOH (5 mL)에서 용해시켰다. 이 용액에 1-벤조[b]티오펜-3-일-에타논 (62 mg, 0.353 mmol) 및 AcOH (0.4 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고, 고형물을 EtOH (10 mL) 및 EA (10 mL)로 세정하여 화합물 600 (85 mg, 55%)을 수득했다. +ESI-MS:m/z 442.0.
Figure pct00399
화합물 601을, 1-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)펜탄-1-온을 1-벤조[b]티오펜-3-일-에타논 대신에 사용하여 화합물을 600을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 601을 백색 고형물 (30 mg, 수율: 28.6%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 485.92 [M+H]+.
Figure pct00400
화합물 602를, 1-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)펜탄-1-온을 1-벤조[b]티오펜-3-일-에타논 대신에 사용하여 화합물을 600을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 602를 백색 고형물 (45 mg, 10.9%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 501.9 [M+H]+.
Figure pct00401
화합물 603A 및 화합물 603B를, 1-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-3-메톡시프로판-1-온을 1-벤조[b]티오펜-3-일-에타논 대신에 사용하여 화합물 600을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 603A를 백색 고형물 (200 mg, 수율: 47.0%) 및 화합물 603B를 백색 고형물 (50 mg, 수율: 11.5%)로서 수득했다. 화합물 603A: +ESI-MS:m/z 503.82 [M+H]+. 화합물 603B: +ESI-MS:m/z 503.87 [M+H]+.
Figure pct00402
화합물 604를, 7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드를 1-벤조[b]티오펜-3-일-에타논 대신에 사용하여 화합물을 600을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 604를 백색 고형물 (40 mg, 수율: 85.1%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 446.0 [M+H]+.
Figure pct00403
화합물 605를, 2-사이클로헥실-1-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 1-벤조[b]티오펜-3-일-에타논 대신에 사용하여 화합물을 600을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 605를 백색 고형물 (80 mg, 20.5%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 542.1 [M+H]+.
Figure pct00404
화합물 606을, 2-사이클로헥실-1-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 1-벤조[b]티오펜-3-일-에타논 대신에 사용하여 화합물을 600을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 606을 백색 고형물 (40 mg, 10.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 542.7 [M+H]+.
실시예 6-1
화합물 650의 제조
Figure pct00405
DMF (100 mL) 중 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트 (6-G) (15 g, 83 mmol) 및 K2CO3 (34 g, 246 mmol)의 용액에 2-브로모에탄올 (30 g, 241 mmol)을 25 ℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 15 시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 상기 혼합물을 물에 붓고 EA로 추출하고, 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 제거하여 잔류물을 제공했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 메틸 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (6-H) (9.5 g, 60 %)를 수득했다.
EtOH (50 mL) 중 메틸 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조에이트 (6-H) (9.0 g, 42 mmol)의 용액에 H2O (50 mL) 중 KOH (15 g, 268 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고 침전물을 2 N HCl의 첨가로 형성했다. 침전물을 여과로 수집하고 H2O로 세정하여 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (6-D) (6.0 g, 60 %)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.63 (br, 1H), 7.55-7.52 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.89 (br, 1H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H).
무수 DCM (100 mL) 중 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤조산 (6-D) (6.0 g, 28 mmol), HATU (15 g, 39 mmol) 및 DIPEA (9 g, 70 mmol)의 용액에 에틸 2-아미노아세테이트 (3.9 g, 28 mmol)를 25 ℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, EA로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-E (4.0 g, 45 %)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78-8.75 (br, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.87-4.84 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 4.02-3.95 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 1.19-1.15 (m, 3H).
무수 EtOH (15 mL) 중 6-E (2.5 g, 8.4 mmol)의 용액에 메틸하이드라진 (18.3 g, 39 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 70 ℃에서 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고 잔류물을 분취-HPLC((prep-HPLC)로 정제하여 6-I (300 mg)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.26 (br, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 2H), 3.12 (m,3H).
무수 EtOH (6 mL) 및 AcOH (0.6 mL) 중 6-I (200 mg, 0.63 mmol)의 용액에 7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 (121 mg, 0.63 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 침전물을 형성하고 여과로 수집했다. 고형물을 EA 및 EtOH로 세정하여 화합물 650 (120 mg, 30 %)을 수득했다. ESI-LCMS: m/z 459.9 [M+H]+.
실시예 6-2
화합물 651의 제조
Figure pct00406
무수 EtOH (6 mL) 및 AcOH (0.6 mL) 중 6-I (297 mg, 1 mmol)의 용액에 1-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)에타논 (6-J) (250 mg, 1.29 mmol)를 첨가했다. 용액을 70 ℃에서 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 용액을 농축하고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 651 (60 mg, 20 %)을 수득했다. ESI-LCMS: m/z 474 [M+H]+.
실시예 7
화합물 700의 제조
Figure pct00407
무수 DCM (30 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (3.0 g, 14.3 mmol), HATU (6.5 g, 17.1 mmol) 및 DIPEA (3.1 g, 24 mmol)의 용액에 D-알라닌 에틸 에스테르 (7-A) (2.5 g, 16.5 mmol)를 25 ℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (50 mL × 2)로 희석하고, EA (50 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 7-B (2.5 g, 40%)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 정제없이 사용했다
무수 EtOH (50 mL) 중 7-B (2.5 g, 8.9 mol)의 용액에 NH2NH2ㆍH2O (2.9 g, 90 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 70 ℃에서 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각하고, 침전물을 형성하고 여과로 수집하여 7-C (1.8 g, 60 %)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
무수 EtOH (6 mL) 및 AcOH (0.2 mL) 중 7-C (250 mg, 0.94 mmol)의 용액에 벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 (151 mg, 0.94 mmol)를 첨가했다. 용액을 70 ℃에서 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 침전물을 형성하고 여과로 수집했다. 고형물을 EA 및 EtOH로 세정하여 화합물 700 (50 mg, 10 %)을 수득했다. ESI-LCMS: m/z 412 [M+H]+.
Figure pct00408
화합물 701을, L-알라닌 에틸 에스테르를 D-알라닌 에틸 에스테르 대신에 사용하여 화합물 700을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 701을 백색 고형물 (133 mg, 77.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 368.0 [M+H]+.
Figure pct00409
화합물 702를, L-알라닌 에틸 에스테르를 D-알라닌 에틸 에스테르 대신에 사용하고 1H-인돌-5-카르복스알데하이드를 벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 700을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 702를 백색 고형물 (120 mg, 71.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 395.0 [M+H]+.
Figure pct00410
화합물 703을, L-알라닌 에틸 에스테르를 D-알라닌 에틸 에스테르 대신에 사용하고 1H-인돌-3-카르복스알데하이드를 벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 700을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 703을 백색 고형물 (134 mg, 78.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 395.0 [M+H]+.
Figure pct00411
화합물 704를, L-알라닌 에틸 에스테르를 D-알라닌 에틸 에스테르 대신에 사용하고 2-페닐-1H-인돌-3-카르복스알데하이드를 벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 700을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 704를 백색 고형물 (135 mg, 79.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 471.0 [M+H]+.
Figure pct00412
화합물 705를, L-알라닌 에틸 에스테르를 D-알라닌 에틸 에스테르 대신에 사용하고 4-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스알데하이드를 벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 700을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 705를 백색 고형물 (131 mg, 76.6%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 360.0 [M+H]+.
Figure pct00413
화합물 706을, 3-하이드록시-4-메톡시벤조산을 3,4-디메톡시벤조산 대신에 사용하고 L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 D-알라닌 에틸 에스테르 대신에 사용하여 화합물 700을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 706을 백색 고형물 (32 mg, 24.4%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 438.1 [M+H]+.
Figure pct00414
화합물 707을, L-페닐알라닌 에틸 에스테르를 D-알라닌 에틸 에스테르 대신에 사용하고 2-메틸-1H-인돌-3-카르복스알데하이드를 벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 대신에 사용하여 화합물 700을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 707을 백색 고형물 (30 mg, 24.7%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 485.2 [M+H]+.
Figure pct00415
화합물 708을, 필수적으로 화합물 700을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 708을 백색 고형물 (3 mg, 7.05%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 428.0 [M+H]+.
Figure pct00416
화합물 709를, 필수적으로 화합물 700을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 709를 백색 고형물 (13 mg, 22.7%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 438.1[M+H]+.
실시예 8
화합물 800의 제조
Figure pct00417
THF (100 mL) 중 벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 (8-a) (10 g, 62 mmol)의 용액에, N-Boc-에틸렌디아민 (8-B)을 첨가했다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 그런 다음 NaBH(OAc)3을 첨가했다. 용액을 15 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 수성 NaHCO3로 처리하고 EA로 추출했다. 유기상을 농축하고 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (PE:EA = 10:1-5:1)로 정제하여 8-C (7 g, 수율: 37.4%)를 수득했다.
DCM (5 mL) 중 8-C (0.4 g, 1.3 mmol)의 용액에, Et3N (0.132g, 1.3 mmol)을 첨가했다. 그런 다음 클로로아세틸 클로라이드 (8-D) (0.15 g, 1.3 mmol)를 0 ℃에서 적가했다. 용액을 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 수성 NH4Cl로 처리하고 그런 다음 DCM으로 추출했다. 유기상을 제거하여 8-E를 잔류물로서 수득했다. 잔류물을 THF에서 용해시키고 그런 다음 NaH를 서서히 0 ℃에서 첨가했다. 용액을 2 시간 동안 교반하고, 그런 다음 수성 NH4Cl로 처리하고 그런 다음 DCM으로 추출했다. 유기상을 제거하여 조 8-F (0.3 g, 수율: 65.0%)를 수득했다.
에틸아세테이트 (5 mL) 중 8-F (0.3 g, 0.86 mmol)의 용액에, 에틸아세테이트 중 HCl의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반했다. 침전물을 수집하고 EA (EA)로 세정하여 조 8-G (0.18 g, 84.9%)를 수득했다.
DCM (3 mL) 중 8-G (90 mg, 0.316 mmol)의 용액에, 3,4-디메톡시벤조산 (8-H) (58mg, 0.316 mmol), HATU (180 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA (122 mg, 0.95 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고 분할했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 그런 다음 용매를 제거하고 잔류물을 재결정화로 정제하여 화합물 800 (60 mg, 46.0 %)을 수득했다. +ESI-MS:m/z 411.1 [M+H]+.
실시예 8-1
화합물 839 및 840의 제조
Figure pct00418
100 mL의 건조 DMF 중 2,4-디클로로피리미딘 (10 g, 1.0eq), KF (12.9 g, 4.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (0.5 g)의 교반된 용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (8-I) (25.4 g, 1.05 eq)을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 N2 하에서 4 시간에 걸쳐 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙냉수에 붓고, MTBE로 추출하고, 결합된 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 농축하고, 실리카겔 (PE/EA: 100/1 내지 50/1)로 정제하여 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)피리미딘 (8-J) (10 g, 80% 수율)를 담황색 고형물로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61-8.60 (s, 1H), 7.57-7.56 (s, 1H), 5.73-5.72 (s, 1H), 4.58-4.57 (s, 1H), 4.00-3.94 (q, 2H), 1.45-1.42 (t, 3H).
20 mL의 건조 DMF 중 2-클로로-4-(1-에톡시비닐)피리미딘 (8-J) (2 g, 1.0 eq), KF (2.5 g, 4.0 eq), Pd(dppf)Cl2 (0.2 g)의 교반된 용액에 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (8-K) (3.3 g, 1.1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 85 ℃에서 N2 하에서 4 시간에 걸쳐 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙냉수에 붓고 MTBE로 추출했다. 결합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 농축하고, 실리카겔 (PE/EA: 100/1 내지 50/1)로 정제하여 2.2 g의 4-(1-에톡시비닐)-2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리미딘 (8-L) (67% 수율)을 담황색 고형물로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93-8.90 (d, 1H), 8.84-8.83 (d, 1H), 8.64-8.63 (s, 1H), 7.55-7.54 (d, 1H), 7.47-7.46 (t, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 5.84-5.83 (d, 1H), 4.59-4.58 (d, 1H), 4.03-3.98(t, 2H), 1.48-1.41(q, 3H).
8 mL의 THF 및 3 mL의 물 중 4-(1-에톡시비닐)-2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리미딘 (8-L) (1.2 g, 1.0 eq)의 교반된 용액에 NBS (0.75 g, 1.05 eq)를 0 ℃에서 적가하고, 이러한 첨가 후, 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고, 그런 다음 포화된 NaHCO3로 ?칭하고, EA로 추출했다. 결합된 유기물을 추출하고 실리카겔로 정제하여 1.0 g의 2-브로모-1-(2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일) 피리미딘-4-일)에타논 (8-M) (70% 수율)을 담황색 고형물로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12-9.11 (d, 1H), 8.88-8.87 (d, 1H), 8.74-8.73 (s, 1H), 7.84-7.83 (d, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.88 (s, 1H).
건조 THF 중 2-브로모-1-(2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리미딘-4-일)에타논 (8-M) (1 g, 1.0 eq)의 혼합물에 -20 ℃에서 N2 하에서 1.0M BH3/THF (2.85 mL, 1.0 eq)를 적가하고, 이러한 첨가 후, 혼합물을 -20 ℃에서 30 분 동안 교반하고 1 시간 동안 0 ℃로 따뜻해 지도록 했다. 반응을 MeOH로 ?칭하고, NaHCO3로 세정하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조 2-브로모-1-(2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리미딘-4-일)에탄올 (8-N) (1 g, 100%)을 담황색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88-8.87 (d, 1H), 8.82-8.79 (d, 1H), 8.65-8.64 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.42-7.40 (d, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.08-5.04 (br, 1H), 4.15-4.10 (q, 1H), 3.97-3.93 (q, 1H), 3.68-3.66 (br, 1H).
8 mL의 EtOH 및 8 mL의 암모니아수 중 2-브로모-1-(2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리미딘-4-일)에타논 (8-N) (0.4 g, 1.0 eq)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 100 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득했다. 잔류물을 EA에서 용해시키고, 포화된 NaHCO3, 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조 2-아미노-1-(2-(7-플루오로벤조[b] 티오펜-3-일)피리미딘-4-일)에탄올 (8-O) (0.3 g, 92%)을 담황색 오일로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98-8.71 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.37-7.33 (br, 1H), 5.78-5.72 (s, 1H), 4.63-4.58 (br, 1H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H).
DMF 중 3,4-디메톡시벤조산 (0.189 g, 1.2 eq) 및 HATU (0.427 g, 1.3 eq), DIPEA (0.199 g, 2.0 eq)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 그런 다음 2-아미노-1-(2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리미딘-4-일)에탄올 (8-O) (0.25 g, 1.0 eq.)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하고, 그런 다음 NaHCO3로 처리하고, 염수로 세정하고, 농축하고, 실리카겔로 정제하여 N-(2-(2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리미딘-4-일)-2-하이드록시에틸)-3,4-디메톡시-벤즈아미드 (화합물 839) (0.25 g, 51%)를 백색 고형물로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 454.1 [M+H]+.
냉수 배쓰 (10 ℃)로 냉각된 무수 DMSO (0.2 mL) 중 무수 피리딘 (12.5 mg, 1.2 eq)의 교반된 용액을 아르곤 하에서 TFA (9 mg, 0.6 eq)로 처리했다. 첨가 후, TFA/피리딘 용액을 실온으로 따뜻하게 하고, 냉수 (~10 ℃)로 냉각된 무수 DMSO (0.5 mL) 중 N-(2-(2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리미딘-4-일)-2-하이드록시에틸)-3,4-디메톡시-벤즈아미드 (839) (60 mg, 1.0 eq) 및 DCC (81.8 mg, 3.0 eq)의 교반된 용액에 아르곤 하에서 아주 서서히 (주사기로) 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 (22-24 ℃) 아르곤 하에서 18 시간 동안 교반하고, 그런 다음 냉수 (~10 ℃)로 냉각했다. 냉각된 반응을 물 (1 mL)로 서서히 ?칭하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 단리된 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 840 (6 mg, 9.9%)을 백색 고형물로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28-9.26 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.95-8.93 (d, 1H), 8.87-8.86 (t, 1H), 7.88-7.86 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 7.57-7.52 (d, 1H), 7.51-7.50 (s, 1H), 7.42-7.37 (t, 1H), 7.08-7.04 (d, 1H), 5.07-5.05 (d, 1H), 3.83-3.81 (d, 6H).
실시예 8-2
화합물 860의 제조
Figure pct00419
DCM (200 mL) 중 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸 (8-P) (11 g, 50 mmol) 및 Et3N (10 mL)의 혼합물에 실온에서 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl) (8.5 g, 50 mmol)를 적가했다. 차후에, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 그런 다음 휘발성물질을 제거했다. 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 8-Q를 무색 오일 (17 g, 96%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 299.7 [M-57]+.
자석 교반 바가 있는 플라스크에 N2 분위기 하에서 8-Q (1.05 g, 3 mmol), 8-K (920 mg, 3.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 1 mol%), Cs2CO3 (3 g, 3 eq), 및 건조 DMF (50 mL)를 충전했다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 100 ℃에서 교반하고, 그런 다음 50 mL 물 및 50 mL EA를 첨가했다. 유기층을 분리하고 유지하고, 수성상 EA로 추출했다. 결합된 유기상들을 건조하고 (MgSO4), 휘발성물질을 제거했다. 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 8-R을 오일 (800 mg, 62%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 429.7 [M+H]+.
DCM (10 mL) 중 화합물 8-R (400 mg, 0.93 mmol)을 TFA (10 mL)로 처리했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 그런 다음 용매를 증발시켜 조 생성물을 오일로서 수득했다. 조 생성물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (EA)로 정제하여 8-S. (277 mg, 100%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 297.7 [M+H]+.
DCM (50 mL) 중 8-S (277 mg, 0.93 mmol) 및 Et3N (1 mL)의 혼합물에 실온에서 SEMCl (166 mg, 1 mmol)를 적가하고, 그 후, 혼합물을 추가 30 분 동안 실온에서 교반하고, 그런 다음 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 8-U 및 8-V를 무색 오일 (328 mg, 100%)로서 제공했다.
THF (10 mL) 중 8-U 및 8-V (328 mg, 0.93 mmol) 및 8-W (282 mg, 1 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에서 i-PrMgCl (0.2 mL, 1.3 M)로 적가하였고, 그 후, 혼합물을 추가 10 분 동안 실온에서 교반하고, NH4Cl 포화된 용액으로 ?칭하고, EA로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 그런 다음 휘발성물질을 제거했다. 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA = 2/1)로 정제하여 8-X를 무색 오일 (200 mg, 36 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 571.1 [M+H]+
DCM (10 mL) 중 8-X (200 mg, 0.38 mmol)에 TFA (10 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 그런 다음 용매를 제거하여 조 생성물을 오일로서 수득했다. 조 생성물을 Pre-HPLC로 정제하여 화합물 860 (50 mg, 100%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 440.8 [M+H]+.
실시예 8-3
화합물 8-W의 제조
Figure pct00420
DCM 중 2-(3,4-디메톡시벤즈아미도)아세트산 (9-F) (4.8 g, 20 mmol)의 용액에 실온에서 CDI (3.2 g, 20 mmol)를 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 그런 다음 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가하고, 교반을 4 시간 동안 계속했다. 4 시간 후, 100 mL 물을 교반 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리했다. 유기층을 유지하고, 수성상을 CH2Cl2로 추출했다. 결합된 유기상들을 건조하고 (MgSO4), 휘발성물질을 제거하여 잔류물을 수득했다. 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (EA/PE = 1:1)로 정제하여 8-W를 백색 고형물 (5.6, 100%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 304.8 [M+Na]+.
실시예 8-4
화합물 8-K의 제조
Figure pct00421
자석 교반 바가 있는 250 mL 플라스크에 N2 분위기 하에서 8-5A (4.6 g, 20 mmol), 옥타메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보롤란) (10 g, 40 mmol), Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 1 mol%), KOAc (8.0 g, 80 mmol), 및 건조 DMF (50 mL)를 충전했다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 100 ℃에서 교반하고, 그런 다음 50 mL 물 및 50 mL EA를 첨가했다. 유기층을 분리하고 유지하고 수성 상을 EA로 추출했다. 결합된 유기상들을 건조하고 (MgSO4), 휘발성물질을 제거했다. 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 8-K를 오일 (5.6 g)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.34 (dt, J = 5.2, 7.9 Hz, 1H), 7.05 -6.98 (m, 1H), 1.37 (s, 12H).
실시예 9
화합물 900의 제조
Figure pct00422
DMF (2 mL) 중 N-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (4-C) (134 mg, 0.564 mmol)의 용액에, 벤조[b]티오펜-3-카르복실산 (9-A) (100 mg, 0.564 mmol), HATU (322 mg, 0.847 mmol) 및 DIPEA (218 mg, 1.69 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 물로 처리하여 고형물을 제공했다. 고형물을 수집하여 화합물 900 (50 mg, 46.0%)을 수득했다. +ESI-MS:m/z 826.91 [M +H]+.
Figure pct00423
화합물 901을, 1H-인돌-3-카르복실산을 벤조[b]티오펜-3-카르복실산 대신에 사용하여 화합물 900을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 901을 백색 고형물 (10 mg, 34.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 396.0 [M+H]+.
실시예 9-1
화합물 902의 제조
Figure pct00424
DMF (2 mL) 중 티에노[3,2-b]피리딘-3-카르복실산 (9-B) (50 mg, 0.277 mmol)의 용액에, 9-C (100 mg, 0.374 mmol), HATU (275 mg, 0.723 mmol) 및 DIPEA (187 mg, 1.69 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 물로 처리하고 EA로 추출했다. 유기상을 농축하고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 902 (30 mg, 25.4 %)를 수득했다. +ESI-MS:m/z 429.0 [M+H]+.
실시예 9-2
화합물 903의 제조
Figure pct00425
무수 MeOH (10 mL) 중 화합물 401 (94.2 mg, 0.237 mmol)의 용액에 10% Pd/C (20 mg)을 질소 분위기 하에서 첨가했다. 질소 분위기는 수소 분위기로 대체되었고 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 수소 분위기는 질소로 대체되었고 그런 다음, 상기 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 화합물 903을 백색 고형물 (92.4 mg, 97.6%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 400.0[M+H]+.
실시예 9-3
화합물 904의 제조
Figure pct00426
THF (20 mL) 중 벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 (8-A) (3.22 g, 20 mmol)의 용액에, 비닐 마그네슘 브로마이드 (20 mmol, Et2O 중 1M)를 실온에서 적가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 수성 NH4Cl로 처리하고 EA로 추출했다. 유기상을 농축하고 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA = 50:1)로 정제하여 9-D (2.50 g, 65.7 %)를 수득했다.
DCM (10 mL) 중 9-D (1 g, 5.26 mmol)의 용액에, MnO2 (2.7 g, 31 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 용액을 15 시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 고형물을 여과로 제거하고 유기상을 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=100:1-20:1)로 정제하여 9-E (250 mg, 25.3 %)를 수득했다.
에탄올 (5 mL) 중 9-E (100 mg, 0.532 mmol)의 혼합물에, 4-C (134 mg, 0.532 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고 고형물을 수집하고 에탄올로 세정하여 화합물 904 (30 mg, 14%)를 수득했다. +ESI-MS:m/z 442.1 [M+H]+.
실시예 9-4
화합물 905의 제조
Figure pct00427
EtOH (300 mL) 중 4-B (16 g, 60 mmol)의 용액에 H2O (300 mL) 중 KOH (32 g, 570 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고, 2N HCl로 산성화하여 침전물을 형성했다. 침전물을 여과로 수집하고 H2O로 세정하여 9-F (13 g, 80 %)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12-28-12.43 (br, 1H), 8.71-8.68 (br, 1H), 7.51-7.49 (m,1H) 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H).
9-F (0.8 g, 3.3 mmol) 및 아세트산 무수물 (5 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃에서 가열하고 그런 다음 아세트산 무수물을 제거하여 혼합된 무수물을 수득했다. 무수물을 THF에서 용해시키고 퀴놀린-2-아민 (50 mg, 0.33 mmol)로 처리했다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 용매를 제거하여 잔류물을 얻었고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 905 (10 mg, 10 %)를 수득했다. +ESI-LCMS: m/z 366.0 [M+H]+.
Figure pct00428
화합물 906을, 이소퀴놀린-1-아민을 퀴놀린-2-아민 대신에 사용하여 화합물 905를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 906을 백색 고형물 (12 mg, 36.1%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 366.0 [M+H]+.
실시예 9-5
화합물 907의 제조
Figure pct00429
무수 DCM (3 mL) 중 9-F (150 mg, 0.63 mmol)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (9-G) (101 mg, 0.69 mmol)을 0 ℃에서 N2 하에서 첨가했다. 용액을 실온으로 따뜻하게 하고 30 분 동안 교반했다. 차후에, 건조 DMF (1 mL) 및 피리딘 (0.5 mL) 중 3-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 (9-H) (60 mg, 0.38 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고 조 물질을 Pre-HPLC로 정제하여 화합물 907 (15 mg, 10 %)을 수득했다. ESI-LCMS: m/z 382 [M+H]+.
실시예 9-6
화합물 9-H의 제조
Figure pct00430
에틸 2-시아노메틸벤조에이트 (0.8 g, 4 mmol) 및 NH3/EtOH (30 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 내지 3 일 동안 50 ℃에서 가열하고 그런 다음 실온으로 냉각했다. 침전물을 형성하고 수집하여 3-아미노이소퀴놀린-1(2H)-온 (9-H) (100 mg, 15%)를 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.66-10.44 (br, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 5.54 (br, 1H). 5.43 (s, 1H).
실시예 9-7
화합물 908의 제조
Figure pct00431
HOAc (6 mL) 중 7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카르복스알데하이드 (9-I) (1.0 g, 5.6 mol), n-BuNH2 (0.49 g, 6.7 mmol) 및 MeNO2 (1.1 g, 18 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 80 ℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 H2O에 붓고 DCM으로 추출했다. 유기층을 제거했다. 조 생성물을 EtOH로부터 재결정화하여 9-J를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H).
건조 THF (6 mL) 중 LiAlH4 (860 mg, 22.6 mmol)의 현탁액에 건조 THF (3 mL) 중 9-J (900 mg, 45 mmol)의 용액을 N2 하에서 첨가했다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 환류하고, 그런 다음 50% NaOH로 처리했다. 수성 혼합물을 EA로 추출했다. 결합된 유기상을 건조시키고, 농축하여 조 9-K를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 직접적으로 사용했다.
무수 DCM (15 mL) 중 2-(4-에톡시-3-메톡시벤즈아미도)아세트산 (9-L) (500 mg, 2.0 mmol), HATU (1.2 g, 3.2 mmol) 및 DIPEA (700 mg, 5.4 mmol)의 용액에 9-K (390 mg, 2.0 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 재결정화로 정제하여 화합물 908 (200 mg, 50%)을 수득했다. ESI-LCMS: m/z 431[M+H]+.
실시예 9-8
화합물 909의 제조
Figure pct00432
DCM (5 mL) 중 2-(4-에톡시-3-메톡시벤즈아미도)아세트산 (9-L) (152 mg, 0.6 mmol)의 용액에 HATU (380 mg, 1 mmol) 및 DIPEA (162 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 그런 다음 1-메틸-1H-인돌-2-아민 (110 mg, 0.5 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고 유기층을 수집했다. 용매를 제거하고 잔류물을 HPLC로 정제하여 화합물 909 (35 mg, 18.4%)를 백색 고형물로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 382.0 [M+H]+.
Figure pct00433
화합물 910을, 2-아미노-1-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 1-메틸-1H-인돌-2-아민 대신에 사용하여 화합물 909를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 910을 백색 고형물 (37 mg, 31.1%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 445.0 [M+H]+.
실시예 9-9
화합물 911의 제조
Figure pct00434
DMF (100 mL) 중 4-클로로-1-플루오로-2-니트로벤젠 (9-M) (10 g, 57 mmol)의 용액에, K2CO3 (11.8 g, 85 mmol)를 첨가했다. 그런 다음 2-메톡시에탄아민 (9-N) (5.12 g, 68.3 mmol)을 첨가했다. 용액을 15 시간 동안 실온에서 교반하고, 그런 다음 물에 붓고 EA로 추출했다. 유기상을 농축하여 조 9-O (12 g, 91.5%)를 수득했다.
DCM/MeOH (10/50 mL) 중 9-O (6 g, 26 mmol)의 용액에, NiCl2.6H2O (7.44 g, 31 mmol)을 첨가했다. 그런 다음 NaBH4 (5.28 g, 0.138 mol)를, 용액이 흑색이 될 때까지 나누어서 첨가했다. 상기 혼합물을 수성 NaHCO3로 처리하고 EA로 추출했다. 유기상을 농축하여 조 9-P (5 g, 96.15%)를 수득했다.
에탄올 중 9-P (3 g, 14.9 mmol)의 용액에, BrCN을 실온에서 서서히 첨가했다. 상기 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 수성 NaHCO3로 처리하고 EA로 추출했다. 유기상을 농축하고 잔류물을 재결정화된 (PE:EA = 1:1)로 정제하여 9-Q (2g, 59.7%)를 수득했다.
DMF (2 mL) 중 9-Q (112 mg, 0.442 mmol)의 혼합물에, 2-(4-에톡시-3-메톡시벤즈아미도)아세트산 (9-L) (100 mg, 0.442 mmol) 및 TEA (134 mg, 1.32 mmol) 및 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드 (9-R) (150 mg, 0.884 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 15 시간 동안 실온 하에서 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고, EA로 추출했다. 유기상을 농축하고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 911 (2 mg, 1.0%)을 수득했다. +ESI-MS:m/z 461.0 [M+H]+.
실시예 9-10
화합물 912의 제조
Figure pct00435
무수 DCM (15 mL) 중 2-(4-에톡시-3-메톡시벤즈아미도)아세트산 (9-L) (500 mg, 2.0 mmol), HATU (1.2 g, 3.2 mmol) 및 DIPEA (700 mg, 5.4 mmol)의 용액에 메틸 2-아미노-1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카복실레이트 (9-S) (491 mg, 2.0 mmol)를 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 912 (100 mg, 20%)를 수득했다. +ESI-MS:m/z 485.1 [M+H]+.
실시예 9-11
화합물 913의 제조
Figure pct00436
무수 DCM (15 mL) 중 2-(4-에톡시-3-메톡시벤즈아미도)아세트산 (9-L) (600 mg, 2.4 mmol), HATU (1.3 g, 3.4 mmol) 및 DIPEA (780 mg, 6.0 mmol)의 용액에 9-S (453 mg, 2.4 mmol)를 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 913 (100 mg, 20%)을 수득했다. ESI-LCMS: m/z 427.0 [M+H]+.
Figure pct00437
화합물 914를, 4-플루오로-2-니트로아닐린을 사용하여 적절한 것으로 변형된 화합물 911을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 914를 백색 고형물 (22 mg, 15.6%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 445.1 [M+H]+.
Figure pct00438
화합물 915를, 2,3-디플루오로-6-니트로아닐린 사용하여 적절한 것으로 변형된 화합물 911을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 915를 백색 고형물 (35 mg, 18.8%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 463.2 [M+H]+.
Figure pct00439
화합물 916을, 1-(2-메톡시에틸)-5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민을 9-Q 대신에 사용하여 화합물 911을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 916을 백색 고형물 (36 mg, 19.6%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z 441.5 [M+H]+.
실시예 9-12
화합물 917의 제조
Figure pct00440
고형 t-BuOK를, 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도를 유지하는 동안에 디옥산 및 EtOH (v/v = 10:1)의 혼합물 중 9-U (500 mg, 2.1 mmol) 및 토실메틸 이소시아나이드 (550 mg, 2.8 mmol)의 교반되고 냉각된 용액에 첨가했다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 H2O에 붓고 EA로 추출했다. 유기층을 건조시키고 농축했다. 잔류물을 TLC로 정제하여 9-V를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H). 3.26 (s, 1H), 2.33-2.17 (m, 2H).
용기에 N2 하에서 에탄올 (5 mL) 및 HCl (0.2 mL) 중 9-V (150 mg, 0.60 mol), Pd/C (80 mg)을 충전했다. 용기를 1 atm의 H2 하에 두었고 그런 다음 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 고형물을 셀라이트의 패드를 통한 여과로 제거하고 여과물을 농축하여 조 9-W을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용했다.
무수 DCM (3 mL) 중 2-(4-에톡시-3-메톡시벤즈아미도)아세트산 (9-L) (80 mg, 0.32 mmol), HATU (160 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (103 mg, 0.8 mmol)의 용액에 9-W (80 mg, 0.32 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, EA로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 917 (5 mg)을 수득했다. ESI-LCMS: m/z 489.1 [M+H]+.
실시예 10
화합물 1000의 제조
Figure pct00441
NMP (10 mL) 중 3-브로모-7-플루오로벤조[b]티오펜 (8-5A) (1.13 g, 4.9 mmol), CuI (0.140 g, 0.15eq.), TMHD (0.271 g, 0.30eq.) 및 Cs2CO3 (3.19 g, 2 eq.)의 혼합물에 2-메톡시에탄아민 (2.2 g, 6 eq.)을 첨가했다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 38 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출하고, 유기층을 수집하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 10-A를 백색 고형물 (0.741g, 67.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 225.9 [M+H]+.
DCM (10 mL) 중 10-A (150 mg, 0.67 mmol), 트리에틸아민 (101 mg, 1.5eq.), 및 DMAP (16 mg, 0.2 eq.)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (201 mg, 1.5eq.)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출하고, 유기층을 수집하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 10/1 내지 3/1)으로 정제하여 10-B를 백색 고형물 (220 mg, 84.6%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 390.8 [M+H]+.
MeCN (20 mL) 중 10-B (220 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA (218 mg, 3.0 eq.)의 용액에 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트 (451 mg, 5.0eq.)를 첨가했다. 상기 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그런 다음 물로 희석했다. 수성 혼합물을 EA로 추출하고, 유기층을 수집하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 10-C를 백색 고형물 (200 mg, 86.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 412.0 [M+H]+.
화합물 10-C (200 mg, 0.49 mmol)를 HCl/EA (50 mL) 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과하고 EA (10 mL × 3)로 세정하고, 그런 다음 건조하여 10-D를 백색 고형물 (147 mg, 97%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 311.9 [M+H]+.
DMF (6 mL)4-에톡시-3-메톡시벤조산 (93 mg, 0.47 mmol)의 용액에 HATU (357 mg, 2 eq.) 및 DIPEA (243 mg, 4 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음, 상기 혼합물을 10-D (147 mg, 0.47 mmol)로 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 4 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고 유기층을 수집했다. 용매를 제거하고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1000을 백색 고형물 (42 mg, 18.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 490.2[M+H]+.
실시예 11
화합물 1100의 제조
Figure pct00442
N2 하, 0 ℃에서 냉각된 건조 DCM (10 mL) 중 알루미늄 트리클로라이드 (2.66 g, 20 mmol)의 혼합물에, 건조 DCM (10 mL) 중 7-플루오로벤조[b]티오펜 (11-A) (3.044 g, 20 mmol)을 첨가하고, 그런 다음 3-클로로프로파노일 클로라이드 (2.53 g, 20 mmol)를 서서히 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고 (아세톤-이산화탄소 배쓰), 96% 황산 (1 mL) 및 물 15 mL의 용액을 서서히 첨가했다. 유기층을 경사분리하고, 물로 세정하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 8/1)으로 정제하고, 그런 다음 PE/EA (30:1) 중 재-결정화로 정제하여 11-B를 백색 고형물 (1.654 g, 34%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 243.0 [M+H]+.
이소-프로필 알코올 (10 mL) 중 11-B (300 mg, 1.2 mmol)의 용액에 N2H4.xH2O (119 mg, 3.6 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켜 조 11-C (270 mg, 99.3%)를 얻었고, 이것을 다음 단계를 위해 직접적으로 추가 정제없이 사용했다.
0 ℃에서 및 N2 하에서 냉각된 건조 DCM (6 mL) 중 2-(3,4-디메톡시벤즈아미도)아세트산 (9-L) (586 mg, 2.45 mmol)의 용액에, 1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민 (360 mg, 2.70 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 건조 DCM (6 mL) 중 조 11-C (270 mg)로 처리하고 혼합물을 실온에서 1 시간 초과 동안 교반되도록 했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 수집하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (DCM/MeOH = 40/1 내지 10/1)으로 정제하여 화합물 1100을 백색 고형물 (279 mg, 51.6%)로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z 442.1 [M+H]+.
실시예 11-1
화합물 1101의 제조
Figure pct00443
EtOH (30 mL) 중 에틸 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미도)아세테이트 (6-E) (2.00 g, 6.73 mmol)의 용액에 H2O (10 mL) 중 KOH (4.48 g, 80 mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 가열 환류하고, 그런 다음 실온으로 냉각하고 H2O (50 mL)로 희석했다. EtOH를 제거하고 잔여 수성 혼합물을 수성 HCl로 산성화하여 0 ℃에서 pH 4-5로 조정했다. 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고 잔류물을 EtOH (6 mL × 3)로 세정하여 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미도)아세트산 (11-D)을 백색 성분 (0.50 g, 27.6%)으로서 수득했다.
DMF (2 mL) 중 2-(4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미도)아세트산 (11-D) (34 mg, 1.28 mmol) 및 DIPEA (112 mg, 0.87 mmol)의 용액에 0 ℃에서 HATU (654 mg, 2.0 eq.)를 첨가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 3-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-1,4,5,6-테트라하이드로-피리다진 (11-E) (200 mg, 0.86 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 추가 16 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 수집하고 무수 MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 제거하고 잔류물을 분취-TLC (EA)로 정제하고 EA로부터 재결정화했다. 화합물 1101을 백색 고형물 (91.36 mg, 22.1%)로서 수득했다. +ESI-LCMS:m/z 486.1[M+H]+.
실시예 11-2
화합물 11-F의 제조
Figure pct00444
화합물 11-F를, 4-클로로부타노일 클로라이드를 3-클로로프로파노일 클로라이드를 사용하여 11-B를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 11-F를 갈색 고형물 (1.067 g, 37.3%)로서 수득했다.
실시예 12
화합물 1200의 제조
Figure pct00445
NMP:THF(2 mL/20 mL) 중 12-A (3.65 g, 20 mmol)의 혼합물에, Fe(acac)3 (622 mg, 2 mmol)을 첨가했다. 용액을 0 ℃로 냉각하고, i-PrMgCl (20 mL, 2N)를 서서히 0 ℃에서 첨가했다. 용액을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반했다. 용액을 EA로 추출하고, 염수로 세정했다. 유기상을 농축하여 조 12-B를 무색 고형물 (2.4 g, 63.5%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 190.1 [M +H]+.
DMF (30 mL) 중 12-B (1 g, 5.29 mmol) 및 12-C (1.03 g, 5.29 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (420 mg, 0.529 mmol) 및 새로 제조된 KF 용액 (10 mL의 물 중 2.57 g)을 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을, 오일 배쓰를 8 시간 동안 사용하면서 질소 하에서 70 ℃에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고 수층으로부터 분리했다. EA 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 12-D를 무색 고형물 (0.5 g, 31%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 306.0 [M +H]+.
DMF (10 mL) 중 12-D (900 mg, 2.95 mmol), 12-E (1.07 g, 2.95 mmol) 및 KF (0.684 g, 11.8 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (228 mg, 0.295 mmol)를 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을, 8 시간 동안 오일 배쓰를 사용하면서 질소 하에서 70 ℃에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, EA 및 H2O로 희석했다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 12-F (1 g)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 342.1 [M +H]+.
THF (10 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물 중 12-F (1 g, 2.9 mmol) 및 NBS (516 mg，2.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 물로 희석하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 포화된 Na2S2O3 용액, 그런 다음 염수로 세정했다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 조 12-G (1 g)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 392.0 [M +H]+.
THF (5 mL) 및 MeOH (0.5 mL)의 혼합물 중 12-G (1 g, 2.55 mmol)의 용액에 NaBH4 (193 mg, 5.1mmol)를 0 ℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 H2O의 첨가로 ?칭하고 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 12-H (200 mg, 20%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 394.0 [M +H]+.
12-H (200 mg, 0.50 mmol) 및 포화된 NH4OH/EtOH (1 mL/5 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 6 시간 동안 70 ℃에서 가열했다. 용액을 감압 하에서 제거하여 조 12-I (160 mg, 90.0%)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 정제없이 사용했다. +ESI-MS: m/z 331.1 [M +H]+.
무수 DMF (1 mL) 중 12-J (65 mg, 0.363 mmol), HATU (172 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA (117 mg, 0.909 mmol)의 용액에 12-I (100 mg 0.303 mmol)를 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (40 mL × 2)으로 희석하고 EA (20 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 12-K (100 mg, 67.1%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 495.1 [M +H]+.
DCM (2 mL) 중 12-K (100 mg, 0.203 mmol)의 혼합물에 DMP (517 mg, 1.4 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 ?칭하고 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 포화된 Na2S2O3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 Pre-HPLC(FA)로 정제하여 화합물 1200을 백색 고형물 (30 mg, 30%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 493.0 [M +H]+.
Figure pct00446
화합물 1201을, 4-클로로-2-아이오도-6-메톡시피리미딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1201을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 482. 9 [M +H]+.
Figure pct00447
화합물 1202를, 2,6-디클로로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1202를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 450. 9 [M +H]+.
실시예 12-1
화합물 12-L의 제조
Figure pct00448
무수 메탄올 (20 mL) 중 2,4,6-트리클로로피리딘 (6.5 g, 36 mmol)의 용액에 MeONa (2.9 g, 54 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응을 드라이아이스로 ?칭하고, 혼합물을 여과했다. 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 EA에서 용해시켰다. 혼합물을 물로 세정하고, 유기층들을 NaSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 농축하여 12-L (4.2 g, 67%)를 수득했다.
Figure pct00449
화합물 1204를, 12-L을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1204를 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 1204: +ESI-MS: m/z 496.1 [M +H]+.
Figure pct00450
화합물 1205를, 3,5-디브로모-1-프로필-1H-1,2,4-트리아졸을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1205를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 482. 9 [M+H]+.
Figure pct00451
화합물 1206을, 2,4-디브로모티아졸을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1206을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 456. 8[M +H]+.
실시예 12-2
화합물 1207의 제조
Figure pct00452
디옥산 (20 mL) 중 12-M (1.94 g, 20.1mmol) 및 12-C (3.6 g, 20.0 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (800 mg, 0.94 mmol) 및 새로 제조된 KF 용액 (8 mL의 물 중 3.6 g)을 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을, 6 시간 동안 오일 배쓰를 사용하여 질소 하에서 70 ℃에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고 수층으로부터 분리했다. EA 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 조 12-N (2.8 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
DMF (10 mL) 중 12-N (1.3 g, 5 mmol), 12-O (1.6 g, 5 mmol) 및 KF (1.0 g, 16.6 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (400 mg, 0.49 mmol)를 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을, 8 시간 동안 오일 배쓰를 사용하면서 질소 하에서 70 ℃에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 물 및 EtOAc로 희석했다. EtOAc 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 조 12-P (0.8 g)를 액체로서 수득했고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
EtOH (5 mL) 중 12-P (0.8 g, 3.1 mmol)의 혼합물에 NH4OH (5 mL)를 밀봉된 튜브에서 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 70 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 용액을 감압 하에서 제거하여 조 12-Q (0.5 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 정제없이 사용했다
무수 DCM (3 mL) 중 12-R (91 mg, 0.5 mmol), HATU (250 mg, 0.65 mmol) 및 DIPEA (200 mg, 1.5 mmol)의 용액에 12-Q (138 mg 0.5 mmol)를 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 8 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (40 mL × 2)으로 희석하고 EA (40 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE:EA=1:2) 상에서 정제하여 화합물 1207 (100 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 438.1[M +H]+.
실시예 12-3
화합물 1208의 제조
Figure pct00453
DMF (6 mL) 중 12-M (1.5 g, 10 mmol), 12-R (3.2 g, 10 mmol) 및 KF (1.8 g, 30.0 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (400 mg, 0.49 mmol)를 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을, 7 시간 동안 오일 배쓰를 사용하면서 질소 하에서 70 ℃에서 교반했다. 반응 용액을 실온으로 냉각했다. 상기 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. EtOAc 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 조 12-S (0.8 g)를 액체로서 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
화합물 1208을, 12-S를 사용하여 화합물 1207을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1208을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 438.1[M +H]+.
실시예 12-4
화합물 1209의 제조
Figure pct00454
화합물 12-U (170 mg, 0.5 mmol), 12-T (140 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mmol)을 DMF (15 mL)에서 용해시켰다. HATU (380 mg, 1 mmol)를 상기 용액에 첨가했다. 15 내지 30 분 후, 반응을 완료시키고, 그리고 포화된 NaCl 용액 (100 mL)을 첨가했다. 생성물을 EtOAc (3×10 mL)로 추출하고, 결합된 유기상을 2N HCl 용액, 5% NaHCO3 용액, 및 염수로 세정했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득했다. 조 생성물을 EtOAc/PE (1/1)로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12-V을 백색 고형물 (240 mg, 80 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 613.2 [M +H]+.
CH2Cl2 (10 mL) 중 12-V (240 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 DMP (426 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을, 출발 물질이 완전히 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 농축하여 잔류물을 수득했다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA)로 잔류물을 정제하여 12-W을 고형물 (185 mg, 75%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 611.2 [M +H]+.
DCM (10 mL) 중 12-W (185 mg, 0.3 mmol)에 TFA (10 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 오일로서 수득했다. 조 생성물을 Pre-HPLC로 정제하여 화합물 1209 (28 mg, 30%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 480. 9 [M +H]+.
Figure pct00455
화합물 1210을, 2,4-디브로모티아졸을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1210을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 457.0 [M +H]+.
Figure pct00456
화합물 1211을, 2,4-디브로모티아졸을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1211 각각을 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 1211: +ESI-LCMS: m/z = 464.9 [M + H]+.
Figure pct00457
화합물 1213을, 2,4,6-트리클로로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200 및 1209를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1213을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 511. 0 [M +H]+ .
실시예 12-5
화합물 12- AA 의 제조
Figure pct00458
DMF (20 mL) 중 12-X (1.82 g, 10 mmol) 및 K2CO3 (6.9 g, 50 mmol)의 용액에 12-Y (4.48 g, 20 mmol)를 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 15 시간 동안 90 ℃에서 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 12-Z (3.0 g)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 326.1 [M +H]+.
MeOH (20 mL) 중 12-Z (3.0 g, 9.23 mmol)의 용액에 H2O (10 mL) 중 LiOH (2.3 g, 95.8 mmol)를 첨가했다. 용액을 3 시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고, 2N HCl 용액으로 산성화했다. 침전물을 여과로 수집하고 H2O로 세정하여 12- AA (2.0 g)를 수득했다. 1H NMR: DMSO (400MHz): δ = 7.54-7.52 (dd, J=2.0 Hz, J=8.4 Hz,1 H), 7.44 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.98-6.95 (br s, 1 H), 4.04-4.01 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.32-3.28 (m, 2 H), 1.37 (m, 9 H).
Figure pct00459
화합물 1214를, 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 12- AA를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200 및 1209를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1214를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 510.1 [M +H]+.
실시예 12-6
화합물 12- CC 의 제조
Figure pct00460
DCM (800 mL) 중 12- BB (30.0 g, 100.0 mmol) 및 SEMCl (16.6 g, 100.0 mmol)의 용액에 Et3N (11 g, 108.9 mmol)을 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 제거하였고, 그리고 잔류물을 H2O로 세정하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 12- CC (25.0 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
실시예 12-7
화합물 12- II 의 제조
Figure pct00461
화합물 12- II를, 12- CC를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다.
실시예 12-8
화합물 1215의 제조
Figure pct00462
무수 THF (30 mL) 중 12- II (2.6 g, 4.6 mmol)의 용액에 t-BuLi (18 mL, THF 중 1.3 M)을 질소 분위기 하에서 -78 ℃에서 적가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 -78 ℃에서 5 분 동안 교반했다. 반응을 수성 NH4Cl의 첨가로 ?칭하고 EtOAc (3×100 mL)로 추출했다. 유기층을 세정시키고, 건조시켜 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 12- JJ (2.1 g)를 고형물로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 사용했다. +ESI-MS: m/z 572.2 [M +H]+.
DCM (25 mL) 중 12- JJ (2.1 g, 3.6 mmol)의 용액에 DMP (1.7 g, 4.0 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 30 분 동안 교반했다. 수득한 용액을 수성 NaHCO3 용액으로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 포화된 Na2S2O3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 12- KK (600 mg)를 백색 고형물로서 수득했다. 1H NMR: CD3OD (400MHz): δ = 6.77 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 6.34 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.00-5.90 (m, 3 H), 5.68-5.64 (m, 1 H), 5.47 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 3.20 (s, 2 H), 2.33 (s, 6 H), 2.00-1.96 (m, 2 H), 1.71-1.75 (m, 2 H), 1.68 (s, 9 H). +ESI-MS: m/z 570.2 [M +H]+.
DCM (5 mL) 중 12- KK (300 mg, 0.53 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 0 ℃에서 첨가했다. 용액을 TLC 모니터링과 함께 40 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액의 첨가로 ?칭하고, EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 -HPLC로 정제하여 화합물 1215 (15 mg)를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 440.1 [M +H]+.
실시예 12-9
화합물 12- OO 의 제조
Figure pct00463
CH3CN (10 mL) 중 12- LL (2.0 g, 11.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.55 g, 33.0 mmol) 및 3-브로모프로판-1-올 (4.55 g, 33.0 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류했다. 용액을 증발시키고 PE:EA=5:1로 용출된 컬럼 크로마토그래피 겔로 정제하여 조 12- MM (2.1 g, 70.7%)를 수득했다. 1H-NMR (CDCl3) δ = 7.62-7.64 (d, 1 H), 7.54-7.53 (d, 1 H), 6.90-6.88 (d, 1 H), 4.26-4.23 (m, 2 H), 3.90-3.89 (m, 8 H), 2.12-2.09 (m, 2 H).
DCM (10 mL) 중 조 12- MM (2.1 g, 8.75 mmol)의 교반된 용액에 TsOH (1.3 g, 13.12 mmol) 및 DHP (2.2 g, 13.12 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 용액을 수성 NaHCO3 용액으로 ?칭하고, 유기층을 결합하고 용출물로서 PE:EA=5:1로 용출된 컬럼 크로마토그래피 겔로 정제하여 12- NN (1.6 g, 50.0%)를 수득했다.
THF (20 mL) 중 12- NN (1.6 g, 5.9 mmol)의 용액에 2 N NaOH 용액 (9 mL, 18 mmol)을 조심스럽게 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용액을 증발시키고 DCM으로 용해시켰다. 용액을 1N HCl 용액으로 pH=7로 산성화하고, 수성 층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 결합하고 용출물로서 PE:EA=3:1로 용출된 컬럼 크로마토그래피 겔로 정제하여 12- OO (1.0 g, 65.4%)를 수득했다.
Figure pct00464
화합물 1216을, 12- OO 및 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4-메톡시피리딘-2-일) 에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1216을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 525.1 [M +H]+.
Figure pct00465
화합물 1217을, 3-메톡시-4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤조산 및 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4-메틸피리딘-2-일)에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1217을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 495.1 [M +H]+.
Figure pct00466
화합물 1218을, 1,3-디브로모벤젠을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1218을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 450.0 [M +H]+.
Figure pct00467
화합물 1219를, 2,6-디클로로피라진을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1219를 백색 고형물 (100 mg, 75%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 452.1 [M +H]+.
실시예 12-10
화합물 12- RR 의 제조
Figure pct00468
DCM (60 mL) 중 12- QQ (1.77 g, 10.0 mmol)의 용액에 Et3N (2.02 g, 20.0 mmol) 및 (Boc)2O (2.18 g, 10.0 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 중화했다. 유기층을 증발시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 PE/EA = 20/1 내지 5/1을 용출물로서 사용하는 실리카겔 컬럼으로 정제하여 12- RR을 백색 고형물 (2.5 g, 90.3 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 277.0 [M +H]+.
Figure pct00469
화합물 1220을, 12- RR을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. +ESI-MS; m/z 480.1 [M +H]+.
실시예 12-11
화합물 12- TT 의 제조
Figure pct00470
DMF (80 mL) 중 12- SS (10.0 g, 55.6 mmol)，디메틸아민 하이드로클로라이드 (4.5 g, 55.6 mmol) 및 Et3N (8.0 g, 55.6 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 8 시간 동안 80 ℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 12- TT (4.0 g)를 백색 고형물로서 수득했다. 1H-NMR: DMSO (400MHz): δ = 6.66 (s, 2 H), 2.99 (s, 6 H).
Figure pct00471
화합물 1221을, 12- TT를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1221을 백색 고형물로서 수득했다 +ESI-LCMS: m/z = 494.0 [M + H]+.
실시예 12-12
화합물 12- UU 의 제조
Figure pct00472
화합물 12- UU를, 2,4,6-트리클로로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다.
Figure pct00473
DCM/H2O (1.5 mL, DCM/H2O=10:1) 중 12- UU (90 mg, 0.15 mmol)의 용액에 DDQ (69 mg, 0.3 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 30 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 중화했다. 상기 혼합물을 DCM (300 mL)으로 추출했다. 유기층들을 결합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 용출물로서 DCM:MeOH=50:1 내지 30:1을 사용하는 실리카겔상 컬럼으로 정제하여 화합물 1222 (30 mg, 43%)를 수득했다. +ESI-MS:m/z 466.9 [M +H]+.
Figure pct00474
화합물 1223을, 3-메톡시-4-(4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)부톡시)벤조산 및 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1223을 백색 고형물로서 수득했다 +ESI-MS: m/z 509.0 [M +H]+.
실시예 12-13
화합물 12- YY 의 제조
Figure pct00475
THF (10 mL) 중 12- VV (1.09 g, 6 mmol)의 교반된 용액에 12- WW (0.612 g, 6 mmol), PPh3 (1.886 g, 7.2 mmol) 및 DBAD (1.555 g, 7.2 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 48 시간 동안 환류했다. 용액을 증발시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 용출물로서 PE:아세톤=8:1을 사용하는 컬럼 크로마토그래피 겔로 정제하여 12- XX (900 mg, 52.9 %)를 수득했다.
MeOH (15 mL) 중 조 12- XX (800 mg, 3.38 mmol)의 용액에 1N KOH (757 mg, 13.53 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 완전한 전환 후, TLC (PE:EA=2:1)에 의해 명시된 바와 같이, 용매를 물로 세정하고 EtOAc로 추출했다. 수성 상을 1N 시트르산 용액으로 pH=3으로 산성화했다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 농축하여 조 12- YY를 수득했다. 정제 후, 12- YY (660 mg, 수율: 87.2%)를 수득했다.
Figure pct00476
화합물 1224를, 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)에탄올 및 12- YY을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1224를 백색 고형물로서 수득했다 +ESI-MS: m/z 521.1 [M +H]+.
Figure pct00477
화합물 1225를, 3-메톡시-4-(((1s,4s)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메톡시)사이클로헥실)옥시)벤조산 및 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1225를 백색 고형물로서 수득했다. + ESI-MS: m/z 535.1 [M +H]+.
실시예 12-14
화합물 1226의 제조
Figure pct00478
무수 DMF (2 mL) 중 12- ZZ (100 mg, 0.442 mmol), HATU (251 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA (170 mg, 1.32 mmol)의 용액에 12-T (127 mg 0.442 mmol)를 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 실온에서 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (40 mL × 2)으로 희석하고, EA (20 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 12- AAA (120 mg, 54.8%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 497.1 [M +H]+.
DCM (10 mL) 중 12- AAA (120 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 DMP (410 mg, 0.96 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 수성 NaHCO3 용액으로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 포화된 Na2S2O3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 12- BBB (100 mg, 84.7%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 493.1[M +H]+.
아세톤: H2O (1 mL/1 mL) 중 12- BBB (100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 KH2PO4 (23 mg, 0.22 mmol), NaClO2 (36 mg, 0.4 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (116 mg, 2 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 수득한 용액을 Na2S2O3 용액으로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC(FA)로 정제하여 화합물 1226 (20 mg, 17.2%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 436.9 [M +H]+.
Figure pct00479
화합물 1227을, 2,4,6-트리클로로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1227을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 523.0 [M +H]+.
Figure pct00480
DMF (4 mL) 중 화합물 1215 (44 mg, 0.1 mmol)의 혼합물에 K2CO3 (27 mg, 0.2 mmol)를 첨가했다. 용액을 60 ℃에서 가열하고 MeI (5.6 g, 20 mmol)를 첨가했다. 용액을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 물을 첨가하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 농축하여 조 생성물을 수득했다. 분취-HPLC로 추가 정제하여 화합물 1228을 무색 고형물 (6 mg, 14 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 454.0 [M +H]+.
Figure pct00481
화합물 1230을, 2,6-디클로로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1230을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 467.1 [M +H]+.
Figure pct00482
화합물 1231을, 4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)옥시)-3-메톡시벤조산 및 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1231을 황색 고형물 (50 mg, 50 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 519.9 [M +H]+.
Figure pct00483
화합물 1232를, 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)-3-메톡시벤조산 및 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-5-메톡시피리딘-2-일)에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1232를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 510.1 [M +H]+.
Figure pct00484
화합물 1233을, 4-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)에톡시)-3-메톡시벤조산 및 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-5-메톡시피리딘-2-일)에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1233을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 549.9 [M +H]+.
Figure pct00485
화합물 1234를, 3-메톡시-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)벤조산 및 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-5-메톡시피리딘-2-일)에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1234를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 534.1 [M +H]+.
실시예 12-15
화합물 1236의 제조
Figure pct00486
Figure pct00487
DCM (200 mL) 중 12- SS (18.2 g, 0.1 mol)의 용액에 12-C (27.8 g, 0.1 mol), TBAF (78 g, 0.3 mol) 및 Pd(dppf)Cl2 (7.31 g, 0.01 mol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 30-40 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 TLC로 모니터링했다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 염수로 세정했다. 유기층을 회전식 증발기(rotary evaporator)로 농축하고, 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (9 g, 30%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 298.0 [M +H]+.
화합물 12- EEE 내지 12- KKK를, 12- EEE를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다.
DME (15 mL) 중 12- KKK (972 mg, 2 mmol)의 용액에 12- LLL (616 mg, 4 mmol), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3(1.3 g, 4 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 120 ℃에서 N2 하에서 교반했다. 반응 용액을 여과하여 맑은 용액을 수득했다. 용액을 EtOAc (80 mL)로 추출하고 염수 (20 mL × 3)로 세정했다. 화합물 12-MMM을 EA:PE =1:1을 용출물로서 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (900 mg, 94%)을 수득했다. ESI-MS: m/z 478.9 [M+H]+.
DCM (10 mL) 중 12- MMM (478 mg, 1 mmol)의 용액에 DMP (848 mg, 2 mmol)를 0 ℃에서 첨가했다. 반응을 3 시간 동안 진행되도록 했다. 상기 혼합물을 염수 (5 mL × 3)로 세정하고, 유기층을 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득했다. 생성물을 용출물로서 PE:EA = 2:1을 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1235 (220 mg, 46%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 476.8 [M+H]+
MeOH (10 mL) 중 화합물 1235 (119 mg, 0.25 mmol) 및 Pd/C (50 mg)의 혼합물을 H2 (1 기압) 하에서 1 시간 동안 실온에서 수소화(hydrogenated)시켰다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (10 mL × 3)로 세정했다. 결합된 여과물을 농축하여 생성물을 수득했다. 화합물 1236을 분취-HPLC로 정제하여 생성물 (15 mg, 12 %)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 479.0 [M+H]+.
Figure pct00488
화합물 1237을, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 및 12- KKK를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1235를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1237을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 490.9 [M+H]+.
Figure pct00489
화합물 1238 및 1239를, 12- KKK 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1235를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1238 및 1239 각각을 백색 고형물로서 수득했다. 화합물 1238: +ESI-MS: m/z 504.9 [M+H]+. 화합물 1239: +ESI-MS: m/z 506.8 [M+H]+.
Figure pct00490
화합물 1240을, 2,4,5-트리브로모-1H-이미다졸을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1215를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1240을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 469.8 [M +H]+.
Figure pct00491
DMF (4 mL) 중 화합물 1240 (100 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에, K2CO3 (27 mg, 0.2 mmol)를 첨가했다. 용액을 60 ℃에서 가열하고, MeI (5.6 g, 20 mmol)를 첨가했다. 용액을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 물을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출했다. 유기상을 농축하여 조 생성물을 수득했다. 분취-HPLC로 추가 정제하여 화합물 1241을 무색 고형물 (50 mg, 48 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 483.9 [M +H]+.
실시예 12-16
화합물 12- QQQ 의 제조
Figure pct00492
THF (30 mL) 중 12- NNN (5g, 19.4 mmol)의 용액에 LiBH4 (1.7 g, 77.8 mmol)을 실온에서 첨가했다. 용액을 가열 환류하고, 2 시간 동안 교반했다. 용액을 H2O로 ?칭하고, EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 12- OOO (1.3 g, 73%)을 수득했다.
THF (20 mL) 중 12- OOO (3.3 g, 14.4 mmol) 및 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트 (2.62 g,14.4 mmol)의 용액에 DIAD (3.49 g, 17.3 mmol) 및 PPh3 (4.5 g, 17.3 mmol)을 첨가했다. 용액을 가열 환류하고 15 시간 동안 교반했다. 용액을 염수로 세정하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 농축하고, 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
메탄올 (20 mL) 중 12- PPP (4 g 조(crude), 10 mmol)의 용액에, 수성 NaOH (20 mL, 1M)를 첨가했다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1N HCl를 사용하여 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 12- QQQ (400 mg, 50%)를 제공했다.
Figure pct00493
화합물 1242를, 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)에탄올 및 12- QQQ를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1215를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1242를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 517.8 [M +H]+.
Figure pct00494
화합물 1243 및 1244를, 12- KKK 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1235를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1243 및 1244는 백색 고형물로서 각각 수득했다. 화합물 1243: +ESI-MS: m/z 491.1[M+H]+. 화합물 1244: +ESI-MS: m/z 593.1 [M+H]+.
Figure pct00495
화합물 1245를, 2,4,6-트리클로로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1221을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1245는 백색 고형물로서 각각 수득했다. +ESI-MS: m/z 524.1 [M+H]+.
실시예 12-17
화합물 12- UUU 의 제조
Figure pct00496
CH3CN (30 mL) 중 12- RRR (3.6 g, 20 mmol), 1,2-디브로모에탄 (7.4 g, 40 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.5 g, 22.2 mmol)를 첨가했다. 용액을 가열 환류하고 15 시간 동안 교반했다. 용액을 염수로 세정하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 농축하고, 잔류물을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
THF (30 mL) 중 이미다졸 (680 mg, 10.0 mmol)의 용액에 NaH (480 mg, 22.2 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, THF (10mL) 중 12- SSS (2.88 g, 10mmol)을 적가했다. 용액을 15 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 염수로 세정하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 농축하고, 잔류물을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다. +ESI-MS: m/z 277.1 [M +H]+.
메탄올 (20 mL) 중 12- TTT (2.76 g 조, 10 mmol)의 용액에 수성 NaOH (20 mL, 1M)를 첨가했다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 12- UUU (1.4 g, 50%)를 제공했다.
Figure pct00497
화합물 1246을, 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)에탄올 및 12- UUU를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1215를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1246은 백색 고형물로서 각각 수득했다. +ESI-MS: m/z 531.0 [M +H]+.
실시예 12-18
화합물 12- AAAA 의 제조
Figure pct00498
CH3CN (20 mL) 중 12- RRR (1.82 g, 10 mmol) 및 K2CO3 (2.76 g, 20 mmol)의 용액에 실온에서 2-브로모아세토니트릴 (2.4 g, 20 mmol)을 서서히 첨가했다. 상기 혼합물을 가열 환류하고 15 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 정제하여 12- VVV (2 g, 90%)를 제공했다.
메탄올 (10 mL) 중 12- VVV (2.21 g, 10 mmol)의 용액에 수성 NaOH (10 mL, 1M)를 첨가했다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH=4로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 12- YYY (1.1 g, 50%)를 제공했다.
DMF (3 mL) 중 12- YYY (226 mg, 0.1 mmol)의 용액에 HATU (570 mg, 1.5 mmol) 및 DIPEA (387 mg, 3 mmol)를 실온에서 첨가했다. 용액을 10 분 동안 실온에서 교반했다. 화합물 12- ZZZ (287 mg, 1 mmol)를 첨가하고 1 시간 동안 교반했다. 용액을 EtOAc로 추출하고 H2O로 세정했다. 유기상을 농축하고 분취-TLC로 정제하여 12-AAAA (200 mg, 40%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 495.9 [M +H]+.
Figure pct00499
DMSO (1 mL) 중 12- AAAA (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 IBX (56 mg, 0.2 mmol)를 30 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 용액을 분취-HPLC (FA)로 정제하여 화합물 1247을 백색 고형물 (20 mg, 40 %)로서 제공했다. +ESI-MS: m/z 493.9 [M +H]+.
Figure pct00500
MeOH (10 mL) 중 화합물 1247 (495 mg, 1.0 mmol)의 용액에 수성 NaOH (10 mL, 1M)를 첨가했다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH=3으로 산성화하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 12- BBBB (490 mg, 99 %)를 제공했다. +ESI-MS: m/z 497.1 [M +H]+.
Figure pct00501
DMSO (1 mL) 중 12- BBBB (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 IBX (56 mg, 0.2 mmol)를 30 ℃에서 첨가하고 2 시간 동안 교반했다. 용액을 분취-HPLC (FA)로 정제하여 화합물 1248을 백색 고형물 (20 mg, 40%)로서 제공했다. +ESI-MS: m/z 494.7 [M +H]+.
Figure pct00502
화합물 1249를, N-(2-(4-클로로-6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 및 2-사이클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1235를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1249는 백색 고형물로서 각각 수득했다. +ESI-MS: m/z 491.0 [M+H]+.
Figure pct00503
화합물 1250을, N-(2-(4-클로로-6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)-3-메톡시-4-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)벤즈아미드 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1235를 얻는 공정에 따라 수득했다.
Figure pct00504
EtOH (5 mL) 중 12- CCCC (160 mg, 0.27 mmol)의 용액에 PPTS (6.8 mg, 0.027 mmol)를 첨가하고, 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1250 (50mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 509.1 [M+H]+.
Figure pct00505
화합물 1251을, tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1242를 얻는 공정에 따라 수득했다.
Figure pct00506
EA (2 mL) 중 12- DDDD (150 mg, 0.25 mmol)의 용액에 HCl/EA (2 mL)를 0 ℃에서 첨가하고 0.5 시간 동안 교반했다. 용매를 N2 에 의한 기포발생으로 제거했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1251을 백색 고형물 (20 mg, 16.3 %)로서 제공했다. +ESI-MS: m/z 491.8 [M +H]+.
Figure pct00507
화합물 1252를, 4-(tert-부틸)-2,6-디클로로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1252를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 507. 0 [M +H]+.
실시예 12-19
화합물 1253의 제조
Figure pct00508
화합물 1253을, 12-1을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1253을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z: 509.9 [M +H]+.
실시예 12-20
화합물 1255의 제조
Figure pct00509
디옥산/H2O (10 mL/2 mL) 중 12-5 (4 g, 19.3 mmol) 및 디옥사보롤란 (5.38 mg, 19.3 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2 (1.41 g, 1.93 mmol) 및 Cs2CO3 (7.527 g, 23.16 mmol)를 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을 질소 하에서 80 ℃에서 오일 배쓰에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고 수층으로부터 분리했다. EA 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 12-6 (32.4%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 322.0 [M +H]+.
THF (100 mL) 중 12-6 (1.8 g, 5.6 mmol)의 용액에 LAH (0.428 g, 1.2 mmol)를 -78 ℃에서 첨가했다. 용액을 10 분 동안 교반했다. 용액을 H2O (0.4 mL)로 ?칭했다. 용액을 여과하고 여과물을 농축하여 조 12-7 (1.3 g, 78.8 %)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 294.0 [M +H]+.
DMF 중 12-7 (1.3 g, 4.42 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.601 g, 8.84 mmol)을 실온에서 첨가했다. TBSCl (0.978 g, 4.8 mmol)를 첨가했다. 용액을 18 시간 동안 교반했다. 용액을 물로 세정하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 농축하여 12-8 (1.5 g, 83.3%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 408.1 [M +H]+.
화합물 1255를, 12-8을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1200을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1255를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 511.1 [M +H]+.
실시예 12-21
화합물 1256의 제조
Figure pct00510
THF/MeOH (v/v = 1:2, 30 mL) 중 12-9 (3.5 g, 20 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.2 g, 32 mmol)를 실온에서 첨가했다. 용액을 실온에서 TLC로 모니터링하면서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 HCl (H2O 중 1.0 N)의 첨가로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 12-10 (3.0 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. 1H-NMR: CDCl3 (400MHz): δ = 7.35-7.27 (t, 5 H), 4.40 (s, 2 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 3.63-3.59 (m, 1 H), 2.73-2.66 (m, 2 H), 1.95-1.88 (m, 2 H).
건조 THF (50 mL) 중 12-10 (3.0 g, 16.8 mmol), 4-하이드록시-3-메톡시벤조산 (3.01 g, 16.8 mmol), 및 PPh3 (6.6 g, 25.2 mmol)의 용액을 0 ℃에서 질소 분위기 하에서 교반했다. 상기 혼합물을 적가하고 DIAD (5.1 g, 25.2 mmol) 5 분에 걸쳐 교반했다. 상기 혼합물을, TLC에 의한 모니터링과 함께 질소 하에서 50 ℃에서 오일 배쓰에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA=10:1 내지 2:1)로 정제하여 12-11 (2.5 g)을 백색 고형물로서 수득했다.
MeOH (15 mL) 중 12-11 (2.5 g, 7.3 mmol)의 혼합물에 Pd/C (10%, 400 mg)을 N2 하에서 첨가했다. 현탁액을 진공 하에서 탈가스하고 H2로 3 회 퍼지했다. 상기 혼합물을 H2 (40 psi) 하에서 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 패드 케이트를 MeOH로 세정했다. 결합된 여과물을 농축하여 조 12-12 (2.2 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
DMF (20 mL) 중NaH (320 mg, 13.3 mmol)의 혼합물에 12-12 (2.2 g, 8.7 mmol)를 0 ℃ 하에서 첨가했다. SEMCl (2.2 g, 13.3 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 H2O의 첨가로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 12-13 (2.9 g)을 수득했다.
MeOH (35 mL) 중 12-13 (2.9 g, 7.6 mmol) 및 2N 수산화나트륨 용액 (35 mL)의 용액을 환류 하에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 2N 염산 용액을 사용하여 중화시키고, EtOAc로 추출했다. 결합된 유기 용액을 건조하고 (MgSO4), 및 감압 하에서 증발시켜 12-14 (2.0 g)를 수득했다. ESI-LCMS: m/z = 391 [M + Na]+.
화합물 1256을, 12-14 및 2-아미노-1-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1215를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1256을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z = 506.9 [M + H]+.
실시예 12-22
화합물 1257의 제조
Figure pct00511
EtOH (5 mL) 중 12-15 (1.5 g, 38.7 mmol)의 용액에 NH4OH (4 mL)를 밀봉 튜브에서 첨가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성무를 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12-16 (400 mg)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 323.0 [M +H]+.
EA (5 mL) 중 12-16 (400 mg, 1.24 mmol)의 용액에 HCl/EA (4 M, 2 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 HCl 염을 수득했다. HCl 염을 CH3CN (20 mL)에서 용해시키고, NaI (1.86 g, 12.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 NaHCO3 용액으로 세정하고, EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12-17 (550 mg)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 415.0 [M +H]+.
DMF (20 mL) 중 12-18 (415 mg, 1.25 mmol)의 용액에 DIPEA (645 mg, 5.0 mmol), HATU (475 mg, 1.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 화합물 12-17 (514 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12-19 (650 mg)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 729.1.0 [M +H]+.
MeOH (20 mL) 중 12-19 (0.55 g, 0.76 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (174 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N (2.3 g, 2.28 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 40 psi의 CO 분위기 하에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 12-20. (430 mg, 수율: 87.2%) +ESI-MS: m/z 661.1 [M +H]+.
DCM (30 mL) 중 12-20 (520 mg, 0.79 mmol)의 용액에 DMP (1.02 g, 2.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석하고 물로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 12-21을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 659.1 [M +H]+.
화합물 12-21 (440 mg, 0.67 mmol)을 DCM/TFA (1:1, 10 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 혼합물의 pH를 NaHCO3 용액을 첨가하여 7.0으로 조정하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 TLC 분리로 정제하여 화합물 1257 (23 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z = 538.9 [M + H]+.
Figure pct00512
THF/H2O (2:1, 10 mL) 중 화합물 1257 (180 mg, 0.335 mmol)의 용액에 LiOH (40 mg, 1.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 수성 층의 pH를 NH4Cl 용액을 점진적으로 첨가하여 약 5로 조정했다. 상기 혼합물을 EA로 추출했다. 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1258 (32 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z = 525.1 [M + H]+.
실시예 13-1
화합물 1300의 제조
Figure pct00513
DMF (150 mL) 중 조 13-A (10 g, 44.0 mmol)의 용액에 NaH (7.0 g, 0.177 mol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. PMBCl (11.67 g, 74.8 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그런 다음 용액을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 농축하여 13-B (11 g, 87.2%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 347.1 [M +H]+.
MeOH (100 mL) 중 13-B (11 g, 31.8 mmol)의 용액에 KOH (7.0 g, 127 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 추출하고, 수성 층의 pH를 희석된 HCl의 진행성 첨가로 대략 5로 조정하고, 그런 다음 EA로 추출했다. 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 13-C (8.4 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.26 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H).
DMF (100 mL) 중 13-C (6.0 g, 18.0 mmol)의 용액에 HATU (10.3 g, 27 mmol) 및 DIPEA (7.0 g, 54 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드 (2.3 g, 18 mmol)를 첨가하고 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 물로 희석하고, EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 13-D를 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. +ESI-MS: m/z 404.1 [M +H]+.
MeOH (100 mL) 중 13-D (9.7 g, 24 mmol)의 용액에 KOH (5.4 g, 96 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그런 다음 EA로 추출했다. 수성 층의 pH를 희석된 HCl를 점진적으로 첨가하여 대략 5로 조정하고, 그런 다음 EA로 추출했다. 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 13-E (8.5 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400MHz, d-DMSO) d = 8.70 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.45 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.88 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
DMF (200 mL) 중 13-E (8.5 g, 21.85 mmol)의 용액에 HATU (8.3 g, 21.85 mmol) 및 Et3N (8.83 g, 87.4 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.12 g, 21.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하고, 물로 희석하고, EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 13-F를 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. +ESI-MS: m/z 433.1 [M +H]+.
THF (50 mL) 중 13-F (3.71 g, 8.6 mmol) 및 13-G (2.7 g, 8.6 mmol)의 용액에 i-PrMgCl (17.2 mL, 34.4 mmol)를 적가했다. 반응을 NH4Cl 용액으로 3 분 후 ?칭했다. 상기 혼합물을 EA로 추출했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그런 다음 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 13-H (2.4 g)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 558.1, 560.1 [M +H]+.
디옥산/H2O (10 : 1) (30 mL) 중 13-H (2.2 g, 3.93 mmol)의 용액에 화합물 12-C (1.09 g, 3.93 mmol), Pd(dppf)Cl2 (288 mg, 0.393 mmol) 및 KOAc (0.94 g, 11.8 mmol)를 첨가했다. 혼합물에 질소로 거품을 일으키고 90 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그런 다음 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 13-I (1.2 g)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 631.1 [M +H]+.
화합물 13-I (200 mg, 0.32 mmol)를 DCM/TFA (1: 1) (34 mL)에서 용해시키고 그런 다음 실온에서 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 혼합물의 pH를 포화된 NaHCO3 용액의 첨가로 7.0으로 조정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1300 (70mg)을 백색 고형물로서 수득했다. 1H NMR: (400MHz, d-DMSO): δ = 8.71-8.69 (t, J=5.2 Hz, 1 H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.36-7.31 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.94-4.87 (m, 3 H), 4.06-4.01 (m, 5 H), 3.82 (s, 3 H), 3.77-3.74 (t, J=5.0 Hz, 2 H).
실시예 13-2
화합물 1301의 제조
Figure pct00514
DCM (100 mL) 중 13-J (12.7 g, 50 mmol)의 용액에 PMBCl (9.4 g, 60 mmol) 및 TEA (7.5 g, 75 mmol)를 첨가했다. 이러한 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 염수로 세정하고, 유기층을 농축하여 조 13-K를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H-NMR: (400MHz, d-DMSO): δ = 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.14 (s, 2 H), 3.73 (s, 3H).
THF (30 mL) 중 13-K (3.75 g, 10 mmol)의 용액에 i-PrMgCl.LiCl (20 mmol)를 실온에서 첨가했다. 10 분 후, 반응을 TLC로 모니터링했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출했다. 용액을 저압에서 증발시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 DCM:MeOH= 50:1을 용출물로서 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 13-L (3 g, 64%)을 생성했다. +ESI-MS: m/z 471.1 [M +H]+.
DME (20 mL) 중 조 13-L (2.35 g, 5 mmol)의 용액에 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.39 g, 5 mmol), 탄산세슘 (3.25 g, 10 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (109 mg, 0.15 mmol)를 첨가했다. 반응을 2 시간 동안 80 ℃에서 N2 하에서 교반했다. 용액을 여과하고, 여과물을 회전식 증발기로 농축했다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 용액을 염수로 세정했다. 유기상을 저압에서 증발시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 EA:PE = 1:1을 용출물로서 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 13-M (2 g, 68%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 587.1 [M +H]+.
건조 DCM (5 mL) 중 13-M (440 mg, 0.75 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0 ℃에서 첨가했다. 1 시간 후, 반응을 TLC로 모니터링했다. 반응 용액을 염수로 세정하고, DCM 층을 회전식 증발기로 농축했다. 생성물을 용출물로서 EA: PE = 2:1을 갖는 분취-TLC로 정제하여 1301 (280 mg, 80%)를 수득했다. 1HNMR (d-DMSO) δ = 8.81 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 6H).
Figure pct00515
DMF (5 mL) 중 1301 (93 mg, 0.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (41 mg, 0.3 mml) 및 MeI (28 mg, 0.2 mmol)를 첨가했다. 반응을 1 시간 동안 교반했다. 물 (20 mL)을 반응 용액에 붓고, 용액을 DCM으로 추출했다. 유기층을 회전식 증발기로 농축했다. 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 1302 (15 mg, 17%), 1303 (10 mg) 및 1304 (10 mg)를 수득했다. 화합물 1302: +ESI-MS: m/z 466.9 [M+H]+. 화합물 1303: 1H-NMR (d-DMSO) δ = 8.60 (dd, J = 8 Hz, J = 1.2 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (d, J = 6 Hz, 6H). ESI-MS: m/z 495.0 [M+H]+. 화합물 1304: +ESI-MS: m/z 480.9 [M+H]+.
실시예 13-3
화합물 1305의 제조
Figure pct00516
THF (10 mL) 중 13-N (5 g, 16.0 mmol) 및 바인네르브 아미드 (1.6 g, 16.0 mmol)의 용액에 i-PrMgCl (10 mL, 19.2 mmol)를 첨가했다. 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하고 농축했다. 용액을 수성 NH4Cl로 pH=7로 산성화하고, 수성 층을 DCM으로 추출했다. 유기층들을 결합하고 PE: EA=5:1을 용출물로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 13-O (1.9 g, 51.9 %)를 수득했다. 1H-NMR (d-DMSO) δ = 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J =8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.53 (s, 3H).
디옥산 (20 mL) 및 H2O (2 mL) 중 13-O (700 mg, 1.12 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (336 mg, 1.2 mmol) 및 Cs2CO3 (24.3 g, 74.2 mmol)의 용액에 Pd(dppf)2Cl2 (812 mg, 1.11 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 탈가스시키고, 및 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을, 오일 배쓰를 5 시간 동안 사용하면서 질소 하에서 80 ℃에서 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고 수성 층으로부터 분리했다. 유기 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 13-P (7.3 g, 70.5 %)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H-NMR (d-DMSO) δ = 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
DCM (15 mL) 중 13-P (1.8 g, 6.4 mmol)의 용액에, DIPEA (3.3 g, 25.8 mmol) 및 TMSOTf (4.3 g, 19.4 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 용액을 DCM (20 mL)로 추출했다. 유기상을 저압에서 증발시켜 조 잔류물을 생성했다. 잔류물을 THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 중 NBS (1.12 g, 6.4 mmol)의 용액으로 처리했다. 10 분 후, 용액을 수성 NaHCO3 용액으로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 포화된 Na2S2O3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 13-Q (2.0 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용할 수 있다. 1H-NMR (CDCl3) δ = 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
THF (20 mL) 및 EtOH (8 mL)의 혼합물 중 조 13-Q (7.0 g, 19.6 mmol)의 용액에 NaBH4 (1.1 g, 19.6 mmol)를 0 ℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 H2O의 첨가로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수를 사용하여 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 13-R (4.0 g, 57.1 %)를 수득했다. 1H-NMR (CDCl3) δ = 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-7.87 (m, 1H), 7.36-7.32(m, 2H), 7.20 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79-3.70 (m, 2H).
13-R (720 mg, 2.0 mmol), K2CO3 (552 mg, 4.0 mmol) 및 포화된 NH3/EtOH (15/15 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 주위 온도에서 20 분 동안 교반하고, 그런 다음 10 시간 동안 50 ℃에서 가열했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 13-S (0.6 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H-NMR (CDCl3) δ = 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.36-7.18 (m, 3H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H).
무수 DCM (10 mL) 중 13-T (336 mg, 1.0mmol), HATU (570 mg, 1.5 mmol) 및 DIPEA (320 mg, 2.5 mmol)의 용액에 13-S (296 mg, 1.0 mmol)를 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 3 시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 상기 혼합물을 1.0 N 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수를 사용하여 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 용출물로서 PE: EA=2:1 내지 1:3을 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 조 13-U (450 mg)를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z = 615.2 [M + H]+.
DCM (6 mL) 중 13-U (450 mg, 0.73 mmol)의 용액에 DMP (600 mg, 1.41 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 수성 NaHCO3 용액으로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 포화된 Na2S2O3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 PE:EA=2:1 내지 1:1을 용출물로서 사용하는 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 13-V (300 mg)를 수득했다. +ESI-LCMS: m/z = 613.1 [M + H]+.
DCM (5 mL) 중 13-V (300 mg, 0.49 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 30 분 동안 교반하고, 수성 NaHCO3 용액으로 ?칭하고 DCM을 사용하여 추출했다. 결합된 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1305 (80 mg)를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z = 493.0 [M + H]+.
실시예 13-4
화합물 13-Y의 제조
Figure pct00517
THF (10 mL) 중 13-W (1 g, 5.95 mmol) 및 옥세탄-3-올 (0.484 g, 6.54 mmol)의 용액에 DEAD (1.243 g, 7.14 mmol) 및 PPh3 (1.87 g, 7.14 mmol)을 첨가했다. 용액을 가열 환류하고 15 시간 동안 교반했다. 용액을 염수로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기상을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 13-X (500 mg, 35.7%)를 수득했다.
MeOH (5 mL) 중 13-X (500 mg, 2.1 mmol)의 용액에 수성 NaOH (5 mL, 1M)를 첨가했다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃에서 교반하고, 실온으로 냉각했다. 상기 혼합물을 1N HCl 용액의 첨가로 pH=3으로 산성화하고, EtOAc로 추출했다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 13-Y (250 mg, 53.0%)를 수득했다.
Figure pct00518
화합물 1306을, 13-Y 및 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1306을 백색 고형물 (40 mg, 26.8 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 500.9 [M +H]+.
실시예 13-5
화합물 13-A2의 제조
Figure pct00519
THF (30 mL) 중 13-W (567 mg, 3.13 mmol)의 용액에 3-Z (750 mg, 3.75 mmol) 및 PPh3 (982.5 mg, 3.75 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. DIAD (757.5 mg, 3.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세정했다. 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 13-A1을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 정제된 13-A1 (600 mg)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 352.1 [M+H]+.
EtOH/H2O (2:1) 10 mL 중 13-A1 (300 mg, 1.64 mmol)의 용액에 KOH (460 mg, 8.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 추출하고, 수성 층의 pH를 NaHCO3 용액을 첨가하여 대략 5로 조정하고, 그런 다음 EA로 추출했다. 유기층들을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 13-A2 (150 mg)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]+.
Figure pct00520
화합물 1307을, 13-A2 및 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1307을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]+.
Figure pct00521
화합물 1308을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1308을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 338.1 [M+H]+.
Figure pct00522
화합물 1309를, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-(2-하이드록시에톡시)-3-메틸벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1309를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]+.
Figure pct00523
화합물 1310을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1300을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1310을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 489.1 [M+H]+.
Figure pct00524
화합물 1311을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1311을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 473.1 [M+H]+.
Figure pct00525
화합물 1312를, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 3-메톡시-4-(옥세탄-3-일옥시) 벤조산을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1312를 백색 고형물 (40 mg, 26.8 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 500.9 [M +H]+.
Figure pct00526
화합물 1313을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1313을 백색 고형물 (15 mg, 18.07 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 501.9 [M +H]+.
Figure pct00527
화합물 1314를, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1314를 백색 고형물 (20 mg, 18.07 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 516.1 [M +H]+.
Figure pct00528
화합물 1315를, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1315를 백색 고형물 (30 mg, 20.13 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 502.1 [M +H]+.
실시예 13-6
화합물 13-A4의 제조
Figure pct00529
아세톤 (100 mL) 13-W (10 g, 54.9 mmol) 및 2-브로모아세토니트릴 (19.7 g, 165 mmol)의 용액에 K2CO3 (14.9 g, 108 mmol)를 실온에서 첨가했다. 용액을 가열 환류하고 4 시간 동안 교반했다. 고형물을 여과로 제거하고 여과물을 농축하여 13-A3 (10 g, 82.4%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 222.0 [M +H]+.
메탄올/THF (30 mL/30mL) 중 13-A3 (4 g, 18.09 mmol)의 용액에 수성 NaOH 용액 (36 mL, 1M)을 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 60 ℃에서 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고 1N HCl 용액을 첨가하여 pH=3으로 산성화했다. 고형물을 여과로 수집하고, 케이크를 EtOAc로 세정하고 건조하여 13-A4 (1.2 g, 29.4%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 226.0 [M +H]+.
Figure pct00530
화합물 1316을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 화합물 13-A4를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1316을 백색 고형물 (25 mg, 16.8 %)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 501.9 [M +H]+.
Figure pct00531
화합물 1317을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1317을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 487.1 [M + H]+.
Figure pct00532
화합물 1318을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1318을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 503.0 [M +H]+.
Figure pct00533
화합물 1319를, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1319를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 517.0 [M +H]+.
실시예 13-7
화합물 13-A5의 제조
Figure pct00534
화합물 13-A5를, 화합물 13-A5의 제조의 제한된 목적을 위해 참고로 본 명세서에 원용되어 있는 Shinozuka 등, Chemistry Letters (2006) 35(10):1090-1091의 공정에 따라 제조했다.
Figure pct00535
화합물 1320을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 13-A5를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1320을 백색 고형물로서 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (dd, J=2.0, 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.03 -7.98 (m, 1H), 7.78 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 -7.23 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 6.67 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.20 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.42 (q, J=7.0 Hz, 4H), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 6H).
Figure pct00536
화합물 1321을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1321을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 516.0 [M +H]+;
Figure pct00537
화합물 1322를, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1322를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 529.9 [M +H]+.
Figure pct00538
화합물 1323을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 3-메톡시-4-(메톡시메틸)벤조산을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1323을 백색 고형물 (130 mg)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 473.1 [M +H]+.
Figure pct00539
디옥신/H2O (50 mL) 중 13-H (150 mg, 0.267 mmol)의 교반된 용액에 (4-플루오로-3-메틸페닐)보론산 (51 mg, 0.3 mmol), KF (48 mg, 0.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (6.5 mg, 0.008 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 증발시키고 PE:아세톤=8:1을 용출물로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피 겔로 정제하여 중간체 화합물 (150 mg, 52.9 %)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 589.2 [M +H]+.
DCM (20 mL) 중 중간체 화합물 (150 mg, 0.34 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다 (TLC에 의해 측정됨, PE: EA=2:1). 전환 후, 용액을 CH2Cl2으로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기상을 농축하여 조 화합물 1325, 이것을 분취-HPLC로 정제하여 정제된 화합물 1325 (32 mg, 16.2 %)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 469.2 [M +H]+;
Figure pct00540
화합물 1326을, 2-(4-플루오로-3-(플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1326을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 487.1 [M +H]+.
Figure pct00541
화합물 1327을, 2-(3-(디플루오로메틸)-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1327을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 505.1 [M +H]+.
Figure pct00542
화합물 1328을, 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1328을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 471.1 [M +H]+.
Figure pct00543
화합물 1329를, 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1329를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 485.1 [M +H]+.
Figure pct00544
화합물 1330을, 2-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1330을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 472.1 [M +H]+.
Figure pct00545
화합물 1331을, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 3-메톡시-4-(2-메톡시에틸) 벤조산을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1331을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 487.1 [M + H]+1.
Figure pct00546
화합물 1332를, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1332를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 525.1 [M + H]+.
Figure pct00547
화합물 1333을, 2-아미노-1-(6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조아를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1333을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 568.0, 570.0 [M + H]+.
Figure pct00548
화합물 1334를, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트를 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1334를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 531.0 [M + H]+.
실시예 13-8
화합물 1335의 제조
Figure pct00549
화합물 3-2 및 3-3을 PCT 공개 번호 WO 2011/109261 및 WO 2011/068211, 각각에서 제공된 공정에 따라 제조했고, 이들은 화합물 3-2 및 3-3의 제조의 그것의 각 개시내용의 제한된 목적을 위해 참고로 본 명세서에 원용되어 있다.
THF (10 mL) 중 조 3-3 (500 mg, 1.2 mmol)의 용액에 3-4 (338 mg, 1.2 mmol) 및 i-PrMgCl (2.4 mL, 4.8 mmol)를 첨가했다. 용액을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 용액을 수성 NH4Cl로 ?칭하고 수성 층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 결합하고 PE:EA=1:3으로 용출된 컬럼 크로마토그래프 겔로 정제하여 3-5 (0.30 g, 수율: 48.6%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, d-DMSO) δ = 8.60 - 8.76 (m, 1 H), 8.02 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.38 Hz, 1 H), 7.36 - 7.56 (m, 5 H), 6.94 - 7.07 (m, 4 H), 5.31 (s, 2 H), 4.79 (d, J=5.51 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H).
DME:H2O=10:1 (5 mL) 중 조 3-5 (200mg, 0.39 mmol)의 용액에 N2 하에서 Cs2CO3 (381 mg, 1.17 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (8.6 mg, 0.01 mmol) 및 디옥사보롤란 (162.6 mg, 0.58 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 85 ℃에서 가열했다. 반응을 TLC (PE:EA=1:1)로 모니터링했다. 전환 완료 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 PE:EA=1:1로 용출된 컬럼 크로마토그래프 겔로 정제하여 3-6 (20 mg, 수율: 8.7%)를 수득했다.
건조 DCM (5 mL) 중 3-6 (200 mg, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가했다. 완전한 전환 후, 혼합물을 포화된 탄산나트륨으로 세정했다. 유기상을 농축 건조하고 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1335 (10 mg, 6.3 %)를 수득했다. +ESI-MS: m/z = 467.1 [M + H]+.
Figure pct00550
화합물 1336을, N-(2-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1300을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1336을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 481.1 [M + H]+.
실시예 13-9
화합물 13-A9 및 13-A10의 제조
Figure pct00551
CCl4 (10 mL) 중 13-A6 (1.0 g, 10.5 mmol)의 교반된 용액에 NIS (4.7 g, 21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류했다. 용액을 증발시키고 DCM으로 용해시켰다. 용액을 수성 NaS2O3로 pH=8로 산성화하고, 수성 층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 결합하고 PE:EA=1:3을 용출물로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피 겔로 정제하여 13-A7 (2.0 g, 55.6%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z = 347.8 [M + H]+.
THF (10 mL) 중 조 13-A7 (1.0 g, 2.7 mmol)의 용액에 13-A8 (0.77 g, 2.7 mmol) 및 i-PrMgBr (7.7 mL, 10 mmol)를 첨가했다. 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 그런 다음 증발시켰다. 용액을 수성 NH4Cl로 pH=8로 산성화하고, 수성 층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 결합하고 PE: EtOAc=1:1을 용출물로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피 겔로 정제하여 13-A9 (0.5 g, 41.7%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z = 442.0 [M + H]+.
DMF (10 mL) 중 13-A9 (0.5 g, 1.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (455.4 mg, 3.3 mmol) 및 MeI (156 mg, 1.1 mmol)를 첨가했다. 30 분 후, 용액을 증발시키고 PE:EA=1:5를 용출물로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피 겔로 정제하여 13-A10 (0.3 g, 60.1%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z = 457.1 [M + H]+.
Figure pct00552
DME: H2O=10:1 (2 mL) 중 조 13-A9 (200mg, 0.9 mmol)의 용액에 N2 하에서 Cs2CO3 (590 mg, 1.8 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (20 mg, 0.027 mmol) 및 12-C (500 mg, 1.8 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 85 ℃에서 가열했다 (TLC에 의해 모니터링됨, PE: EA=1:3). 전환 후, 혼합물을 여과하고 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1337 (5 mg, 2.3 %)을 수득했다. +ESI-MS: m/z = 467.1 [M + H]+.
Figure pct00553
DME: H2O=10:1 (5 mL) 중 조 13-A10 (200mg, 0.44 mmol)의 용액에 N2 하에서 Cs2CO3 (289 mg, 0.88 mmol), Pd (dppf)2Cl2 (9.6 mg, 0.013 mmol) 및 12-C (245 mg, 0.88 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 85 ℃에서 가열했다 (TLC에 의해 모니터링됨, PE:EA=1:3). 전환 후, 혼합물을 여과하고 분취-HPLC로 정제하여 화합물 1338 (20 mg, 9.5 %)을 수득했다. +ESI-MS: m/z = 481.1 [M + H]+.
Figure pct00554
화합물 1339를, 4-(3,4-디메톡시페닐)-N-메톡시-N-메틸-4-옥소부탄아미드 및 2,6-디브로모피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1300을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1339를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 450.1 [M + H]+.
Figure pct00555
화합물 1340을, 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 및 2,6-디브로모피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1300을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1340을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 479.1 [M +H]+.
Figure pct00556
화합물 1341을, 2,6-디아이오도-4-이소프로필-3-메톡시피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1300을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1341을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 523.1[M +H]+.
Figure pct00557
화합물 1342를, 7-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1342를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 494.2; [M +H]+.
Figure pct00558
화합물 1343을, 2-(7-플루오로벤조푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1343을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 495.1 [M +H]+.
Figure pct00559
화합물 1344를, 7-플루오로-3-(트리부틸스탄닐)벤조[b]티오펜 1,1-디옥사이드을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1344를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 543.1 [M +H]+.
Figure pct00560
화합물 1345를, 3-(트리메틸스탄닐)피라졸로[1,5-a]피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1345를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 476.9 [M +H]+.
Figure pct00561
화합물 1346을, 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3-(트리메틸스탄닐)-1H-인다졸을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1346을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 477.4 [M +H]+.
실시예 13-10
화합물 13-A13의 제조
Figure pct00562
자석 교반 바가 있는 50 mL 플라스크에 13-A11 (223 mg, 1.0 mmol), 와인렙 아미드 (13-A8, 282 mg, 1.0 mmol), 및 THF (10 mL)를 N2 분위기 하에서 충전했다. 용액을 i-PrMgCl (1.3 M, 2.0 eq.)로 실온에서 적가 처리했다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 물 (50 mL) 및 EA (50 mL)를 첨가했다. 유기층을 분리하고 수성상 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 MgSO4로 건조시키고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 13-A12를 고형물 (332 mg, 90%)로서 제공했다. +ESI-MS: m/z 367.0, 369.0 [M +H]+.
MeOH/THF (5 mL/5 mL) 중 13-A12 (368 mg, 1.0 mmol)의 교반된 용액에, 출발 물질이 소비될 때까지 NaBH4 (380 mg, 10 mmol)를 나누어서 첨가했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=2:1)로 정제하여 13-A13을 무색 오일 (370 mg, 100%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 369.0, 371.0 [M +H]+.
Figure pct00563
CH2Cl2 (10 mL) 중 N-(2-(5-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)푸란-2-일)-2-하이드록시에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (88 mg, 0.2 mmol)의 용액에 DMP (170 mg, 0.4 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을, 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 저압에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA)로 정제하여 화합물 1351을 백색 고형물 (68 mg, 80%)로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 439. 9 [M +H]+.
Figure pct00564
화합물 1352를, 2,5-디브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1352를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 440. 0 [M +H]+.
Figure pct00565
화합물 1353을, 2,4-디브로모-1-메틸-1H-이미다졸 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1353을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 453.8 [M +H]+.
Figure pct00566
화합물 1354를, 2,4-디브로모-1-에틸-1H-이미다졸 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1354를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 468.1 [M +H]+.
Figure pct00567
화합물 1355를, 2,4-디브로모-1-프로필-1H-이미다졸 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1355를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 482.5 [M +H]+.
Figure pct00568
화합물 1356을, 2,4-디브로모-1-이소부틸-1H-이미다졸 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1356을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 496.1 [M +H]+.
Figure pct00569
화합물 1358을, 2,4-디브로모-1,5-디메틸-1H-이미다졸 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1351을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1358을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 467.8 [M +H]+.
Figure pct00570
화합물 1359를, 2-아미노-1-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일) 에탄올 및 4-(3-((tert-부톡시카르보닐) 아미노) 사이클로부톡시)-3-메톡시벤조산을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1310을 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1359를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 513.9 [M+H]+.
Figure pct00571
화합물 1360을, 3-H 및 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 출발 물질로서 사용하여 화합물 1325를 얻는 공정에 따라 수득했다. 화합물 1360을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 505.2 [M +H]+.
실시예 14-1
일반적인 화합물 1400A의 제조
Figure pct00572
CH3CN (60 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (15.0 g, 82.4 mmol), 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (20.1 g, 115 mmol) 및 NMM (18.4 mL, 132 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 글리신 메틸에스테르 하이드로클로라이드 (12.4 g, 99.0 mmol) 및 NMM (10.9 mL, 99.0 mmol)을 첨가하고 반응을 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc로 취하고 유기 부(organic portion)을 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 14-1 (21.1 g)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
1수화물 LiOH (11.0 g, 261 mmol)를 2:1:1 THF-MeOH-H2O 혼합물 (80 mL) 중에 용해된 14-1 (21.1 g) 내에 첨가했다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 유기 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 물로 취하고 수성 부(aqueous portion)를 EtOAc로 2회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 CH3CN (60 mL)에서 용해시키고 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (14.4 g, 107 mmol) 및 NMM (14.5 mL, 132 mmol)을 혼합물에 첨가했다. 30 분 후, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (10.4 g, 107 mmol) 및 NMM (11.7 mL, 107 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 유기 부를 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 14-2 (9.5 g)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 283.10 [M+H]+.
THF (3.0 mL, 6.04 mmol) 중 i-PrMgCl의 2M 용액을 건조 THF (6 mL) 중 2,6-디브로모-4-메톡시피리딘 (800 mg, 3.02 mmol)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 40 ℃로 전-가열된 THF (5 mL) 중 14-2 (500 mg, 1.77 mmol)의 용액에 캐뉼라를 통해 첨가했다. 반응을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 1M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. 유기 부를 EtOAc로 희석하고, 염수로 2회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 14-3을 백색 고형물 (200 mg, 27%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 409.10 [M+H]+.
DME (7 mL) 중 14-3 (170 mg, 0.390 mmol), 보론산/에스테르 (0.975 mmol), Pd(dppf)Cl2 (14.0 mg, 0.019 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 585 uL, 1.17 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 2 시간 동안 85 ℃에서 가열했다 (또는 출발 물질이 사라질 때까지). 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc)로 화합물 1400A를 수득했다.
Figure pct00573
화합물 1401을, 실시예 14-1에서 보여진 공정에 따라 14-3을 (4-하이드록시펜일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1401을 백색 고형물 (26%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 423.18 [M+H]+.
Figure pct00574
화합물 1402를, 실시예 14-1에서 보여진 공정에 따라 14-3을 1,4-벤조디옥산-6-보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1402를 회색 고형물 (42%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 465.20 [M+H]+.
Figure pct00575
DME (2 mL) 중 14-3 (100 mg, 0.240 mmol), 5-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (233 mg, 0.480 mmol), Pd(dppf)Cl2 (26.0 mg, 0.036 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 360 uL, 0.720 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 교반했다. 상기 혼합물을 80 ℃로 48 시간 동안 가열했다. 물 및 DCM을 첨가했다. 상기 혼합물을 여과하고 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 3,4-디메톡시-N-(2-{4-메톡시-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]피리딘-2-일}-2-옥소에틸)벤즈아미드 (90 mg, 54%)를 수득했다. 이러한 화합물을 DCM (3 mL)에서 용해시키고 TFA (1 mL)로 처리했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 1403을 황백색 고형물 (8 mg, 14%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 448.22 [M+H]+.
실시예 14-2
화합물 1404의 제조
Figure pct00576
DME (3.2 mL) 중 14-3 (130 mg, 0.320 mmol), 4-(N-boc-아미노)페닐-보론산 (111 mg, 0.470 mmol), Pd(dppf)Cl2 (33.0 mg, 0.047 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 320 uL, 0.640 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 2회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 30:70)로 14-4를 회색 고형물 (75 mg, 45%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 522.20 [M+H]+.
TFA (300 uL)를 DCM (1 mL) 중 14-4 (75 mg, 0.026 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 1 시간 후, 반응을 DCM으로 희석하고 유기 부를 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 1404를 회색 고형물 (11 mg, 18%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 422.15 [M+H]+.
실시예 14-3
화합물 1405의 제조
Figure pct00577
아자이드화나트륨 (249 mg, 3.83 mmol)을 DMF (5 mL) 중 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (500 mg, 3.19 mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. Et2O를 첨가하고 유기 부를 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 세정했다. 수성 부를 Et2O로 역-추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 14-5를 무색 오일 (500 mg, 96%)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.85 (s, 3 H), 4.30 (s, 2 H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
2:1 t-BuOH-H2O 혼합물 (3 mL) 중 14-5 (500 mg, 3.06 mmol), 트리메틸({2-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에티닐})실란 (120 mg, 0.399 mmol), CuSO4 (7.0 mg, 0.041 mmol), 0.1M 수성 나트륨 아스코르베이트 용액 (416 uL, 0.041 mmol) 및 피리딘 (504 uL, 6.24 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 18 시간 동안 가열하면서 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc 및 NH4OH 용액 사이에서 분할하고; 층들을 분리하고 수성 상을 EtOAc로 역-추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 14-6 (140 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ ppm 1.96 (s, 12 H), 3.82 (s, 3 H), 5.59 (s, 2 H), 6.97 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.78 -7.84 (m, 3 H), 8.32 (d, J=10.3 Hz, 1 H).
DME (5 mL) 중 14-3 (106 mg, 0.259 mmol), 14-6 (140 mg, 0.358 mmol), Pd(dppf)Cl2 (28.4 mg, 0.038 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 323 uL, 0.646 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 50 분 동안 85 ℃에서 가열하면서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 14-7을 백색 고형물 (43 mg, 28%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 594.20 [MH+].
화합물 14-7을 TFA (5 mL)에서 용해시키고, 용액을 65 ℃에서 가열했다. 48 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 2M 수성 Na2CO3 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 1405를 밝은 황색 고형물 (10 mg, 29%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 474.20 [M+H]+.
실시예 15-1
일반적인 화합물 1500A의 제조
Figure pct00578
이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M 용액, 22.0 mL, 44.0 mmol)를 건조 THF (60 mL) 중 15-1 (8.30 g, 13.2 mmol) 및 14-2 (5.00 g, 8.80 mmol)의 용액에 적가했다. 반응을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 1:1 DCM-MeOH 혼합물로 잔여물을 분쇄하여 15-2를 황백색 고형물 (3.80 g, 53%)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.97 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.05 (s, 3 H), 5.14 (d, J=4.5 Hz, 2 H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.03 (br. s., 1 H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
일반적인 공정 A ( 1500A ): DME (7 mL) 중 15-2 (0.390 mmol), 보론산/에스테르 (0.975 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.019 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 1.17 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 2 시간 동안 85 ℃에서 가열했다 (또는 출발 물질이 사라질 때까지). 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피로 화합물 1500A를 수득했다.
일반적인 공정 B ( 1500A ): 건조 DMF (1 mL) 중 N-(2-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (B-2, 0.245 mmol), KF (0.980 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.025 mmol) 및 보론산/보로네이트 (0.370 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 가열했다. 완료될 때 (TLC 또는 UPLC 모니터링), 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피로 화합물 1500A를 수득했다.
Figure pct00579
화합물 1501을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 [4-메틸-2-(1H-피라졸-1-일)페닐]보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1501을 담황색 고형물 (18%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 487.20 [M+H]+.
실시예 15-2
화합물 15-7의 제조
Figure pct00580
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액, 6.5 mL, 10.5 mmol)을 건조 THF (45 mL) 중 2,3-디브로모피리딘 (15-3, 2.50 g, 10.8 mmol)의 용액에 첨가하고, -78 ℃로 전-냉각시켰다. 1 시간 후, 디메틸 디설파이드 (2.25 mL, 21.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 추가 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 실온에 도달하도록 했다. 물을 첨가하고 수성 부를 EtOAc로 2회 추출했다. 결합된 유기 부를 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 증발시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 80:20)로 15-4를 갈색 오일(670 mg, 30%)로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3) δ: 2.45-2.57 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=4.5, 1.5 Hz, 1H).
TEA (37.5 mL) 중 15-4 (1.2 g, 5.9 mmol), 1-(트리메틸실릴)프로핀 (662 mg, 5.90 mmol) 및 구리(I) 아이오다이드 (55.0 mg, 0.290 mmol)의 혼합물에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M 용액, 17.9 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 30 분 동안 탈가스시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (203 mg, 0.290 mmol)를 첨가하고 혼합물을 40 ℃에서 아르곤 하에서 밤새 교반했다. EtOAc를 첨가하고 유기 부를 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 80:20)로 15-5를 황색 오일 (200 mg, 20%)로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3) δ: 2.08-2.25 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 7.19 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J=3.8 Hz, 1H).
DCM (12.5 mL) 중 요오드 (464 mg, 1.83 mmol)를 DCM (12.5 mL) 중 15-5 (200 mg, 1.22 mmol)의 용액에 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고 물로 세정했다. 유기부를 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 80:20)로 15-6을 황색 고형물 (210 mg, 62%)로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3) δ: 2.70 (s, 3H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.06 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.76 (dd, J=4.5, 1.3 Hz, 1H).
n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M 용액, 489 uL, 0.790 mmol)을 건조 Et2O (4 mL) 중 15-6 (210 mg, 0.760 mmol)의 용액에 적가하고, -78 ℃로 전-냉각시켰다. 상기 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (162 uL, 0.790 mmol)을 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 밤새 교반되도록 했다. 상기 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 물을 첨가했다. 수성 부를 EtOAc로 2회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물-CH3CN, 100:0-0:100)로 정제하여 15-7을 백색 고형물 (48 mg, 31%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 193.99 [M+H]+.
Figure pct00581
화합물 1502를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 15-7과 반응시켜 수득했다. 화합물 1502를 황백색 고형물 (50%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 478.15 [M+H]+.
Figure pct00582
화합물 1503을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 1-메틸-1H-인다졸-6-보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1503을 담황색 고형물 (53%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 461.18 [M+H]+.
Figure pct00583
화합물 1504를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 [4-(메틸카바모일)페닐]보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1504를 담황색 고형물 (7%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 464.17 [M+H]+.
Figure pct00584
화합물 1505를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 [(4-시아노페닐)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1505를 황백색 고형물 (48%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 432.15 [M+H]+.
Figure pct00585
화합물 1506을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 4-모르폴린-페닐-보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1506을 밝은 황색 고형물 (83%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 492.19 [M+H]+.
Figure pct00586
화합물 1507을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (퀴놀린-6-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1507을 황색 고형물 (62%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 458.20 [M+H]+.
Figure pct00587
화합물 1508을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (1-벤조티오펜-3-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1508을 백색 고형물 (59%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 463.13 [M+H]+.
Figure pct00588
화합물 1509를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (3-에톡시나프탈렌-1-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1509를 황백색 고형물 (31%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 501.20 [M+H]+.
Figure pct00589
화합물 1510을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (1,2-옥사졸-4-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1510을 백색 고형물 (43%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 398.09 [M+H]+.
Figure pct00590
화합물 1511을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (2-클로로-4-메틸피리딘-3-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1511을 담황색 고형물 (19%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 456.14 [M+H]+.
Figure pct00591
화합물 1512를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (이소퀴놀린-4-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1512를 황백색 고형물 (38%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 458.17 [M+H]+.
Figure pct00592
화합물 1513을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (나프탈렌-1-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1513을 백색 고형물 (38%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 457.17 [M+H]+.
Figure pct00593
화합물 1514를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 [5-(사이클로헥실카바모일)-2-플루오로페닐]보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1514를 담황색 고형물 (45%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 550.21 [M+H]+.
Figure pct00594
화합물 1515를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (4-플루오로페닐)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1515를 담황색 고형물 (79%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 425.16 [M+H]+.
Figure pct00595
화합물 1516을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (2-시아노페닐)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1516을 백색 고형물 (36%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 432.16 [M+H]+.
Figure pct00596
화합물 1517을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (나프탈렌-2-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1517을 백색 고형물 (53%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 457.16 [M+H]+.
Figure pct00597
화합물 1518을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 {4-[(피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1518을 황백색 고형물 (79%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 518.20 [M+H]+.
Figure pct00598
화합물 1519를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (퀴놀린-5-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1519를 황백색 고형물 (53%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 458.20 [M+H]+.
Figure pct00599
화합물 1520을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 피리미딘-5-보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1520을 황색 고형물 (45%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 409.16 [M+H]+.
Figure pct00600
화합물 1521을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 2-메틸-6-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-1,3-벤조디아졸과 반응시켜 수득했다. 화합물 1521을 황색 고형물 (15%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 461.17 [M+H]+.
Figure pct00601
화합물 1522를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 2-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난과 반응시켜 수득했다. 화합물 1522를 밝은 핑크색 고형물 (80%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 475.15 [M+H]+.
2-(5-플루오로나프탈렌-1-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난: DMF (4.5 mL) 중 1-브로모-5-플루오로나프탈렌 (350 mg, 1.55 mmol), 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (700 mg, 3.10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (56.0 mg, 0.077 mmol) 및 KOAc (608 mg, 6.20 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 50 분 동안 85 ℃에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 80:20)로 표제 화합물을 백색 고형물 (320 mg, 80%)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (s, 6 H), 3.91 (s, 4 H), 7.15 (dd, J=10.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (td, J=8.1, 6.1 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=8.2, 7.1 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
Figure pct00602
화합물 1523을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 2-바이페닐보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1523을 황백색 고형물 (77%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 483.19 [M+H]+.
Figure pct00603
화합물 1524를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 [4-(피페리딘-1-일)페닐]보론산 하이드로클로라이드와 반응시켜 수득했다. 화합물 1524를 황색 고형물 (84%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 490.22 [M+H]+.
Figure pct00604
화합물 1525를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (4-클로로페닐)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1525를 황백색 고형물 (83%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 441.13 [M+H]+.
Figure pct00605
화합물 1526을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (2,3-디플루오로페닐)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1526을 황백색 고형물 (69%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 443.13 [M+H]+.
Figure pct00606
화합물 1527을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (3-플루오로페닐)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1527을 백색 고형물 (72%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 425.17 [M+H]+.
Figure pct00607
화합물 1528을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (2-플루오로페닐)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1528을 백색 고형물 (56%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 425.15 [M+H]+.
Figure pct00608
화합물 1529를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1529를 밝은 황색 고형물 (87%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 459.11 [M+H]+.
Figure pct00609
화합물 1530을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (4-메틸페닐)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1530를 밝은 오렌지색 고형물 (72%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 421.17 [M+H]+.
Figure pct00610
화합물 1531을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1531을 백색 고형물 (79%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 475.12 [M+H]+.
Figure pct00611
화합물 1532를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1532를 백색 고형물 (72%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 491.13 [M+H]+.
Figure pct00612
화합물 1533을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (1H-피라졸-4-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1533을 밝은 황색 고형물 (55%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 397.15 [M+H]+.
Figure pct00613
화합물 1534를, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (1H-1,3-벤조디아졸-5-일)보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1534를 밝은 황색 고형물 (34%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 447.20 [M+H]+.
Figure pct00614
화합물 1535 (75%)를 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 426.16 [M+H]+.
Figure pct00615
화합물 1536 (61%)을, 실시예 15-1, 일반적인 공정 A에서 보여진 공정에 따라 15-2를 (2-클로로피리딘-4-일)보론산과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 442.10 [M+H]+.
Figure pct00616
화합물 1537을, 실시예 15-1에서 보여진 공정, 일반적인 공정 B에 따라 15-2를 4-(디하이드록시보라닐)티오펜-2-카르복실산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1537을 황백색 고형물 (7%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 457.10 [M+H]+.
Figure pct00617
화합물 1538을, 실시예 15-1에서 보여진 공정, 일반적인 공정 B에 따라 15-2를 2-메틸-2H-인다졸-6-일-6-보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1538을 황백색 고형물 (21%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 461.20 [M+H]+.
Figure pct00618
화합물 1539를, 실시예 15-1에서 보여진 공정, 일반적인 공정 B에 따라 15-2를 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸과 반응시켜 수득했다. 화합물 1539를 황백색 고형물 (37%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 464.10 [M+H]+.
Figure pct00619
화합물 1540을, 실시예 15-1에서 보여진 공정, 일반적인 공정 B에 따라 15-2를 2-메틸피리딘-3-일-3-보론산과 반응시켜 수득했다. 화합물 1540을 담황색 고형물 (46%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 422.20 [M+H]+.
실시예 15-3
화합물 15-8의 제조
Figure pct00620
CH3CN (3 mL) 중 3-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (252 mg, 1.21 mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (230 mg, 1.21 mmol) 및 K2CO3 (167 mg, 1.21 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 가열 환류하면서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 유기 부를 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 80:20)로 정제하여 15-8을 레지오이성질체(regioisomers) (320 mg, 80%)의 혼합물로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 329.17 [M+H]+.
Figure pct00621
DME (2.5 mL) 중 15-8 (250 mg, 0.761 mmol), 15-2 (124 mg, 0.300 mmol), Pd(Ph3)4 (51.0 mg, 0.150 mmol) 및 수성 NaHCO3 (2M 용액, 450 uL, 0.900 mmol)의 혼합물을 mw 조사 하에서 120 ℃에서 가열했다. 30 분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 TFA에서 용해시키고 용액을 2 시간 동안 65 ℃에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 2M 수성 NaOH 용액에 부었다. 상들을 분리하고 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 95:5)로 1541을 밝은 황색 고형물 (35 mg, 28%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 411.21 [M+H]+.
실시예 16-1
일반적인 화합물 1600A의 제조
Figure pct00622
티오닐 클로라이드 (64.8 mL, 892 mmol)를 MeOH (150 mL) 중 바닐릭산(vanillic acid)(15.0 g, 89.2 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 0 ℃로 전-냉각시켰다. 상기 혼합물을 서서히 실온에 도달하도록 하고 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고 포화된 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 메틸에스테르 (18 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 메틸에스테르를 DMF (80 mL)에서 용해시켰다. K2CO3 (36.9 g, 267 mmol) 및 2-브로모에탄올 (13.4 g, 107 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 90 ℃에서 가열하고, 실온으로 냉각하고 추가 18 시간 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 수성 부를 EtOAc로 2회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 16-2를 백색 고형물 (12.0 g, 55%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 227.16 [M+H]+.
수소화나트륨 (2.54 g, 63.6 mmol)을 DMF (60 mL) 중 16-2 (12.0 g, 53.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 이것을 0 ℃로 전냉각했다. 10 분 후, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (10.8 mL, 79.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액에 붓고; 수성 부를 EtOAc로 2회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 PMB-에테르를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다. PMB-에테르를 2:1:1 THF-MeOH-H2O 혼합물 (250 mL)에서 용해시키고 LiOH*H2O (6.68 g, 159 mmol)로 처리했다. 실온에서 교반 18 시간 후, 유기 용매를 감압 하에서 제거했다. 상청액 수성 부를 1M 수성 HCl 용액으로 산성화했다. 침전물이 형성되었고, 백색 고형물을 수집하고, Et2O로 세정하고 건조하여 16-3 (14.9 g, 84%)을 수득했다. UPLC/MS(ES-), m/z: 331.22 [M+H]+.
DCM (250 mL) 중 16-3 (12.0 g, 36.1 mmol), EDC (9.69 g, 50.5 mmol), HOBT (8.78 g, 65.0 mmol), 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (6.80 g, 54.1 mmol) 및 TEA (14.1 mL, 101 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고; 침전물을 여과 제거했다. 상들을 분리하고 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 아미드 (16.0 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다. 아미드를 2:1:1 THF-MeOH-H2O 용액 (160 mL)에서 용해시키고 LiOH*H2O (6.06 g, 144 mmol)로 처리했다. 실온에서 교반 18 시간 후, 유기 용매를 감압 하에서 제거했다. 수성 부를 1M 수성 HCl 용액으로 산성화하고; 백색 침전물의 형성이 관찰되었다. 백색 고형물을 수집하고, 물로 세정하고 Et2O 및 건조하여 16-4 (13.1 g, 93%, 2 단계에 걸쳐)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 390.15 [M+H]+.
DCM (250 mL) 중 16-4 (13.1 g, 33.8 mmol), EDC (9.06 g, 42.3 mmol), HOBT (8.21 g, 60.8 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (4.94 g, 50.6 mmol) 및 TEA (13.1 mL, 94.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고; 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc)로 16-5를 백색 고형물 (25.3 g, 94%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 433.19 [M+H]+.
i-PrMgCl (THF 중 2M 용액, 6.94 mL, 13.9 mmol)를 THF (35 mL) 중 16-5 (3.00 g, 6.94 mmol) 및 15-1 (3.26 g, 10.4 mmol)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (DCM-MeOH, 99:1)로 정제하여 16-6을 밝은 황색 고형물 (2.26 g, 58%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 559.09 [M+H]+.
DME (7 mL) 중 16-6 (0.390 mmol), 보론산/에스테르 (0.975 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.019 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 1.17 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 2 시간 동안 85 ℃에서 가열했다 (또는 출발 물질이 사라질 때까지). 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득했다. 이러한 화합물을 10:1 DCM-TFA 혼합물에서 용해시키고 용액을 출발 물질이 사라질 때까지 실온에서 교반했다. 2M 수성 NaOH 용액을 첨가시키고(최종 pH 9), 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피로 화합물 1600A를 수득했다.
실시예 16-2
1,3,2- 디옥사보리난의 제조
Figure pct00623
퀴놀린 (2.3 mL) 중 5-플루오로-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (500 mg, 2.54 mmol) 및 분말화된 구리 (110 mg, 3.81 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 20 시간 동안 가열하면서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 EtOAc 및 2N 수성 HCl 용액 사이에서 분할했다. 상들을 분리하고, 및 유기 부를 2N 수성 HCl로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물, B-1A (340 mg)를 직접적으로 다음 단계에서 진행했다.
25:1 DCM-DMF 용액 중 혼합물 B-1A (340 mg) 및 NBS (238 mg, 1.34 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 졸, 1M 수성 HCl 및 염수로 세정했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔여물 B-2A (284 mg)를 직접적으로 다음 단계에서 진행했다.
DMF (2 mL) 중 B-2A (284 mg), 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (505 mg, 2.24 mmol), KOAc (329 mg, 3.35 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (41 mg, 0.056 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 90 ℃에서 가열하면서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 80:20)로 DB1을 밝은 황색 고형물 (150 mg, 22%, 3 단계에 걸쳐)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 0.99 (s, 6 H), 3.82 (s, 4 H), 7.24 (td, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.96 (dd, J=10.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H).
25:1 DCM-DMF 혼합물 (5.2 mL) 중 혼합물 1-벤조티오펜-5-카보니트릴 (200 mg, 1.25 mmol), NBS (268 mg, 1.50 mmol)를 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 10% 수성 Na2S2O3 용액, 1M 수성 HCl 졸 및 염수로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 B-1B (300 mg)를 추가 정제없이 다음 단계에 진행했다.
DMF (2 mL) 중 B-1B (120 mg), 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (170 mg, 0.752 mmol), KOAc (147 mg, 1.20 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (36.5 mg, 0.050 mmol)의 혼합물을 탈산소화하고 90 ℃에서 가열했다. 3.5 시간 후, 혼합물을 물로 희석하고; 수성 부를 DCM으로 추출했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피(사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 80:20)로 DB2를 수득했다.
4-브로모티오펜-3-카브알데하이드 (500 mg, 2.60 mmol)를 EtOH (6 mL)에서 용해시키고, 2,2-디메톡시에탄-1-아민 (275 mg, 2.60 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-설폰산 일수화물 (24.7 mg, 0.130 mmol)로 처리했다. 상기 혼합물을 가열 환류했다. 4 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 NaBH4 (95.0 mg, 2.60 mmol)를 나누어서 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 그런 다음 가열 환류했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 포화된 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 B-1C를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 진행했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 실측치(found) 280.05 [MH+], C9H14BrNO2S 요구치(requires) 278.99. tR: 0.36 분.
4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (594 mg, 3.12 mmol)를 DCM (5 mL) 중 B-1C 및 피리딘 (617 mg, 7.80 mmol)의 용액에 첨가하고, 0 ℃로 전-냉각시켰다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 1M 수성 HCl 용액, 물 및 포화된 수성 NaHCO3 용액으로 3 회 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 80:20)로 설폰아미드 (660 mg, 58%, 2 단계에 걸쳐)를 수득했다. 설폰아미드를 1,4-디옥산 (4 mL)에서 용해시키고 6N 수성 HCl 용액으로 처리했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 가열하고 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 90:10)로 B-2C를 무색 오일 (120 mg)로서 수득했다.
DMF (2 mL) 중B-2C (120 mg), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (426 mg, 1.68 mmol), KOAc (164 mg, 1.68 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(20.0 mg, 0.028 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 90 ℃에서 가열했다. 2 시간 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 DB3을 추가 정제없이 사용했다.
Figure pct00624
화합물 1601을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 2,4-디플루오로페닐보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. 화합물 1601을 황색 고형물 (47%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 473.16 [M+H]+.
Figure pct00625
화합물 1602를, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 [4-(트리플루오로메톡시)페닐]보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. 화합물 1602를 백색 고형물 (57%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 521.12 [M+H]+.
Figure pct00626
화합물 1603을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. 화합물 1603을 백색 고형물 (24%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 489.13 [M+H]+.
Figure pct00627
화합물 1604를, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (4-메탄설포닐페닐)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. 화합물 1604를 백색 고형물 (52%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 515.15 [M+H]+.
Figure pct00628
화합물 1605를, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 [4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. 화합물 1605를 백색 고형물 (20%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 505.13 [M+H]+.
Figure pct00629
화합물 1606을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 4-(메틸페닐)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. 화합물 1606을 밝은 황색 고형물 (58%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 451.21 [M+H]+.
Figure pct00630
화합물 1607을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (4-클로로페닐)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. 화합물 1607을 밝은 황색 고형물 (50%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 471.13 [M+H]+.
Figure pct00631
화합물 1608을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (4-플루오로페닐)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. 화합물 1608을 밝은 황색 고형물 (40%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 455.15 [M+H]+.
Figure pct00632
화합물 1609를, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 2-(5-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. 화합물 1609를 밝은 황색 고형물 (69%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 511.22 [M+H]+.
Figure pct00633
화합물 1610 (29%, 2 단계에 걸쳐)을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (2-플루오로피리딘-4-일)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 456.11 [M+H]+.
Figure pct00634
화합물 1611 (28%, 2 단계에 걸쳐)을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (2-클로로피리딘-4-일)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 472.14 [M+H]+.
Figure pct00635
화합물 1612를, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (4-클로로-3-플루오로페닐)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. 화합물 1612를 황백색 고형물 (33%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 489.08 [M+H]+.
Figure pct00636
화합물 1613 (71%, 2 단계에 걸쳐)을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 페닐보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 437.19 [M+H]+.
Figure pct00637
화합물 1614 (64%, 2 단계에 걸쳐)를, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 523.15 [M+H]+.
Figure pct00638
화합물 1615 (56%, 2 단계에 걸쳐)를, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (3-시아노-4-플루오로페닐)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 480.18 [M+H]+.
Figure pct00639
화합물 1616 (52%, 2 단계에 걸쳐)을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (3,4-디클로로페닐)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 505.05 [M+H]+.
Figure pct00640
화합물 1617 (15%, 2 단계에 걸쳐)을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 트리메틸({2-[4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]에티닐})실란 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 461.19 [M+H]+.
Figure pct00641
화합물 1618 (61%, 2 단계에 걸쳐)을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (3,4-디플루오로페닐)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 473.19 [M+H]+.
Figure pct00642
화합물 1619 (55%, 2 단계에 걸쳐)를, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (3,4-디플루오로페닐)보론산 (피리딘-4-일)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 438.25 [M+H]+.
Figure pct00643
화합물 1620 (27%, 2 단계에 걸쳐)을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-벤조티오펜-5-카보니트릴 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 518.15 [M+H]+.
Figure pct00644
화합물 1621 (37%, 2 단계에 걸쳐)을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티에노[3,2-c]피리딘 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 494.19 [M+H]+.
Figure pct00645
화합물 1622 (18%, 2 단계에 걸쳐)를, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 (3-브로모-4-플루오로페닐)보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 533.16 [M+H]+.
Figure pct00646
화합물 1623 (78%, 2 단계에 걸쳐)을, 실시예 16-1에서 보여진 공정에 따라 16-6을 [4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 그런 다음 PMB-그룹과 반응시켜 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 539.18 [M+H]+.
실시예 17-1
화합물 1700의 제조
Figure pct00647
THF (1.22 mL, 2.45 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 THF (9 mL) 중 7-아이오도퀴놀린 (267 mg, 1.05 mmol) 및 14-2 (200 mg, 0.700 mmol)의 혼합물에 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 물을 첨가하고 유기 용매를 감압 하에서 제거했다. 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 30:70)로 화합물 1700 (44 mg, 18%)을 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 351.13 [M+H]+.
실시예 17-2
화합물 1701의 제조
Figure pct00648
1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.17 g, 7.21 mmol)을 THF (9.6 mL) 중 17-1 (1.00 g, 5.77 mmol)의 용액에 첨가했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. CH3NO2 (1.87 mL, 34.62 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드 (2.58 g, 23.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. EtOAc (50 mL) 및 0.1M 수성 HCl 용액 (40 mL)을 첨가했다. 황색 침전물을 수집하고 건조하여 17-2 (1.13 g, 91%)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 217.05 [M+H]+.
MeOH (9 mL) 중 10% Pd/C (데구사 유형(Degussa type), 60 mg) 및 17-2 (60 mg, 0.270 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 하에서 1.5 시간 동안 교반했다. 촉매를 여과 제거하고 유기 부를 감압 하에서 농축하여 조 17-3 (50 mg)을 얻었고, 이것을 직접적으로 다음 단계에서 사용했다.
CH3CN (4 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (76 mg, 0.420 mmol), 4-메틸모르폴린 (57 μL, 0.52 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (63 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 17-3 (50 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 유기 부를 물로 2회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 70:30 내지 0:100)로 17-4를 회색 고형물 (74 mg, 78%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 353.15 [M+H]+.
DMP (135 mg, 0.320 mmol)를 DCM (4 mL) 중 17-4 (74 mg, 0.21 mmol)의 용액에 첨가했다. 1 시간 후, 반응을 1:1 10% 수성 Na2S2O3 용액, 포화된 수성 NaHCO3으로 ?칭했다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산:EtOAc, 100:0 내지 60:40)로 화합물 1701을 황색을 띤 고형물 (21 mg, 28%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 351.15 [M+H]+.
실시예 17-3
화합물 1702의 제조
Figure pct00649
[2-(클로로메톡시)에틸]트리메틸실란 (3.23 mL, 18.2 mmol)을 아세톤 (30 mL) 중 17-5 (2.13 g, 15.2 mmol) 및 칼륨 카보네이트 (4.20 g, 30.4 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 물 (100 mL) 및 EtOAc/사이클로헥산 (200 mL, 1:1)에 부었다. 상들을 분리하고 수성상을 EtOAc/사이클로헥산 (100 mL, 1:1)로 추출했다. 결합된 유기상들을 염수 (50 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 90:10 내지 40:60)로 SEM-보호된 중간체를 무색 오일 (2.43 g, 59%)로서 수득했다. 이러한 화합물을 1:1 DCM-DMF (20 mL)에서 용해시키고 N-브로모석신이미드 (2.40 g, 13.5 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물 (100 mL) 및 10% 나트륨 티오설페이트 용액 (5 mL)에 붓고, 및 그런 다음 EtOAc/사이클로헥산 (100 mL + 50 mL, 1:1)로 추출했다. 결합된 유기상들을 물/염수 (2 x 100 mL, 1:1) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 95:5 내지 80:20)로 17-6을 백색 고형물 (1.86 g, 60%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 349.07 [M+H]+.
물 (20 mL) 중 1염기성(monobasic) 인산칼륨 (0.69 g, 5.07 mmol) 및 3염기성 인산칼륨 (1.08 g, 5.07 mmol)의 용액을 DME (35 mL) 및 EtOH (10 mL) 중 (3,4-디메톡시페닐)보론산 (1.20 g, 6.59 mmol) 및 17-6 (1.77 g, 5.07 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 탈산소화하고, Pd(dbpf)Cl2 (120 mg, 0.250 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 추가의 Pd(dbpf)Cl2 (240 mg, 0.500 mmol)를 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 부분적으로 증발시켜 대부분의 EtOH 및 DME를 제거했다. 잔류물을 EtOAc (150 mL) 및 하프-포화된(half-saturated) 중탄산나트륨 용액 (100 mL) 사이에서 분할했다. 수성 상을 EtOAc (50 mL)로 추가로 추출하고, 결합된 유기상들을 염수 (50 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 크로마토그래피(NH 샘플을 이용한 SNAP 100, 사이클로헥산-EtOAc, 80:20 내지 50:50)로 커플링된 중간체를 담황색 검 (1.61 g, 78%)으로서 수득했다. 이것을 1,4-디옥산 (30 mL)에서 용해시키고 물 (10 mL) 중 리튬 하이드록사이드 일수화물 (0.18 g, 4.36 mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 50 ℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 17-7을 백색 고형물 (1.60 g, ~95 wt%)로서 수득했다.
TBTU (1.65 g, 5.14 mmol)를 1:1 DCM-DMF 혼합물(50 mL) 중 17-7 (1.60 g), 메톡시(메틸)아민 하이드로클로라이드 (0.460 g, 4.74 mmol) 및 DIPEA (1.38 mL, 7.90 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가했다. 30 분 후, 추가의 TBTU (2 x 200 mg)를 20 분 간격으로 첨가하고 그 후 혼합물은 균질 용액이 되었다. 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 희석하고, 하프-포화된 중탄산나트륨 용액 (2 x 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세정했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 90:10 내지 50:50)로 17-8을 담황색 검 (1.57 g, 94%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 422.20 [M+H]+.
THF (0.46 mL, 0.920 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 THF (3 mL) 중 15-1 (268 mg, 0.850 mmol)의 교반된 용액에 -5 ℃에서 적가했다. 용액을 -5 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 THF (3 mL) 중 17-8 (300 mg, 0.710 mmol)을 첨가했다. 교반을, 온도가 0 ℃에 도달하도록 90 분 동안 계속했다. 반응을 물 (5 mL)로 ?칭하고, EtOAc (50 mL) 및 하프-포화된 염수 (50 mL) 사이에서 분할했다. 수성 상을 EtOAc (25 mL)로 추가로 추출했다. 결합된 유기상들을 염수 (25 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을, 사이클로헥산 중 10-50% EtOAc의 구배로 용출하는 NH-변형된 실리카겔상 크로마토그래프를 수행하여 17-9를 강렬한 황색 검/폼(foam) (305 mg, 78%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 548.13 [M+H]+.
물 (4 mL) 중 1염기성 인산칼륨 (75 mg, 0.550 mmol) 및 3염기성 인산칼륨 (117 mg, 0.550 mmol)의 용액을 DME (6 mL) 및 EtOH (2 mL) 중 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-4-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (261 mg, 0.990 mmol) 및 17-9 (302 mg, 0.550 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 N2로 탈산소화한 후 Pd(dbpf)Cl2 (13 mg, 0.027 mmol)를 첨가했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 부분적으로 증발시켜 대부분의 DME 및 EtOH를 제거했다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 및 하프-포화된 중탄산나트륨 용액 (30 mL) 사이에서 분할했다. 수성 상을 EtOAc (25 mL)로 추가로 추출하고, 결합된 유기상들을 염수 (30 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 중 10-60% EtOAc의 구배로 용출하는 NH-변형된 실리카겔상 크로마토그래프를 수행하여 17-10을 강렬한 황색 검/폼 (301 mg, 88%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 620.20 [M+H]+.
1M 수성 HCl 용액 (15 mL)을 EtOH (15 mL) 중 17-10 (298 mg, 0.480 mmol)의 교반된 용액에 첨가했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 8 시간 동안 50 ℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 부분적으로 증발시켜 대부분의 EtOH를 제거했다. 잔류물을 1M 수성 NaOH 용액으로 염기화하고 디클로로메탄 (50 + 25 mL)로 추출했다. 결합된 유기상들을 염수 (25 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을, 사이클로헥산 중 50-100% EtOAc의 구배로 용출하는 NH-변형된 실리카겔상 크로마토그래프를 수행하여 화합물 1702를 강렬한 황색 검/폼 (219 mg, 93%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 490.20 [M+H]+.
실시예 17-4
화합물 1703의 제조
Figure pct00650
화합물 1703을, 화합물 1702의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 에틸 1H-이미다졸-5-카복실레이트로부터 개시하여 제조했다. 화합물 1703을 담황색 고형물로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 490.20 [M+H]+.
실시예 18-1
화합물 1800의 제조
Figure pct00651
CH3CN (20 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (550 mg, 3.02 mmol), NMM (530 uL, 4.83 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 (740 mg, 4.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 메틸 피페리딘-2-카복실레이트 (605 mg, 4.23 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 했다. DCM을 첨가하고 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 50:50 내지 0:100)로 18-1을 무색 왁스 (529 mg, 57%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 308.15 [M+H]+.
화합물 18-1 (529 mg, 1.72 mmol)을 2:1:1 THF-MeOH-H2O 혼합물 (6 mL)에서 현탁시키고 LiOH-H2O (217 mg, 5.18 mmol)로 처리했다. 실온에서 교반 1 시간 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc 및 물로 취하였다. 층들을 분리하고 수성 부를 1M 수성 HCl 용액으로 산성화하고 EtOAc로 2회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 산(crude acid)을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
조 산을 CH3CN (15 mL)에서 용해시켰다. 용액에, NMM (251 uL, 2.28 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (350 mg, 2.00 mmol)을 첨가했다. 30 분 후, CH3CN (2 mL) 중 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (217 mg, 2.24 mmol) 및 NMM (204 uL, 1.86 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고 유기 부를 1M 수성 HCl 용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-2를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 -1.94 (m, 5 H), 2.09 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.24 (br. s., 3 H), 3.69 -4.01 (m, 11 H), 5.56 (br. s., 1 H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.96 -7.12 (m, 2 H).
THF (173 uL, 3.57 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (7 mL) 중 18-2 및 15-1 (670 mg, 2.14 mmol)의 혼합물에 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 1M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. EtOAc를 첨가하고 유기 부를 1M 수성 HCl 용액 및 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 18-3을 백색 폼 (377 mg, 47%, 3 단계에 걸쳐)로서 수득했다.
DCE (7 mL) 중 18-3 (220 mg, 0.476 mmol), 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (251 mg, 0.952 mmol), Pd(dppf)Cl2 (29 mg, 0.024 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 (714 uL, 1.43 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 2 시간 동안 85 ℃에서 가열했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 80:20 내지 30:70)로 화합물 1800을 백색 고형물 (70.0 mg, 28%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 535.15 [M+H]+.
실시예 18-2
화합물 1801의 제조
Figure pct00652
CH3CN (8 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (359 mg, 1.97 mmol), 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 (483 mg, 2.76 mmol) 및 NMM (346 uL, 3.15 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 메틸 3-아미노부타노에이트 (300 mg, 2.56 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100) 18-4를 백색 고형물 (300 mg, 54%)로서 수득했다.
화합물 18-4 (300 mg, 1.06 mmol)를 2:1:1 THF-MeOH-H2O 혼합물 (10 mL)에서 용해시키고 LiOH-H2O (141 mg, 3.37 mmol)로 처리했다. 30 분 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM 및 1M 수성 HCl 용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 산을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다.
산을 CH3CN (10 mL)에서 용해시키고 2-클로로, 4,6-디메톡시트리아진 (203 mg, 1.16 mmol) 및 NMM (237 uL, 2.16 mmol)을 순차적으로 상기 용액에 첨가했다. 30 분 후, N,O-디메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (105 mg, 1.08 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 80:20)로 18-5를 무색 왁스 (223 mg, 68%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 -1.20 (m, 3 H), 2.54-2.65 (m, 1 H), 2.66 -2.77 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.80 (s, 3H), 4.31 -4.45 (m, 1 H), 7.00 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
THF (900 uL, 1.80 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 THF (6 mL) 중 18-5 (223 mg, 0.719 mmol) 및 15-1 (313 mg, 1.08 mmol)의 용액에 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 1M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. 수성 부를 EtOAc로 2회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 95:5)로 18-6을 백색 고형물 (170 mg, 54%)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.28 (dd, J=16.3, 5.3 Hz, 1 H), 3.65 (dd, J=16.3, 6.1 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.70 (br. s., 1 H), 6.84 -6.93 (m, 2 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.27-7.31 (m, 1 H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
DCE (7 mL) 중 18-6 (170 mg, 0.390 mmol), 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (257 mg, 0.975 mmol), Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0.019 mmol) 및 2M 수성 Na2CO3 (585 uL, 1.17 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 2 시간 동안 85 ℃에서 가열했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 50:50 내지 0:100)로 화합물 1801을 황백색 고형물 (137 mg, 69%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 509.15 [M+H]+.
실시예 18-3
화합물 1802의 제조
Figure pct00653
CH3CN (10 mL) 중 3-메톡시-4-{2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에톡시}벤조산 (500 mg, 1.50 mmol), 2-클로로-4,6-디메톡시트리아진 (368 mg, 2.10 mmol) 및 NMM (334 uL, 2.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 2-아미노-4-하이드록시부탄산 (232 mg, 1.95 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 2회 세정했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 18-7을 얻었고, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 진행했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 416.20 [M+H]+.
피리딘 (137 uL, 1.70 mmol) 및 AlMe3 (헵탄 중 2M 용액, 1.15 mL, 2.31 mmol)을 DCM (5 mL) 중 MeONHMe-HCl (224 mg, 2.31 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 상기 혼합물을 N2 분위기 하에서 15 분 동안 교반했다. DCM (2 mL) 중 18-7의 용액을 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각하고 1M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. 유기 부를 DCM으로 희석하고 1M 수성 HCl 졸 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-8을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
트리에틸아민 (214 uL, 1.54 mmol) 및 TBSCl (151 mg, 1.0 mmol)를 순차적으로 DCM (6 mL) 중 18-8의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고 물로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 18-9 (263 mg)를 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.07, 0.08 (2 x s, 6 H), 0.91 (s, 9 H), 1.91 -2.01 (m, 1 H), 2.08 -2.20 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.76 -3.97 (m, 13 H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 5.15 -5.30 (m, 1 H), 6.84 -6.95 (m, 3 H), 7.11 -7.22 (m, 1 H), 7.30 -7.35 (m, 3 H), 7.45 (d, J=1.8 Hz, 1 H).
THF (710 uL, 1.42 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (4mL) 중 15-1 (209 mg, 0.670 mmol) 및 18-9 (263 mg)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 메탄올 및 물을 첨가하고, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시켰다. 유기 부를 물로 2회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 70:30 내지 50:50)로 18-10을 황백색 고형물 (206 mg, 19%, 4 단계에 걸쳐)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.01, 0.02 (2 x s, 6 H), 0.84 (s, 9 H), 2.37 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 3.75 -3.84 (m, 5 H), 3.87 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 4.01 (s, 3 H), 4.25 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 5.95 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.84 -6.95 (m, 3 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=6.5 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
DCE (5 mL) 중 18-10 (74.0 mg, 0.104 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (45.0 mg, 0.260 mmol), Pd(dppf)Cl2 (4.0 mg, 0.005 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 75 uL, 0.150 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 1 시간 동안 가열하면서 교반했다. 물 및 DCM을 첨가했다. 층들을 분리하고 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 60:40)로 18-11을 황백색 고형물로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 789.27 [M+H]+.
트리플루오로아세트산 (100 uL)을 DCM (7 mL) 중 18-11의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 DCM으로 희석했다. 유기 부를 1M 수성 NaOH 용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 역컬럼(reverse column) 크로마토그래피 (물-CH3CN, 100:0 내지 35:65)로 정제하여 화합물 1802를 백색 고형물 (7 mg, 12%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 555.20 [M+H]+.
Figure pct00654
L-호모세린 락톤 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 사용하여 수행된 합성으로 화합물 1803을 단일 거울상이성질체로서 수득했다 (S, er > 98:2, tR 22.1 min, [Chiralpak IB 컬럼 (25 x 2.0 cm, 5 uM), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1) 75/25% v/v, 유속: 0.8 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]). 화합물 1803의 UPLC 및 1H NMR 분석은 화합물 1802에 대한 것과 동일했다.
실시예 18-4
화합물 1804, 1805, 1806 및 1807의 제조
Figure pct00655
18-10과 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산과의 스즈키 커플링 그런 다음 모든 보호 그룹 (TFA-DCM)의 제거로 화합물 1804 및 1805의 혼합물 (27%, 2 단계에 걸쳐)을 수득했다. 화합물의 이러한 혼합물(42 mg)을 분취-HPLC 분리 [Chiralpak IB 컬럼 (25 x 2.0 cm, 5 uM), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1) 75/25% v/v, 유속: 14 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 분해하여 용출의 순서를 기준으로 화합물 1804 (15 mg, 거울상이성질체 1 (R), tR 13.3 분) 및 화합물 1805 (12 mg, 거울상이성질체 2 (S), tR 15.3 분)를 수득했다. 2개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 겹쳐 놓을 수 있었다(superimposible). UPLC/MS(ES+), m/z: 533.32 [M+H]+.
18-10과 [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산과의 스즈키 커플링, 그런 다음 모든 보호 그룹 (TFA-DCM)의 제거로 화합물 1806 및 1807의 혼합물 (46%, 2 단계에 걸쳐)을 수득했다. 화합물의 이러한 혼합물 (54 mg)을 분취-HPLC 분리 [Chiralpak IB 컬럼 (25 x 2.0 cm, 5 uM), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1) 72/28% v/v, 유속: 14 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 분해하여 용출의 순서를 기준으로 한 화합물 1806 (23 mg, 거울상이성질체 1 (R), tR 12.2 분) 및 화합물 1807 (27 mg, 거울상이성질체 2 (S), tR 14.7 분)를 수득했다. 2 개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 겹쳐 놓을 수 있었다. UPLC/MS(ES+), m/z: 566.92 [M+H]+.
Figure pct00656
화합물 1837 및 1838은 실시예 18-4에서 상기 기재된 바와 같이 수득되었다.
실시예 18-5
화합물 1808의 제조
Figure pct00657
4-메틸모르폴린 (1.23 mL, 11.2 mmol)을 CH3CN (20mL) 중 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (862 mg, 4.91 mmol) 및 16-3 (1.12 g, 3.51 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. (DL)-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (764 mg, 5.49 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고, 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-12 (1.43 g)를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 418.20 [M+H]+.
아미드 18-12 (1.43 g)를 2:1:1 THF-MeOH-H2O 혼합물 (12 mL)에서 용해시키고 LiOH-H2O (617 mg, 10.3 mmol)로 처리했다. 1 시간 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM 및 1M 수성 HCl 용액 사이에서 분할하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 18-13 (1.10 g)을 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 404.20 [M+H]+.
DCM (22 mL) 중 18-13 (1.10 g, 2.71 mmol), HOBT (660 mg, 4.88mmol), EDC (727 mg, 3.79 mmol), TEA (680 uL, 4.88 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (396 mg, 4.06 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 침전물로부터 여과하고 상들을 분리했다. 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 90:10)로 18-14 (919 mg, 76%)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 447.20 [M+H]+.
THF (840 uL, 1.68 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (6 mL) 중 15-1 (313 mg, 1.00 mmol) 및 18-14 (300 mg, 0.607 mmol)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 메탄올 및 물을 첨가하고, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고 유기 부를 물로 2회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 70:30 내지 0:100)로 18-15를 황색 고형물 (240 mg, 63%)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.62 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.86 -3.91 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 4.03 (s, 3 H), 4.26 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 4.60 (s, 2 H), 5.99 (t, J=7.1 Hz, 1 H), 6.85 -6.97 (m, 3 H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.38 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.45 -7.51 (m, 1 H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
DCE (2 mL) 중 18-15 (240 mg, 0.420 mmol), 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (280 mg, 1.05 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22.0 mg, 0.029 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 360 uL, 1.26 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 1 시간 동안 가열하면서 교반했다. 물 및 DCM을 첨가했다. 상기 혼합물을 고형물로부터 여과하고, 층들을 분리했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-16을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
PMB-에테르 18-16을 1:1 DCM-TFA 용액 (3.4 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 DCM으로 희석하고 포화된 수성 Na2CO3 용액으로 중화했다. 수성 상을 DCM으로 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 85:15) 그런 다음 CH3CN-EtOAc-사이클로헥산 혼합물로 수집된 분획을 분쇄하여 화합물 1808을 백색 고형물 (56.0 mg, 26%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 525.20 [M+H]+.
Figure pct00658
화합물 1809 및 1810을, 화합물 1808의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 거울상이성질체적으로 순수한 (L)-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 개시하여 제조했다. 거울상이성질체의 같지 않은 혼합물을 수득했다. 화합물의 이러한 혼합물 (92 mg)을 분취-HPLC 분리 [Chiralpak IB 컬럼 (25 x 2.0 cm, 5 uM), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1) 75/25% v/v, 유속: 14 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 분해하여 용출의 순서를 기준으로 화합물 1809 (13.2 mg, 거울상이성질체 1 (R), tR 16.8 분) 및 화합물 1810 (38.0 mg, 거울상이성질체 2 (S), tR 18.1 분)를 수득했다. 2 개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 겹쳐 놓을 수 있었고 화합물 1808에 대한 것과 동일했다.
Figure pct00659
18-15 ((L)-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 개시하여 제조됨)과 [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산과의 스즈키 커플링, 그런 다음 PMB-그룹 제거로 화합물 1811 및 1812의 혼합물 (er 6.2:93.8, 22%, 2 단계에 걸쳐)을 수득했다. 화합물의 이러한 혼합물 (52 mg)을 분취-HPLC 분리 [Chiralpak IB 컬럼 (25 x 2.0 cm, 5 uM), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1) 70/30% v/v, 유속: 14 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 분해하여 용출의 순서를 기준으로 화합물 1811 (2.4 mg, 거울상이성질체 1 (R), tR 11.1 분) 및 화합물 1812 (38.0 mg, 거울상이성질체 2 (S), tR 12.7 분)를 수득했다. 2 개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 겹쳐 놓을 수 있었다. UPLC/MS(ES+), m/z: 537.21 [M+H]+.
Figure pct00660
18-15 ((L)-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 개시하여 제조됨)과 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산과의 스즈키 커플링, 그런 다음 PMB-그룹 제거로 화합물 1813 및 1814의 혼합물 (er 26:74, 40%, 2 단계에 걸쳐)을 수득했다. 화합물의 이러한 혼합물(86 mg)을 분취-HPLC 분리 [Chiralpak IB 컬럼 (25 x 2.0 cm, 5 uM), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1) 70/30% v/v, 유속: 14 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 분해하여 용출의 순서를 기준으로 화합물 1813 (15.6 mg, 거울상이성질체 1 (R), tR 11.1 분) 및 화합물 1814 (24.0 mg, 거울상이성질체 2 (S), tR 12.7 분)를 수득했다. 2 개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 겹쳐 놓을 수 있었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.49 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 3.74 (q, J=5.2 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.97 -4.10 (m, 5 H), 4.89 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.89 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.50 -7.56 (m, 1 H), 7.57 -7.62 (m, 1 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.99 -8.09 (m, 2 H), 8.18 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=6.8 Hz, 1 H). UPLC/MS(ES+), m/z: 503.18 [M+H]+.
Figure pct00661
화합물 1839를, 화합물 1813 및 1814의 제조에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같이 수득했다.
실시예 18-6
화합물 1815 및 1816의 제조
Figure pct00662
4-메틸모르폴린 (900 uL, 8.22 mmol)을 CH3CN (30 mL) 중 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (1.34 g, 7.66 mmol) 및 3,4-디메톡시벤조산 (1.00 g, 5.48 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 O-tert -부틸-L-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.50 g, 7.12 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 EtOAc에서 용해시켰다. 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 2 회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-17을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 340.20 [M+H]+.
아미드 18-17을 2:1:1 THF-MeOH-H2O 혼합물 (20mL)에서 용해시키고 LiOH-H2O (690 mg, 16.4 mmol)로 처리했다. 30 분 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM 및 1M 수성 HCl 용액 사이에서 분할하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 18-18을 수득하였다. UPLC/MS(ES+), m/z: 326.10 [M+H]+.
DCM (20 mL) 중 18-18, HOBT (1.33 g, 9.86 mmol), EDC (1.47 g, 7.67 mmol), TEA (1.37 mL, 9.86 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (801 mg, 8.22 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 침전물로부터 여과하고 상들을 분리했다. 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 20:80)로 18-19 (1.70, 84%, 3 단계에 걸쳐)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 369.24 [M+H]+.
THF (2.3 mL, 4.60 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (20 mL) 중 15-1 (1.08 g, 3.45 mmol) 및 18-19 (850 mg, 2.30 mmol)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 교반했다. 30 분 후, 추가의 i-PrMgCl 용액 (1.67 mL, 3.45 mmol)을 첨가하고 교반을 15 분 동안 계속했다. 반응을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 ?칭했다. 수성 부를 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 20:80)로 18-20을 황색 고형물 (525 mg, 46%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 495.15 [M+H]+.
DCE (4 mL) 중 18-20 (200 mg, 0.404 mmol), 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (212 mg, 0.806 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0.020 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 606 uL, 1.21 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 3 시간 동안 가열하면서 교반했다. 물 및 DCM을 첨가하고, 층들을 분리했다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 50:50)로 화합물 1815 (181 mg, 79%)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 567.26 [M+H]+.
화합물 1815 (135 mg, 0.238 mmol)를 10:1 DCM-TFA 용액 (4.4 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 그런 다음 DCM으로 희석하고 2M 수성 NaOH 용액으로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물-CH3CN, 95:5 내지 0:100)로 정제하여 화합물 1816을 백색 고형물 (29 mg, 24%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 511.17 [M+H]+.
Figure pct00663
화합물 1817 및 1818을, 화합물 1815의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 16-3으로부터 개시하여 제조했다. E-21과 [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산과의 커플링, 그런 다음 PMB-그룹 (TFA-DCM)의 제거로 화합물 1817 및 1818의 혼합물을 수득했다. 화합물 (51 mg)의 이러한 혼합물을 분취-HPLC 분리 [Chiralpak IB 컬럼 (25 x 2.0 cm, 5 uM), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1) 70/30% v/v, 유속: 14 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 분해하여 용출의 순서를 기준으로 화합물 1817 (11.8 mg, 거울상이성질체 1 (R), tR 12.9 분) 및 화합물 1818 (10.0 mg, 거울상이성질체 2 (S), tR 14.6 분)를 수득했다. 2 개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 겹쳐 놓을 수 있었다. UPLC/MS(ES+), m/z: 553.20 [M+H]+.
Figure pct00664
18-21과 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난과의 커플링, 그런 다음 TFA에 의한 처리에 의한 PMB-그룹의 제거로 화합물 1819를 백색 고형물로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 597.30 [M+H]+.
실시예 18-7
화합물 1820 및 1821의 제조
Figure pct00665
티오닐 클로라이드 (2.0 mL, 27.5 mmol)를 톨루엔 (8 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (1.00 g, 5.49 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을, 120 ℃로 18 시간 동안 가열하면서 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM (2 mL)에서 용해시키고, 용액을 DCM (6 mL) 중 (2S)-2-아미노-5-(벤질옥시)-5-옥소펜탄산 (780 mg, 3.29 mmol) 및 TEA (2.29 mL, 16.5 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 1 시간 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 18-22 (887 mg, 67%)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 402.20 [M+H]+.
4-메틸모르폴린 (631 uL, 5.74 mmol)을 CH3CN (6 mL) 중 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (542 mg, 3.09 mmol) 및 18-22 (887 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (278 mg, 2.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 18-23을 담황색 왁스 (308 mg, 62%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 445.20 [M+H]+.
THF (862 uL, 1.72 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (6 mL) 중 15-1 (323 mg, 1.03 mmol) 및 18-23 (308 mg, 0.69 mmol)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 그런 다음 2M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. 수성 부를 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 20:80)로 18-24를 담황색 고형물 (100 mg, 25%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 571.12 [M+H]+.
DCE (3 mL) 중 18-24 (100 mg, 0.175 mmol), 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (115 mg, 0.437 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0.012 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 262 uL, 0.525 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 3 시간 동안 가열하면서 교반했다. 혼합물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 90:10 내지 0:100)로 화합물 1820 (109 mg)을 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 643.20 [M+H]+.
DCM (2 mL) 중 화합물 1820 (57.0 mg, 0.089 mmol)의 용액을 아세트산 (700 uL) 중 33% HBr 용액으로 처리했다. 실온에서 2 시간 교반 후, 포화된 수성 NaHCO3 용액을 첨가했다. 층들을 분리하고 수성 부를 DCM으로 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 70:30)로 화합물 1821을 백색 고형물 (21 mg, 43%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 553.10 [M+H]+.
실시예 18-8
화합물 1822의 제조
Figure pct00666
4-메틸모르폴린 (610 uL, 4.38 mmol)을 CH3CN (14mL) 중 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (672 mg, 3.83 mmol) 및 3,4-디메톡시벤조산 (500 mg, 2.74 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 D-프롤린 (706 mg, 4.38 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고 1M 수성 HCl 용액으로 세정했다. 유기 부를 건조하고(Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 18-25를 백색 고형물 (1.01 g)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 280.09 [M+H]+.
DCM (30 mL) 중 18-25 (1.01 g), HOBT (875 mg, 6.48 mmol), EDC (966 mg, 5.04 mmol), TEA (903 uL, 46.5 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (526 mg, 5.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 고형물로부터 여과하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-26 (1.07 g)를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 323.14 [M+H]+.
THF (3.80 mL, 7.75 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (10 mL) 중 15-1 (1.40 g, 4.65 mmol) 및 18-26 (1.0 g, 3.10 mmol)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 1M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc)로 18-27을 황백색 고형물 (214 mg, 17%, 3 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 449.07 [M+H]+.
DCE (2 mL) 중 18-27 (100 mg, 0.220 mmol), 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (145 mg, 0.550 mmol), Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.011 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 165 uL, 0.330 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 3 시간 동안 가열하면서 교반했다. 물 및 DCM을 첨가하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 혼합물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 20:80 내지 0:100)로 화합물 1822 (20 mg, 17%)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 521.15 [M+H]+.
Figure pct00667
화합물 1823을, 화합물 1822의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 L-프롤린으로부터 개시하여 제조했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 521.15 [M+H]+.
실시예 18-9
화합물 1824의 제조
Figure pct00668
DCM (17 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (700 mg, 3.84 mmol), HOBT (934 mg, 6.91 mmol), EDC (1.03 g, 5.38 mmol), 메틸 (2S)-2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드 (804 mg, 5.76 mmol) 및 TEA (1.50 mL, 10.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 백색 고형물이 침전될 때까지 교반했다. 상기 혼합물을 고형물로부터 여과하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-28 (1.03 g)을 다음 단계에서 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 268.11 [M+H]+.
아미드 18-28 (1.03 g)을 4:2:1 THF-MeOH-H2O 혼합물 (17.5 mL)에서 용해시키고 LiOH-H2O (461 mg, 9.60 mmol)로 처리했다. 30 분 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc 및 1M 수성 HCl 용액 사이에서 분할하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 18-29 (909 mg)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 254.09 [M+H]+.
DCM (20 mL) 중 18-29 (900 mg), HOBT (865 mg, 6.40 mmol), EDC (744 mg, 7.63 mmol), TEA (1.39 mL, 9.96 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (744 mg, 7.63 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 침전물로부터 여과하고 상들을 분리했다. 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-30 (914 mg)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 297.10 [M+H]+.
THF (6.35 mL, 12.7 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (10 mL) 중 15-1 (2.0 g, 6.37 mmol)의 용액에 적가했다. 40 분 후, 그리냐드 시약을 THF (10 mL) 중 18-30 (1.20 g, 4.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 이것을 40 ℃로 전-가열했다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NH4Cl 용액 및 EtOAc 사이에서 분할하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 18-31을 수득했다.
DMF (4mL) 중 18-31, 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (86 mg, 0.325 mmol), Pd(dppf)Cl2 (21.6 mg, 0.030 mmol) 및 KF (69.0 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 4 시간 동안 가열하면서 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3 회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100) 그런 다음 MeOH에 의한 수집된 분획의 분쇄로 화합물 1824를 백색 고형물 (35 mg)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 495.14 [M+H]+.
실시예 18-10
화합물 1825의 제조
Figure pct00669
CH3CN (10 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (500 mg, 2.74 mmol), NMM (452 uL, 4.12 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (671 mg, 3.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. CH3CN-DMF (2:1, 3 mL) 중 (3S)-3-아미노옥솔란-2-온 하이드로클로라이드 (484 mg, 3.56 mmol) 및 NMM (391 uL, 3.56mmol)의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하였고, 잔류물을 EtOAc에서 용해시켰다. 유기 부를 1M 수성 HCl 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-32 (1.0 g)를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 266.10 [M+H]+.
피리딘 (301 uL, 3.73 mmol) 및 AlMe3 (헵탄 중 2M 용액, 2.52 mL, 5.07 mmol)을 DCM (6 mL) 중 MeONHMe-HCl (492 mg, 5.07 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 15 분 후, DCM (2 mL) 중 18-32 (450 mg)의 용액을 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 그런 다음 0 ℃로 냉각하고 1M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. 유기 부를 DCM으로 희석하고 1M 수성 HCl 용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-33 (310 mg)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
DIPEA (331 uL, 1.90 mmol) 및 TBSCl (214 mg, 1.42 mmol)를 DCM 중 18-33 (310 mg)의 용액에 첨가했다. 실온에서 교반 16 시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 18-34 (220 mg)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 441.30 [M+H]+.
THF (852 uL, 1.70 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (12 mL) 중 18-34 (300 mg, 0.682 mmol) 및 15-1 (319 mg, 1.02 mmol)의 용액에 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 1M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-35를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
THF (1.5 mL) 중 1M TBAF 용액을 THF (1.5 mL) 중 18-35의 교반된 용액에 첨가했다. 2 시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-36 (구조 도시되지 않음)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
DCE (2 mL) 중 18-36, 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (100 mg, 0.378 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 150 uL, 300 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 2 시간 동안 가열하면서 교반했다. 물 및 DCM을 첨가하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 혼합물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 95:5)로 화합물 1825 (25 mg, 7%, 3 단계에 걸쳐)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 525.15 [M+H]+.
실시예 18-11
화합물 1826의 제조
Figure pct00670
4-메틸모르폴린 (1.80 mL, 16.9 mmol)을 CH3CN (35 mL) 중 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (1.60 g, 9.10 mmol) 및 3,4-디메톡시벤조산 (1.20 g, 6.50 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 (DL)-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (1.60 g, 10.4 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EtOAc에서 용해시키고 1M 수성 HCl 용액으로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 18-37 (2.0 g)을 수득했다.
DCM (7 mL) 중 18-37 (350 mg, 1.24 mmol), TBSCl (224 mg, 1.49 mmol) 및 TEA (258 uL, 1.85 mmol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 TBS-보호된 알코올을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다. 조 TBS-보호된 알코올을 2:1 THF-MeOH 혼합물 (3 mL)에서 용해시켰다. 물 (1 mL) 중 LiOH-H2O (156 mg, 3.72 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 유기 용매를 감압 하에서 제거했다. 수성 부를 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 산성화하고 DCM으로 3 회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 18-38을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 387.20 [M+H]+.
DCM (4 mL) 중 18-38, EDC (357 mg, 1.86 mmol), HOBT (251 mg, 1.86 mmol), MeNHOMe*HCl (144 mg, 1.50 mmol) 및 TEA (345 uL, 2.48 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석했다. 유기 부를 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 2 회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 18-39 (471 mg)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
THF (1.55 mL, 3.10 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (5 mL) 중 18-39 (471 mg) 및 15-1 (580 mg, 1.86 mmol)의 용액에 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 그런 다음 i-PrMgCl (500 uL)를 추가로 첨가했다. 10 분 후, 반응을 포화된 수성 NH4Cl 용액으로 ?칭하고 수성 부를 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 70:30 내지 0:100)로 원하는 TBS-보호된 알코올을 담황색 왁스 (305 mg, 57%, 4 단계에 걸쳐)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.05, -0.12 (2 x s, 6 H), 0.81 (s, 9 H), 3.95 -4.01 (m, 7 H), 4.05 (s, 3 H), 4.21 (dd, J=10.5, 3.3 Hz, 1 H), 4.42 (dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1 H), 6.00 -6.08 (m, 1 H), 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.24 -7.29 (m, 1 H), 7.37 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.44 -7.53 (m, 2 H), 8.10 (d, J=8.5 Hz, 1 H).
TBS-보호된 알코올을 THF (5 mL)내에 용해시키고, TBAF (THF 중 1M 용액, 1.07 mL, 1.07 mmol)를 상기 용액에 첨가했다. 45 분 후, EtOAc를 첨가했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-40을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 439.04 [M+H]+.
DCM (3 mL) 중 18-40, MsCl (65 uL, 0.828 mmol) 및 TEA (115 uL, 0.828 mmol)의 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 TEA (1 mL)에서 용해시키고 1-Boc 피페라진 (720 mg, 3.86 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 가열하고 18 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 조 18-41을 다음 단계에 직접적으로 진행했다.
DCE (2 mL) 중 18-41, 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (100 mg, 0.378 mmol), Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 150 uL, 300 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 2 시간 동안 가열하면서 교반했다. 물 및 DCM을 첨가하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 혼합물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 95:5)로 Boc-보호된 피페라진 (55 mg, 15% 전체 수율)을 수득했다. Boc-보호된 피페라진 (20 mg, 0.029 mmol)을 MeOH (2 mL)에서 용해시키고 Et2O (1 mL) 중 1M HCl 용액으로 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물-CH3CN, 100:0 내지 0:100)로 정제하여 화합물 1826을 황백색 고형물 (4 mg, 24%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 579.20 [M+H]+.
실시예 18-12
화합물 1829 및 1830의 제조
Figure pct00671
DCM (18 mL) 중 산 16-3 (1.00 g, 3.01 mmol), HOBT (732 mg, 5.42 mmol), EDC (807 mg, 4.21 mmol), TEA, 750 uL, 5.42 mmol) 및 D-세린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 (700 mg, 4.51 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 1M HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 고형물로부터 여과하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-45를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 434.25 [M+H]+.
아미드 18-45를 2:1:1 THF-MeOH-H2O 혼합물 (20 mL)에서 용해시키고 LiOH-H2O (379 mg, 9.03 mmol)로 처리했다. 30 분 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM 및 1M 수성 HCl 용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 18-46 (1.13 g)을 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 420.24 [M+H]+.
DCM (16 mL) 중 18-46 (1.13 g), HOBT (654 mg, 4.84 mmol), EDC (722 mg, 3.77 mmol), TEA (670 mL, 4.84 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (394 mg, 4.03 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 침전물로부터 여과하고 상들을 분리했다. 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 18-47 (1.15 g)을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. UPLC/MS(ES+), m/z: 463.20 [M+H]+.
DCM (10 mL) 중 18-47 (1.15 g), TEA (1.03 mL, 7.44 mmol) 및 TBSCl (744 mg, 4.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 80:20 내지 40:60)로 18-48을 무색 오일 (742 mg, 43%, 4 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 577.43 [M+H]+.
THF (1.58 mL, 3.17 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (15 mL) 중 15-1 (599 mg, 1.91 mmol) 및 18-48 (735 mg, 1.27 mmol)의 용액에 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 MeOH 및 물로 ?칭했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 수성 부를 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 80:20 내지 50:50)로 18-49를 담황색 고형물 (437 mg, 49%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 703.21 [M+H]+.
DME (5 mL) 중 18-49 (0.600 mmol), -(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (1.51 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.042 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 1.50 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 가열했다. 반응을 TLC 및 UPLC로 모니터링했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3 회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하고, 크로마토그래프를 수행했다. 화합물을 10:1 DCM-TFA 용액에서 용해시켰다. 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 유기 부를 1M 수성 NaOH 용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 화합물 (29 mg)의 혼합물을 분취-HPLC 분리 [Chiralpak IB 컬럼 (25 x 2.0 cm, 5 uM), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1) 75/25% v/v, 유속: 14 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 분해하여 용출의 순서를 기준으로 화합물 1829 (8.0 mg, 거울상이성질체 1 (R), tR 14.5 분) 및 화합물 1830 (11.9 mg, 거울상이성질체 2 (S), tR 16.4 분)를 수득했다. 2 개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 겹쳐 놓을 수 있었다. UPLC/MS(ES+), m/z: 541.19 [M+H]+.
Figure pct00672
화합물 1831 및 1832 (40 mg, 14%, 2 단계에 걸쳐)를, 화합물 1829 및 1830의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 18-49 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 1831 (22.2 mg, 거울상이성질체 1 (R), tR 14.4 분) 및 화합물 1832 (14.9 mg, 거울상이성질체 2 (S), tR 16.7 분)는 용출의 순서를 기준으로 했다. 2 개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 겹쳐 놓을 수 있었다. UPLC/MS(ES+), m/z: 실측치 519.25 [M+H]+.
실시예 18-13
화합물 1833 및 1834의 제조
Figure pct00673
DCM (18 mL) 중 산 16-3 (750 mg, 2.25 mmol), HOBT (548 mg, 4.06 mmol), EDC (603 mg, 3.15 mmol), TEA (565 uL, 4.06 mmol) 및 메틸 2-아미노-6-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}헥사노에이트 (990 mg, 3.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 1M HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 고형물로부터 여과하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 60:40 내지 30:70)로 18-50 (2.10 g)을 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 609.40 [M+H]+.
아미드 18-50 (2.10 g)을 2:1:1 THF-MeOH-H2O 혼합물 (24 mL)에서 용해시키고 LiOH-H2O (435 mg, 10.3 mmol)로 처리했다. 30 분 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM 및 1M 수성 HCl 용액 사이에서 분할했다. 층들을 분리하고 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 산 (1.60 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다. 산을 DCM (20 mL)에서 용해시키고, HOBT (656 mg, 4.80 mmol), EDC (722 mg, 3.77 mmol), TEA (670 mL, 4.84 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (394 mg, 4.05 mmol)를 상기 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 침전물로부터 여과하고 상들을 분리했다. 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 60:40 내지 0:100)로 18-51 (820 mg, 57%, 3 단계에 걸쳐)을 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 638.45 [M+H]+.
THF (1.60 mL, 3.20 mmol) 중 2M i-PrMgCl 용액을 건조 THF (16 mL) 중 15-1 (600 mg, 1.92 mmol) 및 18-51 (820 mg, 1.28 mmol)의 용액에 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 1M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. 수성 부를 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 60:40 내지 20:80)로 18-52를 황백색 고형물 (420 mg, 43%)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 실측치 764.57 [M+H]+.
스즈키 커플링. DCE (2.5 mL) 중 18-52 (0.410 mmol), [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 (1.04 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.020 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 1.04)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 가열했다. 반응을 TLC 및 UPLC로 모니터링했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3 회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하고 크로마토그래프를 수행했다.
PMB-그룹 제거. 10:1 DCM-TFA 혼합물 (1.1 mL) 중 PMB-에테르 (0.10 mmol)의 용액을 출발 물질이 사라질 때까지 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석했다. 유기 부를 1M 수성 NaOH 용액 및 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하고 크로마토그래프를 수행했다.
Cbz-제거를 위한 수소화. EtOH (2 mL) 중 Pd/C (10% wet, 데구사 유형, 촉매적) 및 Cbz-보호된 아민 (0.110 mmol)의 혼합물을 H2 분위기 (1 기압) 하에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 아민, 화합물 1833 및 1834의 혼합물을 수득했다. 화합물의 이러한 혼합물(20 mg)을 분취-HPLC 분리 [Chiralpak IB 컬럼 (25 x 2.0 cm, 5 uM), 이동상: n-헥산/(에탄올/메탄올 1/1) 75/25% v/v, 유속: 15 mL/분, UV 검출 DAD 220 nm]를 사용하여 분해하여 용출의 순서를 기준으로 화합물 1833 (1.5 mg, 거울상이성질체 1, tR 12.2 분) 및 화합물 1834 (1.0 mg, 거울상이성질체 2, tR 14.3 분)를 수득했다. 2 개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 겹쳐 놓을 수 있었다. UPLC/MS(ES+), m/z: 실측치 594.27 [M+H]+.
Figure pct00674
화합물 1835 및 1836 (200 mg)을, 화합물 1833 및 1834의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 18-52 및 2-(7-플루오로-1-벤조티오펜-3-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난으로부터 개시하여 제조했다.
화합물 1835 (22 mg, 거울상이성질체 1, tR 21.0 분) 및 화합물 1836 (17 mg, 거울상이성질체 2, tR 27.6 분) [ChiralpakIC (25 x 0.46 cm), 5 um), 이동상: n-헥산 / (에탄올+0.1% 이소프로필아민) 80/20 % v/v]은 용출 분리의 순서를 기준으로 하였다. 2 개의 거울상이성질체에 대한 UPLC 및 1H NMR 분석은 겹쳐 놓을 수 있었다. UPLC/MS(ES+), m/z: 실측치 582.27 [M+H]+.
실시예 19-1
화합물 1900, 1901 및 1902의 제조
Figure pct00675
NaBH4 (476 mg, 12.5 mmol)를 MeOH (25 mL) 중 19-1 (2.00 g, 11.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 0 ℃로 전-냉각시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 30 분 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 유기 용매를 감압 하에서 제거했다. 수성 상을 DCM으로 3 회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 19-2 (2.05 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 178.00 [M+H]+.
NaH (547 mg, 13.7 mmol)를 건조 THF (20 mL) 중 19-2 (2.05 g)의 용액에 첨가하고, 0 ℃로 전-냉각시켰다. 20 분 후, MeI (1.78 g, 12.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 따뜻해 지도록 했다. 1 시간 후, 반응을 1M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. 층들을 분리하고 유기 부를 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 19-3 (2.50 g)을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
1,4-디옥산 (9 mL) 중 19-3 (2.50 g), Pd(PPh3)2Cl2 (365 mg, 0.52 mmol) 및 19-4 (1.77 mL, 5.23 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 90 ℃에서 가열했다. 1.5 시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 염수로 2회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 19-5를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
NBS (1.40 g, 7.84 mmol)를 THF (16 mL) 중 19-5의 용액에 첨가하고, 0 ℃로 전-냉각시켰다.. 상기 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반하고, 그런 다음 실온으로 따뜻하게 했다. 반응을 물으로 ?칭하고, 층들을 분리했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 50:50)로 19-6을 백색 고형물 (410 mg, 28%, 3 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 277.99 [M+H]+
NaBH4 (56.0 mg, 1.48 mmol)를 MeOH (15 mL) 중 19-6 (410 mg, 1.48 mmol)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 유기 용매를 감압 하에서 제거했다. 수성 상을 DCM으로 3 회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 알코올 (396 mg)을 수득하였고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용했다. 조 알코올을 7M NH3-MeOH 용액 (10 mL)에서 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 28 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 19-7을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 217.10 [M+H]+.
DCM (7 mL) 중 19-7, 산 16-3 (637 mg, 1.92 mmol), EDC (426 mg, 2.22 mmol), HOBT (300 mg, 2.22 mmol) 및 TEA (411 uL, 2.96 mmol)의 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 1M 수성 HCl 용액으로 2회 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 19-8을 백색 폼 (400 mg, 51%, 3 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 531.20 [M+H]+.
DME (2 mL) 중 19-8 (100 mg, 0.188 mmol), 디옥사보리난 (124 mg, 0.470 mmol), Pd(dppf)Cl2 (9.6 mg, 0.013 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 282 uL, 0.564 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 가열했다. 2 시간 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 80:20 내지 0:100)로 보호된 중간체 (120 mg)를 수득했다.
데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (133 mg, 0.315 mmol)을 건조 DCM (4 mL) 중 보호된 중간체 (120 mg)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 1:1 포화된 수성 NaHCO3 용액-포화된 수성 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 유기 부를 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 케톤을 DCM (3 mL)에서 용해시키고 TFA (200 uL)로 처리했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 2M 수성 NaOH 용액 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 층들을 분리하고 수성 부를 DCM으로 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 80:20)로 화합물 1900을 백색 고형물 (6 mg, 6%, 3 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 525.16 [M+H]+.
Figure pct00676
화합물 1901을, 화합물 1900의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 19-8 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 1901을 황백색 고형물 (5%, 3 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 503.13 [M+H]+.
Figure pct00677
화합물 1902를, 화합물 1900의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 19-8 및 [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]보론산으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 1902를 황백색 고형물 (7%, 3 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 537.20 [M+H]+.
실시예 19-2
화합물 1903의 제조
Figure pct00678
1,4-디옥산 (9 mL) 중 2,6-디브로모-3-플루오로피리딘 (940 mg, 3.68 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (258 mg, 0.368 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (19-4, 1.24 mL, 3.68 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 90 ℃에서 가열했다. 1.5 시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 염수로 2회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 19-11을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
NBS (984 mg, 5.53 mmol)를 THF (10 mL) 중 용액 19-11의 용액에 첨가하고, 0 ℃로 전-냉각시켰다. 상기 혼합물을 45 분 동안 0 ℃에서 교반하고, 그런 다음 따뜻하게 하여 실온에 도달하도록 했다. 반응을 물로 ?칭하고 층들을 분리했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 70:30)로 19-12 (420 mg, 38%, 2 단계에 걸쳐)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 4.97 (s, 2 H), 8.04 -8.23 (m, 2 H).
NaBH4 (59 mg, 1.56 mmol)를 MeOH (5 mL) 중 19-12 (420 mg, 1.40 mmol)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 1M 수성 HCl 용액으로 ?칭했다. 메탄올부(methanol portion)를 감압 하에서 제거하고, 수성 상을 DCM으로 3 회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 19-13 (380 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.66 -3.74 (m, 1 H), 3.76 -3.86 (m, 1 H), 4.88 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 6.20 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.4, 3.6 Hz, 1 H), 7.90 (t, J=8.3 Hz, 1 H).
브로마이드 19-13 (380 mg)를 7M NH3-MeOH 용액 (5 mL)에서 용해시키고 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 19-14를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다.
DCM (10 mL) 중 19-14, 3-메톡시-4-{2-[(4-메톡시페닐)메톡시]에톡시}벤조산 (16-3, 548 mg, 1.65 mmol), EDC (364 mg, 1.90 mmol), HOBT (257 mg, 1.90 mmol) 및 TEA (353 uL, 2.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 1M 수성 HCl 용액으로 세정했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (DCM-MeOH, 100:0 내지 95:5)로 19-15 (55.0 mg, 8%, 3 단계에 걸쳐)를 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 549.22 [M+H]+.
데스-마틴 페리오디난 (72 mg, 0.170 mmol)을 DCM (4 mL) 중 19-15 (55 mg, 0.100 mmol)의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 추가의 DMP (13.0 mg, 0.030 mmol)를 첨가했다. 30 분 후, 1:1 포화된 수성 NaHCO3 용액-포화된 수성 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 유기 부를 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 19-16을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 547.23 [M+H]+.
DCE (1.5 mL) 중 19-16, (3,4-디클로로페닐)보론산 (38.0 mg, 0.200 mmol), Pd(dppf)Cl2 (3.6 mg, 0.050 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 150 uL, 0.300 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 가열했다. 2 시간 후, 물을 혼합물에 첨가하고 층들을 분리했다. 유기 부를 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 10:1 DCM-TFA 용액 (4 mL)에서 용해시키고 용액을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 2M 수성 NaOH 용액을 첨가하고 층들을 분리했다. 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (EtOAc-MeOH, 100:0 내지 90:10)로 화합물 1903을 밝은 황색 고형물 (5.0 mg, 10%, 3 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 493.18 [M+H]+.
실시예 20-1
화합물 2000의 제조
Figure pct00679
1,4-디옥산 (10 mL) 중 15-1 (1.00 g, 3.19 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (224 mg, 0.319 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (0.97 mL, 2.87 mmol)의 혼합물을 탈가스하고, 90 ℃에서 가열하고 그 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 수성 KF 용액으로 ?칭하고 10 분 동안 교반했다. 유기 부를 EtOAc로 희석하고 염수로 2회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 조 20-5를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다.
NBS (738 mg, 4.15 mmol)를 THF (20 mL) 중 20-5의 용액에 첨가하고, 0 ℃로 전-냉각시켰다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 포화된 수성 Na2S2O3 용액으로 ?칭했다. 유기 부를 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 60:40 내지 30:70)로 20-3을 백색 고형물로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 307.96 [M+H]+.
20-1 (200 mg, 0.890 mmol) 및 페놀 (686 mg, 7.30 mmol)의 혼합물에 분말화된 KOH (86.5 mg, 1.54 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 140 ℃에서 가열하고 그 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 3M 수성 NaOH 용액으로 희석했다. 수성 부를 DCM으로 2 회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 펜올-에테르를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다. 이러한 펜올-에테르를 암모늄 아세테이트 (562 mg, 7.30 mmol)와 혼합했다. 상기 혼합물을 150 ℃에서 가열했다. 18 시간 후, 혼합물을 3M 수성 NaOH 용액으로 희석했다. 수성 부를 DCM으로 2 회 추출했다. 결합된 유기 부를 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 20-2 (100 mg)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다.
EtOH (3 mL) 중 20-2 (100 mg) 및 20-3 (180 mg, 0.588 mmol)의 혼합물을 가열 환류했다. 18 시간 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거하여 조 20-4를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 사용했다.
DCE (2 mL) 중 20-4 (50 mg), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (42.1 mg, 0.242 mmol), Pd(dppf)Cl2 (2.0 mg, 0.003 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 141 uL, 0.242 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 가열했다. 1 시간 후, 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 0:100)로 화합물 2000 (A/1454/52/3)을 백색 고형물 (18 mg)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 464.16 [M+H]+.
실시예 21-1
화합물 2100의 제조
Figure pct00680
DMF (10 mL) 중 21-1 (2.5 g, 15.6 mmol), 주석 시약 (5.6 g, 15.6 mmol) 및 KF (1.9 g, 31.7 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (330 mg, 0.46 mmol)를 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소를 3 회 충전했다. 상기 혼합물을 질소 하에서 70 ℃에서 오일 배쓰에서 10 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각했다. 상기 혼합물을 H2O로 세정하고 EA로 희석했다. EA 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 조 21-2 (2.3 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. +ESI-MS:m/z 197.9 [M +H]+.
THF (10 mL) 및 H2O (1 mL)의 혼합물 중 21-2 (2.2 g, 11.2 mmol)의 용액에 NBS (2.1 g，11.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 물로 세정하고 수성물을 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 조 21-3 (2.0 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL)의 혼합물 중 21-3 (2.05 g, 8.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.9 g, 23.7 mmol)를 -30 ℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 -30 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응을 H2O의 첨가로 ?칭하고 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4으로 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 21-4 (1.5 g)를 오일로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 250.0 [M +H]+.
21-4 (1.5 g, 5.3 mmol) 및 포화된 NH3/EtOH (10 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 6 시간 동안 70 ℃에서 가열 했다. 용액을 감압 하에서 제거하여 조 21-5 (1.0 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. +ESI-MS:m/z 186.9 [M +H]+.
무수 DCM (5 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (364 mg, 2.0 mmol), HATU (1.1 g, 2.9 mmol) 및 DIPEA (700 mg, 5.4 mmol)의 용액에 21-5 (372 mg, 2.0 mmol)를 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 5 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액으로 희석했다. 상기 혼합물을 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE:EA=1:1)으로 정제하여 21-6 (300 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 351.0 [M +H]+.
디옥산 (6 mL) 중 21-6 (300 mg, 0.86 mmol) 및 디옥사보롤란 시약 (262 mg, 0.94 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg, 0.04 mmol) 및 새로 제조된 KF 용액 (1 mL의 물 중 200 mg)을 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소를 3 회 충전했다. 상기 혼합물을 질소 하에서 70 ℃에서 오일 배쓰에서 8 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고 수층으로부터 분리했다. EA 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE:EA=1:2) 상에서 정제하여 조 21-7 (180 mg)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
DCM (5 mL) 중 21-7 (150 mg, 0.32 mmol l)의 용액에 DMP (550 mg, 1.3 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 수성 NaHCO3 용액으로 ?칭하고 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 포화된 Na2S2O3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 Pre-HPLC로 정제하여 화합물 2100 (30 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 464.9 [M +H]+.
Figure pct00681
화합물 2101을, 화합물 2100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 2,6-디브로모-N,N-디메틸피리딘-3-아민으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2101을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 493.9 [M +H]+.
실시예 21-2
화합물 21-9의 제조
Figure pct00682
화합물 21-8을 PCT 공개 번호 WO 2005/074513에서의 공정에 따라 제조했다. 화합물 21-9를 PCT 공개 번호 WO 2010/018874에서의 공정에 따라 제조했다. PCT 공개 번호 WO 2005/074513 및 WO 2010/018874는 화합물 21-8 및 21-9, 각각의 제조의 제한된 목적을 위해 참고로 원용되어 있다.
Figure pct00683
화합물 21-10을, 21-9를 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 2100의 제조에 기재된 바와 같이 제조했다. 화합물 21-10을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 511.0 [M +H]+.
Figure pct00684
DCM (10 mL) 중 조 21-10 (30mg, 0.0588 mmol)의 용액에 TFA (7 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고, EA로 추출했다. 용액을 저압에서 증발시켜 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 2102 (4 mg, 8.7 %)를 생성했다. +ESI-MS: m/z 467.0 [M +H]+.
실시예 21-3
2,6- 디아이오도 -3- 메톡시 -4- 메틸피리딘의 제조
Figure pct00685
NMP:THF = 1:10 (10 mL) 중 21-11 (2.1 g, 11.6 mmol)의 용액에 0 ℃에서 Fe(acac)3 (0.84 g, 23.2 mmol)를 첨가했다. 30 분 후, MeMgCl (38.6 mL, 116 mmol)를 첨가하고 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 용액을 MeOH로 ?칭하고 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 저압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE:EA=5:1) 상에서 정제하여 21-12 (1.2 g, 67.8%)를 액체로서 수득했다.
화합물 21-13을, 21-12를 출발 물질로서 사용하여 필수적으로 화합물 2102의 제조에 기재된 바와 같이 제조했다. 화합물 21-13을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 174.0 [M +H]+.
H2O (8 mL) / THF(8 mL) 중의 21-13 (800 mg, 7.3 mmol) 및 K2CO3 (3.0 g, 14.6 mmol)의 용액에 I2 (3.7 g, 14.6 mmol)를 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 EA에서 용해시키고, 염수로 세정했다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE:EA=5:1) 상에서 정제하여 21-14 (2.2 g, 83.0%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 375.9 [M +H]+.
THF (800 mL) 중 21-14 (2.0 g, 5.5 mmol) 및 PPh3 (2.9 g, 11.0 mmol)의 용액에 MeOH (1 mL) 및 DIAD (2.2 g, 11.0 mmol)를 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE:EA=100:1) 상에서 정제하여 2,6-디아이오도-3-메톡시-4-메틸피리딘 (1.4 g, 67.3%)를 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ=7.44 (s, 1 H), 3.81 (s, 3 H) 2.27 (s, 3 H).
Figure pct00686

화합물 2103을, 화합물 2100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 2,6-디아이오도-3-메톡시-4-메틸피리딘으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2103을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 524.9 [M +H]+.
Figure pct00687
화합물 2104를, 화합물 2102의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 피리딘-3-올로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2104를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 539.0 [M +H]+.
실시예 21-4
2,6- 디클로로 -3-에틸피리딘의 제조
Figure pct00688
클로로벤젠 (8 mL) 중 21-15 (2.0 mg, 11.1 mmol)의 용액에 p-TsOH (2.1 g, 12.2 mmol)를 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 140 ℃에서 오일 배쓰에서 5 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액의 첨가로 ?칭하고 EA로 추출했다. EA 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 21-16 (0.9 g)을 수득했다. 1H-NMR CDCl3 (400MHz): δ 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.01-6.94 (m, 1 H), 5.79 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 5.53 (d, J=11.2 Hz, 1 H).
MeOH (10 mL) 중 21-16 (2.5 g, 14.4 mmol)의 혼합물에 Pd/C (10 %, 300 mg)을 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 H2를 3 회 충전하고 H2 밸룬 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 결합된 여과물을 농축하여 2,6-디클로로-3-에틸피리딘 (2.0 g)을 백색 고형물로서 수득했다.
Figure pct00689
화합물 2105를, 화합물 2100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 2,6-디클로로-3-에틸피리딘으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2105를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 478.9 [M +H]+.
Figure pct00690
화합물 2106을, 화합물 2100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 2,6-디클로로-3-에틸피리딘으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2106을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 508.9 [M +H]+.
실시예 21-5
2- 브로모 -6- 아이오도 -3-( 트리플루오로메톡시 )피리딘의 제조
Figure pct00691
NMP (10 mL) 중 21-17 (2.0 g, 6.7 mmol)의 용액에 NaH (536 mg, 13.4 mmol)를 실온에서 첨가했다. 30 분 후, CF2Br2 (1.68 g, 8.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용액을 MeOH로 ?칭하고 EA로 희석했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE:EA=10:1) 상에서 정제하여 21-18 (1.0 g, 35.1 %)를 수득했다.
DCM (10 mL) 중 21-18 (0.8 g, 1.88 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 AgBF4 (0.8 g, 4.3 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 용액을 CH2Cl2으로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE:EA=10:1) 상에서 정제하여 2-브로모-6-아이오도-3-(트리플루오로메톡시)피리딘 (0.5 g, 72.5 %)을 액체로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 367.9 [M +H]+.
Figure pct00692
화합물 2107을, 화합물 2100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 2-브로모-6-아이오도-3-(트리플루오로메톡시)피리딘으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2107을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 564.9 [M +H]+.
Figure pct00693
화합물 2108을, 화합물 2102의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 피리딘-3-올로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2108을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 541.1 [M +H]+.
Figure pct00694
화합물 2109를, 화합물 2102의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 21-19로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2109를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS:m/z = 453.9 [M +H]+.
실시예 21-6
화합물 21-25의 제조
Figure pct00695
THF (100 mL) 중 21-20 (7.5 g, 27.17 mmol)의 용액에 서서히 i-PrMgCl (25 mL, THF 중 2M)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 용액을 MeOH로 ?칭하고 DCM (20 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 21-21 (5 g, 94.3 %)를 수득했다.
DMF (10 mL) 중 21-21 (1 g, 5.1 mmol), 주석 시약 (3.71 g, 10.2 mmol) 및 KF (1.18 g, 20.4 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (372 mg, 0.51mmol)를 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을 질소 하에서 80 ℃에서 오일 배쓰에서 15 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각했다. 상기 혼합물을 EA로 희석했다. EA 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 21-22 (360 mg, 44.2%)를 수득했다.
DCM (5 mL) 중 21-22 (360 mg, 2.25 mmol)의 용액에 NBS (480 mg, 2.7 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 TLC 모니터링과 함께 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 수성 Na2S2O3 용액으로 ?칭하고 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC(FA)로 정제하여 21-23（250 mg, 46.2%)를 수득했다.
디옥산/H2O (10 mL/2 mL) 중 21-23 (480 mg, 2 mmol) 및 디옥사보롤란 시약 (558 mg, 2 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3 (975 mg, 3 mmol)를 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을 질소 하에서 80 ℃에서 오일 배쓰에서 15 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고 수층으로부터 분리했다. EA 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 21-24 (400 mg, 64.5%)를 수득했다.
DCM (5 mL) 중 21-24 (550 mg, 1.77 mmol)의 용액에 DIPEA (685 mg, 5.31 mmol) 및 TMSOTf (589 mg, 2.65 mmol)를 0 ℃에서 첨가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액을 농축하고 잔류물을 THF (10 mL) 및 H2O (1 mL)에서 용해시켰다. NBS (471 mg，2.65 mmol)를 실온에서 첨가하고, 1.5 시간 동안 교반했다. 용액을 저압에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (PE:EA=3:1)로 정제하여 21-25 (600 mg, 86.9%)를 수득했다.
Figure pct00696
화합물 2111을, 화합물 2100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 21-26 및 2-(7-플루오로벤조푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2111을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 493.0 [M +H]+.
Figure pct00697
화합물 2112를, 화합물 2100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 2,4,6-트리클로로피리딘으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2112를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 492.2 [M +H]+.
Figure pct00698
화합물 2113을, 화합물 2100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 7-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌 및 21-27로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2113을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 508.0 [M +H]+.
Figure pct00699
화합물 2114를, 화합물 2100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 2-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 및 21-27로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2114를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 502.9 [M +H]+.
Figure pct00700
화합물 2115를, 화합물 2100의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 (3-클로로-4-플루오로페닐) 보론산 및 2,4,6-트리클로로피리딘으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2115를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 514.9 [M +H]+.
실시예 22-1
화합물 2200의 제조
Figure pct00701
DMF (10 mL) 중 22-1 (2.4 g, 6.9 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3 (1.98 g, 14 mmol) 및 i-PrBr (1.8 g, 14 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 80 ℃에서 가열했다. 용액을 증발시키고 PE:EA=3:1을 용출물로서 사용하는 컬럼 크로마토그래프 겔로 정제하여 22-2 (1.0 g, 37.3 %)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 389.9 [M +H]+.
DME:H2O=10:1 (10 mL) 중 22-2 (2.5 g, 6.4 mmol)의 용액에 N2 하에서 Cs2CO3 (4.2 g, 12.8 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (140 mg, 0.2 mmol) 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.95 g, 7 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 85 ℃에서 가열하고 TLC (PE:EA=1:3)로 모니터링했다. 전환 후, 혼합물을 여과하고 분취-HPLC로 정제하여 22-3 (500 mg, 18.9%)을 수득했다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ=8.52 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.10 (d, J=2.21 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.31-7.52 (m, 2 H), 7.00-7.19 (m, 1 H), 4.38-4.49 (m, 1 H), 1.51-1.56 (m, 7 H).
THF (10 mL) 중 22-3 (300 mg, 0.7 mmol) 및 22-4 (289 mg, 0.7 mmol)의 용액에 i-PrMgCl (2.2 mL, 2.8 mmol)를 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반했다. 용액을 수성 NH4Cl로 pH=8로 산성화하고 수성 층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 결합하고 저압에서 농축했다. 잔류물을 PE:EA=1:3을 용출물로서 사용하는 컬럼 크로마토그래프 겔로 정제하여 22-5 (80 mg, 수율: 17.4 %)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 645.2 [M +H]+.
DCM (2 mL) 중 22-5 (70 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하고 TLC, PE:EA=1:3로 모니터링했다. 전환 후, 혼합물을 농축하고 분취-HPLC로 정제하여 화합물 2200 (2 mg, 3.5 %)를 생성했다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ = 8.68 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.71-7.98 (m, 1 H), 7.56-7.71 (m, 1 H), 7.53 (br. s., 2 H), 7.47 (br. s., 1 H), 7.40 (br. s., 1 H), 7.01-7.19 (m, 2 H), 4.13 (br. s., 2 H), 3.83 -3.97 (m, 7 H),1.56 -1.64 (m, 6 H).
Figure pct00702
화합물 2203을, 화합물 1354의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 3,5-디브로모-1H-1,2,4-트리아졸을 사용하여 제조했다. 화합물 2203을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 483.0 [M +H]+.
Figure pct00703
화합물 2204를, 화합물 1354의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 2,4,5-트리브로모-1H-이미다졸을 사용하여 제조했다. 화합물 2204를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 454.0 [M +H]+.
Figure pct00704
화합물 2205를, 화합물 1355의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 2,4,5-트리브로모-1H-이미다졸을 사용하여 제조했다. 화합물 2205를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 454.0 [M +H]+.
실시예 23-1
화합물 23-3의 제조
Figure pct00705
무수 DCM (100 mL) 중 23-1 (6.0 g, 28 mmol), HATU (15 g, 39 mmol) 및 DIPEA (9 g, 70 mmol)의 용액에 에틸 2-아미노아세테이트 (3.9 g, 28 mmol)를 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 이 온도에서 교반했다. 그런 다음 용액을 1.0 N 수성 NaHCO3 용액으로 희석하고, EA로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 크로마토그래프로 정제하여 23-2 (4.0 g, 45 %)를 수득했다. 1H-NMR DMSO (400MHz), δ = 8.78-8.75 (br, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.87-4.84 (m, 1 H), 4.11-4.06 (m, 2 H), 4.02-3.95 (m, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 3.72-3.69 (m, 2 H), 1.19-1.15 (m, 3 H).
무수 EtOH (15 mL) 중 23-2 (2.5 g, 8.4 mol)의 용액에 메틸-하이드라진 (18.3 g, 39 mmol)을 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 70 ℃에서 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 23-3 (300 mg)을 수득했다. 1H-NMR DMSO (400MHz): δ = 8.26 (br, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.23 (m, 2 H), 4.04-4.01 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.74-3.72 (m, 2 H), 3.12 (d, J=3.6 Hz, 3 H).
실시예 23-2
화합물 23-7의 제조
Figure pct00706
무수 THF (8 mL) 중 23-4 (3.0 g, 15.3 mmol)의 용액에 BH3/THF (18 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 용액을 50 ℃에서 6 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각했다. 반응을 MeOH의 첨가로 ?칭했다. 상기 혼합물을 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 23-5 (2.1 g)를 백색 고형물로서 수득했다. 1H-NMR CDCl3 (400MHz): δ = 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.39-7.34 (m, 2 H), 7.18-7.13 (m, 1 H), 4.77 (d, J= 0.40 Hz, 1 H).
무수 EtOH (6 mL) 중 23-5 (2.1 g, 11.5 mmol) 및 트리에틸실란 (2.5 g, 21.5 mmol)의 용액에 촉매량의 팔라듐 클로라이드 (10 mol %)를 아르곤 분위기 하에서 첨가했다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상 크로마토그래피를 수행하여 23-6 (1.66 g)을 백색 고형물로서 수득했다. 1H NMR: CDCl3 (400MHz): δ = 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.01-6.93 (m, 2 H), 2.61 (s, 3 H).
화합물 23-6 (1.66 g, 10 mmol) 및 디클로로(메톡시) 메탄 (1.60 g, 14.1 mmol)을 무수 DCM (20 mL)에서 용해시켰다. 티타늄 테트라클로라이드 (2.7 g, 14.4 mmol)를 첨가했다. 실온에서 1 시간 후, 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 및 얼음의 혼합물에 부었다. 혼합물을 약 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 DCM으로 추출했다. 유기층을 건조시키고 농축했다. 잔류물을 크로마토그래프 (PE:EA=60:1 내지 10:1)로 정제하여 23-7. (1.5 g, 70 %)를 수득했다. 1H-NMR CDCl3 (400MHz): δ = 10.35 (s, 1 H), 8.35 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1H), 2.94 (s, 3 H).
Figure pct00707
무수 EtOH (6 mL)/AcOH (0.6 mL) 중 23-3 (297 mg, 1.0 mmol)의 용액에 23-7 (195 mg, 1.0 mmol)을 첨가했다. 용액을 70 ℃에서 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 침전물을 여과로 수집했다. 고형물을 EA 및 EtOH로 세정하여 화합물 2300 (150 mg, 30 %)을 수득했다. +ESI-LCMS: m/z = 474.1 [M + H]+.
Figure pct00708
화합물 2301을, 화합물 2300의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2301을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 473.9 [M +H]+ .
Figure pct00709
화합물 2302를, 화합물 2300의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2302를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 488.0 [M +H]+.
실시예 23-3
화합물 23-12의 제조
Figure pct00710
무수 THF (10 mL) 중 23-8 (224 mg, 1 mmol)의 용액에 n -BuLi (2.5M, 400 μL)을 첨가하고, 혼합물 -78 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 피페리딘-1-카브알데하이드 (226 mg, 2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고, EA로 추출했다. 유기층을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 23-9 (1.82 mg, 72.2 %)를 백색 고형물로서 수득했다.
피리딘 (10 mL) 중 23-9 (224 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NH2OHㆍHCl (690 mg, 10.0 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석하고, 염수로 세정했다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 23-10 (1.83 mg, 68.5 %)을 백색 고형물로서 수득했다.
화합물 23-10 (267 mg, 1.0 mmol)을 아세트산 무수물 (20 mL)에서 용해시키고, 80 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 23-11 (1.83 mg, 79.5 %)을 백색 고형물로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ =7.96 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.60-7.61 (m, 2 H), 6.36 (s, 1 H), 4.06-4.13 (m, 4 H).
화합물 23-11 (249 mg, 1.0 mmol)을 포름산 (20 mL)에서 용해시키고, 80 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA = 20/1 내지 5/1)으로 정제하여 23-12 (1.83 mg, 89.2 %)를 백색 고형물로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ = 10.4 (s, 1 H), 8.48 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.51-7.57 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 8 Hz 1H).
실시예 23-4
화합물 2303의 제조
Figure pct00711
화합물 2303을, 화합물 2300의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 23-12 및 23-13으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2303을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 484.9 [M +H]+.
실시예 23-5
화합물 2304의 제조
Figure pct00712
화합물 23-16을, 화합물 23-12의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다.
Figure pct00713
화합물 2304를, 화합물 2300의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 23-16 및 23-13으로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2304를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 478.0 [M +H]+.
실시예 23-6
화합물 23-18의 제조
Figure pct00714
조 23-17 (1.2 g, 6.6 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (10 mL)의 용액을 30 시간 동안 가열 환류했다. 용액을 증발시키고 DCM으로 용해시켰다. 용액을 수성 NaHCO3로 pH=8로 산성화하고 수성 층을 DCM으로 추출했다. 유기층을 결합하고 PE:EA=2:1로 용출된 컬럼 크로마토그래프 겔로 정제하여 조 23-18 (0.40 g, 22.5%)를 수득했다.
Figure pct00715
화합물 2305를, 화합물 2300의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 23-18 및 7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2305를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 445.9 [M +H]+.
실시예 23-7
화합물 23-22의 제조
Figure pct00716
HOAc (10 mL) 중 23-19 (900 mg, 3 mmol), TsOHㆍH2O (275 mg, 1.5 mmol)의 용액에 실온에서 H2O2 (2 mL, 30%)를 첨가했다. 상기 혼합물을 70 ℃ㄹ 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 용액을 물에 붓고 EA로 추출했다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 23-20 (800 mg, 84%)를 수득했다.
23-20을 23-21로 전환한 후, 23-21 (548 mg, 2 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (5 mL)의 용액을 Triton B (0.2 mL)과 교반하고, 그런 다했다. 상기 혼합물을 1.5 시간 동안 80 ℃에서 교반했다. 용액을 물에 붓고 EA로 추출했다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하여 조 23-22 (200 mg, 28.0 %)를 수득했다.
Figure pct00717
화합물 2306을, 화합물 2300의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 23-22 및 7-플루오로벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드로부터 개시하여 제조했다. 화합물 2306을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 446.9 [M +H]+.
실시예 24-1
화합물 2400의 제조
Figure pct00718
THF (3 mL) 중 화합물 603A (150 mg g, 0.3 mmol), DMAP (15 mg 0.12 mmol), DCC (186 mg, 0.9 mmol) 및 Fmoc-Val-OH (305 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 2회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 디클로로메탄 중 20-65% EA를 갖는 실리카겔상 크로마토그래피를 2 회 수행하여 24-1 (197 mg)을 백색 폼으로서 수득했다.
화합물 24-1을 DMF (2 mL)에서 용해시키고 DMF (2 mL) 중 10% 피페리딘을 첨가했다. 용액을 실온에서 30 분 동안 정치하고, 그런 다음 고진공(high vacuum) 하에서 농축 건조했다. 디클로로메탄 중 4-7% 메탄올을 갖는 실리카겔상 크로마토그래피로 순수한 24-2 (135 mg)를 백색 폼으로서 수득했다. 화합물 24-2 (135 mg, 0.224 mmol)를 MeOH (5 mL)에서 용해시키고 암모늄 클로라이드 (12.0 mg, 0.224 mmol)를 첨가했다. 5 분 동안 정치한 후, 메탄올을 회전식 증발기 상에서 증발시키고, 그런 다음 잔류물을 메탄올로 4 회 공-증발시켰다. 잔류물을 물에서 용해시키고, 여과하고, 동결건조하여 화합물 2400 (141 mg)을 백색 폼으로서 수득했다: +ESI-LCMS: m/z 603.7 [M + H]+.
실시예 24-2
화합물 2401의 제조
Figure pct00719
THF (3 mL) 중 화합물 650 (138 mg g, 0.3 mmol), DMAP (15 mg 0.12 mmol), DCC (186 mg, 0.9 mmol) 및 Fmoc-Val-OH (305 mg, 0.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. DMF (0.8 mL)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 추가 3 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석하고, 물로 4회 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축했다. 디클로로메탄 중 1-2% 메탄올을 갖는 실리카겔상 크로마토그래피를 2 회 수행하여 24-3을 백색 폼으로서 얻었고, 이것을 DMF (4 mL) 중 5% 피페리딘에서 용해시켰다. 용액을 실온에서 30 분 동안 정치하고 그런 다음 고진공 하에서 농축 건조했다. 디클로로메탄 중 2-6% MeOH를 갖는 실리카겔상 크로마토그래피로 순수한 24-4 (143 mg)를 수득했다.
순수한 24-4 (143 mg, 0.256 mmol)를 MeOH (5 mL)에서 용해시키고 암모늄 클로라이드 (13.7 mg, 0.256 mmol)를 첨가했다. 5 분 동안 정치한 후, 메탄올을 회전식 증발기 상에서 증발시키고, 그런 다음 잔류물을 메탄올로 1회 공-증발시켰다. 잔류물을 물에서 용해시키고, 여과하고, 동결건조하여 화합물 2401 (152 mg)을 백색 폼으로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z 559.4 [M + H]+.
실시예 25-1
화합물 2500의 제조
Figure pct00720
CH2Cl2 (150 mL) 중 4(5)-메틸이미다졸 (2 g, 24 mmol)의 용액에 브롬 (2.5 mL, 48 mmol)을 0 ℃에서 첨가했다. 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 생성물을 여과하고 EA 및 포화된 NaHCO3 사이에서 분할했다. 생성물을 MeOH/CH2Cl2로부터 침전시켜 25-1 (4.31 g, 75 %)를 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.06 (s, 3H).
DMF (18 mL) 중 25-1 (3.6 g, 15 mmol) 및 K2CO3 (4.1 g, 30 mmol)의 용액에 아이오도메탄 (1.4 mL, 23 mmol)을 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물에 붓고 EA로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 25-2 (1.6 g, 41%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.52 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
DMF (25 mL) 중 메틸 바닐레이트 (7.06 g, 39 mmol) 및 K2CO3 (10.7 g, 78 mmol)의 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄 (4.3 mL, 58 mmol)을 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 2 일 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물에 붓고 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 25-3 (8.92 g, 103 %)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (dd, J=2.15, 8.41, 1H), 7.55 (d, J=8.41, 1H), 4.72-4.86 (m, 2H), 4.27-4.35 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H).
MeOH (150 mL) 중 25-3 (8.92 g, 39 mmol)의 용액에 2 N NaOH (40 mL, 78 mmol)를 첨가했다. 용액을 2 시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고, 2N HCl로 산성화하고 EA로 추출하여 25-4. (5.0 g, 30 %)를 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (dd, J=1.96, 8.41, 1H), 7.38 (d, J=1.96, 1H), 6.99 (d, J=8.41, 1H), 4.61-4.76 (m, 2H), 4.17-4.27 (m, 2H).
DMF (15 mL) 중 25-4 (3.07 g, 14.3 mmol), 글리신 메틸 에스테르 HCl 염 (3.6 g, 29 mmol), HATU (6.5 g, 17 mmol)의 용액에 DIEA (10 mL, 57 mmol)를 첨가했다. 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석했다. 유기상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 25-5 (2.02 g, 51%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J=2.15, 1H), 7.30 (dd, J=2.15, 8.42), 6.90 (d, J-8.42, 1H), 6.57 (br. t, 1H), 4.72-4.85 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 2H), 4.25 (d, J= 5.08, 2H) 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
MeOH (50 mL) 중 25-5 (2.02 g, 7.1 mmol)의 용액에 2 N NaOH (10 mL, 20 mmol)를 첨가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 농축하고, 2N HCl로 산성화하고 EA로 추출하여 25-6를 제공했다. (1.38 g, 72 %)를 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.49 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.42, 1H), 4.62-4.85 (m, 2H), 4.25-4.34 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
DMF (3 mL) 중 25-6 (0.52 g, 1.9 mmol), N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (0.23g, 3.8 mmol), EDCI (0.38g, 2.3 mmol)의 용액에 DIEA (1.0 mL, 5.8 mmol)를 첨가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석했다. 유기상을 물로 세정하고, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 25-7 (0.28 g, 47%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J=1.96, 1H), 7.33 (dd, J=1.96, 8.22, 1H), 6.90 (d, J=8.22, 1H), 4.71-4.84 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 4H), 3.91 (3, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
이소프로필마그네슘 클로라이드 (2.0M, 0.48 mL, 0.95 mmol)를 THF (1.0 mL) 중 25-7 (0.12 g, 0.38 mmol) 및 25-2 (0.13 g, 0.50 mmol)의 용액에 적가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응을 1N HCl로 ?칭하고, EA로 희석하고 염수로 세정했다. 유기 용액을 여과시켜 25-8 (0.030 g, 20%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, J =2.15, 1H), 7.38 (dd, J=2.15, 8.21, 1H), 7.03 (t, J=5.09, 1H), 4.93 (d, J=5.09, 2H), 4.74-4.96 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
25-8 (30 mg, 0.070 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (24 mg, 0.14 mmol), 칼륨 아세테이트 (21 mg, 0.21 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 0.014 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 화합물 2500 (24 mg, 72%)을 수득했다. LC/MS: [M+H] 478.10.
Figure pct00721
화합물 2502를, 아이오도에탄을 알킬화 단계에서 사용하고 그리고 화합물 2500의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LC/MS: [M+H] 460.05.
실시예 25-2
화합물 2504의 제조
Figure pct00722
DMF (3 mL) 중 3-메톡시-4-아이오도벤조산 (0.45 g, 1.6 mmol), 25-9 (0.485 g, 1.6 mmol), HATU (0.75 g, 2.0 mmol)의 용액에 DIEA (0.71 mL, 4.1 mmol)를 첨가했다. 용액을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석했다. 유기상을 물로 세정하고, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 25-10 (0.176 g, 51%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.99 (dd, J=2.15, 7.24, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.75 (d, J=8.02, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.71, 1H), 6.93 (dd, J=1.96, 8.02), 6.83-6.86 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.72 (m, 1H).
DME (0.5 mL) 및 H2O (0.05 mL) 중 25-10 (25 mg, 0.045 mmol), 피리딘-3-보론산 (11 mg, 0.09 mmol), 칼륨 아세테이트 (13 mg, 0.13 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0.009 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 농축하고 실리카겔상 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 25-11 (22 mg, 88%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.74-8.90 (br. s, 1H), 8.60-8.72 (br. s, 1H), 8.00, dd, J=2.15, 7.24), 7.85-7.88 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.17, (t, J=8.80, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H0, 3.68-3.75 (m, 1H).
데스-마틴 페리오디난 (25 mg, 0.061 mmol)을 CH2Cl2 중 25-11 (22 mg, 0.043 mmol)의 용액에 첨가하고, 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 CH2Cl2으로 희석하고, 포화된 Na2CO3로 세정하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 화합물 2504 (6.1 mg, 28%)를 수득했다. LC/MS: [M+H] 506.10.
Figure pct00723
화합물 2506을, 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 스즈키 반응에서 사용하고 그리고 화합물 2504의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LC/MS: [M+H] 495.10.
Figure pct00724
화합물 2507을, 피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르를 스즈키 반응에서 사용하고 그리고 화합물 2504의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LC/MS: [M+H] 506.10.
Figure pct00725
화합물 2508을, 피리미딘-4-보론산 피나콜 에스테르를 스즈키 반응에서 사용하고 그리고 화합물 2504의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LC/MS: [M+H] 507.10.
실시예 26-1
화합물 2600의 제조
Figure pct00726
DMF (3 mL) 중 2,6-디클로로피리딘 (270 mg, 1.82 mmol) 및 7-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸 (248 mg, 1.82 mmol)의 교반 혼합물에 Cs2CO3 (709 mg, 2. 2 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 2 시간 동안 반응시키고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화된 NaCl 용액으로 세정했다. 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 결합된 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피로 26-1 (300 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 248.1 m/z [M+H]+.
건조 DMF (2 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 26-1 (300 mg, 1.056 mmol), KF (184 mg, 3.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (155 mg, 0.2 mmol)의 교반 혼합물에 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (381 mg, 1.056 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 85 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 직접적으로 실리카겔 컬럼 상에 로딩하여 무색 오일로서 26-2를 수득했다. LCMS: 284.2. m/z [M+H]+.
THF/물 (1.6 mL/0.8 mL) 중 26-2 (130 mg, 0.46 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 NBS (86 mg, 0.48 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 26-3을 임의의 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
MeOH/THF (1:3, 4 mL 총 용적) 중 26-3의 이러한 교반된 혼합물에 0 ℃에서 NaBH4 (17.5 mg)를 첨가했다. 상기 혼합물을 10 분 동안 0 ℃에서 교반했다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액으로 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 26-4를 임의의 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
EtOH (2 mL) 중 26-4의 교반 혼합물에 암모니아 수화물 용액 (2 mL)을 밀봉된 튜브에서 첨가했다. 상기 혼합물을 환류에서 1 시간 동안 가열하고 그런 다음 실온으로 냉각했다. 상기 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 감압 하에서 농축했다. 이러한 과정을 2회 반복했다. 상기 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
DMF (2 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (54 mg, 0.3 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 HATU (127 mg, 0.33 mmol) 및 DIPEA (83 mg, 0.64 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 반응시켰다. 이 혼합물에 DMF (1 mL) 중 26-5의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 포화된 NaHCO3 용액으로 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피로 26-6 (100 mg)을 황색 오일로서 수득했다. LC/MS: 437.25 m/z [M+H]+.
DCM (2 mL) 중 26-6 (100 mg, 0.22 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (650 mg, 1.53 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 5% NaHSO3 및 포화된 NaHCO3 용액으로 서서히 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 분취-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 2600을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 435.25 m/z [M+H]+.
Figure pct00727
화합물 2601을, 2,6-디클로로피리딘 및 7-플루오로-1H-인다졸을 사용하고 그리고 화합물 2600의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 435.30 m/z [M+H]+.
Figure pct00728
화합물 2602를, 2,6-디클로로피리딘 및 7-플루오로-1H-인돌을 사용하고 그리고 화합물 2600의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 434.25 m/z [M+H]+.
Figure pct00729
화합물 2603을, 1-피페라진카르복실산, 4-(2,6-디클로로-4-피리디닐)-, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하고 그리고 화합물 2600의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 643.20 m/z [M+H]+.
Figure pct00730
화합물 2604를, 2,4,6-트리클로로피리딘 및 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하고, 그리고 화합물 2600의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 485.25 m/z [M+H]+.
Figure pct00731
화합물 2605를, 2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용하고 그리고 화합물 2604의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 519.1 m/z [M+H]+.
Figure pct00732
화합물 2606을, 3,6-디클로로피리다진을 사용하고 그리고 화합물 2605의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 452.05 m/z [M+H]+.
실시예 26-2
화합물 2607의 제조
Figure pct00733
디옥산 (2 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 1H-피라졸-3-아민 (250 mg, 3 mmol)의 교반 혼합물에 CuI (115 mg, 0.6 mmol), N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민 (102 mg, 0.72 mmol), K2CO3 (1.2 g, 9.04 mmol), 및 3-브로모-7-플루오로벤조[b]티오펜 (580 mg, 2.51 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하고 그런 다음 실온으로 냉각했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% NH4OH로 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래프로 정제하여 26-7을 황색 고형물 (240 mg, 55% 수율)로서 수득했다. LC/MS: 234.14 m/z [M+H]+.
CH2I2 (3 mL) 중 26-7 (180 mg, 0.77 mmol)의 교반 혼합물에 이소아밀 니트라이트 (888 mg, 7.7 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 조 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래프를 통해 정제하여 26-8을 황색 오일 (230 mg)로서 수득했다. LCMS: 345.05 m/z [M+H]+.
THF 중 3,4-디메톡시-N-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아미드 (62 mg, 0.21 mmol) 및 26-8 (80 mg, 0.26 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 아르곤 하에서 THF (0.35 mL, 0.65 mmol) 중 iPrMgCl의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 그런 다음 EtOAc로 희석했다. 반응을 포화된 NH4Cl 용액으로 서서히 ?칭했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하고 생성물 혼합물을 분취-HPLC를 통해 추가 정제하여 화합물 2607을 황색 고형물로서 수득했다. LCMS: 440.25 m/z [M+H]+.
Figure pct00734
화합물 2612를, 2,6 디클로로 피리딘을 사용하고 그리고 화합물 2607의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 460.05 m/z [M+H]+.
실시예 26-3
화합물 2613의 제조
Figure pct00735
DMF (4 mL) 중 26-9 (300 mg, 1.0 mmol)의 용액에 K2CO3 (276 mg, 2.0 mmol) 및 EtI (163 mg, 1.05 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 EtOAc로 희석했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 26-10을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 327.80 m/z [M+H]+.
THF (0.28 mL) 중 26-10 (91 mg, 0.28 mmol) 및 3-메톡시-N-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤즈아미드 (80 mg, 0.18 mmol)의 용액에 THF 중 i-PrMgCl (0.28 mL, 0.56 mmol)의 용액을 나누어서 첨가했다. 상기 혼합물을 15 분 동안 반응시키고 포화된 NH4Cl 용액으로 서서히 ?칭하고 EA로 추출했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그런 다음 진공에서 농축하여 조 26-11을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 정제된 26-11 (45 mg)을 수득했다. LCMS: 573.0 m/z [M+H]+.
디옥산/H2O (10 : 1) (1.65 mL)중 26-11 (70 mg, 0.122 mmol)의 용액에 벤조-티오펜-기반 붕소산 에스테르 (34 mg, 0.122 mmol), Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0.025 mmol) 및 KOAc (35 mg, 0.36 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 조건 하에서 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 26-12를 황색 오일로서 수득했다. LCMS: 645 m/z [M+H]+.
DCM (1.0 mL) 중 26-12 (20 mg)의 교반 혼합물에 실온에서 TFA (0.1 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 5 분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 pH >7까지 차가운 포화된 NaHCO3 용액으로 서서히 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 2613을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 525.10 m/z [M+H]+.
Figure pct00736
화합물 2614를, N-(2-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 및 비닐 붕소산 에스테르(vinyl boronic ester)를 사용하고 그리고 화합물 2613의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 357.10 m/z [M+H]+.
Figure pct00737
화합물 2615를, N-(2-(6-브로모-5-에톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤즈아미드를 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘과 함께 사용하고 그런 다음 PMB 에테르의 제거, 그리고 화합물 2613의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 477.15 m/z [M+H]+.
실시예 26-4
화합물 2616의 제조
Figure pct00738
EtOAc/EtOH (5 mL/1.0 mL) 중 3,4-디메톡시-N-(2-(5-메톡시-6-비닐피리딘-2-일)-2-옥소에틸)벤즈아미드 (10 mg, 0.028 mmol)의 교반 혼합물에 Pd/C (5 mg)을 첨가했다. 상기 혼합물을 수소 밸룬 하에 두었고 20 분 동안 교반했다. 조 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고 플러그를 EtOAc (2 x 10 mL)로 수 회 세정했다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축하고 분취-HPLC를 통해 정제하여 화합물 2616을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 359.10 m/z [M+H]+.
Figure pct00739
화합물 2617을, 2-브로모-6-아이오도피리딘-3-올을 사용하여 제조하고 (브로모메틸)사이클로프로판을, 제 1 알킬화 단계의 출발 물질로서 사용하고, 그리고 화합물 2613의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 551.10 m/z [M+H]+.
실시예 26-5
화합물 2618의 제조
Figure pct00740
HOAc (0.5 mL) 중 N-(2-(4-에틸-6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (30 mg, 0.06 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 DCM (0.25 mL) 중 브롬 (20 mg)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을, 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 Na2S2O3로 서서히 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 화합물 2618을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 557.0 m/z [M+H]+.
Figure pct00741
화합물 2619를, DCM 중 N-(2-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 및 브롬을 HOAc의 존재에서 사용하고, 그리고, 화합물 2618의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 559.0 m/z [M+H]+.
실시예 26-6
화합물 2620의 제조
Figure pct00742
THF (1 mL) 중 26-13 (20 mg, 0.036 mmol)의 교반 혼합물에 비스(트리-tert -부틸포스핀)팔라듐(0) (3.6 mg, 0.008 mmol), 및 THF (0.055 mL, 0.11 mmol) 중 MeZnCl의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에서 100 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 포화된 NH4Cl 용액으로 서서히 ?칭했다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 그런 다음 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여 26-14를 무색 오일로서 수득했다. LCMS: 495.1 m/z [M+H]+.
DCM (2 mL) 중 26-14 (18 mg, 0.036)의 교반 혼합물에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (154 mg, 0.36 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 5% NaHSO3 및 포화된 NaHCO3 용액으로 서서히 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 분취-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 2620을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 493.15 m/z [M+H]+.
Figure pct00743
THF/물 (0.5 mL/0.05 mL) 중 N-(2-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미드 (40 mg, 0.67 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 NCS (27 mg, 2 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 그런 다음 포화된 NaHCO3로 ?칭했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 화합물 2621 및 2622를 수득했다. 화합물 2621: LCMS: 545.10 m/z [M+H]+. 화합물 2622: LCMS: 527.1 m/z [M+H]+.
실시예 26-7
화합물 2623의 제조
Figure pct00744
THF 중 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (250 mg, 0.96 mmol) 및 3,4-디메톡시-N-(2-(메톡시(메틸)아미노)-2-옥소에틸)벤즈아미드 (220 mg, 0.8 mmol)의 교반 혼합물에 THF (2.0M) 중 i-PrMgCl (1.7 mL, 3.36 mmol)의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 포화된 NH4Cl 용액으로 서서히 ?칭했다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여 26-15를 백색 고형물 (160 mg)로서 수득했다. LCMS: 304.1 m/z [M+H]+.
CH3CN 중 26-15 (160 mg, 0.37 mmol)의 교반 혼합물에 TFA (0.01 mL)의 존재에서 NIS (130 mg, 0.59 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 가열하고 그런 다음 실온으로 냉각했다. 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 포화된 NaHCO3 용액으로 ?칭했다. 상기 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 26-16을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 430.0 m/z [M+H]+.
디옥산/물 (10:1, 1.5 mL 총 용적) 중 26-16 (40 mg, 0.093 mmol)의 교반 혼합물에 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (30 mg, 0.1 mmol), PdCl2(dppf) (12 mg, 0.014 mmol), 및 KOAc (32 mg, 0.33 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 및 분취-HPLC를 통해 추가 정제하여 화합물 2623을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 454.1 m/z [M+H]+.
Figure pct00745
N-(2-(4-에틸-6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미드 (10 mg, 0.02 mmol)의 교반 혼합물에 DAST (16 mg, 0.1 mmol)를 0 ℃에서 첨가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 반응시키고, 그런 다음 5분 동안 실온으로 따뜻하게 했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 차가운 포화된 NaHCO3 용액으로 서서히 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 화합물 2624를 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 511.15 m/z [M+H]+.
Figure pct00746
화합물 2625를, N-(2-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미드를 사용하고 그리고 화합물 2624의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 513.10 m/z [M+H]+.
Figure pct00747
화합물 2626을, N-(2-(6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-4-(2-하이드록시-2-메톡시에톡시)-3-메톡시벤즈아미드를 사용하고 그리고 화합물 2624의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 543.15 m/z [M+H]+.
Figure pct00748
화합물 2627을, N-(2-(6-(3,4-디클로로페닐)-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-4-(2-하이드록시에톡시)-3-메톡시벤즈아미드를 DCM 중 DASF와 함께 사용하고, 화합물 2624의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. LCMS: 507.05 m/z [M+H]+.
실시예 26-8
화합물 2638의 제조
Figure pct00749
DMF 중 26-17 (44 mg, 0.197 mmol)의 교반 혼합물에 HATU (83 mg, 0.218 mmol) 및 DIPEA (51 mg, 0.4 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 2-아미노-1-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-올의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 포화된 NaHCO3 용액으로 ?칭했다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 수성 층을 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 26-18을 수득했다. LCMS: 451.05 m/z [M+H]+.
DME/물 (10:1, 2.2 mL) 중 26-18 (28 mg, 0.062 mmol)의 교반 혼합물에 Cs2CO3 (60 mg, 0.19 mmol), PdCl2dppf(10 mg, 0.012 mmol), 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (11 mg, 0.062 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에서 110 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 조 생성물 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 26-19를 수득했다. LCMS: 501.15 m/z [M+H]+.
DCM (2 mL) 중 26-19 (30 mg, 0.06 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 데스-마틴 페리오디난 (400 mg, 0.9 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 서서히 5% NaHSO3 및 포화된 NaHCO3 용액으로 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 25 mL)로 추출했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 분취-HPLC를 사용하여 정제하여 화합물 2638을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 499.15 m/z [M+H]+.
Figure pct00750
Figure pct00751
화합물 2641, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2648, 2649, 2650 및 2651을, 상업적으로 이용가능한 벤조산 및 2-아미노-1-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)에탄-1-올을 2 또는 3 단계로 사용하고, 그리고 화합물 2638의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 2641: LCMS: 473.10 m/z [M+H]+. 화합물 2642: LCMS: 447.05 m/z [M+H]+. 화합물 2643: LCMS: 447.05 m/z [M+H]+. 화합물 2644: LCMS: 447.05 m/z [M+H]+. 화합물 2645: LCMS: 509.05 m/z [M+H]+. 화합물 2646: LCMS: 495.10 m/z [M+H]+. 화합물 2647: LCMS: 486.05 m/z [M+H]+. 화합물 2648: LCMS: 491.05 m/z [M+H]+. 화합물 2649: LCMS: 495.05 m/z [M+H]+. 화합물 2650: LCMS: [M+H] 495.05. 화합물 2651: LCMS: [M+H] 509.1.
실시예 26-9
화합물 2652의 제조
Figure pct00752
디옥산 (2 mL, 사용 전에 탈산소화됨) 중 N-(2-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤즈아미드 (80 mg, 0.14 mmol)의 교반 혼합물에 구리 (I) 티오펜 카복실레이트 (5 mg), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol), 및 Me6Sn2 (80 mg, 0.28 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 조 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과했다. 플러그를 EtOAc로 세정했다. 여과물을 감압 하에서 농축하고 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. LCMS: 645.1 m/z [M+H]+.
조 스탄난 중간체을 디옥산 (1.0 mL)에서 용해시켰다. 구리 (I) 티오펜 카복실레이트 (5 mg), Pd(PPh3)4 (35 mg, 0.03 mmol) 및 3-클로로벤조[d]이소티아졸 (48 mg, 0.48 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 동안 가열하고 그런 다음 실온으로 냉각했다. 이러한 혼합물을 실리카겔 컬럼에 직접적으로 로딩하여 PMB 보호된 에테르를 수득했다. PMB 에테르를 실온에서 DCM 중 TFA를 사용하여 제거하여 화합물 2652를 수득했다. LCMS: 494.05 m/z [M+H]+.
실시예 26-10
화합물 2653의 제조
Figure pct00753
DMF (3 mL) 중 3,5-디아이오도-2-메톡시피리딘-4(1H)-온 (380 mg, 1 mmol)의 교반 혼합물에 K2CO3 (301 mg, 2.2 mmol) 및 에틸 아이오다이드 (0.12 mL, 1.51 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 75 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그런 다음 실온으로 냉각했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화된 NaCl 용액으로 세정했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 세정했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 혼합물을 실리카겔 컬럼을 통해 정제하여 26-20을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 406.0 m/z [M+H]+.
THF 중 26-20 (130 mg, 0.32 mmol) 및 26-21 (55mg, 0.19 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 THF (0.48 mL, 0.95 mmol) 중 iPrMgCl의 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 포화된 NH4Cl 용액으로 서서히 ?칭했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 26-22 (55 mg, 73%)을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 375.1 m/z [M+H]+.
DMF (0.5 mL) 중 26-22 (55 mg, 0.147 mmol)의 교반 혼합물에 실온에서 NBS (78.5 mg, 0.44 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 70 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 EtOAc로 희석했다. 반응을 포화된 NaHCO3 용액으로 ?칭했다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 세정했다. 유기층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC를 통해 정제하여 26-23 (20 mg)을 백색 생성물로서 수득했다. LCMS: 453.0 m/z [M+H]+.
디옥산/물 (10:1, 2.2 mL 총 용적) 중 교반 혼합물 26-23 (20 mg, 0.044 mmol)에 2-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (15 mg, 0.054 mmol), PdCl2(dppf) (13 mg, 0.018 mmol), KOAc (13 mg, 0.132 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 및 추가로 분취-HPLC를 통해 정제하여 화합물 2653 (2.6 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 525.1 m/z [M+H]+.
실시예 26-11
화합물 2654의 제조
Figure pct00754
디옥산/물 (10:1: 2.2 mL 총 용적) 중 N-(2-(4-클로로-6-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤즈아미드 (30 mg, 0.044 mmol)의 교반 혼합물에 PdCl2(dppf) (7.3 mg, 0.01 mmol), KOAc (17 mg, 0.176 mmol), 및 페닐 보론산 (11 mg, 0.088 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 교반하고 마이크로웨이브 조사 하에서 1 시간 동안 110 ℃에서 가열했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축했다. 조 생성물 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 PMB 에테르를 수득했다. PMB 에테르를 실온에서 DCM 중 TFA를 사용하여 제거했다. 조 생성물을 감압 하에서 농축하고 분취-HPLC를 통해 정제하여 화합물 2654 (2.6 mg)를 백색 고형물로서 수득했다. LCMS: 557.15 m/z [M+H]+.
실시예 27-1
화합물 27-13의 제조
Figure pct00755
Figure pct00756
DMF (150 mL) 중 27-1 (10 g, 44.0 mmol)의 용액에 NaH (7.0 g, 0.177 mol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 PMBCl (11.67 g, 0.0748 mol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반했다. 완전한 전환 후, 반응을 MeOH 및 H2O로 ?칭하고, EA로 추출했다. 유기상을 농축하여 27-2 (11 g, 87.2%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 375.9 [M +H]+.
톨루엔 (400 mL) 중 27-2 (36 g, 96 mmol)의 용액에 (CH3)6Sn2 (47.0 g, 144.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물에 질소로 거품을 일으키고 100 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27-3 (22 g)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 414.0 [M +H]+.
무수 THF (500 mL) 중 27-15 (30 g, 134 mmol)의 용액에 LiAlH4 (7.6 g, 200 mmol)를 나누어서 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다 (TLC에 의해 모니터링됨). 반응을 포화된 NH4Cl 용액으로 ?칭하고, EA로 추출하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27-16 (22 g)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 183.0 [M +H]+.
THF (400 mL) 중 27-16 (22 g, 121 mmol)의 용액에 NBS (25.7 g, 145 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다 (TLC에 의해 모니터링됨). 반응을 포화된 Na2S2O3 용액으로 ?칭하고, EA로 추출하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27-17 (23 g)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 460.9 [M +H]+.
무수 THF (200 mL) 중 27-17 (22 g, 84.6 mmol)의 용액에 NaH (8.12 g, 33.85 mmol)를 나누어서 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. MOMCl (27.08 g, 338.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 ?칭하고 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27-4 (21 g)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 304.9 [M +H]+.
DMF (50 mL) 중 27-3 (6.36 g, 15.4 mmol)의 용액에 27-4 (4.7 g, 15.4 mmol), KF (3.7 g, 61.6 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (324 mg, 0.46 mmol)를 첨가했다. 혼합물에 질소로 거품을 일으키고 100 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27-5 (3.8 g)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 474.1 [M +H]+.
THF (30 mL) 중 27-5 (4.5 g, 9.51 mmol)의 용액에 10% HCl (30 mL)를 첨가하고, 110 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, pH를, 포화된 NaHCO3 용액을 첨가하여 7.0으로 조정했다. 상기 혼합물을 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 27-6 (2.0 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. +ESI-MS: m/z 310.0 [M +H]+.
THF (100 mL) 중 27-6 (1.3 g, 4.2 mmol)의 용액에 PPh3 (1.32 g, 5.05 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. DIAD (1.01 g, 5.05 mmol)를 나누어서 첨가하고, 혼합물을 환류에서 4 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27-7 (0.7 g)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 292.0 [M +H]+.
DMF (20 mL) 중 27-7 (600 mg, 2.06 mmol)의 용액에 27-8 (1.12 g, 3.10 mmol), KF (494.4 mg, 8.24 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (43.4 mg, 0.062 mmol)를 첨가했다. 혼합물에 질소로 거품을 일으키고 100 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27-9 (500 mg)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 300.0 [M +H]+.
디클로로메탄 (20 mL) 중 27-9 (400 mg, 1.34 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DIPEA (689.6 mg, 5.36 mmol) 및 TMSOTf (891.2 mg, 4.01 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 27-10을 수득했다.
THF/H2O (4:1, 20 mL) 중 조 27-10 (450 mg)의 용액에 NBS (212.8 mg, 1.21 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 그런 다음 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27-11 (650 mg)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 377.9 [M +H]+.
THF (50 mL) 중 27-11 (600 mg, 1.6 mmol)의 용액에 NaBH4 (300 mg, 7.96 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 분 동안 교반했다. 용액을 MeOH (5 mL)로 아주 서서히 10 분 동안 처리했다 (TLC에 의해 모니터링됨). 혼합물을 얼음으로 처리하고 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27-12 (400 mg)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 379.9 [M +H]+.
EtOH 20 mL 중 27-12 (400 mg, 1.06 mmol)의 용액에 NH3ㆍH2O(10 mL)를 밀봉 튜브에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27-13 (340 mg)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 317.1 [M +H]+.
Figure pct00757
DMSO (3 mL) 중 N-(2-(8-플루오로-6H-벤조[4',5']티에노[3',2':4,5]피라노[3,2-b]피리딘-2-일)-2-하이드록시에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (120 mg, 0.25 mmol)의 용액에 IBX (210 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 30 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 분취-HPLC로 정제하여 2701 (30 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 479.1 [M +H]+.
실시예 27-2
화합물 2703의 제조
Figure pct00758
화합물 27-18 (200 mg, 0.318 mmol)을 TFA/DCM (20 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다(TLC에 의해 모니터링됨). 혼합물을 EA로 추출하고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 2703 (28 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 509.1 [M +H]+.
실시예 28-1
화합물 28-7의 제조
Figure pct00759
화합물 28-1 (10 g, 43.5 mmol), CuI (1.653 g, 8.7 mmol), L-프롤린 (2 g, 17.4 mmol) 및 K2CO3 (9 g, 65.25 mmol)를 쉬렝크 플라스크에 첨가했다. 플라스크를 진공처리하고 아르곤으로 역충전하고, 그런 다음 탈가스된 DMSO (44 mL)를 첨가했다. Tert-부틸 (3-아미노프로필) 카보네이트 (11.35 g, 65.25 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 완료시까지 80 ℃에서 가열했다. 반응을 물로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 (PE:EA=4:1) 상 컬럼으로 정제하여 28-2 (8.4 g, 59% 수율)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 325.1 [M +H]+.
둥근바닥 플라스크에 28-2 (4.6 g, 14.2 mmol)를 충전하고 EtOAc (7 mL) 중 4 M HCl를 적가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조 28-3을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
DMF (69 mL) 중 28-3 (3.18 g, 14.2 mmol)의 용액에 DIPEA (7.78 g, 56.8 mmol) 및 CDI (2.53 g, 15.62 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 5 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그런 다음 90 ℃에서 10 시간 동안 가열했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼(DCM:MeOH=50:1)으로 정제하여 28-4 (6 mg, 24%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 251.0 [M +H]+
DCM (30 mL) 중 28-4 (1.5 g, 6 mmol)의 용액에 TEA (2.7 mL) 및 2-클로로아세틸 클로라이드 (1.2 mL, 18 mmol)를 0 ℃에서 아르곤 하에서 첨가했다. 반응을 물로 ?칭하고, EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼(PE:EA=10:1)으로 정제하여 28-5 (500 mg, 25%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 327.0 [M +H]+.
화합물 28-5 (500 mg, 1.534 mmol) 및 NaN3 (398 mg, 6.136 mmol)를 DMSO(7 mL)에 첨가했다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 (PE:EA=3:1)상 컬럼으로 정제하여 28-6 (260 mg, 51%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 334.1 [M +H]+.
MeOH (5 mL) 중 28-6 (100 mg, 0.3 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (6 mL) 및 1 방울의 AcOH를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고 여과물을 EtOAc에서 용해시켰다. 용액을 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 28-7을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
Figure pct00760
DIPEA (0.2 mL) 및 DMF (1 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (110 mg, 0.6 mmol)의 용액에 HATU (230 mg, 0.6 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 화합물 28-7 (93 mg, 0.3 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 2800 (32 mg, 22%)을 수득했다. +ESI-MS:m/z 471.8 [M +H]+.
실시예 28-2
화합물 2801의 제조
Figure pct00761
화합물 28-10 (60 mg, 25%)을, 3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤조산을 사용하고 그리고 화합물 2800의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. +ESI-MS:m/z 622.1 [M +H]+.
DCM (2 mL) 및 H2O (0.2 mL) 중 28-10 (60 mg, 0.1 mmol)의 용액에 DDQ (45 mg, 0.2 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 DCM (30 mL)에서 용해시키고, 포화된 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 2801 (12 mg, 25%)을 수득했다. +ESI-MS:m/z 501.8 [M +H]+.
실시예 28-3
화합물 2802의 제조
Figure pct00762
화합물 28-8 (10 g, 43.5 mmol), CuI (1.653 g, 8.7 mmol), L-프롤린 (2 g, 17.4 mmol) 및 K2CO3 (9 g, 65.25 mmol)를 쉬렝크 플라스크에 넣었다. 플라스크를 진공처리하고 아르곤으로 역충전하고 그런 다음 탈가스된 DMSO (44 mL)를 첨가했다. PMBNH2 (3-아미노프로필)카바메이트 (12 g, 87.60 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 가열했다. 반응을 물로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 결합된 유기층들을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 (PE:EA=4:1)상 컬럼으로 정제하여 28-9 (5.5 g, 43 % 수율)를 수득했다. +ESI-MS:m/z 288.1 [M +H]+.
둥근바닥 플라스크에 28-9 (1.44 g, 5.0 mmol) 및 THF (10 mL)를 충전하고, THF (7 mL) 중 28-10을 적가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조 28-11을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. +ESI-MS:m/z 406.8 [M +H]+.
DMF (10 mL) 중 28-11 (2.03 g, 5.0 mmol)의 용액에 NaN3 (680 mg, 10.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을, 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 28-12를 수득했다. +ESI-MS:m/z 414.1 [M +H]+
DMF (30 mL) 중 28-12 (2.07 g, 5 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.33 g, 10 mmol) 및 MeI (1.41 g, 10 mmol)를 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을, 출발 물질이 소비될 때까지 50 ℃에서 교반했다. 반응을 물로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼(PE:EA=10:1)으로 정제하여 28-13 (190 mg, 90%)을 수득했다. +ESI-MS:m/z 428.1 [M +H]+.
MeOH (10 mL) 중 28-13 (85 mg, 0.2 mmol)의 용액에 Pd/C (10 mg) 및 1 방울의 농축된 HCl를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고 여과물을 EtOAc에서 용해시켰다. 용액을 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 28-14를 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. +ESI-MS:m/z 401.8 [M +H]+.
DIPEA (0.2 mL) 및 DMF (5 mL) 중 치환기 벤조산 (66 mg, 0.2 mmol)의 용액에 HATU (115 mg, 0.3 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 그런 다음 28-14 (80 mg, 0.2 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 ?칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 실리카겔로 정제하여 28-15 (135 mg, 90 %)를 수득했다. +ESI-MS:m/z 715.9 [M +H]+.
DCM (4 mL) 및 TFA (2 mL) 중 28-15 (140 mg, 0.2 mmol)의 용액에 Et3SiH (1mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 2802 (57 mg, 60%)를 수득했다. +ESI-MS:m/z 475.8 [M +H]+.
Figure pct00763
화합물 2803 (57 mg, 60%)을 28-8 및 메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하고, 그리고 화합물 2802의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. +ESI-MS:m/z 489.9 [M +H]+.
실시예 29-1
화합물 29-2의 제조
Figure pct00764
화합물 29-1을, 29-1을 제조하는 제한된 목적을 위해 참고로 원용되어 있는 PCT 공개 번호 2012/034526에서의 공정에 따라 제조했다.
DMF/H2O (30 mL) 중 29-1 (1.6 g, 7.11 mmol)의 용액에 디옥사보롤란 (1.98 g, 7.11 mmol), 및 KF (3.7 g, 61.6 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (150 mg, 0.21 mmol) 및 K2CO3 (1.96 g, 14.22 mmol)를 첨가했다. 혼합물에 질소로 거품을 일으키고 90 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 29-2 (1.4 g)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 342.0[M +H]+.
실시예 29-2
화합물 2900의 제조
Figure pct00765
MeOH/DMF (10 mL) 중 29-2 (500 mg, 1.47 mmol)의 용액에 Pd/C (200 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 가스 밸룬 하에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 29-3 (250 mg)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 312.0[M +H]+.
DCM (30 mL) 중 29-3 (150 mg, 0.48 mmol)의 용액에 Et3N (97.4 mg, 0.96 mmol) 및 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 (96 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 TLC 및 분취-HPLC로 정제하여 화합물 2900 (4.0 mg)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 476.1[M +H]+.
실시예 29-3
화합물 2901의 제조
Figure pct00766
DMF (100 mL) 중 29-2 (400 mg, 1.17 mmol)의 용액에 K2CO3 (684 g, 4.69 mmol) 및 CH3I (668 mg, 4.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다 (LCMS에 의해 모니터링됨). 혼합물을 진공에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 29-4 (350 mg)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 356.0[M +H]+.
화합물 2901을, 29-4를 사용하고 화합물 2900의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. +ESI-MS: m/z 489.9[M +H]+.
실시예 30-1
화합물 3000의 제조
Figure pct00767
화합물 30-1 (1.08 g, 5 mmol), 디옥사보롤란 (1.526 g, 5.5 mmol), K2CO3 (1.03 g) 및 Pd(dppf)Cl2 (366 mg, 0.5 mmol)를 디옥산 (10 mL) 및 H2O (5 mL)에서 용해시키고, 혼합물을 아르곤 하에서 90 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 실리카겔 상 컬럼(PE:EA=10:1)으로 정제하여 30-2 (440 mg, 30.6%)를 수득했다. +ESI-MS: :m/z 288.0 [M +H]+.
MeOH (3 mL) 및 H2O (1 mL) 중 30-2 (220 mg, 0.8 mmol)의 용액에 KOH (67 mg, 1.2 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 환류하고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 H2O 및 EtOAc에서 용해시키고, HCl 용액 (2M, 0.5 mL)을 첨가하여 pH (3-4)로 산성화했다. 유기상을 저압에서 농축하여 30-3 (200 mg, 91.5%)을 수득했다. +ESI-MS: :m/z 274.0 [M +H]+.
DMF (1.5 mL) 중 30-3 (100 mg, 0.37 mmol), 2-아미노-1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올 (108 mg, 0.55 mmol), DIPEA (0.2 mL)의 용액에 HATU (209 mg, 0.55 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 25 ℃에서 10 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 분취-TLC (PE:EA=1:1)로 정제하여 화합물 3000 (40 mg, 24%)을 수득했다. +ESI-MS:m/z 474.9 [M +Na]+.
Figure pct00768
DCM (4 mL) 중 화합물 3000 (40 mg, 0.09 mmol)의 용액에 DMP (115 mg, 0.27 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 포화된 Na2S2O3 용액 및 포화된 NaHCO3로 세정했다. 유기상을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 (PE:EA=1:1)상 컬럼으로 정제하여 화합물 3001 (15 mg, 30%)을 수득했다. +ESI-MS:m/z 450.9 [M +H]+.
실시예 31-1
화합물 3100의 제조
Figure pct00769
화합물 31-1을, 31-1을 제조하는 제한된 목적을 위해 참고로 본 명세서에 원용되어 있는 Murty 등, Letters in Drug Design & Discovery (2012) 9(3):276-281 내에 공정에 따라 제조했다.
무수 DCM (3 mL) 중 31-1 (100 mg, 0.36 mmol), HATU (200 mg, 0.52 mmol) 및 DIPEA (140 mg, 1.08 mmol)의 용액에 31-2 (76 mg, 0.36 mmol)를 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 8 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (30 mL × 2)로 희석하고, EA (30 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 3100 (8 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: :m/z 452.0[M +H]+.
실시예 31-2
화합물 3101의 제조
Figure pct00770
디옥산 (10 mL) 중 31-3 (1.0 g, 4.6 mmol) 및 디옥사보롤란 (1.6 g, 5.7 mmol)의 용액에 Pd (PPh3)2Cl2 (50 mg, 0.06 mmol) 및 새로 제조된 K2CO3 용액 (2 mL의 물 중 0.95 g)을 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을 질소 하에서 70 ℃에서 오일 배쓰에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고 수층으로부터 분리했다. EA 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래프를 수행하여 31-4 (0.9 g)를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 287.7 [M + H]+.
MeOH (5 mL) 중 31-4 (0.9 g, 3.1 mmol)의 용액에 NaOH (5 mL, H2O 중 2.5M NaOH)를 첨가했다. 용액을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매가 작은 용적으로 증발된 후, H2O (50 mL)를 첨가하고, 용액을 DCM (2 x 20 mL)로 추출했다. 수성 상을 빙수 배쓰 상에서 냉각했다. pH를, 25% v/v HCl를 첨가하여 7로 조정했다. 침전물을 여과하고 진공하에서 건조하여 31-5 (700 mg)를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 273.8 [M + H]+.
무수 DCM (5 mL) 중 31-5 (600 mg, 2.2 mmol), HATU (1.1 g, 2.9 mmol) 및 DIPEA (700 mg, 5.4 mmol)의 용액에 31-6 (400 mg, 2.7 mmol)을 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (40 mL × 2)로 희석하고, EA (50 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼상 크로마토그래피로 정제하여 31-7 (800 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 401.9 [M + H]+.
EtOAc (10 mL) 중 31-7 (800 mg, 2.0 mmol)의 용액에 HCl/EA (8 mL)를 0 ℃에서 첨가했다. 용액을 TLC 모니터링과 함께 25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 침전물을 형성하고 여과로 수집했다. 고형물을 EA로 세정하여 31-8 (800 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 302.0 [M + H]+.
무수 DCM (3 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (60 mg, 0.33 mmol), HATU (180 mg, 0.47 mmol) 및 DIPEA (120 mg, 0.95 mmol)의 용액에 31-8 (100 mg, 0.33 mmol)을 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 8 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (50 mL × 2)으로 희석하고, EA (50 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 3101 (40 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 466.1 [M + H]+.
실시예 31-3
화합물 3102의 제조
Figure pct00771
무수 DCM (10 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (1.82 g, 10 mmol), HATU (4.5 g, 11.8 mmol) 및 DIPEA (3.8 g, 29.4 mmol)의 용액에 31-6 (1.47 mg, 10.0 mmol)을 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (80 mL × 2)으로 희석하고, EA (80 mL × 2)으로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 31-9 (1.8 g)를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 311.1 [M + H]+
EA (10 mL) 중 31-9 (800 mg, 2.6 mmol)의 용액에 HCl/EA (8 mL)를 0 ℃에서 첨가했다. 용액을 TLC 모니터링과 함께 25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 침전물을 형성하고 여과로 수집했다. 고형물을 EA로 세정하여 31-10 (500 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 211.1 [M + H]+
무수 DCM (3 mL) 중 31-11 (130 mg, 0.48 mmol), HATU (250 mg, 0.65 mmol) 및 DIPEA (200 mg, 1.55 mmol)의 용액에 31-10 (100 mg, 0.48 mmol)을 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 8 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (30 mL × 2)로 희석하고, EA (30 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 화합물 3102 (60 mg)를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 466.1[M + H]+.
실시예 31-4
화합물 3103의 제조
Figure pct00772
DMF 중 31-9 (1.0 g, 3.2 mmol), K2CO3 (1.7 g, 12 mmol) 및 CH3I (2.3 g, 16 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 70 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 31-12 (800 mg)를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 325.1[M + H]+.
EA (10 mL) 중 31-12 (800 mg, 2.4 mmol)의 용액에 HCl/EA (8 mL)를 0 ℃에서 첨가했다. 용액을, TLC 모니터링과 함께 25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 침전물을 형성하고 여과로 수집했다. 고형물을 EA로 세정하여 31-13 (400 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 225.1[M + H]+
무수 DCM (3 mL) 중 31-11 (100 mg, 0.37 mmol), HATU (250 mg, 0.65 mmol) 및 DIPEA (200 mg, 1.55 mmol)의 용액에 31-13 (80 mg, 0.38 mmol)을 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 8 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (30 mL × 2)으로 희석하고, EA (30 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 화합물 3103 (120 mg)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z = 480.1[M + H]+.
실시예 32-1
화합물 3200의 제조
Figure pct00773
DCM (3 mL) 중 32-1 (196 mg, 1.0 mmol), 1,4-디브로모부탄-2,3-디온 (241mg, 1.0 mmol)의 용액에 AgOTf (255mg, 1.0 mmol)를 첨가했다. 반응을 80 ℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 15 분 동안 수행했다. 상기 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (PE/EA)으로 정제하여 32-2 (270 mg, 80%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 339. 9 [M +H]+.
MeOH (10mL) 중 32-2 (340 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaBH4 (380 mg, 10 mmol)를, 출발 물질이 소비될 때까지 나누어서 첨가했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거하고, 및 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE: EtOAc=2:1)로 정제하여 32-3 (340 mg, 99%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 341. 9 [M +H]+.
화합물 32-3을 EtOH/NH4OH(10 mL/10 mL)에서 용해시켰다. 오토클레이브에서 밀봉한 후, 혼합물을 90 ℃에서 10 시간 동안 교반하고, 그런 다음 EtOAc로 추출했다. 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축하여 32-4를 수득했다. +ESI-MS: m/z 279.0 [M +H]+.
카르복실산 (90 mg, 0.5 mmol), 아민 (140 mg, 0.5 mmol) 및 트리에틸아민 (1 mmol)을 DMF (15 mL)에서 용해시키고, HATU (380 mg, 1 mmol)를 상기 용액에 첨가했다. 15 내지 30 분 후, 포화된 NaCl 용액 (100 mL)을 첨가했다. 용액을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출했다. 결합된 유기물을 2N HCl 및 5% NaHCO3로 세정했다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축하여 조 생성물을 수득했다. 조 물질을 EtOAc/PE (1/1)를 용출물로서 갖는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 32-5 (100 mg, 48 %)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 442. 9 [M +H]+.
CH2Cl2 (10 mL) 중 32-5 (88 mg, 0.2 mmol)의 용액에 DMP (170 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을, 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 워크업 후, 용액을 농축하여 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA)로 정제하여 화합물 3200 (62 mg, 70%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 441. 0 [M +H]+.
실시예 32-2
화합물 3201의 제조
Figure pct00774
NH3/MeOH (20 mL) 중 32-6 (2.59 g, 0.01 mol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용매를 회전식 증발기로 제거했다. 잔류물, 32-7을 다음 단계에서 사용했다.
DME (20 mL) 중 32-7 (2.44 g, 0.01 mol) 32-8 (2.73 g, 0.01 mol) 및 AgSbF6 (5.14 g, 0.015 mol)의 혼합물을 2 시간 동안 120 ℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 교반했다. 상기 혼합물을 여과했다. 여과물을 회전식 증발기로 농축하여 조 32-9 (5 g)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
EtOAc (10 mL) 중 32-9 (5 g)의 용액에 HCl-EtOAc (30 mL)를 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 교반했다. 용매를 회전식 증발기로 농축했다. 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 32-10 (250 mg)을 수득했다. ESI-MS: m/z 278.8 [M+H]+.
DMF (10 mL) 중 32-10 (145 mg, 0.8 mmol)의 용액에 HATU (343 mg, 0.9 mmol), DIEA (155 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 5 분 동안 교반했다. 3,4-디메톡시벤조산 (250 mg, 0.8 mmol)을 첨가하고 혼합물을 5 시간 동안 교반했다. 물 (100 mL)을 용액에 붓고, 고형물이 침전되었다. 고형물을 실리카 컬럼 크로마토그래프 (PE:EA=1:1)로 정제하여 32-11 (158 mg, 45%)을 수득했다. ESI-MS: m/z 442.9 [M+H]+.
건조 DCM (5 mL) 중 32-11 (158 mg, 0.35 mmol)의 용액에 DMP (300 mg, 0.7 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반했다 (TLC에 의해 모니터링됨). 생성물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 3201 (15 mg, 수율 10%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 440.9 [M+H]+.
실시예 33-1
화합물 3300의 제조
Figure pct00775
THF (20 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 33-1 (2 g, 11 mmol)의 용액에 NaBH4 (386 mg, 11.2mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다 (TLC에 의해 모니터링됨). 반응을 H2O의 첨가로 ?칭하고 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 33-2 (1.5 g, 75%)를 수득했다.
DCM (10 mL) 중 33-2 (1.09 g, 6 mmol)의 용액에 PBr3 (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 용액을 물로 ?칭하고 DCM으로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 33-3 (0.5 g, 34%)을 수득했다.
THF (5 mL) 중 33-3 (490 mg, 2 mmol)의 용액에 NaH (96 mg, 4 mmol)를 0 ℃에서 첨가했다. 용액을 30 분 동안 0 ℃에서 교반했다. 화합물 33-4 (294 mg, 2 mmol)(33-4를 제조하는 제한된 목적을 위해 참고로 본 명세서에 원용되어 있는 Hunt 등, Org . Lett . (2009) 11(22):5210-5213에 따라 제조됨)를 첨가했다. 용액을 30 분 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 H2O로 세정하고 EA로 희석했다. 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하여 조 33-5 (400 mg, 64.0%)를 수득했다.
EA (2 mL) 중 33-5 (311 mg, 1 mmol)의 용액에 EA/HCl (2 mL)를 첨가했다. 용액을 30 분 동안 교반했다. 고형물을 수집하여 33-6 (247 mg, 100%)을 수득했다.
무수 DMF (1 mL) 중 33-7 (100 mg, 0.37 mmol), HATU (172 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA (117 mg, 0.909 mmol)의 용액에 33-6 (100 mg 0.404 mmol)을 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 이 온도에서 교반하고, 1.0 N 수성 NaHCO3 용액 (40 mL × 2)으로 희석하고, EA (20 mL × 2)로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 화합물 3300 (20 mg, 11.7%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 463.1 [M +H]+.
실시예 33-2
화합물 3302의 제조
Figure pct00776
THF (5 mL) 중 33-13 (190 mg, 0.30mmol)의 용액에 NaBH4 (20 mg, 0.6 mmol)를 실온에서 첨가했다. MeOH (1mL)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피 (PE)로 정제하여 33-14 (190 mg, 99 %)를 제공했다.
DCM (3 mL) 중 33-14 (190 mg, 0.3 mmol)의 용액에 TFA (0.5mL) 및 H2O2 (0.2 mL, 30%, 2eq)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 중화하고, DCM (10mL × 3)으로 추출했다. 용액을 농축하여 조 33-15 (200 mg)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다. +ESI-MS: m/z 625.0 [M +H]+.
CH2Cl2 (5 mL) 중 33-15 (200 mg, 0.3 mmol)의 용액에 DMP (170 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을, 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 워크업 후, 33-16을 수득하고 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
MeOH (10 mL) 중 33-16 (200 mg, 0.3 mmol)의 용액에 1 방울의 농축된 HCl (l mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을, 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 잔여물의 워크업 및 농도는 화합물 3302를 제공했다. 분취-HPLC로 정제하여 화합물 3302 (13 mg, 7%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 526. 9 [M +H]+.
Figure pct00777
DCM (10 mL) 중 N-(2-(4-(7-플루오로벤조[b]티오펜-3-일)-6-메톡시피리미딘-2-일)-2-하이드록시에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (96 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 DMP (170 mg, 0.4 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을, 출발 물질이 소비될 때까지 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 포화된 Na2S2O3 용액 및 NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA)로 정제하여 화합물 3401 (74 mg, 80%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 482. 9 [M +H]+.
Figure pct00778
화합물 3500을, 메틸 3,4-디메톡시벤조산 및 2,3-디플루오로벤즈알데하이드를 사용하고, 그리고 화합물 200의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 3500을 백색 고형물 (168.9mg, 35.2%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 456.1[M +H]+.
Figure pct00779
화합물 3501을, 메틸 메틸 3,4-디메톡시벤조산 및 2,3-디플루오로벤즈알데하이드를 사용하고, 그리고 화합물 200의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 3501을 백색 고형물 (76.4 mg, 14.9%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 456.0[M +H]+.
실시예 34-1
화합물 3800의 제조
Figure pct00780
디옥산/H2O (30 mL/5 mL) 중 38-1 (3 g, 14 mmol) 및 보론산 (2.5 g, 14 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (1.02 g,1.4 mmol) 및 Cs2CO3 (6.8 g, 21 mmol)를 첨가했다. 시스템을 탈가스하고 그런 다음 질소로 3회 충전했다. 상기 혼합물을 질소 하에서 80 ℃에서 오일 배쓰에서 2 시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각하고, EA로 희석하고 수층으로부터 분리했다. EA 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 38-2 (2 g, 47.9%)를 수득했다.
MeOH/DCM (20 mL/20 mL) 중 38-2 (2 g, 6.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (510 mg, 13.4 mmol)를 서서히 0 ℃에서 첨가했다. 용액을 10 분 동안 교반하고 50 ℃에서 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 용액을 H2O로 ?칭하고 EA로 추출했다. 용액을 농축하여 조 38-3 (1.81 g, 100 %)을 수득했다.
DMF 중 38-3 (1.81 g, 6.7 mmol)의 용액에 이미다졸 (1.36 g, 1.34 mmol)을 실온에서 첨가했다. TBSCl (201 mg, 1.34 mmol)를 첨가했다. 용액을 18 시간 동안 교반했다. 용액을 물로 세정하고, EA로 추출했다. 유기상을 농축하여 38-4 (1.8 g, 70.0%)를 수득했다. ESI-LCMS: m/z = 385.9 [M + H]+.
화합물 38-10을, 38-4를 사용하고 1200의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ = 8.00 (d, J=5.51 Hz, 1 H) 7.87 (br. s., 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.26 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 6.92 (br, 1 H) 6.74 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 5.13 (d, J=4.41 Hz, 2 H) 4.72 (s, 2 H) 3.71-3.85 (m, 5 H) 1.09 (br, 1 H), 0.83 (s, 10 H) 0.46-0.56 (m, 2 H), 0.19-0.30 (m, 2 H), 0.00 (s, 7 H).
디옥산 (2 mL) 중 38-10 (100 mg, 0.163 mmol)의 용액에 농축된 HCl (2 mL)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 용액을 수성 NaHCO3 용액으로 ?칭하고 EA로 추출했다. 결합된 유기층들을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC(FA)로 정제하여 화합물 3800 (30 mg, 37.0%)을 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS: m/z 498.9 [M +H]+.
실시예 35-1
화합물 3900의 제조
Figure pct00781
둥근바닥 플라스크에 THF (20 mL) 중 39-1 (1.45 g, 10.0 mmol)을 충전했다. 1-클로로-2-이소시아나토에탄 (1.2 g, 11 mmol)을 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. NaH (400 mg, 10 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 첨가했다. 상기 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응을 MeOH로 ?칭하고, EA (50 mL)로 희석했다. 용액을 염수로 세정했다. 유기 용액을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 크로마토그래프로 정제하여 39-2 (1.04 g, 50%)를 수득했다. +ESI-MS: m/z 214.9 [M +H]+
둥근바닥 플라스크에 PhMe (20 mL) 중 39-2 (214 mg, 1.0 mmol), 2-클로로아세트산 무수물 (340 mg, 2eq)을 충전했다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 실리카겔 (PE:EA=5:1)상 컬럼으로 정제하여 39-3 (260 mg, 90%)을 수득했다. +ESI-MS: m/z 291.1 [M +H]+.
화합물 3900을, 39-3을 사용하고, 그리고 화합물 2800의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. +ESI-MS: :m/z 465.8 [M +H]+.
실시예 35-2
화합물 3901의 제조
Figure pct00782
화합물 39-7을, 2-클로로-4-아이오도-3-(메톡시메톡시) 피리딘을 사용하고, 그리고 1200의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다.
DCM (20 mL) 중 조 39-7 (150mg, 0.226 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 물로 세정하고, EA로 추출했다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 3901 (29 mg, 8.7 %)을 생성했다. +ESI-MS: m/z 496.9 [M +H]+.
Figure pct00783
화합물 3903을, 2-아미노-1-(6-(3-브로모-4-플루오로페닐)-5- 메톡시피리딘-2-일) 에탄올을 사용하고, 그리고, 화합물 1310의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. +ESI-MS:m/z 569.9 [M +H]+.
Figure pct00784
화합물 4002를, N-(2-(6-브로모-5-메톡시피리딘-2-일)-2-옥소에틸)-3-메톡시-4-(2-((4-메톡시벤질)옥시)에톡시)벤즈아미드 및 7-플루오로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌을 사용하고 그리고 화합물 1300의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. +ESI-MS:m/z 508.3 [M +H]+.
Figure pct00785
화합물 4100을, 3,4-디메톡시벤조산 및 벤조[b]티오펜-3-아민을 사용하고, 그리고 화합물 200의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4100을 백색 고형물로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z = 371.0 [M + H]+.
실시예 36-1
화합물 4101의 제조
Figure pct00786
DCM (50 mL) 중 41-1 (3.0 g, 16.5 mmol)의 용액에 HATU (9.4 g, 24.7 mmol) 및 DIPEA(8.4 g, 65.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트 (4.0 g, 24.7 mmol)로 처리했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고 유기층을 분리했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축 건조했다. 잔류물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래프 (PE:EA=50:1 내지 10:1)로 정제하여 41-2를 백색 고형물 (3.2g, 60.3%)로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z = 324.9 [M + H]+.
화합물 41-2 (3.2 g, 9.7 mmol)를 HCl/EtOAc (6.0 M, 60 mL)에서 용해시키고 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 농축 건조했다. 잔류물을 물에서 용해시키고, 포화된 Na2CO3으로 염기화하고, EA으로 추출하고 실리카겔상 컬럼 크로마토그래프 (용출물: PE:EA=20:1 내지 2:1)로 정제하여 41-3을 백색 고형물 (1.9g, 87%)로서 수득했다. +ESI-LCMS: m/z = 224.9 [M + H]+.
ClCH2CH2Cl (10 mL) 중 41-3 (450 mg, 2.00 mmol) 및 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 (350 mg, 1.85 mmol)의 용액에 NaBH4 (150mg, 3.95mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 반응을 물 (10 mL)로 ?칭했다. 유기층을 분리하고, 포화된 NH4Cl로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 저압에서 농축했다. 잔류물을 마지막으로 실리카겔상 컬럼 크로마토그래프 (용출물: PE:EA=20:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 4101을 백색 고형물 (236 mg, 29.8%)로서 수득했다. ESI-LCMS: m/z = 371.0 [M + H]+.
Figure pct00787
화합물 4102 (30 mg, 2.6%)를, 3,4-디메톡시벤조산 및 1-(벤조[b]티오펜-3-일)에타논을 사용하고, 그리고 200의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4102를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 436.9 [M +MeCN]+.
실시예 36-2
화합물 4103의 제조
Figure pct00788
MeOH (25 mL) 및 H2O (250 Ml) 중 41-4 (6 g, 37 mmol)의 용액에 KMnO4 (23 g, 145 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 13 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하고, 2N HCl 용액으로 pH = 3.0으로 산성화했다. 침전물을 여과로 수집하고 H2O로 세정하여 41-5를 수득했다. ESI-LCMS: m/z = 178.9 [M + H]+.
41-5 (1.5 g, 8.4 mmol) 및 SOCl2 (5 g, 42 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류했다. 과잉의 SOCl2을 감압 하에서 제거하고 잔류물을 농축하여 조 41-6을 얻었고, 이것을 다음 단계에 정제없이 사용했다.
디옥산 (3 mL) 중 41-6 (1.5 g, 7.6 mmol)의 용액에 디옥산 (30 mL) 중 2-히드라지닐-2-옥소아세트아미드 (0.79 g, 7.6 mmol) 및 NaHCO3 (0.64 g, 7.6mmol)의 혼합물을 적가했다. 상기 혼합물을 4 시간 동안 환류하고, 고온 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하여 조 41-7을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. ESI-LCMS: m/z = 263.9 [M + H]+.
POCl3 (20 mL) 중 41-7의 현탁액을 3 시간 동안 100 ℃에서 가열했다. POCl3을 진공에서 증발시켰다. 혼합물을 EA (50 mL)으로 희석하고, 빙냉 포화된 NaHCO3 용액으로 중화했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하여 조 41-8을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다. ESI-LCMS: m/z = 227.8 [M + H]+.
EtOH (15 mL) 중 41-8 (220 mg, 0.97 mmol), 농축된 HCl (3 mL) 및 Pd/C (100 mg)의 혼합물을 수소 (15 psi) 하에서 13 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 셀라이트의 패드 상에서 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 DCM 및 물로 희석했다. 수성 상을 수성 NaOH (5 N)로 염기성화하고, DCM으로 추출했다. 결합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저압에서 농축하여 조 41-9를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용했다.
무수 DCM (3 mL) 중 3,4-디메톡시벤조산 (24 mg, 0.13 mmol), HATU (60 mg, 0.16 mmol) 및 DIPEA (45 mg, 0.35 mmol)의 용액에 41-9 (30 mg, 0.13 mmol)를 첨가했다. 용액을 10 시간 동안 실온에서 교반하고, 그런 다음 1.0 N 수성 NaHCO3 용액으로 희석했다. 상기 혼합물을 DCM으로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 4103 (15 mg, 30 %)을 수득했다. ESI-LCMS: m/z = 396.0 [M + H]+.
Figure pct00789
화합물 4104 (4 mg, 2.1%)를, 3,4-디메톡시벤조산，(3-니트로-페닐)-하이드라진 및 페닐-아세트알데하이드를 사용하고, 그리고 화합물 200의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4104를 백색 고형물로서 수득했다. +ESI-MS:m/z 430.2[M +H]+.
실시예 36-3
화합물 4105의 제조
Figure pct00790
DMF (5 mL) 중 에티닐트리메틸실란 (667 mg, 6.79 eq)의 교반된 용액에 수소화나트륨 (296 mg, 7.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간에 걸쳐 교반했다. 벤조[b]티오펜-3-카브알데하이드 (41-10, 1.0g, 6.17 mmol)를 적가했다. 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 초과 동안 교반하고, 그런 다음 물로 ?칭했다. 상기 혼합물을 EA로 추출하고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 (PE/EA=5/1)로 정제하여 41-11 (600 mg, 37%)를 수득했다. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz), δ = 7.87-7.3 (m, 3H), 7.42-7.34 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 0.22 (s, 9H).
DCM 중 41-11 (0.6 g, 2.3 mmol)의 용액에 PCC (993 mg, 4.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 초과 동안 교반했다. 반응을 포화된 NH4Cl 용액으로 ?칭했다. 용액을 DCM으로 추출하고, 저압에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔 (PE/EA=8/1)로 정제하여 41-12 (200 mg, 34%)를 수득했다. 1H-NMR (CDCl3, 400MHz), δ = 8.76-7.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.88-7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.46-7.42 (t, J=3.6 Hz, 1H), 0.32 (s, 9H).
EtOH (5 mL) 중 41-12 (0.1g, 0.387 mmol)의 용액에 N-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (98 mg, 0.387 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 초과 동안 교반했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 2 시간 동안 70 ℃로 서서히 가열했다. 상기 혼합물을 저압에서 농축했다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 4105 (20 mg, 10%)를 수득했다. +ESI-MS:m/z 494.2[M +H]+.
실시예 37-1
화합물 4200A의 제조
Figure pct00791
1,4-디옥산 (55 mL) 중 42-1 (6.00 g, 19.2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (133 mg, 0.19 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시에테닐)스탄난 (6.0 mL, 17.7 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 90 ℃에서 가열했다. 1.5 시간 후, 혼합물을 EtOAc로 희석했다. 유기 부를 염수로 2회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 85:15)로 42-2를 담황색 고형물 (2.36 g, 54%)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.56 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 7.66 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=8.53 Hz, 1 H).
DCE (30 mL) 중 42-2 (2.36 g, 10.3 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산 (2.70 g, 15.4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (500 mg, 0.721 mmol) 및 수성 Na2CO3 (2M 용액, 12.9 mL, 25.7 mmol)의 혼합물을 탈가스하고 85 ℃에서 가열했다. 1 시간 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고 셀라이트의 패드를 통해 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-EtOAc, 100:0 내지 80:20)로 42-3을 백색 고형물 (1.70 g, 60%)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.65 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 7.55 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.96 - 8.08 (m, 2 H) 8.16 (dd, J=7.40, 2.13 Hz, 1 H).
Br2 (500 uL, 10.0 mmol)을 30% HBr-아세트산 (6.6 mL) 중 42-3 (1.70 g, 6.1 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 0 ℃로 전-냉각시켰다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그런 다음 실온에 도달하도록 하고 1.5 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 차가운 포화된 수성 NaHCO3 용액에 부었다. 수성 부를 DCM으로 2 회 추출했다. 결합된 유기 부를 건조시키고 (Na2SO4), 여과했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물의 크로마토그래피 (사이클로헥산-DCM, 75:25 내지 60:40)로 42-4를 백색 고형물 (935 mg, 43%)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.99 (s, 3 H) 5.08 (s, 2 H) 7.55 (t, J=9.03 Hz, 1 H) 7.77 - 7.81 (m, 1 H) 8.03 - 8.11 (m, 2 H) 8.21 (dd, J=7.40, 2.13 Hz, 1 H).
NaBH4 (109 mg, 2.86 mmol)를 MeOH (20 mL) 중 42-4 (930 mg, 2.60 mmol)의 용액에 첨가하고, 0 ℃로 전-냉각시켰다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 했다. 30 분 후, 1M 수성 HCl 용액을 첨가하고 메탄올부를 감압 하에서 제거했다. 수성 상을 DCM으로 3회 추출했다. 결합된 유기 부를 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 조 42-5 (887 mg)를 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.74 (dd, J=10.1, 6.1 Hz, 1 H) 3.83 - 3.93 (m, 4 H) 4.81 - 4.93 (m, 1 H) 5.96 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 7.44 - 7.54 (m, 2 H) 7.63 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.98 (ddd, J=8.7, 4.9, 2.1 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H).
7M NH3-MeOH (28 mL) 중 42-5 (870 mg)의 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반했다. 휘발성물질을 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (물-CH3CN, 80:20 내지 60:40)로 정제하여 42-6을 백색 고형물 (472 mg, 61%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 3.03 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H), 3.27 (dd, J=12.7, 3.4 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.79 - 4.92 (m, 1 H), 6.20 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.84 - 7.84 (m, 1 H), 7.90 (br. s., 2 H), 7.98 (ddd, J=8.7, 4.9, 2.3 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1 H).
DCM (1 mL) 중 42-6 (50.0 mg, 0.168 mmol), EDC (48.0 mg, 0.252 mmol), HOBT (34.0 mg, 0.252 mmol), TEA (50 uL, 0.336 mmol) 및 산 (0.201 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 1M 수성 HCl 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 화합물 42-7을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
데스-마틴 페리오디난 (0.252 mmol)을 DCM (2 mL) 중 42-7의 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 1:1 포화된 수성 NaHCO3 용액-포화된 수성 Na2S2O3 용액을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 층들을 분리했다. 유기 부를 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물의 크로마토그래피로 화합물 4200A를 수득했다.
Figure pct00792
화합물 4201을, 42-6과 4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)벤조산과의 커플링, 그런 다음 DMP 산화에 의해, 그리고 화합물 4200A의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4201을 황백색 고형물 (10%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z 481.15 [M+H]+.
Figure pct00793
화합물 4202를, 42-6과 5-메틸-1,2-옥사졸-3-카르복실산과의 커플링, 그런 다음 DMP 산화에 의해, 그리고 화합물 4200A의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4202를 백색 고형물 (31%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 404.10 [M+H]+.
Figure pct00794
화합물 4203을, 42-6과 2-메톡시피리딘-4-카르복실산과의 커플링, 그런 다음 DMP 산화에 의해, 그리고 화합물 4200A의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4203을 담황색 고형물 (14%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 430.21 [M+H]+.
Figure pct00795
화합물 4204를, 42-6과 2-메틸피리딘-4-카르복실산과의 커플링, 그런 다음 DMP 산화에 의해, 그리고 화합물 4200A의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4204를 황백색 고형물 (24%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 414.10 [M+H]+.
Figure pct00796
화합물 4205를, 42-6과 피리미딘-4-카르복실산과의 커플링, 그런 다음 DMP 산화에 의해, 그리고 화합물 4200A의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4205를 담황색 고형물로서 수득했다(25%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 401.15 [M+H]+.
Figure pct00797
화합물 4206을, 42-6과 4-(트리플루오로메틸)벤조산과의 커플링, 그런 다음 DMP 산화에 의해, 그리고 화합물 4200A의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4206을 황백색 고형물 (48%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 467.18 [M+H]+.
Figure pct00798
화합물 4207을, 42-6과 4-메톡시벤조산과의 커플링, 그런 다음 DMP 산화에 의해, 그리고 화합물 4200A의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4207을 백색 고형물 (61%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 429.22 [M+H]+.
Figure pct00799
화합물 4208을, 42-6과 3-메톡시-4-니트로벤조산과의 커플링, 그런 다음 DMP 산화에 의해, 그리고 화합물 4200A의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4208을 백색 고형물 (70%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 474.20 [M+H]+.
Figure pct00800
화합물 4209를, 42-6과 3,5-디클로로-4-메톡시벤조산과의 커플링, 그런 다음 DMP 산화에 의해, 그리고 화합물 4200A의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4209를 백색 고형물 (52%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 497.09 [M+H]+.
Figure pct00801
화합물 4210을, 42-6과 5-플루오로피리딘-3-카르복실산과의 커플링, 그런 다음 DMP 산화에 의해, 그리고 화합물 4200A의 제조에 대해 기재된 것을 밀접하게 따르는 합성 경로에 따라 제조했다. 화합물 4210을 백색 고형물 (31%, 2 단계에 걸쳐)로서 수득했다. UPLC/MS(ES+), m/z: 418.16 [M+H]+.
실시예 37-2
화합물 4212의 제조
Figure pct00802
톨루엔 (2 mL) 중 메틸 3-메톡시-4-아이오도벤조에이트 (250 mg, 0.85 mmol)의 용액에 피롤리디논 (150 mg, 1.7 mmol), 인산칼륨 (0.55 g, 2.2 mmol), 센트포스(xantphos) (25 mg, 0.43 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (40 mg, 0.43 mmol)을 첨가했다. 상기 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 가열했다. 그런 다음, 상기 혼합물을 EA로 희석했다. 유기상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 42-15 (0.178 g, 83%)를 수득했다. LC/MS: [M+H] 478.10.
메탄올 (6 mL) 중 42-15 (0.178 g, 0.72 mmol)의 용액에 NaOH (2.0 M, 2.0 ml)을 25 ℃에서 첨가했다. 용액을 15 시간 동안 교반하고, 2N HCl로 산성화하고, EA로 추출했다. 결합된 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켜서 42-16 (0.152 g, 90%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (dd, J=1.77, 8.22 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.22 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (t, J=7.04 Hz, 2H), 2.55 (t, J=8.02 Hz, 2H), 2.0-2.3 (m, 2H).
DMF (1 mL) 중 42-16 (0.152 g, 0.65 mmol), 42-17 (0.19 g, 0.65 mmol), HATU (0.37 g, 0.97 mmol)의 용액에 DIEA (0.23 ml, 1.3 mmol)를 첨가했다. 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석했다. 유기상을 물, 1N HCl, NaHCO3 및 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 42-18 (0.172 g, 51%)을 수득했다. LC/MS: [M+H] 478.10.
데스-마틴 페리오디난 (220 mg, 0.50 mmol)을 CH2Cl2 중 42-18 (172 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화된 Na2CO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피 (EA/헥산)로 정제하여 화합물 4212 (77 mg, 45%)를 백색 고형물로서 수득했다. LC/MS: [M+H] 512.10.
실시예 37-3
화합물 4216의 제조
Figure pct00803
THF (5 mL) 중 42-22 (200 mg, 0.275 mmol)의 혼합물에, 42-23 (41.2 mg, 0.42 mmol), Et3N (110.46 mg, 1.09 mmol), CuI (1.04 mg, 0.0055 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (6.34 mg, 0.0055 mol)을 첨가했다. 혼합물에 질소로 거품을 일으키고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 세정하고, EA로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 42-24 (130 mg, 66.9%)를 제공했다. +ESI-MS:m/z: 699.2 [M +H]+.
DCM (10 mL) 중 42-24 (110 mg, 0.158 mmol)의 용액에 DMP (135 mg, 0.315 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 그런 다음 용액을 물로 세정하고, EA로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 원하는 잔류물을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 42-25를 백색 고형물 (100 mg, 90.8%)로서 수득했다. +ESI-MS:m/z: 670.2 [M +H]+.
MeOH/THF (1:1, 4 mL) 중 42-25 (140 mg, 0.20 mmol)의 용액에 KF (13.99 mg, 0.24 mmol)를 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EA로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 42-26을 백색 고형물 (120 mg, 96.0%)로서 수득했다. +ESI - MS :m/z : 625.1 [M +H]+.
DCM (3 mL) 중 42-26 (110 mg, 0.18 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 EA로 희석하고, NaHCO3 용액으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 저압에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 분취-HPLC로 정제하여 화합물 4216 (9.3 mg, 10.2%)을 수득했다. +ESI-MS:m/z: 504.9 [M +H]+.
전술된 합성은 예시적이고 수많은 추가의 화합물을 제조하기 위해 개시점으로서 사용될 수 있다. 식 (I) 및 식 (II)의 추가의 화합물은 표 1에서 보여진다. 이들 화합물은 본 명세서에서 나타내고 기재된 합성 도식들을 포함하는 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 당해분야의 숙련가는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본 명세서의 개시내용을 기반으로 하는 경로를 고안할 수 있을 것이고; 모든 그와 같은 변형 및 대안적인 경로는 청구항의 범위 내에 있다.
Figure pct00804
Figure pct00805
Figure pct00806
실시예 A
RSV 항바이러스 검정
약간의 변형으로 문헌[Sidwell 및 Huffman 등., Appl. Microbiol. (1971) 22(5):797-801]에 기재된 바와 같이 CPE 감소 분석을 수행하였다. 분석 1일 전, HEp-2 세포(ATCC#, CCL-23)를 1,500 세포/30 μl/웰의 밀도로 384-웰 세포 플레이트(들)(Corning#3701)에 분주(seed)한다. 화합물을 Labcyte POD 810 Plate Assembler 시스템에 의해 384-웰 세포 플레이트 내로 부가한다. 각 시험 화합물을 9점에 대한 1/3 단계 희석을 이용하여 100 μM 또는 1 μM로부터 시작하는 최종 농도로 384-웰 세포 플레이트의 2개의(duplicate) 웰에 제공한다. 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 롱 균주(ATCC#VR-26) 스톡을 37℃ 수조에서 급속 해동한다. 사용하기 전까지 얼음 위에 둔다. 바이러스를 배지를 이용하여 100 TCID50/30 μl의 농도로 희석하고 30 μl 희석된 RSV를 384-웰 세포 플레이트의 관련된 웰들 내로 부가한다. 각 플레이트에 대해, 비감염된, 미처리된 세포 대조군(CC)으로서 16개의 웰을 남겨두고, 시험 플레이트 당 9개 웰은 바이러스 복제(VC)를 위한 대조군으로서 바이러스만을 받는다. 모든 웰의 최종 DMSO 농도는 1%이다. 플레이트를 37℃, 5% CO2에 5일간 둔다.
5일 배양 후, 모든 웰에서 세포의 CPE를 관찰한다. 세포 대조군은 천연이어야 하며, 세포 융합이 없어야 하고, 바이러스 대조군 웰 내의 세포는 바이러스 세포병리학의 징후(거대세포 형성, 다핵질)를 나타내야 한다. 6 μl의 세포 계수 키트-8 시약(CCK-8, Dojindo Molecular Technologies Inc., CK04-20)을 각 웰에 부가하여, 탈수소효소 활성 검출을 통한 생존 세포의 수를 결정하는 비색계 분석을 허용한다. 3-4시간 배양 후, 각 웰의 흡광도를 제조자의 설명에 따라 백그라운드로서 630 nm 필터를 이용하여, 450 nm 파장에서 분광광도계 플레이트 리더로 측정한다. 50% 유효 농도(EC50)를 화합물의 각 농도에서 평균 O.D에 기초한, 회귀 분석을 이용하여 계산한다.
식 (I) 및 식 (II)의 화합물은 표 2 및 3에서 입증된 바와 같이 RSV 바이러스에 대한 분석에서 활성이다. 표 2는 1 μM 미만의 EC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 표 3은 1 μM 이상 및 50 μM 미만의 EC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 다른 시험된 화합물은 50 μM 이상의 EC50 값을 가지고 있었다.
Figure pct00807
Figure pct00808

Figure pct00809
Figure pct00810
실시예 B
세포독성 결정
화합물 세포독성을 결정하기 위해, 동시에, 각 화합물을 바이러스의 부가 없이 7점에 대한 1/2 단계적 희석을 이용하여 100 μM부터 시작하는 연속 최종 농도로 384-웰 세포 플레이트 내의 2개의 웰에 적용한다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 5일간 배양한다. 각 웰에 6 μl CCK-8을 부가하고 CO2 배양기에서 37℃에서 3-4시간 동안 배양한다. 플레이트를 판독하여 광학적 밀도를 얻으며, 이를 50% 세포독성 농도(CC50)를 계산하는데 사용한다.
식 (I) 및 식 (II)의 화합물은 표 4 및 5에 나타난 바와 같이 세포독성이 없다. 표 4는 100 μM을 초과하는 CC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 표 5는 100 μM 이하 및 10 μM 초과의 CC50 값을 갖는 화합물을 포함한다. 본 명세서에 개시된 다른 시험된 화합물은 10 μM 미만의 CC50 값을 가지고 있었다.
Figure pct00811
Figure pct00812
Figure pct00813
Figure pct00814
더욱이, 전술한 것이 명확성 및 이해를 위해 예시 및 실시예에 의해 상세히 기술되었음에도 불구하고, 본 개시내용의 사상을 벗어나지 않으면서 많은 그리고 다양한 변형이 이뤄질 수 있는 것으로 당해분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 형태는 단지 예시적이고 본 개시내용의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며, 오히려 본 명세서의 진정한 범위 및 사상을 동반하는 모든 변형 및 대안을 커버하고자 위한 것으로 명확하게 이해되어야 한다.

Claims (156)

  1. 하기 구조를 갖는 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00815

    여기서:
    A는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1 -2 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는 O, S, C=O, C=S, NR3a3, S=O, S(=O)2 또는 -C(R1a1)(R1a2)-이고;
    V는 N 또는 CH이고;
    E는 C 또는 N이고; 단, E가 N일 때, 이때 R2a1은 부재이고;
    Z는
    Figure pct00816

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Y는 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X2 및 X3 사이의 --------는 X2 및 X3 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    여기서 ------가 이중결합일 때, 이때 X1은 NR3a1 또는 CR3a2R6이고, X2는 N (질소) 또는 CR7a1이고, X3은 N (질소) 또는 CR4이고; 그리고 --------가 단일결합일 때, 이때 X1은 NR3a1 또는 CR3a2R6이고, X2는 O, NR7, C(=O) 또는 C(R7a2)(R7a3)이고, X3은 NR4, C(=O), CR4R8 또는 CH2CH2C(=O)이거나; 또는
    X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)이고, X1 및 X3을 함께 연결하여 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모노-사이클릭 고리를 형성하고; 그리고 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고, 단, X1, X2 및 X3의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 만족하고; X1, X2 및 X3은 전하를 띄지 않고;
    L1은 -C(R17)2-, -C(R18)2C(R18a1)2-, -C(R18a2)=C(R18a3)- 또는 -C(R19)2N(R19a1)-이고;
    L2는 -C(R20)2-, -N(R21)-, S, 또는 O이고;
    각각의 L3은 독립적으로 -C(R22)2-, -C(R23)2C(R23a1)2- 또는 -C(R23a2)=C(R23a3)-이고;
    단, L1이 -C(R19)2N(R19a1)-일 때, 이때 L2는 -C(R20)2-이고;
    R1은 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    R1a1 및 R1a2 는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    R2 및 R2a1 은 각각 수소, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 연결되어 임의로 치환된 5-원 헤테로사이클릭 고리 또는 임의로 치환된 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, R2a1 은 수소, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a1, R3a2 및 R3a3 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    R4는 수소, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1 -6 알킬), 할로(C1 -8 알킬), 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6, R7, 및 R7a1 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    R7a2 및 R7a3 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    R8는 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고;
    R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이거나; 또는 R9 및 R10, R11 및 R12, R13 및 R14, 및 R15 및 R16 은, 각각 독립적으로 함께 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 그리고
    각각의 R17, 각각의 R18, 각각의 R18a1, R18a2, R18a3, 각각의 R19, R19a1, 각각의 R20, R21, 각각의 R22, 각각의 R23, 각각의 R23a1, R23a2 및 R23a3 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    단, X1은 NR3a1이고, X2 ---X3은 N=CR4이고, Y는 임의로 치환된 인돌릴일 때, 이때 R4는 수소, 시아노, 임의로 치환된 C2 -6 알킬, 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시(알킬), 임의로 치환된 C2 -6 알케닐, 임의로 치환된 C2 -6 알키닐, 할로알킬, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1-6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    단, X1은 NR3a1이고, X2 ---X3은 N=CR4이고, Y는
    Figure pct00817
    일 때, 이때 R4는 시아노, 할로(C1 - 8알킬), 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시(알킬), 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬) 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1 -6 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 청구항 1에 있어서, X2 및 X3 사이의 ------는 이중 결합이고, X2는 N (질소) 또는 CR7a1이고, X3은 N (질소) 또는 CR4인 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, X2 및 X3 사이의 ------는 단일결합이고, X2는 O, NR7, C(=O) 또는 C(R7a2)(R7a3)이고, X3은 NR4, C(=O) 또는 CR4R8인 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)이고, X1 및 X3을 함께 연결하여 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모노-사이클릭 고리를 형성하고; 그리고 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고; 단, X1, X2 및 X3의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 만족하고; X1, X2 및 X3은 전하를 띄지 않는 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서, W는 O (산소) 또는 S (황)인 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, W는 C=O인 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, W는 C=S인 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서, W는 NR3a3인 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, W는 S=O 또는 S(=O)2인 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, W는 -C(R1a1)(R1a2)-인 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, R1a1 및 R1a2 둘 모두는 수소인 화합물.
  12. 청구항 10에 있어서, R1a1 및 R1a2 중 하나는 수소이고 R1a 및 R1a2 중 다른 하나는 하이드록시 또는 비치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, V는 N인 화합물.
  14. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, V는 C인 화합물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
  16. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, R1은 비치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  17. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, E은 C인 화합물.
  18. 청구항 17에 있어서, R2 및 R2a1 둘 모두는 수소인 화합물.
  19. 청구항 17에 있어서, R2는 수소이고 R2a1은 비치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  20. 청구항 17에 있어서, R2는 수소이고 R2a1은 치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  21. 청구항 17에 있어서, R2는 수소이고 R2a1은 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1 -6 알킬)인 화합물.
  22. 청구항 17에 있어서, R2는 수소이고 R2a1은 알콕시알킬, 아미노알킬 또는 하이드록시알킬인 화합물.
  23. 청구항 17에 있어서, R2는 수소이고 R2a1은 하이드록시인 화합물.
  24. 청구항 12에 있어서, R2a1은 수소이고, R1 및 R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께 연결되어, 임의로 치환된 5 원 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 6 원 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  25. 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, E는 N이고, 단, R2a1은 부재인 화합물.
  26. 청구항 25에 있어서, E-R2는 NH인 화합물.
  27. 청구항 25에 있어서, E R2는 NR2 이고, 여기서 R2는 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -4 알킬 또는 임의로 치환된 아릴(C1-6 알킬)인 화합물.
  28. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ia)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00818
    .
  29. 청구항 28에 있어서, X2 및 X3 사이의 --------는 이중 결합을 나타내고,
    Figure pct00819
    는
    Figure pct00820
    또는
    Figure pct00821
    인 화합물.
  30. 청구항 28에 있어서, W는 C(=O)이고, V는 N (질소)이고 및 E는 C (탄소)인 화합물.
  31. 청구항 28에 있어서, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)이고, X1 및 X3을 함께 연결하여 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모노-사이클릭 고리를 형성하고; 그리고 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고; 단, X1, X2 및 X3의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 만족하고; X1, X2 및 X3은 전하를 띄지 않는 화합물.
  32. 청구항 28에 있어서, X2 및 X3 사이의 --------는 이중 결합이고, X1은 NR3a1이고, X2는 N이고, X3은 CR4인 화합물.
  33. 청구항 32에 있어서, R4는 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬인 화합물.
  34. 청구항 32에 있어서, R4는 시아노, 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 비치환된 C2 -4 알케닐, 임의로 치환된 C2 -4 알키닐, 비치환된 C3 -6 사이클로알킬, 비치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -4 알킬), 하이드록시 (C1 -4 알킬), 비치환된 C1 -4 알콕시알킬, 할로(C1 -4 알킬), 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  35. 청구항 28에 있어서, X2 및 X3 사이의 --------는 단일결합이고, X1은 NR3a1이고, X2는 O, NR7, C(=O) 또는 C(R7a2)(R7a3)이고, X3은 NR4, C(=O), CR4R8 또는 CH2CH2C(=O)인 화합물.
  36. 청구항 28에 있어서, X2 및 X3 사이의 --------는 단일결합을 나타내고,
    Figure pct00822
    는
    Figure pct00823
    ,
    Figure pct00824
    인 화합물.
  37. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ib)의 화합물인 화합물:
    Figure pct00825
  38. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ic): 의 화합물:
    Figure pct00826

    여기서: X1 및 X3 사이의 점으로 된 곡선은 X1 및 X3을 함께 연결하여 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 및 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 모노-사이클릭 고리를 나타내고; 여기서 X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)이고; 그리고 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 하나는 질소 원자를 포함하고; 단, X1, X2 및 X3의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 만족하고; X1, X2 및 X3은 전하를 띄지 않는 화합물.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 고리는 임의로 치환된 5 원 모노-고리형 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 5 원 모노-고리형 헤테로사이클릴인 화합물.
  40. 청구항 38에 있어서, 상기 고리는 임의로 치환된 6 원 모노-고리형 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 6 원 모노-고리형 헤테로사이클릴인 화합물.
  41. 청구항 38 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, X1은 C이고, X2는 N이고 X3은 C인 화합물.
  42. 청구항 38 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 또는 고리계는 임의로 치환된
    Figure pct00827
    , 임의로 치환된
    Figure pct00828
    , 임의로 치환된
    Figure pct00829
    , 임의로 치환된
    Figure pct00830
    , 임의로 치환된
    Figure pct00831
    , 임의로 치환된
    Figure pct00832
    , 임의로 치환된
    Figure pct00833
    , 임의로 치환된
    Figure pct00834
    및 임의로 치환된
    Figure pct00835
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra4 및 Ra5 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬인 화합물.
  43. 청구항 38 내지 40 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 또는 고리계는 임의로 치환된
    Figure pct00836
    , 임의로 치환된
    Figure pct00837
    , 임의로 치환된
    Figure pct00838
    , 임의로 치환된
    Figure pct00839
    , 임의로 치환된
    Figure pct00840
    , 임의로 치환된
    Figure pct00841
    , 임의로 치환된
    Figure pct00842
    및 임의로 치환된
    Figure pct00843
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R6a1, R6a2 및 R6a3 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬인 화합물.
  44. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 식 (Id): 의 화합물인 화합물:
    Figure pct00844

    여기서: R9a, R10a 및 R11a 은 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 C1 -8 알콕시, 임의로 치환된 알콕시알킬, 아미노, 모노-치환된(mono-substituted) 아미노, 디-치환된(di-substituted) 아미노, 할로(C1 -8 알킬), 할로알킬 및 임의로 치환된 C-카르복시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  45. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ie): 의 화합물인 화합물.
    Figure pct00845
  46. 청구항 45에 있어서, X1은 NR3a1이고, X2는 NR7이고, X3은 CR4R8인 화합물.
  47. 청구항 45에 있어서, X1은 NR3a1 이고, X2는 CR7a2R7a3이고, X3은 CR4R8인 화합물.
  48. 청구항 45에 있어서, X1은 NR3a1 이고, X2는 O이고, X3은 CR4R8인 화합물.
  49. 청구항 45에 있어서, X1은 NR3a1 이고, X2는 NR7이고, X3은 C(=O)인 화합물.
  50. 청구항 45에 있어서, X1은 NR3a1 이고, X2는 C(=O)이고, X3은 NR4인 화합물.
  51. 청구항 45에 있어서, X1은 NR3a1 이고, X2는 CR7a2R7a3이고, X3은 C(=O)인 화합물.
  52. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 식 (If): 의 화합물:
    Figure pct00846

    여기서, W는 O (산소), S (황), NR3a3, S=O, S(=O)2 또는 -C(R1a1)(R1a2)-이고, 그리고 V는 N 또는 CH2인 화합물.
  53. 청구항 37 또는 청구항 52에 있어서, R3a1은 수소인 화합물.
  54. 청구항 37 또는 청구항 52에 있어서, R3a1은 비치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  55. 청구항 37 또는 52 내지 54 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 임의로 치환된 C1 -8 알킬, 임의로 치환된 C2 -8 알케닐, 임의로 치환된 C2 -8 알키닐, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 C3 -6 사이클로알킬(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴(C1 -6 알킬), 임의로 치환된 헤테로사이클릴(C1 -6 알킬), 할로(C1 -8 알킬), 임의로 치환된 하이드록시알킬, 임의로 치환된 알콕시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  56. 청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 식 (Ig)의 화합물, 식 (Ih)의 화합물, 식 (Ii)의 화합물 및 식 (Ij)의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물인 화합물:
    Figure pct00847
  57. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, A는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  58. 청구항 57에 있어서, A는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  59. 청구항 58에 있어서, A는 비치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아민, 설페닐, 알콕시알킬, 아릴, 모노-고리형 헤테로아릴, 모노-고리형 헤테로사이클릴 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환된 페닐인 화합물.
  60. 청구항 58에 있어서, A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환된 페닐인 화합물:
    메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 페녹시, 브로모, 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, N,N-디-메틸-아민, N,N-디-에틸-아민, N-메틸-N-에틸-아민, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노, 아미노, 알킬티오, 페닐, 이미다졸, 모르폴리닐, 피라졸, 피롤리디닐, 피리디닐, 피페리디닐, 피롤리디논, 피리미딘, 피라진, 1,2,4-옥사디아졸, -(CH2)1-2-NH(CH3), -O(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-NH(CH3), -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-4OH, -O(CH2)2OCH3, -O(CH2)1-2-모르폴리닐, -O(CH2)1-2-트리아졸, -O(CH2)1-2-이미다졸,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    .
  61. 청구항 58 내지 60 중 어느 한 항에 있어서, A는 디-치환된 페닐인 화합물.
  62. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, A는 임의로 치환된 사이클로알킬인 화합물.
  63. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, A는 임의로 치환된 사이클로알케닐인 화합물.
  64. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, A는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  65. 청구항 64에 있어서, 상기 임의로 치환된 헤테로아릴은 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 퀴놀론, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 옥사졸 및 임의로 치환된 이속사졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  66. 청구항 1 내지 56 중 어느 한 항에 있어서, A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  67. 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, Y는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  68. 청구항 67에 있어서, Y는 디-치환된 페닐인 화합물.
  69. 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, Y는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴인 화합물.
  70. 청구항 69에 있어서, 상기 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴은 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 피리미딘, 임의로 치환된 피라진, 임의로 치환된 피리딘, 임의로 치환된 피라졸, 임의로 치환된 옥사졸 및 임의로 치환된 이속사졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  71. 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, Y는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로아릴인 화합물.
  72. 청구항 71에 있어서, 상기 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로아릴은 임의로 치환된 벤조티오펜, 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 인돌, 임의로 치환된 퀴놀린, 임의로 치환된 이소퀴놀린, 임의로 치환된 벤조옥사졸, 임의로 치환된 벤조이속사졸, 임의로 치환된 벤조이소티아졸, 임의로 치환된 벤조티아졸, 임의로 치환된 벤조이미다졸, 임의로 치환된 벤조트리아졸, 임의로 치환된 1H-인다졸, 임의로 치환된 2H-인다졸, 임의로 치환된
    Figure pct00850
    , 임의로 치환된
    Figure pct00851
    , 임의로 치환된
    Figure pct00852
    , 임의로 치환된
    Figure pct00853
    , 임의로 치환된
    Figure pct00854
    , 임의로 치환된
    Figure pct00855
    , 임의로 치환된
    Figure pct00856
    및 임의로 치환된
    Figure pct00857
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  73. 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, Y는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  74. 청구항 73에 있어서, 상기 임의로 치환된 헤테로사이클릴은 임의로 치환된
    Figure pct00858
    , 임의로 치환된
    Figure pct00859
    및 임의로 치환된
    Figure pct00860
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  75. 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, Y는 임의로 치환된 아실알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알케닐인 화합물.
  76. 청구항 67 또는 69 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, Y는 비치환된 화합물.
  77. 청구항 67 내지 75 중 어느 한 항에 있어서, Y는 하나 이상의 RB로 치환되고, 상기 각각의 RB는 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 비치환된 C2 -4 알케닐, 비치환된 C2 -4 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1 -4 알콕시, 알콕시알킬, C1 -4 할로알킬, 할로알콕시, 비치환된 아실, 임의로 치환된 -C-카르복시, 임의로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 카르보닐, 아미노, 모노-치환된 아민, 디-치환된 아민 및
    Figure pct00861
    으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물: .
  78. 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, Y는 임의로 치환된 벤조티오펜인 화합물.
  79. 청구항 1 내지 66 중 어느 한 항에 있어서, Y는 임의로 치환된 벤조푸란 또는 임의로 치환된 인돌인 화합물.
  80. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 242, 244, 245, 246A, 246B, 247, 300, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 419, 422, 423, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 448A, 448B, 449, 450, 453, 454, 455A, 455B, 456, 457, 458A, 458B, 459, 460, 461, 462A, 462B, 463A, 463B, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 400-1, 400-2, 400-3, 400-4, 400-5, 400-6, 400-7, 400-8, 400-9, 400-10, 400-11, 400-12, 400-13, 400-14, 400-15, 400-16, 400-17, 400-18, 400-19, 400-20, 400-21, 400-22, 400-24, 400-25, 400-26, 400-27, 400-28, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514A, 514B, 600, 601, 602, 603A, 603B, 604, 605, 606, 650, 651, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709, 901, 1206, 1352, 2300, 2301, 2302, 2303, 2304, 2400, 2401, 4105, 4304, 4305, 4306, 4307, 4308, 4309, 4310, 4311, 4312, 4313, 4314, 1200, 1202, 1204, 1209, 1211, 1213, 1214, 1216, 1217, 1220, 1221, 1223, 1224, 1225, 1226, 1227, 1230, 1231, 1232, 1233, 1234, 1235, 1236, 1237, 1238, 1239, 1242, 1243, 1244, 1245, 1246, 1247, 1248, 1249, 1250, 1251, 1252, 1253, 1255, 1256, 1257, 1258, 1300, 1301, 1302, 1303, 1304, 1307, 1308, 1309, 1310, 1311, 1312, 1313, 1314, 1315, 1316, 1317, 1318, 1319, 1320, 1321, 1322, 1323, 1325, 1326, 1327, 1328, 1329, 1330, 1331, 1332, 1333, 1334, 1335, 1336, 1340, 1341, 1343, 1344, 1345, 1346, 1359, 1360, 1401, 1402, 1403, 1404, 1405, 1501, 1502, 1503, 1504, 1505, 1506, 1507, 1508, 1509, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1517, 1518, 1519, 1520, 1521, 1522, 1523, 1524, 1525, 1526, 1527, 1528, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1535, 1536, 1537, 1538, 1539, 1540, 1541, 1601, 1602, 1603, 1604, 1605, 1606, 1607, 1608, 1609, 1610, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1619, 1620, 1621, 1622, 1623, 1800, 1802, 1803, 1804, 1805, 1806, 1807, 1808, 1809, 1810, 1811, 1812, 1813, 1814, 1815, 1816, 1817, 1818, 1819, 1820, 1821, 1822, 1823, 1824, 1825, 1826, 1829, 1830, 1831, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1900, 1901, 1902, 1903, , 2000, 2100, 2101, 2103, 2104, 2105, 2106, 2107, 2108, 2109, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115, 2504, 2506, 2507, 2508, , 2601, 2602, 2603, 2604, 2605, 2613, 2615, 2617, 2618, 2619, 2620, 2621, 2622, 2624, 2626, 2627, 2638, 2641, 2642, 2643, 2644, 2645, 2646, 2647, 2648, 2649, 2650, 2651, 2652, 2654, 3302, 3800, 3903, 4002, 4201, 4202, 4203, 4204, 4205, 4206, 4207, 4208, 4209, 4210, 4212 및 4216.
  81. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 840, 1100, 1101, 1201, 1205, 1210, 1215, 1219, 1222, 1228, 1240, 1241, 2204, 2205, 2305, 2800, 2801, 3200, 3401, 3500, 3501, 3900, 4303, 900, 902, 903, 904, 908, 910, 917, 1000, 2803, 3300, 4302, 239, 240, 241, 2306 및 2802로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  82. 하기 구조를 갖는 식 (II)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00862

    여기서: Lb 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00863

    Ab는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1 -2 알킬), 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    Yb는 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    Lb가 식 (IIc)일 때, X2b 및 X3b 사이의 --------는 X2b 및 X3b 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타내고, X2b 및 X3b 사이의 --------가 이중결합일 때, 이때 X1b는 독립적으로 NR3b 또는 CR3b1R3b2이고, X2b는 N (질소) 또는 CR7b1이고, 그리고 X3b는 N (질소) 또는 CR4b이고; X2b 및 X3b 사이의 --------가 단일결합일 때, 이때 X1b는 독립적으로 NR3b 또는 CR3b1R3b2이고, X2b는 O (산소), NR7b 또는 C(R7b2)(R7b3)이고, X3b는 NR4b, C(=O) 또는 CR4bR8b이거나; 또는
    X1b, X2b 및 X3b 는 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소). O (산소) 또는 C(=O)이고, X1b 및 X3b을 함께 연결하여 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하고; 단, X1b, X2b 및 X3b의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 만족하고, X1b, X2b 및 X3b는 전하를 띄지 않고;
    X4b는 NR6b1 또는 C(R6b2)2이고;
    X5b는 NR6b3 또는 C(R6b4)2이고;
    X6b는 NR6b5 또는 C(=O)이고;
    X7b는 NR6b6CH2 또는 임의로 피리디닐-로 치환된 -C(=O)- 이고;
    Zb는 N 또는 CH이고;
    R1b는 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    R1b2는 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    Lb가 식 (IIg)일 때, 이때 Yb는 부재이고;
    식 (IIl)의 -------가 단일결합일 때, 이때 R1b3은 하이드록시이고; 식 (IIl)의 -------가 이중결합일 때, 이때 R1b3은 O (산소)이고;
    R2b 및 R2b1 은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1 -4 알킬이고, 그리고 하나 이상의 R2b 및/또는 하나 이상의 R2b1이 존재할 때, 각각의 R2b 및 각각의 R2b1은 동일 또는 상이하고;
    R3b, R3b1 및 R3b2 는 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    R4b는 수소, 임의로 치환된 C1 -4 알킬 또는 임의로 치환된 알콕시알킬이고;
    R5b 및 R5b1 은 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이고;
    R6b1, 각각의 R6b2, R6b3, 각각의 R6b4, R6b5 및 R6b6 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    R7b 및 R7b1 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    R7b2 및 R7b3 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이거나; 또는 R7b2 및 R7b3은 함께 =O을 형성하고;
    R8b는 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬이고;
    R9b 및 R10b는 각각 독립적으로 비치환된 C1 -4 알킬, 비치환된 C1 -4 알케닐 또는 비치환된 C1 -4 알콕시이거나; 또는
    R9b 및 R10b는, 함께 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
    고리 B는 임의로 치환된
    Figure pct00864
    또는 임의로 치환된
    Figure pct00865
    이고;
    고리 B1은 임의로 치환된 모노-고리형 사이클로알킬, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴이고;
    고리 B2는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    고리 B3은 임의로 치환된 피리디닐이고;
    고리 B4는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    고리 B5는 임의로 치환된 피리디닐이고;
    고리 B6은 임의로 치환된 피리디닐이고;
    고리 B7은 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    m1b 및 m2b 는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; 단, m1b 및 m2b 중 적어도 하나는 1이고;
    m3b는 0 또는 1이고; 그리고
    nb는 2 또는 3이다.
  83. 청구항 82에 있어서, Lb는 식 (IIa)인 화합물.
  84. 청구항 83에 있어서, R5b 및 R5b1 둘 모두는 수소인 화합물.
  85. 청구항 83에 있어서, 고리 B는 임의로 치환된
    Figure pct00866
    또는 임의로 치환된
    Figure pct00867
    인 화합물.
  86. 청구항 83에 있어서, 고리 B는 비치환된
    Figure pct00868
    또는 비치환된
    Figure pct00869
    인 화합물.
  87. 청구항 83에 있어서, 상기 화합물은 839, 1207 및 1208로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  88. 청구항 82에 있어서, Lb는 식 (IIb)인 화합물.
  89. 청구항 88에 있어서, 고리 B1은 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴인 화합물.
  90. 청구항 88에 있어서, 고리 B1은 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로사이클릴인 화합물.
  91. 청구항 88에 있어서, 고리 B1 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: 임의로 치환된
    Figure pct00870
    , 임의로 치환된
    Figure pct00871
    , 임의로 치환된
    Figure pct00872
    , 임의로 치환된
    Figure pct00873
    , 임의로 치환된
    Figure pct00874
    , 임의로 치환된
    Figure pct00875
    , 임의로 치환된
    Figure pct00876
    , 임의로 치환된
    Figure pct00877
    , 임의로 치환된
    Figure pct00878
    , 임의로 치환된
    Figure pct00879
    , 임의로 치환된
    Figure pct00880
    , 임의로 치환된
    Figure pct00881
    및 임의로 치환된
    Figure pct00882
    ; 여기서 Rb10 및 Rb11 은 각각 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1 -6 알킬이고; 그리고 R15b는 수소 또는 비치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  92. 청구항 88에 있어서, 상기 화합물은 860, 1206, 1352, 1353, 1354, 1355, 1356, 1358, 2203, 2500, 2502, 2607, 3201, 1218, 1337, 1338, 1351, 2102, 2200, 2606, 2623, 2653 및 3901로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
  93. 청구항 82에 있어서, Lb는 식 (IIc)인 화합물.
  94. 청구항 93에 있어서, nb는 2인 화합물.
  95. 청구항 93에 있어서, nb는 3인 화합물.
  96. 청구항 93 내지 95 중 어느 한 항에 있어서, X1b는 NR3b 또는 CR3b1R3b2이고; X2b 및 X3b 사이의 --------는 이중 결합이고, X2b는 N (질소) 또는 CR7b1이고, X3b는 N (질소) 또는 CR4b인 화합물.
  97. 청구항 96에 있어서, X1b는 NR3b이고; X2b 및 X3b 사이의 --------는 이중 결합이고, X2b는 N이고, X3b는 CR4b인 화합물.
  98. 청구항 93 내지 95 중 어느 한 항에 있어서, X1b, X2b 및 X3b 는 각각 독립적으로 C (탄소), N (질소), O (산소) 또는 C(=O)이고, X1b 및 X3b을 함께 연결하여 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 또는 고리계를 형성하고; 단, X1b, X2b 및 X3b의 원자가는 수소 및 임의로 치환된 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 만족하고; 그리고 이로써 X1b, X2b 및 X3b는 전하를 띄지 않는 화합물.
  99. 청구항 93에 있어서, X1b 및 X3b 는 각각 C이고, X2b는 N이고; 그리고 임의로 치환된 헤테로아릴을 형성하는 화합물.
  100. 청구항 93에 있어서, 상기 화합물은 243 및 1801로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  101. 청구항 82에 있어서, Lb는 식 (IId), 식 (IIf), 식 (IIh) 및 식 (IIj)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  102. 청구항 101에 있어서, X4b는 NR6b1인 화합물.
  103. 청구항 101에 있어서, X5b는 NR6b3인 화합물.
  104. 청구항 101에 있어서, X5b는 C(R6b4)2인 화합물.
  105. 청구항 101에 있어서, m3b는 0인 화합물.
  106. 청구항 101에 있어서, m3b는 1인 화합물.
  107. 청구항 105 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B4는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  108. 청구항 105 내지 106 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B4는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  109. 청구항 101에 있어서, 상기 화합물은 4301, 905, 906, 907, 909, 911, 912, 913, 914, 915, 916, 4100, 4104, 2900, 2901, 4103, 414, 418, 420, 421, 424, 425, 426, 446, 447, 451, 452, 464 및 400-23으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  110. 청구항 82에 있어서, Lb는 식 (IIe) 및 식 (IIm)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  111. 청구항 110에 있어서, m1b는 0이고, m2b는 1인 화합물.
  112. 청구항 110에 있어서, m1은 1이고, m2b는 0인 화합물.
  113. 청구항 110 내지 112 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B2는 임의로 치환된
    Figure pct00883
    , 임의로 치환된
    Figure pct00884
    및 임의로 치환된
    Figure pct00885
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  114. 청구항 110 내지 113 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B3은 임의로 치환된
    Figure pct00886
    인 화합물.
  115. 청구항 110에 있어서, 상기 화합물은 800, 1702, 1703 및 2612로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  116. 청구항 82에 있어서, Lb는 식 (IIg)인 화합물.
  117. 청구항 116에 있어서, Zb는 N인 화합물.
  118. 청구항 116에 있어서, Zb는 CH인 화합물.
  119. 청구항 116 내지 118 중 어느 한 항에 있어서, R9b 및 R10b 중 하나는 비치환된 C1 -4 알킬이고, 그리고 R9b 및 R10b 중 다른 하나는 비치환된 C1 -4 알콕시이거나; 또는 R9b 및 R10b 중 하나는 비치환된 C1 -4 알케닐이고, 그리고 R9b 및 R10b 중 다른 하나는 비치환된 C1 -4 알콕시인 화합물.
  120. 청구항 116 내지 119 중 어느 한 항에 있어서, R9b 및 R10b는, 함께 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 화합물.
  121. 청구항 116에 있어서, 상기 화합물은 1700, 1701, 2614, 2616, 2701 및 2703으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  122. 청구항 82에 있어서, Lb는 식 (IIi), 식 (IIk) 및 식 (IIl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  123. 청구항 122에 있어서, X6b는 NR6b5이고 X7b는 NR6b6CH2인 화합물.
  124. 청구항 122에 있어서, X6b는 C(=O)이고 X7b는 임의로 피리디닐-로 치환된 -C(=O)-인 화합물.
  125. 청구항 122에 있어서, -------는 단일결합이고, R1b3은 하이드록시인 화합물.
  126. 청구항 122에 있어서, -------는 이중 결합이고, R1b3은 O인 화합물.
  127. 청구항 122에 있어서, 상기 화합물은 1339, 4101, 3100, 3101, 3102, 3103, 3000 및 3001로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  128. 청구항 82 내지 100, 102 내지 106, 116 내지 122 또는 127 중 어느 한 항에 있어서, R1b는 수소인 화합물.
  129. 청구항 82 내지 100, 102 내지 106, 116 내지 122 또는 127 중 어느 한 항에 있어서, R1b는 비치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  130. 청구항 82 내지 100, 102 내지 106, 116 내지 121 또는 128 내지 129 중 어느 한 항에 있어서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 수소인 화합물.
  131. 청구항 82 내지 100, 102 내지 106, 116 내지 121 또는 128 내지 129 중 어느 한 항에 있어서, R2b 및 R2b1 중 하나는 수소이고, 그리고 R2b 및 R2b1 중 다른 하나는 임의로 치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  132. 청구항 82 내지 100, 102 내지 106, 116 내지 121 또는 128 내지 129 중 어느 한 항에 있어서, R2b 및 R2b1 둘 모두는 임의로 치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  133. 청구항 101 또는 107 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2b 및 각각의 R2b1은 수소인 화합물.
  134. 청구항 101 또는 107 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 R2b는 수소이고 하나 이상의 R2b1은 임의로 치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  135. 청구항 101 또는 107 내지 109 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2b 및 각각의 R2b1은 임의로 치환된 C1 -4 알킬인 화합물.
  136. 청구항 82 내지 135 중 어느 한 항에 있어서, Ab는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  137. 청구항 136에 있어서, Ab는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  138. 청구항 136에 있어서, Ab는 디-치환된 페닐인 화합물.
  139. 청구항 136에 있어서, Ab는 비치환된 C1 -4 알킬, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 임의로 치환된 C1 -4 알콕시, C1 -4 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 임의로 치환된 할로알콕시, 니트로, 아미노, 모노-치환된 아미노, 디-치환된 아민, 설페닐, 알콕시알킬, 아릴, 모노-고리형 헤테로아릴, 모노-고리형 헤테로사이클릴 및 아미노알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체들로 치환된 페닐인 화합물.
  140. 청구항 82 내지 135 중 어느 한 항에 있어서, Ab는 임의로 치환된 아릴(C1 -2 알킬)인 화합물.
  141. 청구항 82 내지 135 중 어느 한 항에 있어서, Ab는 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알케닐인 화합물.
  142. 청구항 82 내지 135 중 어느 한 항에 있어서, Ab는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  143. 청구항 82 내지 115 또는 122 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, Yb는 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  144. 청구항 143에 있어서, Yb는 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  145. 청구항 82 내지 115 또는 122 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, Yb는 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알케닐인 화합물.
  146. 청구항 82 내지 115 또는 122 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, Yb는 임의로 치환된 모노-고리형 헤테로아릴인 화합물.
  147. 청구항 82 내지 115 또는 122 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, Yb는 임의로 치환된 바이-고리형 헤테로아릴인 화합물.
  148. 청구항 82 내지 115 또는 122 내지 142 중 어느 한 항에 있어서, Yb는 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  149. 청구항 143 내지 148 중 어느 한 항에 있어서, Yb는 하나 이상의 RD로 치환되고, 여기서 각각의 RD는 시아노, 할로겐, 임의로 치환된 C1 -4 알킬, 비치환된 C2 -4 알케닐, 비치환된 C2 -4 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로아릴, 임의로 치환된 5 또는 6 원 헤테로사이클릴, 하이드록시, C1 -4 알콕시, 알콕시알킬, C1 -4 할로알킬, 할로알콕시, 비치환된 아실, 임의로 치환된 -C-카르복시, 임의로 치환된 -C-아미도, 설포닐, 카르보닐, 아미노, 모노-치환된 아민, 디-치환된 아민 및
    Figure pct00887
    으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물.
  150. 청구항 1 내지 149 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 교반하고, 그런 다을 포함하는 약제학적 조성물.
  151. 파라믹소바이러스 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서, 청구항 1 내지 149 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 150의 약제학적 조성물의 용도.
  152. 파라믹소바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조에서, 청구항 1 내지 149 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 150의 약제학적 조성물의 용도.
  153. 파라믹소바이러스로 감염된 세포와 접촉하기 위한 약제의 제조에서의, 청구항 1 내지 149 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 150의 약제학적 조성물의 용도.
  154. 청구항 151 내지 153 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염인 용도.
  155. 청구항 1 내지 149 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 150의 약제학적 조성물을 투여하거나 세포를 그것과 접촉시키는 것을 포함하는, 하나 이상의 제제와 교반하고, 그런 다시킨 파라믹소바이러스 감염을 개선 또는 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 청구항 1 내지 149 중 어느 한 항의 유효량의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 청구항 150의 약제학적 조성물의 용도.
  156. 청구항 155에 있어서, 상기 파라믹소바이러스 감염은 인간 호흡기 세포융합 바이러스 감염이고; 상기 하나 이상의 제제는 리바비린, 팔리비주맙(palivizumab), RSV-IGIV, ALN-RSV01, BMS-433771, RFI-641, RSV604, MDT-637, BTA9881, TMC-353121, MBX-300 및 YM-53403으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
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