ES2323068T3 - Inhibidores de bace-1 de aminas ciclicas con un sustituyente de benzamida. - Google Patents

Inhibidores de bace-1 de aminas ciclicas con un sustituyente de benzamida. Download PDF

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Johannes H. Voigt
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Samuel Chackalamannil
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Jeffrey F. Lowrie
Kurt W. Saionz
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula estructural **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, donde R1 es **(Ver fórmula)** R es -C(O)-N(R27 )(R28 ) o **(Ver fórmula)** R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R14 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR35 , -N(R24 )(R25 ) y -SR35 ; R27 y R23 se seleccionan independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, hete-roarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; o R27 y R28 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sin sus-tituir o un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independien-temente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y cicloalquil-alcoxialquilo;

Description

Inhibidores de BACE-1 de aminas cíclicas con un sustituyente de benzamida.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a inhibidores de BACE-1 de aminas cíclicas sustituidas que tienen un sustituyente de benzamida o piridina carboxamida, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y su uso en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que es en última instancia mortal. La progresión de la enfermedad está asociada con pérdida gradual de función cognitiva relacionada con memoria, razonamiento, orientación y juicio. A medida que la enfermedad progresa, también se manifiestan cambios de comportamiento que incluyen, confusión, depresión y agresión. Se cree que la disfunción cognitiva y de comportamiento se produce a partir de función neuronal alterada y pérdida neuronal en el hipocampo y corteza cerebral. Los tratamientos de AD disponibles actualmente son paliativos y, aunque los mismos alivian los trastornos cognitivos y de comportamiento, no evitan la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad médica no satisfecha de tratamientos de AD que interrumpan la progresión de la enfermedad.
Las características distintivas patológicas de AD son el depósito de placas de \beta-amiloide (A\beta) extracelulares y marañas neurofibrilares intracelulares comprendidas de proteína tau fosforilada de forma anormal. Los individuos con AD muestran depósitos de A\beta característicos, en regiones cerebrales que se conoce que son importantes para la memoria y cognición. Se cree que A\beta es el agente causal fundamental de pérdida y disfunción de células neuronales que está asociada con el declive cognitivo y de comportamiento. Las placas de amiloide consisten predominantemente en péptidos A\beta comprendidos de 40-42 residuos de aminoácidos, que se obtienen a partir del procesamiento de proteína precursora de amiloide (APP). La APP se procesa mediante múltiples actividades de proteasa diferentes. Los péptidos de A\beta se producen a partir de la escisión de APP mediante \beta-secretasa en la posición que corresponde al extremo N de A\beta y en el extremo C mediante actividad \gamma-secretasa. APP también se escinde mediante actividad \alpha-secretasa que da como resultado el fragmento secretado no amiloide conocido como APP soluble.
Se ha identificado una aspartil proteasa conocida como BACE-1 como la \beta-secretasa responsable de escisión de APP en la posición que corresponde al extremo N de péptidos A\beta.
Pruebas bioquímicas y genéticas acumuladas apoyan un papel central de A\beta en la etiología de AD. Por ejemplo, A\beta ha demostrado ser tóxico para células neuronales in vitro y cuando se inyecta en cerebros de roedores. Además, se conocen formas hereditarias de AD de aparición temprana en las que están presentes mutaciones bien definidas de APP o las presenilinas. Estas mutaciones potencian la producción de A\beta y se consideran causativas de AD.
Ya que los péptidos A\beta se forman como resultado de actividad \beta-secretasa, la inhibición de la enzima BACE-1 debería inhibir la formación de péptidos A\beta. Por tanto, la inhibición de BACE-1 es un enfoque terapéutico para el tratamiento de AD y otras enfermedades cognitivas y neurodegenerativas causadas por depósito de placas de A\beta.
Los inhibidores de BACE-1 de aminas sustituidas se describen en los documentos WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WP 02102518 y WO 02/02520. Inhibidores de renina que comprenden un resto etilo (1-amino-2-hidroxi-2-heterocíclico) se describen en el documento WO 89/03842. El documento WO 02/088101 describe inhibidores de BACE descritos funcionalmente como estando comprendidos de cuatro restos hidrófobos, así como una serie de compuestos que comprenden preferiblemente un resto heterocíclico o heteroarilo.
El documento WO 95/18104 describe derivados de benzamida que son útiles como agonistas del receptor 5-HT_{4} para prevenir y tratar enfermedades del sistema nervioso central.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula I estructural
1
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, donde
R^{1} es
2
R es -C(O)-N(R^{27})(R^{28}) o
3
\quad
R^{2} es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo;
\quad
R^{3} es H o alquilo;
\quad
R^{4} es H o alquilo;
\quad
R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
\quad
R^{14} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR^{35}, -N(R^{24})(R^{25}) y -SR^{35};
\quad
R^{27} y R^{23} se seleccionan independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; o
\quad
R^{27} y R^{28} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sin sustituir, o un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y cicloalquil-alcoxialquilo;
\quad
cada R^{29} se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
y donde l, n, m, Y y R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se definen en los siguientes grupos (A) a (C):
(A)
cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 0 o m es 1 e Y es -C(R^{30})(R^{31})-; y la suma de l y n es 0-3:
(i)
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} y -S(O)_{1-2}R^{18}; y R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{18} y -C(O)OR^{17}; o
(ii)
R^{7} y R^{9}, junto con los anillos de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo condensado o un grupo heterocicloalquilo condensado y R^{6}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i); o R^{10} y R^{11}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o
(iii)
R^{6} y R^{7}, junto con junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(=O)-, y R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i); o
(iv)
R^{8} y R^{9}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman-C(=O)-, y R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i);
(B)
cuando l es 1; n es 0-2; y m es 0:
\quad
R^{6} y R^{8}, junto con los anillos de carbono a los que están unidos, forman un grupo arilo condensado o un grupo heteroarilo condensado, R^{7} y R^{9} forman un enlace, y R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i);
(C)
cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 1 e Y es -O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-; y la suma de l y n es 0-3:
\quad
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -C(O)R^{18}, -C(O)OR^{17} y -O-C(O)R^{17}; y R^{10} y R^{11} son como se han definido en (A)(i), o R^{10} y R^{11}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{6} y R^{7}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{8} y R^{9}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-;
donde R^{15} es H o alquilo;
\quad
R^{16} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; o
\quad
R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo;
\quad
R^{17} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
\quad
R^{18} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{24})(R^{25});
\quad
R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -COR^{18}, -C(O)OR^{4}º, -SOR^{18}, -SO_{2}R^{18} o -CN;
\quad
R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R^{24} y R^{25} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
\quad
R^{30} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O) N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} o -S(O)_{1-2}R^{18};
\quad
R^{31} es H o alquilo;
\quad
y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{24}, R^{25} y R^{30} está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R^{32} seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R^{33})(R^{34}), -NH (cicloalquilo), aciloxi, -OR^{35}, -SR^{35}, -C(O)R^{36}, -C(O)OR^{35}, -PO(OR^{35})_{2}, -NR^{35}C(O)R^{36}, -NR-35C(O)OR^{39}, -NR^{35}S (O)_{0-2}R^{39} y -S(O)_{0-2}R^{39}; o dos grupos R^{32} en el mismo átomo de carbono del anillo en cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo forman juntos =O;
\quad
R^{33} y R^{34} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo;
\quad
R^{35} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
\quad
R^{36} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{37})(R^{38});
\quad
R^{37} y R^{38} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o
\quad
R^{37} y R^{38} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
\quad
R^{39} es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; y R^{40} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención comprende el método de inhibición de BACE-1 que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita de dicho tratamiento. También se reivindica el método de inhibición de la formación, o de la formación y la deposición, de placas \beta-amiloides en, sobre o alrededor del tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro) que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento.
Más específicamente, la invención comprende el método de tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento. En particular, la invención comprende el método de tratar la enfermedad de Alzheimer que comprende administrar al menos un compuesto de la fórmula I a un paciente que necesita dicho tratamiento.
En otro aspecto, la invención comprende el método de tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de \beta-secretasa distintos de los de fórmula I, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de gamma-secretasa, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato, inhibidores de colinesterasa y anticuerpos anti-amiloides.
En un aspecto final, la invención se refiere a un kit que comprende en recipientes separados en un paquete individual composiciones farmacéuticas para uso en combinación, donde un recipiente comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un segundo recipiente comprende inhibidores de \beta-secretasa distintos de los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la enfermedad de Alzheimer.
Descripción detallada
Haciendo referencia a la formula I anterior, son compuestos preferidos de la invención aquellos en los que R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{2} es arilalquilo; son compuestos más preferidos aquellos en los que R^{2} es bencilo sustituido, especialmente di-fluorobencilo.
En los compuestos de fórmula I, R es preferiblemente -C(O)-N(R^{27})(R^{28}) donde cada uno de R^{27} y R^{28} es alquilo, más preferiblemente n-propilo. También se prefieren los compuestos en los que R^{27} y R^{28}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, preferiblemente piperidinilo o pirrolidinilo, especialmente pirrolidinilo y preferiblemente sustituido con alcoxialquilo, especialmente metoximetilo. En otra realización preferida, R es
4
donde cada R^{29} es alquilo, más preferiblemente n-propilo. R es más preferiblemente -C(O)-N(R^{27})(R^{28}). R^{14} es preferiblemente H, alquilo o alcoxi, especialmente metilo.
La porción "R^{1}-NH-" de los compuestos de fórmula I preferiblemente tiene la estructura:
5
prefiriéndose más las benzamidas.
\newpage
Los sustituyentes preferidos de R^{32} se seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo, OH, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxi-alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, CN, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, fenilo y bencilo. También se prefieren los compuestos en los que dos sustituyentes de R^{32} en el mismo anillo de carbono en un grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo forman =O.
Lo siguiente son realizaciones preferidas adicionales de la invención:
1)
compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son como se han definido anteriormente en el sumario de la invención y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (A);
2)
compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (A);
3)
compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son como se han definido anteriormente en el sumario de la invención y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (B);
4)
compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (B);
5)
compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son como se han definido anteriormente en el sumario de la invención y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (C);
6)
compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (C).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se prefieren compuestos de fórmula I, definición (A), donde m es cero; la suma de l y n es 1 ó 2; y cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno; o donde cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} es hidrógeno y R^{12} es metilo; o donde cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es hidrógeno y R^{12} y R^{13} juntos son =O; o donde cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno y R^{10} y R^{11} son =O.
En otra realización, se prefieren compuestos de fórmula I, definición (A), donde m es cero; n es 1 y la suma de n y l es 1 ó 2; cada uno de R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno; y R^{7} y R^{8} son como se han definido en el sumario de la invención. Se prefieren más compuestos de fórmula I, definición (A), donde m es cero; n es 1 y la suma de n y l es 1 ó 2; cada uno de R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno; y R^{7} y R^{8} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y -OR^{17} donde R^{17} es H, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo; una definición preferida para R^{17} es arilalquilo, especialmente bencilo, donde la porción arilo está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo y alcoxi.
En otra realización, se prefieren compuestos de fórmula I, definición (A), donde m es cero; l es 1; n es 1 ó 2; R^{7} y R^{9} forman un grupo cicloalquilo condensado; y cada uno de R^{6}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno. Preferiblemente, R^{7}, R^{9} y los carbonos a los que están unidos forman un anillo ciclopropilo.
En otra realización, se prefieren compuestos de fórmula I, definición (A), donde m es 1; Y es -C(R^{30})(R^{31})-; l es 0; n es 1; cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno; y R^{30} y R^{31} son como se han definido en el sumario de la invención.
En otra realización, se prefieren compuestos de fórmula I, definición (B), donde m es cero; l es 1 y n es 1 ó 2; R^{6} y R^{8} forman un grupo arilo condensado; R^{7} y R^{9} forman un enlace; y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno.
En otra realización, se prefieren compuestos de fórmula I, definición (C), donde m es 1; l es 0-3 y n es 0-3, con tal de que la suma de l y n sea 1-3; Y es -O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-, donde R^{19} es alquilo, arilalquilo o -SO_{2}R^{18}, siendo grupos arilalquilo preferidos bencilo y fluorobencilo y siendo grupos R^{18} preferidos arilo y heteroarilo, especialmente fenilo, piridilo, tienilo e imidazolilo; y cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno, o cada uno de R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno y R^{6} y R^{7} juntos son =O o cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} es hidrógeno y R^{8} y R^{12} son como se han definido en el sumario de la invención. Más preferiblemente, Y es -NR^{19}- o -O-, prefiriéndose más -NR^{19}-. En una realización especialmente preferida, m es 1; Y es -NR^{19}-; l es 0; n es 1; R^{8}, R^{9}, R^{12}, y R^{13} son H; y R^{6} y R^{7} juntos son =O. En otra realización especialmente preferida, m es 1; Y es -NR^{19}-; l es 0; n es 0; R^{8} y R^{9} son H; y R^{6} y R^{7} juntos son =O.
\newpage
Las realizaciones preferidas específicas de la porción del anillo de cicloamino son:
6
donde:
\quad
R^{8} es H, OH, alcoxi, fenoxi o benciloxi opcionalmente sustituido;
\quad
R^{12} es H, alquilo, alquenilo o di-hidroxialquilo;
\quad
R^{19} es H, alquilo, bencilo opcionalmente sustituido, benzoílo, -SO_{2}alquilo, -SO_{2}(fenilo opcionalmente sustituido), -SO_{2}N(alquilo)_{2}, fenilo, -C(O)alquilo, -C(O)-heteroarilo,- C(O)-NH(fenilo opcionalmente sustituido), -C(O)-O-bencilo, -C(O)-CH_{2}-O-alquilo, -SO_{2}-(heteroarilo opcionalmente sustituido), -C(O)-morfolinilo o cicloalquilalquilo; R^{19a} es bencilo opcionalmente sustituido; y
\quad
R^{30} es -OC(O)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi o -C(O)-O-alquilo;
donde los sustituyentes opcionales en el fenilo o bencilo son sustituyentes de R^{32} seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi, ciano y fenilo; donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, oxazolilo, pirazinilo, tienilo e imidazolilo y los sustituyentes opcionales en el heteroarilo se seleccionan entre alquilo y halo.
\vskip1.000000\baselineskip
Son realizaciones específicas más preferidas de la porción de amino cíclica
7
donde los sustituyentes son como se han definido en el párrafo inmediatamente anterior.
La estequiometría preferida de los compuestos de fórmula I es la que se muestra en la formula IA:
8
Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de la memoria descriptiva, deberá entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados:
\quad
"Paciente" incluye tanto un ser humano como animales.
\quad
"Mamífero" se refiere a seres humanos y otros animales mamíferos.
\quad
"Alquilo" se refiere un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere un grupo que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Los grupos R^{32}-alquilo sustituido incluyen fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
\quad
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
\quad
"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que pueden ser lineal o ramificados. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo; 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo.
\quad
"Arilo" (en algunas ocasiones abreviado "ar") se refiere a un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos, aromáticos, que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en este documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
\quad
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos, aromáticos, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, donde uno a cuatro de los átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en este documento. El prefijo aza, oxa o tia antes de la raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazotilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares.
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"Arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión con el resto de partida se realiza a través del alquilo.
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"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos mono- o multicíclicos, no aromáticos, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalino, norbornilo, adamantilo y similares.
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"Halo" se refiere a grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y se prefieren más más flúor y cloro.
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"Haloalquilo" se refiere a un alquilo como se ha definido anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan por un grupo halo definido anteriormente.
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Los sustituyentes de los anillos definidos anteriormente también incluyen un anillo cíclico de 3 a 7 átomos en el anillo de los que 1-2 pueden ser un heteroátomo, unido a un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo por sustitución simultánea de dos átomos de hidrógeno del anillo en dicho anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes incluyen:
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y similares.
"Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) se refiere a un sistema de anillos monocíclicos, saturados, no aromáticos, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, donde 1-3, preferiblemente 1 ó 2 de los átomos del sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de la raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en este documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y
similares.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los heteroarilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilalquilo adecuados incluyen piridilmetilo, 2-(furan-3-il)etilo y quinolin-3-ilmetilo. La unión al resto de partida es a través del alquilo.
"Acilo" se refiere a un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquenil-C(O)-, alquinil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el que los diversos grupos son como se han descrito previamente. La unión al resto de partida se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo, 2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. La unión al resto de partida se realiza a través del oxígeno del éter.
En el sumario de la invención, en las partes A(ii), B y C, donde se dan definiciones alternativas, las definiciones son acumulativas. Por ejemplo, en A(ii), donde "R^{7} y R^{9},... forman un cicloalquilo condensado o un grupo heterocicloalquilo condensado y R^{6}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i); o R^{10} y R^{11},... forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13},... forman -C(O)-", significa que R^{7} y R^{9} forman un anillo, mientras que el resto de grupos "R" pueden ser sustituyentes individuales, o R^{6}, R^{8}, R^{12} y R^{13} son sustituyentes individuales y R^{10} y R^{11} forman =O, o R^{6}, R^{8}, R^{10} y R^{11} son sustituyentes individuales y R^{12} y R^{13} forman =O, o R^{6} y R^{8} son sustituyentes individuales, R^{10} y R^{11} forman =O y R^{12} y R^{13} forman =O.
"Cicloalquilo condensado" significa que un anillo cicloalquilo se condensa con la porción amino cíclica de los compuestos de fórmula I, por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura
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De forma análoga, "heterocicloalquilo condensado" significa que un grupo heterocicloalquilo se condensa con la porción amino cíclica de compuestos de fórmula I, por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura
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Cuando "Y" es un heteroátomo, R^{7}, R^{9} y los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo condensado en el que "Y" es el único heteroátomo, o R^{7}, R^{9} y los carbonos a los que están unidos pueden formar un anillo que comprende uno o más heteroátomos adicionales, por ejemplo,
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"Arilo condensado" significa que un grupo arilo se condensa con la porción amino cíclica de compuestos de fórmula I, por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura
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"Heteroarilo condensado" se refiere a una estructura similar en la que, por ejemplo, el anillo fenilo se reemplaza por piridilo.
La porción de anillo cicloamino de los compuestos de fórmula I, es decir, la porción del compuesto que tiene la estructura
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puede tener múltiples sustituyentes oxo, es decir, donde R^{10} y R^{11}, o R^{6} y R^{7}, o R^{8} y R^{9}, o R^{12} y R^{13} forman grupos -C(O)- con los carbonos a los que están unidos, pudiendo estar presentes algunos de estos grupos en el anillo siempre que se cumplan las condiciones de (C) (es decir, que un grupo -C(O)- no sea adyacente a Y = -S(O)_{0-2}-). Por ejemplo, cada uno de R^{6} y R^{7}, y R^{12} y R^{13} pueden formar grupos -C(O)- con los carbonos a los que están unidos cuando m es 0 y R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son hidrógeno. Preferiblemente, cuando el compuesto de fórmula I comprende grupo(s) -C(O)- en el anillo cicloamino, sólo están presentes 1 ó 2 de dichos grupos, y no están presentes en átomos de carbono adyacentes.
La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados, en posición o posiciones disponibles.
Con respecto al número de restos (por ejemplo, sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se defina otra cosa, las expresiones "uno o más" y "al menos uno" significan que puede haber tantos restos químicamente permitidos, y la determinación del número máximo de dichos restos se conoce bien por los especialistas en la técnica. Con respecto a las composiciones y métodos que comprenden el uso de "al menos un compuesto de fórmula I", pueden administrarse al mismo tiempo de uno a tres compuestos de fórmula I, preferiblemente uno.
Como se usa en este documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produce como resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
La línea ondulada 1000 en forma de un enlace generalmente indica una mezcla de, o cualquiera de, los posibles isómeros, por ejemplo, que contienen estequiometría (R)- y (S)-. Por ejemplo,
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Las líneas representadas en los sistemas de anillos, tales como, por ejemplo:
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indican que la línea indicada (enlace) puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono insustituibles del anillo.
Como se conoce bien en la técnica, un enlace representado desde un átomo particular en el que no se representa ningún resto en el extremo terminal indica un grupo metilo unido al átomo a través de ese enlace, a menos que se indique otra cosa. Por ejemplo:
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También debe indicarse que se asume que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, en los esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y en cualquiera de las Tablas de este documento, tiene el átomo o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en este documento. El término "profármaco", como se emplea en este documento, representa un compuesto que es un fármaco precursor que, después de la administración a un sujeto, experimenta conversión química por procesos químicos o metabólicos para producir un compuesto de fórmula I o una sal o solvato del mismo. Se proporciona un análisis de profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos incorporados en este documento como referencia.
"Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de disolventes. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de disolventes en la estructura reticular cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz en la inhibición de BACE-1 y, por lo tanto, en la producción del efecto terapéutico deseado en un paciente adecuado.
Los compuestos de fórmula I forman sales que están también dentro del alcance de esta invención. Haciendo referencia a un compuesto de fórmula I en este documento se entiende que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en este documento, representa sales acídicas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, como un resto acídico, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwiteriones ("sales interiores"), y éstas se incluyen dentro del término "sal(es)" como se usa en este documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales son. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Los ácidos (y las bases) que se consideran generalmente adecuado para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos básicos (o acídicos) se analizan, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1): 1 -19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33: 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, págs. 330-331. Estas publicaciones se incorporan en este documento por referencia a las mismas.
Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, sulfatos de metilo, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en este documento), tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formada con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas estas sales de ácidos y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la invención.
Los compuestos de fórmula I y sales, solvatos y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se incluyen en este documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la presente invención (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Para el aspecto de combinación, se contempla el uso de cualquier inhibidor de \beta-secretasa distinto de los de fórmula I; la actividad inhibidora de \beta-secretasa puede determinarse por los procedimientos que se describen a continuación. Los inhibidores típicos de \beta-secretasa incluyen, pero sin limitación, los descritos en los documentos WO 02/02505, WO 02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520 y WO 02/088101.
Los inhibidores de gamma-secretasa para usar en la combinación de esta invención pueden determinarse por procedimientos conocidos en la técnica. Los inhibidores de gamma-secretasa típicos incluyen, pero sin limitación, los descritos en los documentos WO 03/013527, US 6.683.091, WO 03/066592, USSN 10/663.042, presentada el 16 de septiembre de 2003, WO 00/247671, WO 00/050391, WO 00/007995 y WO 03/018543.
Los inhibidores de HMG-CoA reductasa para usar junto con compuestos de fórmula I incluyen los "tintes", por ejemplo, atorvastatina, lovastatina, simvistatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.
Los inhibidores de colinesterasa para usar en la combinación incluyen inhibidores de acetil- y/o butirilclolinesterasa. Algunos ejemplos de inhibidores de colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina, piridostigmina y neostigmina.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos para usar junto con compuestos de fórmula I incluyen ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, flurbiprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, nabumetona, oxaprozina, piroxicam, sulindac, tolmetina, celecoxib y rofecoxib. Un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato adecuado es, por ejemplo, memantina. Se describen anticuerpos anti-amiloides, por ejemplo, en Hock et al, Nature Medicine; 8 (2002), p. 1270-1275.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción muestran procedimientos típicos, pero los especialistas en la técnica reconocerán que también pueden ser adecuados otros procedimientos distintos. En los Esquemas y en los Ejemplos que se muestran a continuación, se usan las siguientes abreviaturas:
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metilo: Me; etilo: Et; propilo: Pr; butilo: Bu; bencilo: Bn
cromatografía líquida a alta presión: HPLC
cromatografía líquida-espectrometría de masas: LCMS
cromatografía de capa fina: TLC
cromatografía preparativa de capa fina: PTLC
temperatura ambiente: TA
hora: h
minuto: min
tiempo de retención: t_{R}
1-hidroxibenzotriazol: HOBt
metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDCl
clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDC
acetato de etilo: EtOAc
tetrahidrofurano: THF
N,N-dimetilformamida: DMF
n-butillitio: n-BuLi
1-hidroxi-1-oxo-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona: IBX
trietilamina: NEt_{3} o Et_{3}N
triflato de dibutilboro: Bu_{2}BOTf
metanol: MeOH
éter dietílico: Et_{2}O
ácido acético: AcOH
azida difenilfosforilo: DPPA
isopropanol: iPrOH
alcohol bencílico: BnOH
1-hidroxi-7-azabenzotriazol: HOAt
hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio: HATU
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio: PyBOP
ácido trifluoroacético: TFA
butiloxicarbonilo terciario: Boc
benciloxicarbonilo: Cbz
dimetilsulfóxido: DMSO
diisopropiletilamina: DIEA
diisopropilamida de litio: LDA
poliestireno de tris-(2-aminoetil)aminometil (PS-trisamina)
poliestireno de metilisocianato (PS-NCO)
yoduro de tetrabutilamonio: TBAI
ácido para-toluenosulfónico: pTSA
cloruro de trimetilsililo: TMSCI.
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Esquemas generales
En los Esquemas 1 a 4, se usa la variable "R^{x}" en lugar de las variables R^{6}-R^{13} con el fin de simplificar las estructuras. "PG" se refiere a un grupo protector de amina. Son ejemplos de grupos protectores de amina adecuados Boc y Cbz; Bn puede usarse también para aminas secundarias, y (Bn)_{2} puede usarse también para aminas primarias (en cuyo caso, la porción de PG-NH- de las estructuras mostradas en los siguientes esquemas se transformaría en
(PG)_{2}-N-, es decir, (Bn)_{2}-N-).
En el Esquema 1, una condensación asimétrica de aldol produce un aducto II. La hidrólisis del auxiliar quiral da un ácido carboxílico III. La transposición de Curtius de III produce una oxazolidinona IV, que puede hidrolizarse para dar un amino alcohol V. La N-derivatización de V para introducir un sustituyente benzoílo seguido de desprotección da el producto. Como alternativa, IV puede convertirse en VIII por N-derivatización anterior a la hidrólisis. En casos en los que se requiere la protección del grupo hidroxilo, la bencilación de III da el intermedio VI. Este intermedio puede transformarse a través de la secuencia de transposición de Curtius para dar VII, desprotección para dar V, N-derivatización para dar VIII y desprotección para dar el producto. Como alternativa, la protección del hidroxilo de II da un intermedio IX que se transforma en el producto por una secuencia análoga.
Esquema 1
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En el Esquema 2, se añade un derivado de litio de una 2-halopiridina a un derivado de \alpha-amino aldehído protegido para dar un aducto X. La amina primaria protegida de X se desprotege y la amina resultante se acila para dar el derivado deseado XI. La hidrogenación del anillo de piridina produce un derivado de piperidina, cuyo nitrógeno puede protegerse para facilitar la purificación y dar XII. La desprotección de la amina cíclica XII da el producto
deseado.
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Esquema 2
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En el Esquema 3, se añade un derivado de 2-litio de 4-cloropiridina a un amino aldehído protegido para dar el intermedio XIII. El sustituyente de cloro de XIII puede reemplazarse por un alcóxido (R^{17x}-OH, donde R^{17x} es como se ha definido para R^{17}, pero no H) para dar un éter XIV. La desprotección y derivatización de la amina primaria, seguido de la reducción del anillo de piridina, da el producto de piperidina correspondiente. Como alternativa, el sustituyente de cloro de XIII puede acoplarse de forma cruzada con un reactivo de organocinc en condiciones de catálisis de paladio para dar un producto acoplado XV. La desprotección y derivatización de la amina primaria, seguido de la reducción del anillo de piridina, da el producto de piperidina correspondiente. El sustituyente de cloro de XIII puede reemplazarse por una amida (NH(R^{15})C(O)R^{17x}, donde R^{17x} es como se ha definido anteriormente) en condiciones de catálisis de cobre (I) para formar una piridina sustituida por un sustituyente unido a nitrógeno, XVI. El intermedio XVI puede transformarse posteriormente en el producto por desprotección y derivatización de la amina primaria y la reducción del anillo de piridina. La reacción del intermedio de cloro XIII con monóxido de carbono y metanol en condiciones de catálisis de paladio en presencia de una base da un éster metílico XVII. El intermedio XVII puede transformarse posteriormente en el producto por desprotección y derivatización de la amina primaria y reducción del anillo de piridina para dar una piperidina.
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(Esaquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
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En el Esquema 4, el derivado de 2-litio de 2,5-dibromopiridina se añade a un amino aldehído protegido para dar el intermedio XVIII. La desprotección para dar una amina primaria se sigue de derivatización de la amina para dar XIX. Después, el sustituyente de bromo de XIX se transforma en un producto sustituido con carbono XX mediante una reacción de acoplamiento cruzado en condiciones de catálisis de paladio. La hidrogenación del anillo de piridina de XX produce un producto de piperidina sustituido. XIX también puede acoplarse con alquinos terminales (R^{xa}\equivH, donde R^{xa} se selecciona entre los sustituyentes que se han definido para R^{6}-R^{11} adecuados para preparar un alquino) y el intermedio acetilénico XXI puede reducirse para dar el producto.
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Esquema 4
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21
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En el Esquema 5, el anión generado a partir de un derivado de amina 3-oxo cílica se añade a un derivado de \alpha-amino aldehído protegido para dar un aducto XXII. La desprotección de XXII seguido de derivatización de la amina primaria produce el producto deseado.
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Esquema 5
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En el Esquema 6, se añade XXIII litiado a un N,N-dibencil aminoaldehído para dar un producto XXIV. La retirada del grupo protector de N,N-dibencilo de XXIV por hidrogenolisis seguido de reducción del grupo oxo de piperazinona con borano-dimetilsulfuro da un producto de piperazina XXV. La derivatización de la amina primaria de XXV y la hidrogenolisis del grupo bencilo de piperazina dan el intermedio XXVI. La derivatización del nitrógeno de piperazina de XXVI seguido de desprotección da el producto de piperazina.
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Esquema 6
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23
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En el Esquema 7, se añade N-Boc-2-terc-butildimetilsililoxipirrol a un \alpha-amino aldehído protegido en presencia de un ácido de Lewis apropiado, por ejemplo eterato de trifluoruro de boro, para dar una lactama insaturada XXVII. La reducción de la olefina, la desprotección y la derivatización de la amina primaria producen los productos sustituidos con oxo. Como alternativa, siguiendo a la saturación del doble enlace de XXVII, la protección del alcohol da XXVIII. El intermedio XXVIII puede someterse a reducción del grupo carbonilo de la lactama mediante DIBALH, que después del tratamiento con metanol ácido da XXIX. El tratamiento XXIX con un reactivo organometálico en presencia de un ácido de Lewis produce una pirrolidina sustituida XXX. La desprotección para dar la amina primaria, la N-derivatización y la desprotección dan el producto. Como alternativa, la ciclopropanación de XXVII da un producto condensado que se desoxigena posteriormente, se desprotege y se derivatiza para producir los compuestos
deseados.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 7
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Las condiciones para los análisis de LCMS y RP-HPLC en las preparaciones y ejemplos que se muestran a continuación son las siguientes:
\underline{Condiciones \ A}:
gradiente de 5 minutos de CH_{3}CN al 10% \rightarrow 95%/H_{2}O con TFA al 0,1%, después 2 min isocrático de CH_{3}CN al 95%/H_{2}O con TFA al 0,1%, caudal de 1,0 ml/min sobre una columna analítica de fase inversa C18.
\underline{Condiciones \ B}:
gradiente de 3 minutos de CH_{3}CN al 5% \rightarrow 95%/H_{2}O con TFA al 0,1%, después 1 min isocrático de CH_{3}CN al 95%/H_{2}O con TFA al 0,1%, caudal de 0,8 ml/min sobre una columna analítica de fase inversa C18.
\underline{Condiciones \ C}:
gradiente de CH_{3}CN al 10% \rightarrow 95%/H_{2}O con HCO_{2}H al 0,1%, caudal de 25 ml/min sobre una columna preparativa de fase inversa C18.
\underline{Condiciones \ D}:
gradiente de CH_{3}CN al 5% \rightarrow 95%/H_{2}O con HCO_{2}H al 0,1%, caudal de 20 ml/min sobre una columna preparativa de fase inversa C18.
\underline{Condiciones \ E}:
gradiente de 5 minutos de CH_{3}CN al 10% \rightarrow 90%/H_{2}O con TFA al 0,1%, caudal de 0,4 ml/min sobre una columna analítica de fase inversa C18.
Preparación 1
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25
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A una solución a TA de ácido 5-metilisoftálico (6,68 g, 37,1 mmol) y DIEA (19,7 ml, 14,4 g, 111 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (74 ml) se le añadieron secuencialmente di-n-propilamina (5,1 ml, 3,75 g, 37,1 mmol), HOBt (5,01 g, 37,1 mmol) en dos porciones y EDCl (7,11 g, 37,1 mmol) en cuatro porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h y después se diluyó con HCl 1 N. La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min y la cantidad abundante de sólido que precipitó se retiró por filtración. El filtrado se diluyó con agua y la fase acuosa se ajustó a pH \sim1. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 100%/hexanos) para dar un semi-sólido que se recristalizó adicionalmente en EtOAc/hexanos al 15% para dar el producto (4,5 g). Se obtuvo más cantidad de producto (2,4 g) mediante una segunda cromatografía en columna de la cristalización de las aguas madre. Estas dos muestras se combinaron (6,9 g total de masa, 26,2 mmol, al 71%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,9 min; (M+H)^{+} = 264.
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Preparación 2
26
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A una solución de monometil éster del ácido isoftálico (1,00 g, 5,55 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron secuencialmente di-n-propilamina (0,77 ml, 0,56 g, 5,6 mmol), HOBt (1,12 g, 8,32 mmol) y EDCl (1,60 g, 8,32 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h y después se diluyó con agua y EtOAc. Las fases se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 5% \rightarrow 25%/hexanos) para dar un producto (1,34 g, 5,09 mmol, al 92%).
A una solución del material anterior (1,34 g, 5,09 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió una solución ac. de LiOH 1 N (7,63 ml, 7,63 mmol). Después de 18 h, la mezcla se ajustó a pH \sim1 con HCl 1 N y se añadió EtOAc. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0% \rightarrow 50%/hexanos) para dar el producto deseado (1,02 g, 4,09 mmol, al 80%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,98 min; (M+H)^{+} = 250; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 12,00 (s a, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,48 (t aparente, J = 8,0 Hz, 1H), 3,47 (t a, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (t a, J = 7,2 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,97 (t a, J = 7,2 Hz, 3H), 0,72 (t a, J = 7,2 Hz, 3H).
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Preparación 3
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27
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en la Preparación 1, se preparó el compuesto anterior a partir de ácido 5-metilisoftálico y (R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
Preparación 4
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28
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en la Preparación 1, se preparó el compuesto anterior a partir de ácido piridina-3,5-dicarboxílico y (R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
Preparación 5
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29
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en la Preparación 1, se preparó el compuesto anterior a partir de acido piridina-2,6-dicarboxílico y (R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
Preparación 6
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30
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en la Preparación 1, se preparó el compuesto anterior a partir de ácido 5-metoxiisoftálico y (R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
Preparación 7
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Etapa 1
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32
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A una solución a TA de ácido 3-bromo-5-metilbenzoico (1 g, 4,6 mmol) en MeOH/tolueno (1/5, 12 ml) se le añadió lentamente (trimetisilil)diazometano (2,0 M en hexanos, 2,76 ml, 5,527 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a TA. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexano al 100%) para dar el producto (1,1 g, al 100%). MS m/e 230 (M+H)^{+}.
Etapa 2
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33
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A un tubo cerrado herméticamente se le añadieron una mezcla del producto de la Etapa 1 (283 mg, 1,24 mmol), fosfito de dipropilo (303 \mul, 1,85 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (289 mg, 0,25 mmol) y Et_{3}N (10 ml) a un tubo. La mezcla se calentó a 100ºC durante 3,5 h. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a TA, la mezcla se vertió en agua (10 ml). Después de la extracción con EtOAc (3 x 25 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 35%/hexanos) para dar el producto (328 mg, 85%). MS m/e 315 (M+H)^{+}.
Etapa 3
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A una solución del producto de la Etapa 2 (100 mg, 0,32 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió LiOH 1 N (2 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a TA. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc y se acidificó a pH \sim2 con HCl 1 N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar el producto. MS m/e 301 (M+H)^{+}.
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Preparación 8
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35
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De acuerdo con la bibliografía (Kruse et al., J. Med Chem. (1987), 30, 486-494), una solución del ácido 3,5-difluorocinnámico (9,94 g, 53,9 mmol) en THF (100 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%/C (1,50 g) a una presión de 344,64 kPa (50 psi) de H_{2} durante 5 h a TA. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para producir el ácido 3-(3,5-difluoro-fenil)propiónico (10,9 g, al 100%). Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (13 ml, 150 mmol) a una solución del ácido (10,9 g, 53,9 mmol) en THF (220 ml) a 23ºC, seguido de la adición de una cantidad catalítica de DMF (1 gota). Después de 90 min a TA, los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo resultante se coevaporó dos veces con benceno seco para producir cloruro de 3-(3,5-difluorofenil)-propionilo en forma de un aceite de color amarillo (11,91 g, al 100%). El cloruro de ácido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. La acilación se realizó de forma análoga a la bibliografía (Pettit et al. Synthesis (1996), 719-725). Una solución de
(S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona (6,46 g, 50 mmol) en THF (150 ml) se agitó en una atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,45 M en hexanos, 20,8 ml, 50,96 mmol), seguido de una solución del cloruro de 3-(3,5-difluorofenil)-propionilo preparado anteriormente en THF (8 ml). Después de calentar la reacción a 23ºC durante 15 h, la reacción se interrumpió con NH_{4}Cl ac. saturado (30 ml), seguido de la retirada de los volátiles al vacío. La suspensión se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (2 x) y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 15 \rightarrow 30%/hexanos) dio el producto (14,27 g, 48 mmol, al 96%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,73 (m, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,17-4,25 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 0,86 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 0,80 (d, 3 H, J = 6,8 Hz); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,47 min: 595 (2M+H)^{+},
298 (M+H)^{+}.
Preparación 9
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Etapa 1
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37
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A una mezcla agitada de (S)-Boc-3,5-difluorofenilalanina (20,00 g, 66,4 mmol) en MeOH (50 ml) y tolueno (250 ml) a 0ºC se le añadió en porciones (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en hexano, 53 ml, 106 mmol). Después de la adición, la reacción se agitó durante aproximadamente 0,5 h a TA, se interrumpió con AcOH glacial (1 ml) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF anhidro (200 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió en porciones LiAlH_{4} (2,52 g, 66,4 mmol). Después de la adición, la reacción se dejó en agitación a 0ºC durante 20 min y después se interrumpió con NaOH ac. al 15% (2,0 ml) y H_{2}O (8,0 ml). La suspensión resultante se filtró, el residuo se lavó con THF y el filtrado y los lavados combinados se concentraron al vacío para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (17,65 g, al 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,73 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,75 (s, a, 1H), 3,80 (s, a, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). MS m/e 288 (M+H)^{+}.
Etapa 2
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38
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El producto de la Etapa 1 (3,00 g, 10,5 mmol), EtOAc (150 ml) e IBX (8,78 g, 31,4 mmol) se agitaron a 95ºC durante 3,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (2,98 g, al 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,59 (s, 1H), 6,65 (m, 3H), 5,03 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Preparación 10
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Etapa 1
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40
Se añadió trimetilsilildiazometano (2,0 M Hexanos, 95 ml, 190 mmol) a una solución de Boc-(L)-3,5-difluorofenilalanina (40 g, 133 mmol) en MeOH (50 ml) y tolueno (250 ml) a 0ºC. Después de 60 min a TA, se añadió AcOH para interrumpir el exceso de trimetilsilildiazometano y la mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el éster metílico con rendimiento cuantitativo (42,3 g). Se añadió HCl 4 M/dioxano (150 ml, 600 mmol) a una solución del éster metílico (42,3 g) en MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2} (130 ml) a 0ºC y la reacción se agitó durante 4 h a TA. La reacción se concentró al vacío para dar la sal HCl con rendimiento cuantitativo (33,4 g, 133 mmol). LCMS (Condiciones A): 2,62 min; 431 (2M+H)+, 216 (M+H)^{+}.
Etapa 2
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41
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Se añadieron NaHCO_{3} (55,9 g, 665 mmol) y BnBr (68,2 g, 399 mmol) a una solución del producto de la Etapa 1 (33,4 g, 133 mmol) en THF (600 ml) y DMSO (150 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a 70ºC, después se enfrió a TA y se diluyó con agua (400 ml). Después de agitar durante 1 h a TA, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron (NaHCO_{3}), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron y el residuo se cromatografió (SiO_{2}, de EtOAc del 0% al 30%/Hexanos) para dar el éster metílico N,N-dibencilado intermedio con un rendimiento del 75% (39,4 g, 99,6 mmol). LCMS (Condiciones A) 5,90 min; 396 (M+H)^{+}.
Se añadió LiAIH_{4} (6,49 g, 171 mmol) a una solución del éster metílico (45,0 g, 114 mmol) en THF (500 ml) a 0ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 h y después se interrumpió cuidadosamente con agua (5 ml), NaOH al 15% (10 ml) y más cantidad de agua (7 ml). Después de agitar vigorosamente la suspensión, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se cromatografió sobre sílice (EtOAc del 0% al 50%/Hexanos) para dar el producto con un rendimiento del 71% (34,8 g, 94,7 mmol). LCMS (Condiciones A) 4,53 min; 368 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Se añadió DMSO (4,45 ml, 62,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (2,70 ml, 31,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a -78ºC. Después de 10 min, se añadió una solución del producto de la Etapa 2 (10,0 g, 27,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 90 min a -78ºC, seguido de la adición de DIEA (18,8 ml, 108 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA y después se interrumpió con agua. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se lavaron (2 x agua, 2 x NH_{4}Cl, 1 x salmuera), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para dar el producto (10,32 g, >rendimiento teórico). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 9,72 (s, 1H), 7,33-7,24 (m, 10H), 6,65-6,61 (m, 3H), 3,82 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,86 (m, 1H).
Preparación 11
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42
Etapa 1
43
Se añadió L-Leucinol (5,27 g, 45,0 mmol) a una solución agitada de K_{2}CO_{3} (17,76 g, 128,5 mmol) en agua (25 ml) a TA y la mezcla se calentó a 65ºC. Se añadió una solución de bromuro de bencilo (15,44 g, 90,27 mmol) en EtOH (12 ml) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y agua (25 ml), la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente de EtOAc/Hexanos al 0-8%) para dar el producto (12,63 g, al 94%). MS m/e 298 (M+H)^{+}.
Etapa 2
El producto de la Etapa 1 se convirtió en el aldehído esencialmente por el procedimiento de la Preparación 10, Etapa 3, y se usó directamente.
Preparación 12
44
Etapa 1
45
Una mezcla de (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-1-propanol (4,00 g, 15,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y HCl 4N en dioxano (10 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NH_{4}OH acuoso (30 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y la capa orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (2,78 g, al 100%). MS m/e 158 (M+H)^{+}.
Etapa 2
El producto de la Etapa 1 se dibenciló de forma análoga al procedimiento de la Preparación 11, Etapa 1. El producto dibencilado se convirtió en el aldehído deseado de forma análoga al procedimiento de la Preparación 10, Etapa 3.
Ejemplo 1
46
Etapa 1
47
La reacción de aldol se realizó de forma análoga a la bibliografía (Pettit et al. Synthesis (1996), 719-725). Se añadió NEt_{3} (2,0 ml, 14,44 mmol) a una solución de la preparación 8 (3,31 g, 11,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (46 ml) a 0ºC, seguido de de la adición gota a gota de Bu_{2}BOTf (1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 12,0 ml, 12 mmol). Después de 45 min a 0ºC, la solución de color amarillo se enfrió a -78ºC y se añadió una solución de N-(terc-butoxi-carbonil)-D-prolinal (2,46 g, 12,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La reacción se agitó durante 1 h a -78ºC, durante 2 h a 0ºC y durante 1 h a 23ºC, y se interrumpió con MeOH (75 ml) - tampón fosfato (pH 7,0, 25 ml). Después de enfriar la solución a -10ºC, se añadió una solución de H_{2}O_{2} (al 30% en agua, 25 ml) - MeOH (50 ml) para que la temperatura interna se mantuviera por debajo de 4ºC. Después de agitar durante 60 min a 23ºC, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo acuoso se extrajo con Et_{2}O (3 x), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20 \rightarrow 30%/hexanos) dio el compuesto del título (3,03 g, 6,1 mmol, al 61%) junto con la imida recuperada (1,98 g, 6,66 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,83 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,94-4,15 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,23-3,39 (m, 4H), 2,99 (t, 1 H, J = 12,8 Hz), 1,98 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 0,73 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 0,29 (d, 3 H, J = 6,8 Hz); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,65 min, 497 (M+H)^{+}, 441 (M-Bu+H)^{+}, 397 (M-Boc+H)^{+}.
Etapa 2
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48
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A una solución del producto de la Etapa 1 (3,91 g, 7,89 mmol) en THF (45 ml) - agua (11 ml) a 0ºC se le añadió H_{2}O_{2} (al 30% en agua, 3,9 ml), seguido de una solución acuosa de LiOH (378 mg, 15,78 mmol en 24 ml de agua, sonicada para disolver completamente el LiOH). Después de 18 h a 0ºC, la reacción se interrumpió con Na_{2}SO_{3} acuoso saturado y se agitó a 23ºC durante 2 h. Después de retirar todos los volátiles, el residuo se diluyó con NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x), se acidificó a pH 2 (HCl 1 N), se saló con NaCl (s) y se extrajo con Et_{2}O (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x) y salmuera (1 x), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para producir el producto (2,24 g, 5,80 mmol, al 74%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,71 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,10-3,23 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,47-2,00 (m, 4H), 1,48, (s, 9H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,93 min, 386 (M+H)^{+} 330 (M-Bu+H)^{+}, 286 (M-Boc+H)^{+}.
Etapa 3
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49
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A una solución del producto de la Etapa 2 (2,23 g, 5,80 mmol) en DMF (20 ml) a -78ºC se le añadió NaH (al 60%, 510 mg, 12,75 mmol), seguido de bromuro de bencilo (810 \mul, 6,81 mmol). La reacción se calentó a 23ºC durante 18 h. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió en agua-Et_{2}O. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x), se ajustó a pH 3 (HCl 1 M), se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10 \rightarrow 50%/hexanos que contenían AcOH al 1%) dio el material de partida recuperado (372 mg, 0,97 mmol) y el producto (616 mg, 1,30 mmol, al 22%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, complicado por la presencia de rotámeros) \delta 8,0-9,0 (s a, 1H), 7,21 (m, 5H), 6,68 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,50-4,64 (m, 2H), 3,60-3,83 (m, 1H), 3,37-3,60 (m, 2H), 3,07-3,24 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,96-2,08 (m, 1H), 1,79-1,96 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,40 (m, 9H); LRMS 498 (M+Na)^{+}, 420 (M-Bu+H)^{+}, 376 (M-Boc+H)^{+}.
\newpage
Etapa 4
50
Se añadieron NEt_{3} (155 \mul, 1,12 mmol) y DPPA (145 \mul, 0,67 mmol) al producto de la Etapa 3 (265 mg, 0,56 mmol) en tolueno (3 ml) a 23ºC. Después de 3 h a 95ºC, se añadió BnOH (240 \mul, 2,24 mmol), seguido de agitación a 80ºC durante 18 h. Después de retirar los volátiles al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5 \rightarrow 10%/hexanos) y HPLC de fase normal (iPrOH al 1 \rightarrow 10%/hexanos) para dar el producto (103 mg, 0,18 mmol, al 32%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,17-7,30 (m, 10H), 6,57-6,70 (m, 3H), 5,30 (m, 1 NH), 4,85-5,05 (m, 2H), 4,40-4,56 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,65-3,95 (m, 2H), 3,00-3,60 (m, 3H), 2,40-2,60 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,55-1,95 (m, 3H), 1,41 (s, 9H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 5,18 min, 581 (M+H)^{+}, 525 (M-Bu+H)^{+}, 481 (M-Boc+H)^{+}.
Etapa 5
51
Una solución del producto de la Etapa 4 (100 mg, 172 \mumol) en MeOH (4 ml) se hidrogenó sobre Pd(OH)_{2} al 20%/C (40 mg) a una presión de 1 atm de H_{2} durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para producir el producto (61 mg, 171 mmol, al 100%) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 6
El producto de la Etapa 5 (25 mg, 71 \mumol), la Preparación 1 (21 mg, 78 \mumol), NEt_{3} (60 \mul, 427 \mumol) y HOAt (22 mg, 157 \mumol) se disolvieron en DMF (2,0 ml) y se añadió HATU (55 mg, 142 \mumol). Después de agitar durante 21 h a TA, la reacción se interrumpió con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x) y salmuera (1 x), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20 \rightarrow 60%/hexanos) seguido de HPLC de fase normal (EtOAc al 20 \rightarrow 60%/hexanos). El intermedio (20 mg) se trató con TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (1 ml) durante 1 h a 23ºC, seguido de la retirada de los volátiles al vacío. Posteriormente, el residuo se disolvió en HCl 1 M/MeOH, se agitó durante 15 min y después se concentró al vacío para dar la sal clorhidrato del producto en forma de un aceite (18 mg, 33 \mumol, al 46% en tres etapas). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,28 min, 502 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1A
52
El producto se obtuvo mediante el uso de un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, Etapa 6, con la excepción de que se usó la Preparación 2 en lugar de la Preparación 1. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,17 min, 488 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 1B
53
El producto se obtuvo mediante el uso de un procedimiento análogo al del Ejemplo 1, Etapa 6, con la excepción de que se usó la Preparación 7 en lugar de la Preparación 1. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,66 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,71 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,94-2,16 (m,4H), 1,66 (m,4H), 1,23 (m, 1H), 0,90 (m, 6H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,45 min, 539 (M+H), 522 (M-H_{2}O+H)^{+}.
Ejemplo 2
54
Etapa 1
55
A una solución del ácido N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (2,60 g, 9,38 mmol) en tolueno/MeOH (5/1, 50 ml) a TA se le añadió (trimetisilil)-diazometano (en hexanos 2 M) hasta que persistió un color amarillo claro en la reacción. La reacción se agitó durante 5 min a TA y después se añadió gota a gota AcOH hasta que el color amarillo se decoloró completamente. La solución se concentró y el éster metílico se usó sin purificación.
A una solución a 0ºC de una porción del éster metílico (2,30 g, 7,90 mmol) en THF (40 ml) se le añadió en dos porciones LiAlH_{4} sólido (600 mg, 15,8 mmol). La reacción se dejó calentar a TA. Después de 18 h, la reacción se interrumpió mediante la adición lenta de agua (1 ml), seguido de NaOH ac. al 25% p/v (1,5 ml) y finalmente más agua (2 ml). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 1 h a TA y después se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 65%/hexanos) para dar el producto (500 mg, 1,89 mmol, al 24%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,2 min; (M+H)^{+} = 264.
A una solución a -78ºC de cloruro de oxalilo (215 \mul, 318 mg, 2,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,5 ml) se le añadió DMSO (222 \mul, 245 mg, 3,13 mmol). Después de 5 min, se añadió una solución a -78ºC del producto de la transformación anterior (550 mg, 2,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) mediante una cánula. Después de 40 min a -78ºC, se añadió DIEA (1,1 ml, 810 mg, 6,3 mmol) y la reacción se retiró del baño de refrigeración. Después de 10 min a TA, la mezcla se diluyó con agua y más cantidad de CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con CH_{2}Cl_{2}. Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó en las etapas siguientes sin purificación adicional.
\newpage
Etapa 2
56
A una solución a -20ºC de la Preparación 8 (745 mg, 2,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10,5 ml) se le añadió Et_{3}N (0,43 ml, 320 mg, 3,1 mmol). Después de 5 min, se añadió triflato de di-n-butilboro (1 M en CH_{2}Cl_{2}, 2,72 ml, 2,72 mmol) mediante una jeringa durante 2 min. La reacción se transfirió a un baño de hielo/salmuera, se agitó durante 2 h y después se enfrió a -78ºC. En ese momento, se añadió gota a gota una solución a 0ºC del producto final de la Etapa 1 (asumiendo 2,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) mediante una cánula durante 5 min, seguido de un aclarado de CH_{2}Cl_{2} (1 ml). La mezcla resultante se trató de manera similar a la del Ejemplo 1, Etapa 2, a través de la extracción con Et_{2}O. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 75%/hexanos) para dar el producto (668 mg, 1,20 mmol, al 57%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 5,3 min; (M+H)^{+} = 559.
Etapa 3
57
A una solución a 0ºC del producto de la Etapa 2 (610 mg, 1,09 mmol) en THF/agua (5/1, 6 ml) se le añadió H_{2}O_{2} ac. al 35% (0,44 ml) seguido de una mezcla sonicada de LiOH (77 mg, 1,8 mmol) en agua (2 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 8 h, después se diluyó con una solución ac. de Na_{2}SO_{3} (1 g en 5 ml de agua) y se calentó a TA. Después de 18 h, la mezcla se diluyó con HCl 1 N y CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 100%/hexanos) para dar el producto (305 mg, 0,682 mmol, al 63%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,5 min; (M+H)^{+} = 448.
Etapa 4
58
A una suspensión a TA del producto de la Etapa 3 (305 mg, 0,682 mmol) en tolueno (3,5 ml) a TA se le añadió Et_{3}N (0,19 ml, 140 mg, 1,4 mmol) seguido de DPPA (0,18 ml, 225 mg, 0,82 mmol). La mezcla se volvió homogénea. Después de 5 min a TA, la mezcla se puso en baño precalentado de aceite (80ºC). Después de 4 h, la reacción se enfrió a TA y se concentró directamente sin tratamiento. Este material en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 100%/hexanos) para dar el producto (300 mg, 0,68 mmol, al 99%). LCMS (Condiciones A):
t_{R} = 4,9 min; (M+H)^{+} = 445.
\newpage
Etapa 5
\vskip1.000000\baselineskip
59
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 4 (180 mg, 0,405 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió LiOH ac. 1 N (2,0 ml, 2,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85ºC. Después de 4 h, la reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua y EtOAc. Las fases se separaron y la fracción acuosa se extrajo cuatro veces con EtOAc. Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por HPLC (Condiciones C) para dar el producto (138 mg, 0,297 mmol, al 73%). LCMS (Condiciones A):
t_{R} = 4,6 min; (M+H)^{+} = 419.
Etapa 6
A una solución a TA del producto de la Etapa 5 (30 mg, 0,065 mmol) en DMF (0,75 ml) se le añadieron secuencialmente la Preparación 1 (18 mg, 0,068 mmol), Et_{3}N (18 \mul, 13 mg, 0,13 mmol), HOBt (11 mg, 0,081 mmol) y EDCl (15 mg, 0,081 mmol). La reacción se agitó durante 18 h a TA y después se diluyó con H_{2}O y EtOAc. La mezcla resultante se agitó vigorosamente hasta que las dos fases se volvieron transparentes. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las porciones combinadas se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC (Condiciones C) para dar el compuesto deseado (31 mg, 0,047 mmol, al 72%).
A una solución a TA del material anterior (31 mg, 0,047 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió HCl 4 N/dioxano (1 ml). Después de 2,5 h a TA, la reacción se concentró para dar el producto. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,7 min; (M+H)^{+} = 564; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,58 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27-7,16 (m, 5H), 6,91 (m, 2H), 6,74 (tt aparente, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,49 (m, J = 15,9 Hz, 1H) solapamiento de 4,42-4,30 (m, 2H), 4,23 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 3,76-3,56 (m, 4H),3,44(m, 3H), 3,36-3,22 (m, 2H), 3,11 (t aparente, J = 7,8 Hz, 2H), 2,91 (dd, J = 13,8, 11,1 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,64 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 2B
\vskip1.000000\baselineskip
60
\vskip1.000000\baselineskip
El producto se obtuvo mediante el uso de un procedimiento análogo al del Ejemplo 2, Etapa 6, con la excepción de que se usó la Preparación 7 en lugar de la Preparación 1. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,6 min; (M+H)^{+} = 601; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,81 -7,66 (m, 3H), 7,22 (m, 4H), 6,92 (m, 2H), 6,76 (tt aparente, J = 9,6, 2,4 Hz, 1H), 4,42 (ABc, J_{AB} = 15,6 Hz, \Delta\nu_{AB} = 50,1 Hz, 2H) solapamiento de 4,40 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 9,9 Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,45 (dd, J = 14,1, 3,0 Hz, 1H), 3,40-3,21 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 13,5, 11,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,66 (m, 4H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H) solapamiento de 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 3
61
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Etapa 1
62
El éster bencílico de (4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-benciloxi-D-prolina (Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40, 3947-3956) se convirtió en el producto deseado esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 2, Etapas 1 a 4, con la excepción de que se usó éster bencílico de (4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-benciloxi-D-prolina en lugar de N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato de metilo. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,90 min: 489 (M+H)^{+}, 433 (M-tBu+H), 389 (M-Boc+H)^{+}.
Etapa 2
\vskip1.000000\baselineskip
63
El producto de la Etapa 1 se convirtió en el producto deseado esencialmente por el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 2, Etapa 5. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,84 min: m/e 925 (2M+H)^{+}, 463 (M+H)^{+}, 407 (M-tBu+H), 363 (M-Boc+H)^{+}.
Etapa 3
El producto de la Etapa 2 se sometió a esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 6 para dar el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,64 (s a, 1H), 7,20-7,40 (m, 8H), 6,87 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,39 (m, 2 H; s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,96 (m, 3H), 0,62 (m, 3H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,99 min, m/e 608 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 3A
64
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo 3, el ácido de la Preparación 3 y la amina cíclica apropiada, se preparó el compuesto del título. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,63 min, m/e 622 (M+H)^{+}.
Ejemplo 4
65
Se añadió Pd(OH)_{2}/C (25 mg, al 20% en peso, al 60% de humedad) a una solución de Ejemplo 3 (15,2 mg, 23 \mumol) en MeOH (3 ml) y la reacción se agitó durante 6 h a 23ºC en 1 atm de H_{2}. Después de la retirada del catalizador por filtración, el filtrado se acidificó con HCl 1 M/MeOH y posteriormente se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (12,9 mg, 23 \mumol, 100%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta = 8,41 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,66 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,83 (m, 1H). 2,36 (m, 1H; s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,67 (m,2H), 1,45 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,96 (m, 3H), 0,67 (m, 3H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,17 min, m/e 518 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5
66
Etapa 1
67
\newpage
El producto del Ejemplo 3, Etapa 1 (520 mg, 1,06 mmol) se agitó con Pd(OH)_{2} al 20%/carbono (250 mg) en MeOH (5 ml) en una atmósfera de 344,64 kPa (50 psi) de H_{2} a TA hasta que el análisis por TLC mostró que la reacción se había completado. Después de filtrar la mezcla de reacción sobre celite, el filtrado se concentró para dar el producto con rendimiento cuantitativo.
Etapa 2
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68
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron AgOTf (391 mg, 1,50 mmol) y 2,5-di-terc-butilpiridina (0,39 ml, 1,76 mmol) a una solución del producto de la Etapa 1 (216 mg, 0,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a TA. Se añadió CH_{3}I (0,11 ml, 1,75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. El filtrado se lavó (1 x HCl 0,5 M, 1 x NaHCO_{3}, 1 x salmuera), se secó (MgSO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar el producto deseado.
Etapa 3
El producto de la Etapa 2 se sometió esencialmente a la secuencia de reacciones descritas en el Ejemplo 2, Etapas 5 y 6 para dar el producto. LCMS (condiciones A) t_{R} = 3,55 min; 532 (M+H)^{+}.
Ejemplo 6
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69
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Etapa 1
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70
Se añadió anhídrido acético (2 ml) a una solución de DMAP (122 mg, 1,00 mmol), Et_{3}N (3 ml) y el producto del Ejemplo 3, Etapa 1 (1,02 g, 2,08 mmol) en tolueno (5 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA, se agitó durante 8 h y después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para dar la N-acetil oxazolidinona con un rendimiento del 63%. El material resultante (698 mg, 1,31 mmol) se desbenciló con Pd(OH)_{2} al 20%/carbono (127 mg) en EtOAc en una atmósfera de 344,54 kPa (50 psi) de H_{2} a TA durante 18 h. Después de filtrar la mezcla de reacción sobre celite, el filtrado se concentró para dar el producto deseado con un rendimiento
del 70%.
\newpage
Etapa 2
71
Se añadió CsOH-H_{2}O (114 mg, 0,67 mmol) a una suspensión del producto de la Etapa 1 (100 mg, 0,22 mmol), TBAI (83 mg, 0,22 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} (200 mg) en DMF(2 ml) a TA. Después de unos minutos, se añadió bromuro de alilo (0,06 ml, 0,68 mmol) y la reacción se agitó durante 20 h. Después de la filtración, la reacción se repartió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se lavó (2 x salmuera), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se sometió a HPLC de fase inversa (Condiciones C) para dar el éter alílico, que se hidrogenó con Pd(OH)_{2} al 20%/carbono (50 mg) en MeOH (5 ml) en una atmósfera de 344,54 kPa (50 psi) de H_{2} a TA. Después de la filtración, se obtuvo el producto deseado, que se tomó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3
El producto de la Etapa 2 se sometió esencialmente a la secuencia de reacciones descrita en el Ejemplo 2, Etapas 5 y 6 para dar el producto. LCMS (condiciones A) t_{R} = 3,15 min; m/e 560 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7
72
Etapa 1
73
La cis-4-hidroxi-D-prolina se convirtió en el éster bencílico de (4R)-(1-terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina basándose en el procedimiento indicado para la síntesis del éster bencílico de (4S)-1-terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolina a partir de cis-4-hidroxi-L-prolina (Webb et al. J. Org. Chem. (1991), 56, 3009-3016). Se adaptó la inversión de Mitsunobu de éster bencílico de (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina del procedimiento indicado (Lowe et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1997), 539-546) para la síntesis del éster metílico de (4S)-1-terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina a partir de éster metílico de (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina.
Etapa 2
74
\newpage
El éster bencílico de (4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina se convirtió en el éster bencílico de (4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fenoxi-D-prolina basándose en el protocolo indicado (Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40, 3947-3956) para el éster metílico correspondiente.
Etapa 3
75
El producto de la Etapa 2 se convirtió en el producto de amino alcohol basicamente mediante el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 2, Etapas 1 hasta 5, con la excepción de que se usó el producto de la Etapa 2 en lugar de N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato de metilo.
Etapa 4
El producto de la Etapa 3 se sometió esencialmente a la secuencia de reacciones descrita en el Ejemplo 2, Etapa 6 para dar el producto. LCMS (condiciones A) t_{R} = 4,04 min; m/e 594 (M+H)^{+}.
Los ejemplos que se muestran a continuación se prepararon por reacción de los materiales de partida de ácido y amina apropiados de forma análoga al Ejemplo 2, Etapa 6.
76
Ejemplo 8
\vskip1.000000\baselineskip
77
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Etapa 1
\vskip1.000000\baselineskip
78
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El ácido N-Boc-(R)-azetidina-2-carboxílico se convirtió en el producto de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 2, Etapa 1 a Etapa 4. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,4 min; (M+H)^{+} = 369.
Etapa 2
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79
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A una solución de la Preparación 1 (438 mg, 1,66 mmol) en THF (8,5 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,43 ml, 633 mg, 4,99 mmol) seguido de una gota de DMF. Después de 2 h a TA, la mezcla turbia se concentró para dar el cloruro de ácido en forma de un sólido de color amarillo. Este material se usó sin purificación adicional.
A una solución a 0ºC del producto de la Etapa 1 en CH_{2}Cl_{2} se le añadió Et_{3}N (0,26 ml, 195 mg, 1,93 mmol) seguido del acloruro de ácido anterior (543 mg, 1,93 mmol). Después, se añadió DMAP (29 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA. Después de 18 h, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} ac. saturado y después con agua y CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las porciones combinadas se lavaron con HCl 1 N, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 100%/hexanos) para dar el producto (321 mg, 0,523 mmol, 54%) así como material de partida aislado nuevamente (150 mg, al 42%).
\newpage
Etapa 3
80
A una solución del producto de la Etapa 2 (160 mg, 0,261 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió NaN_{3} (51 mg, 0,78 mmol). La mezcla se calentó a 40ºC. Después de 24 h, la reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua y EtOAc. Las fases se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se sometió a cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 50%/hexanos).
A una solución del residuo resultante (55 mg) en THF/EtOH (1/1, 0,8 ml) se le añadió NaOH ac. al (0,8 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. En ese momento, la mezcla de reacción se concentró hasta que se volvió turbia y después se diluyó con EtOAc y HCl 1 N. Las fases se separaron y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. Este residuo en bruto se combinó con el de la segunda realización y la mezcla se purificó por HPLC (Condiciones D) para dar el producto (48 mg de masa total, rendimiento medio del 57% para las dos realizaciones). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,9 min; (M+H)^{+} = 588.
Etapa 4
A una solución del producto de la Etapa 3 (41 mg, 0,070 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (1 ml). Después de 1,5 h a TA, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo en bruto se purificó por PTLC (1000 \mum de sílice, NH_{3} 7 N al 10%/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título (10 mg, 0,021 mmol, al 29%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,1 min; (M+H)^{+} = 488; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,91 (s a, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,60 (tt aparente, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,36 (m, 3H), 3,09 (m, 3H), 2,97 (dd, J = 14,1, 9,0 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,67 (cuadruplete aparente, J = 7,2 Hz, 2H), 1,48 (cuadruplete aparente, J = 6,9 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,70 (t, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 9
81
Etapa 1
82
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A una solución de 2-bromopiridina (2,91 g, 18,4 mmol) en Et_{2}O anhidro (100 ml) a -78ºC se le añadió lentamente n-BuLi (2,5 M/hexano, 6,3 ml, 15,8 mmol). Después de que la adición se completara, se añadió lentamente la Preparación 9 (1,50 g, 5,26 mmol) en Et_{2}O anhidro (20 ml) a -78ºC. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC, se agitó durante aproximadamente 1 h y después se vertió en agua fría. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:3 de EtOAc/hexanos) para producir el Isómero 1 en forma de un sólido de color blanco (378 mg, al 20%) (R_{f} = 0,176, EtOAc/hexanos = 1/3) y el Isómero 2 en forma de un sólido de color blanco (320 mg, al 17%) (R_{f} = 0,225, EtOAc/hexanos = 1/3). Isómero 1: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,52 (m,3H), 5,12 (m, 1H), 5,02 (s, a, 1H), 4,93 (s, 1H),4,15 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,35 (s, 9H). LCMS (Condiciones B): t_{R} = 2,35 min, (M+H)^{+} = 365. Isómero 2: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,45 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,82 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,17 (s, 9H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,78 min, (M+H)^{+} = 365.
Etapa 2
83
Un matraz se cargó con el isómero 1, que contenía el 10% del isómero 2 de la Etapa 1 (231 mg, 0,634 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo resultante se trató con la Preparación 1 (184 mg, 0,697 mmol), DMF anhidra (10 ml), Et_{3}N (0,44 ml, 3,17 mmol), EDCl (182 mg, 0,951 mmol) y HOBt (103 mg, 0,761 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA en una atmósfera de argón durante 18 h y después se vertió en agua fría. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se separó por HPLC quiral (columna Chiralpak® AD^{TM}; iPrOH/hexanos, 9:1 \rightarrow 6:4) para proporcionar el Isómero 1 en forma de una película incolora (160 mg) y el Isómero 2 en forma de una película incolora (20 mg). Isómero 1: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,50 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,63 (m, 2H), 6,48 (m, 1H), 5,38 (s, a, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,92 (m, 3H), 0,64 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,32 min, (M+H)^{+} = 510. Isómero 2: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,40 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,92 (m, 3H), 0,65 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,39 min, (M+H)^{+} = 510.
Etapa 3
84
Un recipiente Parr cargado con el producto de la Etapa 2, el isómero 1 (34,4 mg, 67,5 \mumol), AcOH (5 ml) y PtO_{2} (30 mg) se agitó en una atmósfera de H_{2} (344,54 kPa (50 psi)) durante 3 h a TA, después se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) y se añadieron Et_{3}N (19 \mul, 0,135 mmol) y (Boc)_{2}O (22 mg, 0,101 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y después se vertió en agua fría. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC quiral (columna Chiralpak® AD^{TM}; iPrOH/Hexano, 2% \rightarrow 30%) para producir el Isómero 1 (18 mg, al 44%) en forma de una película transparente y el Isómero 2 (2 mg, al 5%) en forma de una película transparente. Isómero 1: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (s, a, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,21 (m, 3H), 4,01 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,09 (m, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,70-1,30 (m, 19H), 0,92 (m, 3H), 0,65 (m,3H). MS (M+H)^{+} = 616. Isómero 2: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,43 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,57 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,80-1,40 (m, 19H), 0,92 (m, 3H), 0,66 (m, 3H). MS (M+H)^{+} = 616.
Etapa 4
Una solución del producto de la Etapa 3, Isómero 1 (13,5 mg, 22 mmol) en TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se agitó a TA durante 1,5 h y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Condiciones D) para dar el producto (11 mg, al 89%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,51 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,71 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,90-1,30 (m, 9H), 0,95 (m, 3H), 0,66 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,34 min, (M+H) = 516.
Ejemplo 10A
85
Etapa 1
86
A una solución agitada de la Preparación 9 (2,20 g, 7,71 mmol) en Et_{2}O anhidro (100 ml) a 0ºC se le añadió lentamente bromuro de 6-metil-2-piridilmagnesio (0,25 M, 92,5 ml, 23,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1,5 h y después se vertió en agua fría. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos \rightarrow 1:1 de EtOAc/hexanos) para producir el producto en forma de una mezcla de diastereómeros. La mezcla se separó por HPLC quiral (columna Chiralpak AD; 1:9 \rightarrow 3:20 de iPrOH/hexanos) y produjo el Isómero 1 en forma de un sólido de color blanco (179 mg, al 6%) y el Isómero 2 en forma de una película transparente (190 mg, al 7%). Isómero 1: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,51 (m, 3H), 5,18 (m, a, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 1,34 (s, 9H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,93 min, m/e 379. Isómero 2: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 5,37 (s, a 1H), 4,80 (m, 1H), 4,60(s, 1H), 4,14(m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,16 (s,9H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,89 min, (M+H)^{+} = 379.
Etapa 2
87
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Esencialmente por el procedimiento expuesto en el Ejemplo 9, Etapa 2, se preparó el producto anterior a partir del producto de la Etapa 1, Isómero 1 con un rendimiento del 61%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,58 (m, 2H), 6,49 (m, 1H), 5,14 (s, a, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (m, 3H), 0,68 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,63 min, (M+H)^{+} = 524.
Etapa 3
Un matraz cargado con el producto de la Etapa 2 (41,5 mg, 79,2 \mumol), AcOH (5 ml) y PtO_{2} (5 mg) se agitó en 1 atm de H_{2} durante 18 h a TA. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del residuo por HPLC de fase inversa (Condiciones D) dio el producto en forma de una película transparente (24,5 mg, 0,0426 mmol, al 54%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,51 min; t_{R} = 4,85 min (dos isómeros principales), (M+H)^{+} = 530 (ambos isómeros).
Ejemplo 10B
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88
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Etapa 1
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89
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A una solución del material de partida anterior (418 mg, 0,797 mmol) [preparado a partir del Ejemplo 3 y éster terc-butílico del ácido trans-2(R)-formil-6(S)-metil-piperidina-1-carboxílico (preparado de acuerdo con J. Org. Chem. (1999), 64, 1932) preparado de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 5, Etapa 1] en CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) se le añadieron iPr_{2}NEt (0,42 ml, 2,39 mmol) y cloruro de metoximetilo (0,09 ml, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 26 h y después se añadió NaI (179 mg, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante otras 16 h y después se calentó a reflujo durante 9 h. Después, a la solución de reacción se le añadieron más cantidad de iPr_{2}NEt (0,50 ml) y cloruro de metoximetilo (0,1 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 días, se enfrió a TA, después se vertió en agua fría y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La PTLC del residuo (1:1 de EtOAc/Hexano) dio el producto (310 mg, al 68%) en forma de una película transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,78 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,80-1,50 (m, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS m/e 569 (M+H)^{+}, t_{R} = 6,13 min. (condición A).
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Etapa 2
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90
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Esencialmente por el procedimiento expuesto en el Ejemplo 5, Etapa 2, se sintetizó el producto a partir del producto de la Etapa 1 con un rendimiento del 96%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,78 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,98-2,78 (m, 3H), 2,01 (s, a, 1H), 1,81-1,58 (m, 5H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS m/e 458 (M+H)^{+}, t_{R} = 3,50 min. (condición B).
Etapa 3
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Esencialmente por el procedimiento expuesto en el Ejemplo 5, Etapa 4, se sintetizó el producto a partir del producto de la Etapa 2 con un rendimiento del 43%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,37-7,00 (m, 6H), 6,69 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,00-3,67 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,85-1,20 (m, 17H). MS m/e 563 (M+H)^{+}.
Etapa 4
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92
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A una solución del producto de la Etapa 3 (33,3 mg, 0,0592 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (20 mg). La solución se agitó en un globo de H_{2} a TA durante 2 h. Después, la solución se filtró a través de celite y se concentró al vacío para producir el producto (25,3 mg, rendimiento del 100%) en forma de una película transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,75 (m, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,97-3,80 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,85-1,50 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS m/e 429 (M+H)^{+}.
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Etapa 5
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Esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 7, Etapa 2, se sintetizó el producto a partir del producto de la Etapa 4 y la Preparación con un rendimiento del 55%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,82 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,82 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,12 (m, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,90-1,40 (m, 20H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (m, 3H), 0,70 (m, 3H). LCMS m/e 674 (M+H)^{+}, t_{R} = 4,03 min. (condición B).
Etapa 6
A una solución del producto de la Etapa 5 (16,0 mg, 23,7 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (1,2 ml) se le añadieron una gota de agua y TFA (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 21 h y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, H_{2}O (HCOOH al 0-1%)/CH_{3}CN (HCOOH al 0,1%) = 5%-95%) para producir la sal formiato del producto (10, mg, al 75%) en forma de una película transparente. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,50 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,02 (m, 1H), 1,90-1,40 (m, 9H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,66 (t, J = 7,6 Hz, 3H). LCMS m/e 530 (M+H)^{+}, t_{R} = 4,39 min. (condición A).
Ejemplo 11
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94
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Etapa 1
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95
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Una solución de N,N-dimetilaminoetanol (2,60 ml, 26,2 mmol) en hexano anhidro (50 ml) se enfrió a -5ºC con agitación, y se añadió lentamente nBuLi (2,5 M/hexano, 21,0 ml, 52,3 mmol). Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 0,5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió lentamente 4-cloropiridina (3,00 g, 26,2 mmol) en hexano anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,5 h y después se añadió gota a gota una solución de la Preparación 10 (7,97 g, 21,8 mmol) en THF anhidro (20 ml). Después de la adición, la reacción se dejó calentar a 0ºC y se agitó a 0ºC durante 0,5 h más. Después, la mezcla de reacción se vertió en H_{2}O fría y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano, al 0% \rightarrow 25%) para producir el producto en forma de un aceite de color pardo claro (4,45 g, al 43%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,40-7,05 (m, 11H), 6,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,35 (m,2H), 5,15 (s, a, 1H), 4,51 (s, a, 1H), 3,95 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,45 (m, 1H). MS (M+H)^{+} = 479 (M+H)^{+}.
Etapa 2
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96
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A un tubo a presión se le añadieron el producto de la Etapa 1 (222 mg, 0,463 mmol) y BnZnCl 0,50 M/THF (4,60 ml, 2,32 mmol). Después, la mezcla de reacción se purgó con argón durante \sim2 min y después se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (107 mg, 0,0926 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110ºC durante 3 h y después se dejó enfriar a TA. La mezcla de reacción se vertió en NH_{4}Cl saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se separó por PTLC (EtOAc/Hexano, 1:2) para dar el producto (176 mg, al 71%) en forma de una película de color amarillo claro. MS (M+H)^{+} = 535.
Etapa 3
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97
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El producto de la Etapa 2 (176 mg, 0,330 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (50 mg) y etanol (5 ml) se agitaron en 1 atm de H_{2} durante 24 h a TA y después se filtraron a través de celite. El residuo concentrado se purificó por HPLC de fase inversa (Condiciones D) para proporcionar la sal formiato del producto (41,7 mg, al 32%) en forma de una película transparente. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,01 (m, 3H), 2,79 (m, 2H). MS (M+H)^{+} = 355.
Etapa 4
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98
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El producto de la Etapa 3 (15,1 mg, 42,6 \mumol), la Preparación 1 (12,0 mg, 46,8 \mumol), EDCl (16,0 mg, 85,2 \mumol) y HOBt (9,0 mg, 63,9 \mumol) se disolvieron en DMF anhidra (1,0 ml), y se añadió Et_{3}N (60 \mul, 426 \mumol). Después de agitar durante 22 h a TA, la reacción se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se purificó por PTLC (1:20 de CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (14,6 mg, al 57%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,40 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32-7,18 (m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,56-6,45 (m, 3H), 5,02 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,41 (m, a, 2H), 3,08 (m, a, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,65 (m, a, 2H), 1,46 (m, a, 2H), 0,94 (m, a, 3H), 0,69 (m, a, 3H). MS (M+H)^{+} = 600.
Etapa 5
Al producto de la Etapa 4 (10,0 mg, 16,7 \mumol), THF (2,7 ml) y ácido acético (0,3 ml) se les añadió PtO_{2} (20 mg). La suspensión se agitó en 1 atm de H_{2} durante 4 h y después se filtró a través de celite. El residuo concentrado se purificó por PTLC (NH_{3} 7 M/CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2} = 1:10) y después por HPLC (Condiciones C) para producir el producto en forma de una sal formiato (3,1 mg, al 31%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,45 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,11 (d, J = 14 Hz, 1H), 1,84-1,62 (m, 4H), 1,54-1,22 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,66 (t, J =7,6 Hz, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,74 min.
(M+H)^{+} = 606.
De forma análoga al procedimiento del Ejemplo 11, se prepararon los siguientes ejemplos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
99
100
Ejemplo 12
101
Etapa 1
102
A una solución del producto del Ejemplo 11, Etapa 1 (1,11 g, 2,32 mmol) en etanol absoluto (50 ml) se le añadió etóxido sódico (473 mg, 6,95 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h y después se añadió más cantidad de EtONa (315 mg, 4,63 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 19 h, después se transfirió a un tubo de cristal a presión y se le añadió más cantidad de EtONa (473 mg, 6,95 mmol). La mezcla se calentó a 120ºC durante 22 h y después a 150ºC durante 8 h. Después de que la mezcla se enfriara a TA, se vertió en NH_{4}Cl saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se separó por PTLC (EtOAc:hexano, 1:4) para producir el producto (0,75 g, 66%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,40-7,05 (m, 10H), 6,62 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 6,31 (m, 2H), 6,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,06 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,69 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,35 (t, J = 6,8, 3H). MS m/e 489 (M+H)^{+}.
Etapa 2
103
El producto de la Etapa 1 (161 mg, 0,330 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (161 mg) y ácido acético (0,1 ml) en MeOH (10 ml) se agitaron en 1 atm de H_{2} durante 3 h a TA y después se filtraron a través de celite. El residuo concentrado se separó por PTLC (NH_{3} 7 M/MeOH:CH_{2}Cl_{2}, 1:10) para dar el producto (73,2 mg, al 72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,05 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS m/e 309 (M+H)^{+}.
Etapa 3
104
El producto se obtuvo a partir del producto de la Etapa 2 de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 11, Etapa 4, con un rendimiento del 63% en forma de una película transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,58 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 5,09 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,01 (c, 1H), 3,41 (m, a, 2H), 3,08 (m, a, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,65 (m, a, 2H), 1,50 (m, a, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (m, a, 3H), 0,70 (m, a, 3H). MS m/e 554 (M+H)^{+}.
Etapa 4
El producto de la Etapa 3 (14,3 mg, 0,0258 mmol), PtO_{2} (14 mg) y ácido acético (2 ml) se agitaron en 1 atm de H_{2} durante 2 h y después se filtraron a través de celite. El residuo concentrado se separó por PTLC (NH_{3} 7 M/CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2}, 1:10) y después por HPLC (Condiciones C) para producir el producto en forma de la sal formiato (4,5 mg, al 29%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,56 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,70 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,60-3,20 (m, 10H), 3,10 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,70-1,35 (M, 7H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,66 (t, J = 0,72 Hz, 3H). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 3,58 min m/e 560 (M+H)^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando el material de partida apropiado y esencialmente el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 12.
105
106
Los siguientes ejemplos se prepararon esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 12, con la excepción de que se usó la Preparación 1 en vez de la Preparación 3 en la Etapa 3.
107
Ejemplo 12K
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108
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Etapa 1
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109
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Se calentó KOH picado y secado al vacío (582 mg, 10,4 mmol) en DMSO anhidro (10 ml) a 65ºC, se agitó durante 0,5 h y después se añadieron 1,3-propanodiol (0,75 ml, 10,4 mmol) y el producto del Ejemplo 11, Etapa 1 (624 mg, 1,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 2 h y después se dejó enfriar a TA. La mezcla se vertió en agua fría y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano, al 0% \rightarrow 50%) para dar el producto (70 mg, al 10%) en forma de una película transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,30-7,00 (m, 10H), 6,61 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,31 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,03 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,67 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (m,2H). MS m/e 519 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 2
El compuesto del título se obtuvo a partir del producto de la Etapa 1 de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 12, Etapas 2-4, usando la Preparación 1 en vez de la Preparación 3 en la Etapa 3. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,70-3,20 (m, 13H), 3,08 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,20-1,40 (m, 10H). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 2,72 min; m/e 604 (M+H)^{+}.
Ejemplo 12L
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110
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El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 12K: LCMS (Condiciones A) m/e 590 (M+H)^{+}, t_{R} = 2,86 min.
Ejemplo 13
111
Etapa 1
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112
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Se calentaron el producto del Ejemplo 11, Etapa 1 (385 mg, 0,804 mmol), K_{2}CO_{3} (333 mg, 2,41 mmol), pirrolidin-2-ona (137 mg, 1,61 mmol), CuI (15 mg, 0,0804 mmol) y trans-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (22 mg, 0,161 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1,0 ml) a 130ºC en un tubo cerrado herméticamente. Después de 37 h, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se vertió en agua fría y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se purificó por PTLC (EtOAc:hexano, 1:1) para producir el producto (45 mg, al 11%) en forma de una película de color pardo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,25-7,08 (m, 10H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,30 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,22 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,03 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,66 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,61 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,15 (m, 2H). MS m/e 528 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 2
El producto se obtuvo a partir del producto de la Etapa 1 de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 12, Etapas 2-4. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,50 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,66 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,60-3,00 (m, 8H), 2,71 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 1,99 (m 2H), 1,1,85 (m, 1H), 1,80-1,35 (m, 7H), 0,95 (m, 3H), 0,66 (m, 3H). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 3,28 min; m/e 599 (M+H)^{+}.
Ejemplo 14
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113
Etapa 1
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114
A un recipiente Parr a presión se le añadieron el producto del Ejemplo 11, Etapa 1 (711 mg, 1,48 mmol), Et_{3}N (0,25 ml, 1,86 mmol), PPh_{3} (97 mg, 0,37 mmol) y MeOH (15 ml). La mezcla se purgó con N_{2} durante \sim5 min y después se añadió PdCI_{2}(PPh_{3})_{2} (52 mg, 0,074 mmol). El recipiente se cargó con monóxido de carbono a 413,57 kPa (60 psi) y la mezcla de reacción se agitó a 150ºC durante 17 h. La mezcla se dejó enfriar, se vertió en agua y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano, al 0%-30%) para producir el producto MS m/e 503 (M+H)^{+}.
Etapa 2
El compuesto del título se obtuvo a partir del producto de la Etapa 1 de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 12, Etapas 2-4, usando la Preparación 1 en vez de la Preparación 3 en la Etapa 3. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 2,79 min; m/e 588 (M+H)^{+}.
Ejemplo 15
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115
\newpage
Etapa 1
116
A una solución de 2-bromo-5-metipiridina (1,8 g, 11 mmol) en tolueno anhidro (50 ml) enfriada -78ºC se le añadió nBuLi (1,6 M/hexano, 5,5 ml, 8,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min. Se añadió la preparación 9 (1,0 g, 3,5 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y a TA durante 1 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5:95 de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto en forma de una mezcla de diaestereoisómeros (0,5 g, al 38%).
Etapa 2
117
Un matraz se cargó con el producto de la Etapa 1 (0,5 g), TFA (6 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una solución [5:95 de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}], se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida [5:95 de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para aislar el diastereoisómero que se movía más lentamente en forma del producto intermedio (100 mg, 0,265 mmol).
El producto intermedio anterior se trató con la Preparación 1 (105 mg, 0,398 mmol), DMF anhidra (10 ml) y EDC (101 mg, 0,530 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50:50 de EtOAc/Hexano) para dar el producto (125 mg, al 91%).
Etapa 3
Una matraz cargado con el producto de la Etapa 2 (125 mg), AcOH (10 ml) y PtO_{2} (35 mg) se agitó en una atmósfera de H_{2} (1 atmósfera) durante 1,5 h, después se filtró y se concentró. El residuo se separó por PTLC [10:90 de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (15 mg). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 3,71 min; m/e 530 (M+H)^{+}.
Ejemplo 16
118
\newpage
Etapa 1
119
Una mezcla de 2-bromo-5-metilpiridina (10 g, 58 mmol), N-bromosuccinimida (15,5 g, 87,2 mmol) y azobisisobutironitrilo (0,25 g) se calentó en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) a 55ºC con irradiación (lámpara de 200 W) durante 6 h. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (MSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 5 \rightarrow 7% /hexanos) para producir el producto (6,75 g, al 46%).
Etapa 2
120
A una solución del producto de la Etapa 1 (3,5 g, 14 mmol) en THF anhidro (60 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de bencilmagnesio (2,0 M/THF, 10,6 ml, 21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y a TA durante 2 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (5:95 de EtOAc/hexanos) para producir el producto (2,4 g, el 66%).
Etapa 3
121
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Etapa 1, se preparó el producto anterior a partir del producto de la Etapa 2 con un rendimiento del 61%.
Etapa 4
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122
Un matraz se cargó con el producto de la Etapa 3 (350 mg), TFA (2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una solución [5:95 de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}], se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida [3:97 de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para aislar el producto intermedio en forma de una mezcla de diastereoisómeros (100 mg, al 22%).
El producto intermedio anterior se trató con la Preparación 1 (100 mg, 0,40 mmol), DMF anhidra (5 ml) y EDC (100 mg, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a PTLC (40:60 de EtOAc/Hexano) para aislar el diastereoisómero que se movía más lentamente en forma del producto deseado (57 mg).
Etapa 5
Un matraz cargado con el producto de la Etapa 4 (21 mg), AcOH (5 ml) y PtO_{2} (20 mg) se agitó en una atmósfera de H_{2} (1 atmósfera) durante 2 h, después se filtró y se concentró. El residuo se separó por PTLC [7:93 de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (8 mg). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 5,65 min; m/e 626 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17
123
Etapa 1
124
Una mezcla del producto del Ejemplo 16, Etapa 1 (0,70 g, 2,8 mmol), fenol (0,19 g, 2,0 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,58 g, 4,2 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se calentó a 90ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con agua, se extrajo con éter, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (5:95 de EtOAc/hexanos) para producir el producto en forma de un sólido de color blanco (0,38 g, al 71%).
Etapa 2
125
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Etapa 1, se preparó el producto anterior a partir del producto de la Etapa 1 con un rendimiento del 30%.
Etapa 3
126
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 16, Etapa 4, se preparó el producto anterior a partir del producto de la Etapa 2.
Etapa 4
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 16, Etapa 5, se preparó el producto anterior a partir del producto de la Etapa 3 (11 mg, 0,018 mmol) en forma de una goma blanquecina (2 mg, al 18%). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,48 min; m/e 628 (M+H)^{+}.
Ejemplo 18
127
Etapa 1
128
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Etapas 1 y 2, se preparó el producto anterior usando 2,5-dibromopiridina.
Etapa 2
129
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (50 mg, 0,085 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg), cloruro de 3-metoxibencilcinc (0,5 M/THF, 1,5 ml, 0,85 mmol) se calentó a 120ºC durante 24 h. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), se filtro y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (10:90 de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto en forma de un sólido de color blanco (42 mg, al 80%).
Etapa 3
El Ejemplo 18 se preparó a partir del producto de la Etapa 2 (40 mg) esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Etapa 3. Sólido blanquecino (12 mg). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 5,16 min; m/e 636 (M+H)^{+}.
Ejemplo 19
130
Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 18 y usando un derivado de organocinc apropiado, se preparó el compuesto del título. El análisis por LCMS (Condiciones A) muestra dos isómeros, t_{R} = 4,78 min y 4,98 min; ambos con 606 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20
131
Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 16, Etapa 5, se preparó el compuesto del título a partir de Ejemplo 19. El análisis por LCMS (Condiciones A) muestra tres isómeros, t_{R} = 5,31 min, 5,38 min y 5,52 min; todos con 612 (M+H)^{+}.
Ejemplo 21
132
Etapa 1
133
Una mezcla del producto del Ejemplo 18, Etapa 1 (75 mg), Pd(PPh_{3})_{4} (5 mg), ácido fenilborónico (78 mg), K_{2}CO_{3} (88 mg), etanol (0,5 ml), agua (1 ml) y tolueno (2 ml) se calentó a 120ºC durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a PTLC [3:97 de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para producir el producto (69 mg, al 92%).
Etapa 2
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Etapa 3, se preparó el producto anterior a partir del producto de la Etapa 1 en forma de un sólido de color blanco. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,78 min; m/e 592 (M+H)^{+}.
Ejemplo 22
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134
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 21 y usando un derivado de organoboro apropiado, se preparó el compuesto del título. LCMS (Condiciones A) mostró dos isómeros, t_{R} = 4,95 min y 5,01 min; ambos con 622 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23
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135
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Siguiendo procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 16, Etapa 5, se preparó el compuesto del título a partir de Ejemplo 21. El análisis por LCMS (Condiciones A) muestra dos isómeros, t_{R} = 5,12 min y 5,32 min; ambos con 598 (M+H)^{+}.
Ejemplo 24
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136
\newpage
Etapa 1
137
Se calentó una mezcla del producto del Ejemplo 18, Etapa 1 (50 mg), PdCI_{2}(PPh_{3})_{2} (10 mg), 1-etinil-3-fluorobenceno (40 \mul), Cul (4 mg) y diisopropilamina (3 ml) a 100ºC durante 16 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una solución [3:97 de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}], se lavó con una solución saturada de NH_{4}Cl, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a PTLC [3:97 de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para producir el producto (40 mg).
Etapa 2
Esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 15, Etapa 3, se preparó el producto anterior a partir del producto de la Etapa 1 en forma de un sólido de color blanco. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,31 min; m/e 638 (M+H)^{+}.
Siguiendo procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 24 y usando un derivado alcalino terminal apropiado, se prepararon los siguientes compuestos:
138
Ejemplo 29
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139
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Etapa 1
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140
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Se disolvió piperazin-2-ona (1 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se añadieron Boc_{2}O (2,4 g, 11 mmol, 1,1 equiv.), Et_{3}N (2,02 g, 20 mmol, 2 equiv.) y DMAP (0,024 g, 0,2 mmol, al 2% en mol). Después la mezcla se agitó a TA durante 16 h y se acidificó con HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para dar el producto (1,8 g, al 90%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 6,70 (1H, s a), 4,08 (2H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,37 (2H, m), 1,46 (9H, s).
Etapa 2
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141
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A una solución del producto de la Etapa 1 (1,17 g, 5,87 mmol) en DMF (25 ml) a TA se le añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 352 mg, 8,8 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. Se añadió bromuro de bencilo (0,84 ml, 7,04 mmol, 1,2 equiv.) y la reacción se calentó a 70ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y el exceso de NaH se interrumpió cuidadosamente mediante la adición gota a gota de MeOH. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre sílice (EtOAc al 70%/hexanos) para dar el producto (1,6 g, al 95%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,28 (5H, m), 4,62 (2H, s), 4,16 (2H, s), 3,58 (2H, m, J = 5,1 Hz), 3,25 (2H, m, J = 5,4 Hz), 1,46 (91-1, s).
Etapa 3
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142
A una solución de diisopropilamina (3,712 g, 36,68 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -78ºC se le añadió butillitio 2,5 M en hexanos (14,2 ml, 35,5 mmol). Después de 5 min, la solución se puso en un baño de hielo-agua y se agitó durante 30 min. La mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC, se añadió una solución del producto de la Etapa 2 (8,875 g, 30,57 mmol) en THF (30 ml) y la mezcla se agitó durante 1,5 h a -78ºC. Se añadió una solución de la Preparación 10 (12,1 g, 33,11 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a TA durante una noche. La mezcla se repartió entre éter (150 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con éter (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna (gradiente al 0-20% de EtOAc/Hexanos) para dar un sólido de color amarillo claro (9,00 g, al 41%). MS m/e 656 (M+H)^{+}.
Etapa 4
143
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (495 mg, 0,755 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (493 mg) y una cantidad catalítica de ácido acético en EtOH (15 ml) se agitó en una atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 5 h a TA. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NH_{4}OH ac. (15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (326 mg, al 91%). MS m/e 476 (M+H)^{+}.
Etapa 5
144
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (42 mg, 0,09 mmol), la Preparación 1 (27 mg, 0,10 mmol), HOBt (14 mg, 0,10 mmol), EDCl (18 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (50 \mul, 0,37 mmol) en DMF (2 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con NaOH 0,5 N y H_{2}O, se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 3,5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (20 mg, al 31%). MS m/e 721 (M+H)^{+}.
Etapa 6
Una solución helada del producto de la Etapa 5 (69 mg, 0,096 mmol) y TFA (0,4 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se agitó durante 30 min, después se dejó calentar a TA y se agitó durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NH_{4}OH 5N (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (5:95 de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (47 mg, al 79%). LCMS (Condiciones E) t_{R} = 5,99 min; 621,2 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (m, 2H), 7,4-7,0 (m, 7H), 6,85 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,25-2,9 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,96 (m, 3H), 0,70 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Los siguientes Ejemplos se prepararon a partir del producto del Ejemplo 29, Etapa 4 y el ácido apropiado, de forma análoga al Ejemplo 29, Etapas 5 y 6.
145
Ejemplo 30
146
El compuesto del título se preparó esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 29, usando la Preparación 11 en lugar de la Preparación 10. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 7,57 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 6,84 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,64 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,47 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,0-3,5 (m, 8H), 2,89 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,3-1,7 (m, 7H), 0,91 (m, 9H), 0,68 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,72 min; m/e 551 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31
147
El compuesto del título se preparó esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 29, usando la Preparación 12 en lugar de la Preparación 10. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta = 7,61 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,67 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,53 (m, 1H), 4,14 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,10 (m, 1H), 2,9-3,6 (m, 9H), 2,40 (s, 3H), 0,65-2,0 (m, 24H). MS m/e 591 (M+H)^{+}.
Ejemplo 32
148
Etapa 1
149
El producto se obtuvo esencialmente por el procedimiento de Dinsmore, et al., Org. Lett. (2001), 865-868. A una solución de bencilamina (0,72 ml, 6,6 mmol) y (S)-N-Boc-alilglicinal (1,3 g, 6,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) a 0ºC se le añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} seguido de triacetoxiborohidruro sódico (2,1 g, 10,0 mmol). La reacción se dejó calentar a TA y después se agitó durante 14 h. La mezcla se vertió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{3}OH al 4%/CH_{2}Cl_{2}) dio 1,9 g (al 83%) del producto de alquilación reductora en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,33-7,25 (m, 5H), 5,84-5,70 (m, 1H), 5,10-5,01 (m, 2H), 4,69 (s a, 1H), 3,79 (c, J = 13,2 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). MS (ESI) m/e 291,1
(M+H)^{+}. A una solución del producto de alquilación reductora (1,9 g, 6,5 mmol) en una solución 1:1 de EtOAc y NaHCO_{3} saturado (40 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de cloroacetilo (1,0 ml, 13,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar 2,3 g (al 85%) del cloruro que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,40-7,17 (m, 5H), 5,79-5,68 (m, 1H), 5,11-5,06(m, 2H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,65 (c, J = 17,3 Hz, 1H), 4,38-4,19 (m, 1H), 4,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,57-3,37 (m, 1H), 3,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,23 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H). MS (ESI) m/e 389,2 (M+Na)^{+}. A una solución del cloruro (2,0 g, 5,5 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió carbonato de cesio (3,6 g, 10,9 mmol) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 2 h, se enfrió a 25ºC y se vertió en una solución de EtOAc al 90%/Hexano. La capa orgánica se lavó (1 x H_{2}O, 1 x salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano) dio el producto (1,1 g, al 61%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,36-7,26 (m, 5H), 5,60-5,51 (m, 1H), 5,01-4,77 (m, 3H), 4,41-4,32 (m, 3H), 3,83 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,27 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 2,11 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). MS (ESI) m/e 330,8 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 2
150
Se añadió gota a gota LDA 1 M en THF (1,0 ml, 1,0 mmol) a una solución del producto de la Etapa 1 (0,25 g, 0,76 mmol) en THF (5 ml) a -78ºC en una atmósfera de argón. Después de 10 min a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de la Preparación 10 (0,28 g, 0,76 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl ac. sat. y después se dividió entre EtOAc (25 ml) y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (3:7 de EtOAc/hexanos) para dar el producto (0,20 g, al 38%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,42-6,99 (15H, m), 6,78-6,64 (3H, m), 5,47-5,24 (1H, m), 4,95 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,70-4,62 (3H, m), 4,51-4,46 (3H, m), 3,94 (2H, d, J = 14,1 Hz), 3,73-3,69 (1H, m), 3,59-3,54 (1H, m), 3,45 (2H, d, J = 14,7 Hz), 3,30-3,28 (1H, m), 3,18-3,12 (1H, m), 3,01-2,87 (1H, m), 2,38-2,20 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,40 (9H, s). MS (ESI) m/e 696,1 (M+H)^{+}.
Etapa 3
151
Un matraz que contenía el producto de la Etapa 2 (0,10 g, 0,14 mmol) en etanol (40 ml) se lavó abundantemente con gas argón. A la solución se le añadieron paladio al 10% sobre carbono (20 mg) y una cantidad catalítica (2 gotas) de HCl concentrado y la mezcla se agitó en 1 atm de H_{2} durante 2 h. La reacción se lavó abundantemente con argón, se filtró y los volátiles se retiraron al vacío para dar 0,070 g (al 88%) de la sal HCl del producto que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,65-7,23 (m, 5H), 7,07-6,87 (m, 3H), 5,03-4,83 (m, 1H), 5,58 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H), 3,96-3,83 (m, 2H), 3,69-3,19 (m, 3H), 3,05-2,91 (c, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,39-1,20 (m, 2H), 1,09-0,87 (m, 2H), 0,86-0,63 (m, 3H).
Etapa 4
Usando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 29, Etapas 5-6, se obtuvo el compuesto del título. LCMS (Condiciones E) t_{R} = 6,3 min; 663,1 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,68 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31-7,29 (m, 3H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 2H), 6,82-6,71 (m, 1H), 4,99-4,83 (m, 1H), 4,65 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 4,59-4,49 (m, 1H), 4,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 13,8, 4,2 Hz, 1H), 3,49-3,43 (m, 4H), 3,23-3,13 (m, 3H), 3,01-2,91 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,80-1,40 (m, 5H), 1,29 (s a, 1H), 1,28-1,10 (m, 1H), 1,02-0,87 (m, 4H), 0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,66 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 33
152
\newpage
Etapa 1
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153
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A una solución agitada del producto del Ejemplo 32, Etapa 1 (0,33 g, 1,0 mmol) en THF (5 ml) enfriada a -78ºC en una atmósfera de argón se le añadió gota a gota LDA 1 M en THF (2,0 ml, 2,0 mmol). Después de agitar 10 min a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de la Preparación 9 (0,28 g, 1,0 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado y después se dividió entre EtOAc (25 ml) y NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, seguido de cromatografía en columna sobre gel de sílice (3:7 de EtOAc/hexanos) para dar el producto (0,16 g, al 26%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,34-7,19 (5H, m), 6,88-6,58 (3H, m), 5,42-5,12 (2H, m), 4,93-4,60 (3H, m), 4,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,32-4,26 (1H, m), 4,13-3,90 (2H, m), 3,68-3,57 (1H, m), 3,19-2,80 (3H, m), 2,13-1,74 (2H, m), 1,50-1,30 (m, 18H). MS (ESI) m/e 638,1 (M+Na)^{+}.
Etapa 2
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154
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La oxidación se basó en el procedimiento de Itoh, et al, Org. Lett. (2002), 2469-2472. A una solución agitada del producto de la Etapa 1 (0,026 g, 0,042 mmol) en MeCN-H_{2}O (2:1; 3 ml) se le añadieron OSO_{4} al 4% en H_{2}O (0,027 ml, 0,0042 mmol) y NMO (0,029 mg, 0,211 mmol) a 25ºC. Después de agitar durante 2 días, se añadió una solución saturada de Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h y se extrajo con CHCl_{3}. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se purificaron por cromatografía en columna (CH_{3}OH al 2-10%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (0,014 g, al 51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,41-7,09 (m, 8H), 5,76-5,49 (m, 1H), 4,95-4,72 (m, 2H), 4,43-4,09 (m, 3H), 3,87-3,72 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,18-2,02 (m, 1H), 2,00-0,73 (m, 22H). MS (ESI) m/e 649,8 (M+H)^{+}.
Etapa 3
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155
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A una solución de la Preparación 1 (0,30 g, 1,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadieron N-hidroxisuccinimida (0,26 g, 2,28 mmol, 2 equiv.), HOBt (0,31 g, 2,28 mmol, 2 equiv.), DIEA (1,0 ml, 5,7 mmol, 5 equiv.) y EDC (0,65 g, 3,42 mmol, 3 equiv.). La mezcla se agitó a TA durante 16 h, después se lavó con H_{2}O (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}, EtOAc del 30% al 60%/hexanos) para dar el producto (0,29 g, al 72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,97 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,91 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,98 (m, 3H), 0,77 (m, 3H).
Etapa 4
El producto de la Etapa 2 se trató con 1:1 de TFA/CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno, se concentró al vacío y el procedimiento se repitió dos veces para retirar el TFA residual. El producto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con DIEA (0,016 ml, 0,091 mmol) y con el producto de la Etapa 3 (0,013 g, 0,036 mmol) a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (20 ml) y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. La HPLC de fase inversa dio el producto en forma de una mezcla de diastereómeros. t_{R} = 5,9 min (condiciones E). ^{1}H RMN (CD_{3}Cl, 300 MHz) \delta 7,65-7,49 (m, 2H), 7,38-7,00 (m, 5H), 6,97-6,73 (m, 2H), 6,70-6,51 (m, 1H), 5,16-2,90 (m, 18 H), 2,32 (s, 3H), 1,73-1,60 (m, 2H), 1,59-1,40 (m, 2H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (ESI) m/e 695,2 (M+H)^{+}.
Ejemplo 34
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156
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Usando esencialmente el procedimiento del Ejemplo 33, Etapa 4, se obtuvo el compuesto del título a partir del producto del Ejemplo 33, Etapa 1 después de la cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente; 2:98 - CH_{3}OH al 5:95%/CH_{2}Cl_{2}). LCMS (Condiciones E) t_{R} = 6,2 min; 661,1 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CD_{3}Cl, 300 MHz) \delta 7,55 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 5H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 6,67-6,61 (m, 1H), 5,69-5,60 (m, 1H), 5,06-4,94 (m, 2H), 4,76 (dd, 1H), 4,63 (d, J = 14,7, 1H), 4,12 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,52-3,32 (m, 2H), 3,22-2,91 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,09 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,79-1,59 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,71 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 29 y 33, se prepararon los siguientes compuestos usando el material de partida de piperazinona apropiado y el aldehído indicado a continuación:
157
158
Ejemplo 35
159
Etapa 1
160
A una solución de 1-Boc-3-oxo-piperazina (Ejemplo 29, Etapa 1; 0,15 g, 0,75 mmol), yodobenceno (0,070 ml, 0,63 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (0,007 ml, 0,063 mmol) y fosfato potásico (0,27 g, 1,3 mmol) en tolueno (1 ml) se le añadió yoduro de cobre (6,0 mg, 0,031 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25ºC, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se filtró a través de un lecho de sílice usando EtOAc al 40%/Hexano como eluyente para dar 0,10 g (el 58%) del producto en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,44-7,39 (m, 5H), 4,26 (s, 2H), 3,79-3,74 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). MS (ESI) m/e 276,9 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 29, se obtuvo el compuesto del título. t_{R} (Condiciones E) = 5,8 min; 607,1 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,51 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,17-7,11 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 2H), 6,82-6,71 (m, 3H), 4,71 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1H), 4,47-4,36 (m, 2H), 4,11-4,02 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,55-3,38 (m, 3H), 3,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98-2,89 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,63 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Ejemplo 36
161
Etapa 1
162
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A una solución a TA de 3-bencil-4-imidazolidinona (1,07 g, 6,07 mmol), preparada de acuerdo con Pinza, et al. Liebigs Ann. Chem. (1988), 993, en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) se le añadieron Et_{3}N (7 gotas) y Boc_{2}O (1,39 g, 6,38 mmol). Después de 20 h a TA, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó vigorosamente durante 10 min. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 50%/hexanos) para dar el producto deseado (1,37 g, 4,96 mmol, al 82%). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,13 min; 277 (M+H)^{+}.
Etapa 2
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163
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A una solución a -78ºC de diisopropilamina (0,17 ml, 1,20 mmol) en THF (1 ml) se le añadió n-BuLi (1,55 M en hexanos, 0,74 ml, 1,15 mmol). Después de 5 min, la mezcla se calentó a 0ºC y, después de 20 min más, se enfrió de nuevo a -78ºC. A esta mezcla se le añadió una solución a -78ºC del producto de la Etapa 1 (304 mg, 1,10 mmol) en THF (3,5 ml). La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h. En ese momento, se añadió una solución a -78ºC del producto de la Preparación 10 (366 mg, 1,00 mmol) en THF (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a -78ºC y después se diluyó con agua y Et_{2}O. Después de calentar a TA, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x). Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 65%/hexanos) para dar el producto (288 mg, 0,449 mmol, al 45%). MS m/e 643 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo 29, Etapas 4-6 (usando HCl 4 N/dioxano en vez de TFA en la Etapa 6), se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (m, 6H), 6,89 (m, 2H), 6,76 (tt aparente, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,62 (a ABc, J_{AB} = 6,9 Hz, \Delta\nu_{AB} = 21,4 Hz, 2H), 4,44 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (dd, sin resolver, solapamiento de pico de disolvente, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 15,0, 11,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,69 min, 607 (M+H).
Ejemplo 36A
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164
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El producto se preparó esencialmente por el mismo procedimiento del Ejemplo 36, usando la Preparación 3 en vez de la Preparación 1. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 3,13 min, 621 (M+H).
Ejemplo 37
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165
Etapa 1
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166
A una solución del producto del Ejemplo 29, Etapa 4 (326 mg, 0,687 mmol) en THF (3 ml) se le añadió BH_{3}-SMe_{2} 2 M en THF (2,0 ml) y la mezcla se calentó a 60ºC durante 16 h. La mezcla se trató con ácido cítrico saturado (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y NH_{4}OH acuoso (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (190 mg, al 60%). MS m/e 462 (M+H)^{+}.
Etapa 2
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167
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (324 mg, 0,704 mmol), la Preparación 3 (191 mg, 0,689 mmol), EDCl (135 mg, 0,704 mmol), HOBt (97 mg, 0,72 mmol) y Et_{3}N (190 \mul, 1,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NaOH 1 N (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (212 mg, al 42%). MS m/e 721
(M+H)^{+}.
Etapa 3
168
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (212 mg, 0,294 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (230 mg) y una cantidad catalítica de AcOH en EtOH (10 ml) se agitó en una atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 8 h a TA. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NaOH 1 N (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto (157 mg, al 84%). MS m/e 631 (M+H)^{+}.
Etapa 4
169
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (39 mg, 0,062 mmol), cloruro de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo (12 mg, 0,066 mmol) y NEt_{3} (20 \mul, 0,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NaOH 1 N (15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (34 mg, al 71%). MS m/e 775 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (34 mg, 0,044 mmol) y TFA (0,8 ml) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó en un baño de hielo-agua durante 30 min y después a TA durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (45 ml) y se lavó con NH_{4}OH acuoso (15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al 7%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (26 mg, al 87%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,2-7,5 (m, 6H), 6,86 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,2-3,7 (m, 10H), 2,75-3,1 (m, 6H), 2,64 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,6-2,1 (m, 6H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 2,68 min; m/e 675 (M+H)^{+}.
Ejemplo 37A
170
Usando cloruro de 3-metilbencenosulfonilo y esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se preparó el compuesto del título. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,24 min; m/e 685 (M+H)^{+}.
Usando el cloruro de sulfonilo apropiado y la Preparación 1 en lugar de la Preparación 3, se prepararon los siguientes compuestos esencialmente por el procedimiento descrito en el en el Ejemplo 37.
171
172
173
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Ejemplo 38
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174
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Etapa 1
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175
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El producto del Ejemplo 37, Etapa 1 se sometió a la secuencia de la reacción del Ejemplo 37, Etapas 2 y 3, con la excepción de que se usó la Preparación 1 en lugar de la Preparación 3, para dar el producto.
Etapa 2
A una solución del producto de la Etapa 1 (12 mg, 0,019 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (3,2 mg, 0,018 mmol) y DIEA (0,015 ml, 0,090 mmol). Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La PTLC del residuo (7:3 de EtOAc/hexanos) dio el producto acoplado (2,6 mg, al 20%). Este producto se trató con 3:7 de TFA/CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a TA durante 1 h, se diluyó con tolueno (5 ml) y se concentró al vacío. El residuo se recogió dos veces en tolueno y se evaporó para retirar el TFA residual, dando el producto. LCMS (Condiciones E) t_{R} = 5,16 min; 622,2 (M+H)^{+}.
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Usando el cloruro de ácido apropiado se prepararon los siguientes compuestos:
176
177
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Ejemplo 38J
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178
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A una solución de Ejemplo 38, Etapa 1 (11 mg, 0,018 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron ácido pirazina 2-carboxílico (3,1 mg, 0,025 mmol), EDC (6 mg, 0,031 mmol), HOBt (4 mg, 0,030 mmol) y DIEA (0,018 ml, 0,11 mmol). Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice del residuo (3:2 de EtOAc/hexanos, después 1:9 de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dio el producto acoplado (6 mg, al 46%). Este producto se trató con 3:7 de TFA/ CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a TA durante 1 h, se diluyó con tolueno (5 ml) y se concentró al vacío. El residuo se recogió dos veces en tolueno y se evaporó para retirar el TFA residual, dando el producto. LCMS (Condiciones E) t_{R} = 5,52 min; m/e 623,2 (M+H)^{+}.
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Los siguientes Ejemplos se prepararon usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica:
179
Ejemplo 39
181
Etapa 1
182
Una solución de la Preparación 10 (395 mg, 1,08 mmol) en Et_{2}O (5 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió borotrifluoruro-eterato (270 \mul, 2,15 mmol). Después de añadir N-Boc-2-terc-butildimetilsiloxipirrol (Tian, et al., J. Org. Proc. Res. Dev. (2002), 6, 416-418) (960 mg, 3,24 mmol), la reacción se agitó durante 4 h a -78ºC, se diluyó a -78ºC con NaHCO_{3} ac. sat. (5 ml) y se calentó a 23ºC. La mezcla se diluyó con Et_{2}O y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} (2 x), agua (1 x) y salmuera (1 x), seguido de secado sobre MgSO_{4} y concentración al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 5 \rightarrow 50%/hexanos) para dar el producto en forma de un solo diastereómero (228 mg, 416 \mumol, al 39%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 7,28-7,16 (m, 10H), 6,81 (m, 2H), 6,65 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,32 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 3,78 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,42 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,10 (s a, 1H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 2
183
A una solución del producto de la Etapa 1 (100 mg, 180 \mumol) en Et_{2}O (3 ml) a 23ºC se le añadieron Pd(OAc)_{2} (10 mg, 44 \mumol) y diazometano (\sim2 mmol en 7 ml de Et_{2}O). Después de disminuyera la formación inicial de espuma, la reacción se agitó durante 18 h a 23ºC. Después de la filtración, el filtrado se concentró y después se sometió a HPLC de fase inversa (Condiciones D, 15 min de desnivel) para dar el intermedio de ciclopropano (67 mg, 120 \mumol, al 66%); LCMS (Condiciones B): t_{R} = 3,71 min, m/e 563 (M+H)^{+}; 463 (M-Boc+H)^{+}. El intermedio anterior (67 mg, 120 \mumol) se disolvió en THF (1,5 ml) y se añadió BH_{3}-THF (500 \mul de solución 1 M, 500 \mumol) a 23ºC. Después de que disminuyera el desprendimiento de gas, la reacción se calentó a 72ºC durante 60 min, se enfrió a 23ºC, se diluyó con Et_{2}O y se interrumpió con una solución sat. de NH_{4}Cl. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico ac. al 5% (1 x), agua (2 x) y salmuera (1 x), después se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a presión reducida para dar la pirrolidina ciclopropanada (92 mg, 109 \mumol, al 92%); LCMS (Condiciones B): t_{R} = 3,38 min, m/e 549 (M+H)^{+}. A una solución de la pirrolidina ciclopropanada (92 mg, 109 \mumol) en MeOH (4 ml) a 23ºC se le añadió hidróxido de paladio (ll) sobre carbono (al 20%, 50 mg). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 6 h a 23ºC, seguido de filtración a través de un lecho de celite. La concentración al vacío produjo el producto (40,5 mg, 110 \mumol, al 100%), que se uso directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Etapa 3
A la resina de EDC (216 mg, 330 \mumol a carga de 1,53 mmol/g) se le añadió una solución del producto de la Etapa 2 (40,5 mg, 110 \mumol en 2 ml de THF/CH_{3}CN, 1:1 v/v), seguido de una solución de HOBt (27 mg, 180 \mumol) y la Preparación 1 (35 mg, 130 \mumol) en 4 ml de THF/CH_{3}CN, 1:1 v/v). Después de agitar suavemente la reacción durante 18 h a 23ºC, se añadieron la resina de PS-trisamina (Argonaut Technologies, 195 mg, 660 \mumol a una carga de 3,38 mmol/g) y la resina de PS-NCO (Argonaut Technologies, 224 mg, 330 \mumol a una carga de 1,47 mmol/g). Después de 6 h más de agitación, las reacciones se filtraron, la resina se lavó con THF (2 x 1 ml) y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (Condiciones D, 15 min en aumento) para dar la amida protegida con Boc intermedia (24,8 mg, 40 \mumol, 37%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,98 min, m/e 614 (M+H)^{+}, 558 (M-tBu+H)^{+} y 514 (M-Boc+H)^{+}. La amida (20 mg, 32 \mumol) se desprotegió usando TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (3 ml) durante 6 h a 23ºC, seguido de la retirada de los volátiles al vacío. El residuo resultante se expuso a HCl 1 M/MeOH (300 \mul) durante 30 min a 23ºC y después se concentró al vacío para dar el producto (17,5 mg, 32 \mumol, al 100%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,26 min, m/e 514 (M+H-HCl)^{+}.
Ejemplo 40
184
Etapa 1
185
A una solución del producto del Ejemplo 39, Etapa 1 (111 mg, 0,2 mmol) en MeOH (1,5 ml) a 0ºC se le añadieron cuidadosamente NiCI_{2}-6H_{2}O (17 mg, 0,07 mmol) y NaBH_{4} (8 mg, 0,2 mmol). Después de 90 min, la mezcla de reacción se diluyó con NH_{4}Cl sat. y CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se recogieron en la siguiente etapa.
Etapa 2
186
El producto de la Etapa 1 (104 mg, 0,18 mmol) se agitó con Pd(OH)_{2} al 20%/carbono (75 mg) en MeOH (3 ml) en una atmósfera de 344,54 kPa (50 psi) de H_{2} a TA hasta que el análisis por TLC indicó la finalización de la reacción. Después de filtrar la mezcla de reacción sobre celite, el filtrado se concentró para dar el producto deseado con rendimiento cuantitativo.
Etapa 3
El producto de la Etapa 2 y la Preparación 1 se acoplaron y el producto resultante se desprotegió de forma análoga al método del Ejemplo 2, Etapa 6 para dar el producto. LCMS (Condiciones A) 4,13 min: 516 (M+H)^{+}.
Ejemplo 41
187
Etapa 1
188
Se añadió TMSCl (1,14 ml, 8,96 mmol) a una solución del producto del Ejemplo 39, Etapa 1 (1,23 g, 2,24 mmol) en piridina (10 ml) a 0ºC. Después de 6 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se recogieron directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2
189
Se adaptaron la Etapa 2 y la Etapa 3 del Ejemplo 41 de Hanessian et al. (J. Org. Chem. (2002), 4261-4274). Se añadió DIBAL (1 M en tolueno, 0,46 ml, 0,46 mmol) a una solución del producto de la Etapa 1 (145 mg, 0,23 mmol) en THF (2 ml) a -78ºC. Después de 2,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se agitó durante 40 min y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en NaOH 3 M, se extrajo con EtOAc (3 x) y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se trató con una cantidad catalítica de pTSA en MeOH a TA durante 18 h y después se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} sat. y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se recogió directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3
190
Se añadió MeMgBr (1,4 M en THF, 0,67 ml, 0,93 mmol) a una suspensión de CuBr-DMS (196 mg, 0,93 mmol) en THF (3 ml) a -40ºC. Después de 60 min a -30ºC, la solución de color amarillo se enfrió a -78ºC y se añadió BF_{3}-OEt_{2} (0,115 ml, 0,93 mmol). Después de 30 min, se añadió una solución del producto de la Etapa 2 (160 mg, 0,23 mmol) en THF (1,5 ml) y la reacción se calentó a TA durante 2 h. Después de una hora más a TA, la reacción se diluyó con NH_{4}Cl sat./NH_{4}OH (pH 7) y Et_{2}O. Después de la extracción de la capa acuosa con Et_{2}O, las capas orgánicas se lavaron (1 x NH_{4}Cl, 1 x agua, 1 x salmuera), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se sometió a HPLC de fase inversa (Condiciones C) para dar el producto deseado [LCMS (Condiciones B: 4,71 min, 623 (M+H)^{+}], junto con material sin el grupo protector de TMS [LCMS (Condiciones B: 3,49 min; 551 (M+H)^{1}].
Etapa 4
El producto de la Etapa 3 se convirtió en el Ejemplo 41 esencialmente por los mismos procedimientos expuestos en el Ejemplo 40, Etapa 2 y 3. LCMS (Condiciones A) 4,62 min; 516 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42
\vskip1.000000\baselineskip
191
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
192
A una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (22 ml, 131 mmol, 2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una solución de 1,3-propanodiol (5,0 g, 66 mmol, 1 equiv.) y piridina (10,6 g, 131 mmol, 2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante 1 h. El precipitado formado se retiró por filtración y el filtrado se lavó con H_{2}O (3 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70%/hexanos para dar el producto (13,34 g, al 61%) en forma de un aceite de color pardo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 4,67 (t, 4H), 2,36 (m, 2H).
Etapa 2
193
A una suspensión de NaH (1,03 g, 11,8 mmol, suspensión en aceite mineral al 60%) en Et_{2}O (20 ml) se le añadió el producto de la Etapa 1 (3,46 g, 11,76 mmol, 1 equiv.) en Et_{2}O (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución de éster terc-butílico del ácido de [(4-metoxibencilcarbamoil)metil]carbámico (4,0 g, 11,8 mmol, 1 equiv.) mientras la temperatura de reacción se mantneía a 0ºC. Después de que la mezcla se agitara a TA durante 1 h, se añadió una segunda porción de NaH (1,44 g, 16,44 mmol, 1,4 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 d. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla 1:1 de HCl 1 N y agua enfriada con hielo (15 ml). La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se cromatografió (SiO_{2}, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (1,5 g, al 40%) en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3},300 MHz) \delta 7,18 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Etapa 3
El producto de la Etapa 2 se condensó con la Preparación 9 esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 33, Etapa 1. El producto resultante se sometió al procedimiento del Ejemplo 33, Etapa 4. Después de la purificación (SiO_{2}, EtOAc al 80%/hexanos y después MeOH al 10%/EtOAc) se obtuvo el producto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,54 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,82-6,25 (m, 3H), 6,59 (t, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,92 (t, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,51 (m, 3H), 3,26 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,69 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,99 (t, 3H), 0,85 (m, 3H). MS(ESI): MH^{+} = 665,2.
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando los materiales de partida apropiados y esencialmente el mismo procedimiento:
194
Clonación, Expresión de Proteínas y Purificación de BACE-1
Se generó una forma soluble pronosticada de BACE1 humano (SBACE1, correspondiente a aminoácidos 1-454) a partir del ADNc de BACE1 de longitud completa. (ADNc de BACE1 humano de longitud completa en construcción pCDNA4/mycHisA; Universidad de Toronto) mediante PCR usando el kit de PCR ADNc advantage-GC (Clontech, Palo Alto, CA). Un fragmento HindIII/Pmel de pcDNA4-sBACE1myc/His se cortó para producir extremos romos usando Klenow y se subclonó en el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Se generó un bácmido recombinante sBACE1mycHis por transposición en células DH10Bac (GIBCO/BRL). Posteriormente, la construcción de bácmido sBACE1 mycHis se transfectó en células sf9 usando CellFectin (Invitrogen, San Diego, CA) para generar un baculovirus recombinante. Se cultivaron células Sf9 en medio SF-900-II (Invitrogen) complementado con solución de FBS al 3% inactivado con calor y 0,5X penicilina/estreptomicina (Invitrogen). Se usaron cinco mililitros de virus sBACEmyc/His purificado de placa de título alto para infectar 1 l de células sf9 creciendo de forma logarítmica durante 72 horas. Las células intactas se sedimentaron mediante centrifugación a 3000 xg durante 15 minutos. El sobrenadante, que contenía SBACE1 secretado, se recogió y se diluyó al 50% v/v con HEPES 10 mM, pH 8,0. El medio diluido se cargó en una columna de Q-sepharosa. La columna de Q-sepharosa se lavó con Tampón A (HEPES 10 mM; pH 8,0, NaCl 50 mM).
Las proteínas se eluyeron de la columna de Q-sepharosa con Tampón B (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM). Los picos de proteína de la columna de Q-sepharosa se combinaron y cargaron en una columna de Ni-NTA agarosa. La columna de Ni-NTA después se lavó con Tampón C (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl 500 mM). Después, las proteínas unidas se eluyeron con Tampón D (Tampón C + imidazol 250 mM). Las fracciones de proteínas pico determinadas mediante el Ensayo de Bradford (Biorad, CA) se concentraron usando un concentrador Centricon 30 (Millipore). Se estimó que la pureza de SBACE1 era del 90% evaluada mediante SDS-PAGE y tinción con Azul de Commassie. La secuenciación N-terminal indicó que más del 90% del SBACE1 purificado contenía el prodominio; por tanto, esta proteína se denomina sproBACE1.
Ensayo de Hidrólisis de Péptidos
El inhibidor, sustrato APPsw marcado con EuK-biotina 25 nM (EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina; CIS-Bio International, Francia), péptido APPsw no marcado 5 \muM (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company, Sunnyvale, CA), sproBACE1 7 nM, PIPES 20 mM pH 5,0, Brij-35 al 0,1% (calidad proteica, Calbiochem, San Diego, CA) y glicerol al 10% se preincubaron durante 30 minutos a 30ºC. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de sustrato en una alícuota de 5 \mul dando como resultado un volumen total de 25 \mul. Después de 3 h a 30ºC las reacciones se finalizaron mediante la adición de un volumen igual de tampón de parada 2x que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, KF 0,5 M, Brij-35 al 0,001%, 20 \mug/ml de SA-XL665 (proteína aloficocianina reticulada acoplada a estreptavidina; CIS-Bio International, Francia) (0,5 \mug/pocillo). Las placas se agitaron brevemente y se centrifugaron a 1200 xg durante 10 segundos para sedimentar todo el líquido hasta el fondo de la placa antes de la incubación. Las mediciones de HTRF se realizaron en un lector de placas Packard Discovery® HTRF usando luz de láser de 337 nm para excitar la muestra seguido de un retardo de 50 \mus y mediciones simultáneas de las emisiones tanto de 620 nm como de 665 nm durante 400 \mus.
Las determinaciones de CI_{50} para inhibidores, (I), se determinaron midiendo el cambio de porcentaje de la fluorescencia relativa a 665 nm divididos entre la fluorescencia relativa a 620 nm, (proporción 665/620), en presencia de concentraciones variables de/y una concentración fija de enzima y sustrato. Se realizó análisis de regresión no lineal de estos datos usando software GraphPad Prism 3.0 seleccionando una ecuación logística de 4 parámetros, que permite una pendiente variable. Y = Inferior + (Superior-Inferior)/(1+10^((LogCE50-X)*Pendiente de Cuesta)); X es el logaritmo de concentración de I, Y es el cambio de porcentaje en proporción e Y comienza en la parte inferior y va hasta la parte superior con una forma sigmoidea.
Los compuestos de la presente invención tienen un intervalo de CI_{50} de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30.000 nM, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1.000 nM y más preferiblemente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 nM. Los compuestos de la estereoquímica preferida tienen valores de CI_{50} en un intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 nM y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 nM. El ejemplo 29D tiene una CI_{50} de 1,4 nM.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos mediante esta invención, los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar comprendidos entre aproximadamente el 5 y aproximadamente el 95 por ciento de ingrediente activo. En la técnica se conocen vehículos sólidos adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Se pueden usar comprimidos, polvos, obleas y cápsulas como formas farmacéuticas sólidas adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables y métodos de preparación para diversas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing, Co., Easton, Pensilvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar soluciones de agua o de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
También se incluyen preparaciones de forma sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito como son convencionales en la técnica para este propósito.
Preferiblemente el compuesto se administra por vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación se puede variar o ajustar desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg y más preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada se puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de la afección que se esté tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro de la especialidad de la técnica. Por comodidad, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en partes durante el día según se requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se regularán de acuerdo con el criterio del médico tratante considerando factores tales como edad, condición y tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que se estén tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para administración oral puede variar desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 300 mg/día y preferiblemente de 1 mg/día a 50 mg/día, divididas en dos a cuatro dosis.
Cuando un compuesto de fórmula I se usa en combinación con unos inhibidores de \beta-secretasa diferentes a los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide para tratar un trastorno cognitivo o trastorno neurodegenerativo, los componentes activos se pueden coadministrar simultáneamente o en secuencia o se puede administrar una composición farmacéutica única que comprenda un compuesto de fórmula I y uno de los otros agentes en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se pueden administrar de forma individual o en conjunto en cualquier forma farmacéutica oral o parenteral convencional tales como cápsulas, comprimidos, polvos, obleas, suspensiones, soluciones, supositorios, pulverizaciones nasales, etc. La dosis de los inhibidores de \beta-secretasa diferentes a los de fórmula I, inhibidor de HMG-CoA reductasa, inhibidor de gamma-secretasa, agente anti-inflamatorio no esteroideo, antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato, inhibidor de colinesterasa o anticuerpo anti-amiloide se pueden determinar a partir de material publicado y pueden variar desde 0,001 hasta 100 mg/kg de peso corporal.
Cuando se tienen que administrar composiciones farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I y unos inhibidores de \beta-secretasa diferentes a los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide, se pueden proporcionar en un kit que comprende un envase único, un recipiente que comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un recipiente separado que comprende el otro agente en un vehículo farmacéuticamente aceptable, con el compuesto de fórmula I y el otro agente estando presentes en cantidades tales que la combinación sea terapéuticamente eficaz. Un kit es provechoso para administrar una combinación cuando, por ejemplo, los componentes se tienen que administrar en diferentes intervalos de tiempo o cuando los mismos están en formas farmacéuticas diferentes.
La invención también incluye composiciones multiagente, kits y métodos de tratamiento, por ejemplo, un compuesto de fórmula I se puede administrar en combinación con un inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente anti-inflamatorio no esteroideo.
Aunque la presente invención se ha descrito junto con las realizaciones específicas expuestas anteriormente, serán evidentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones de la misma para los especialistas en la técnica. Todas esas alternativas, modificaciones y variaciones tienen por objeto estar dentro del alcance de la presente invención.

Claims (24)

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural
\vskip1.000000\baselineskip
195
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, donde
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
196
\vskip1.000000\baselineskip
R es -C(O)-N(R^{27})(R^{28}) o
\vskip1.000000\baselineskip
197
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
R^{2} es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo;
\quad
R^{3} es H o alquilo;
\quad
R^{4} es H o alquilo;
\quad
R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
\quad
R^{14} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR^{35}, -N(R^{24})(R^{25}) y -SR^{35};
\quad
R^{27} y R^{23} se seleccionan independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; o
\quad
R^{27} y R^{28} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sin sustituir o un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y cicloalquil-alcoxialquilo;
\newpage
\quad
cada R^{29} se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
y donde l, n, m, Y, y R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en los siguientes grupos (A) a (C):
(A)
cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 0 o m es 1 e Y es -C(R^{30})(R^{31})-; y la suma de l y n es 0-3:
(i)
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} y -S(O)_{1-2}R^{18}; y R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{18} y -C(O)OR^{17}; o
(ii)
R^{7} y R^{9}, junto con los anillos de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo condensado o un grupo heterocicloalquilo condensado y R^{6}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i); o R^{10} y R^{11}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o
(iii)
R^{6} y R^{7}, junto con junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(=O)-, y R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} como se ha definido en (A)(i); o
(iv)
R^{8} y R^{9}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(=O)-, y R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i);
(B)
cuando l es 1; n es 0-2; y m es 0:
\quad
R^{6} y R^{8}, junto con los anillos de carbono a los que están unidos, forman un grupo arilo condensado o un grupo heteroarilo condensado, R^{7} y R^{9} forman un enlace, y R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i);
(C)
cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 1 e Y es -O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-; y la suma de l y n es 0-3:
\quad
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -C(O)R^{18}, -C(O)OR^{17} y -O-C(O)R^{17}; y R^{10} y R^{11} son como se han definido en (A)(i), o R^{10} y R^{11}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{6} y R^{7}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{8} y R^{9}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-;
donde R^{15} es H o alquilo;
\quad
R^{16} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; o
\quad
R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo;
\quad
R^{17} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
\quad
R^{18} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{24})(R^{25});
\quad
R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -COR^{18}, -C(O)OR^{4}º, -SOR^{18}, -SO_{2}R^{18} o -CN;
\quad
R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R^{24} y R^{25} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
\quad
R^{30} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O) N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} o -S(O)_{1-2}R^{18};
\quad
R^{31} es H o alquilo;
\quad
y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{24}, R^{25} y R^{30} están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 grupos R^{32} seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R^{33})(R^{34}), -NH (cicloalquilo), aciloxi, -OR^{35}, -SR^{35}, -C(O)R^{36}, -C(O)OR^{35}, -PO(OR^{35})_{2}, -NR^{35}C(O)R^{36}, -NR-35C(O)OR^{39}, -NR^{35}S (O)_{0-2}R^{39} y -S(O)_{0-2}R^{39}; o dos grupos R^{32} en el mismo átomo de carbono del anillo en cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo forman juntos =O;
\quad
R^{33} y R^{34} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo;
\quad
R^{35} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
\quad
R^{36} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{37})(R^{38});
\quad
R^{37} y R^{38} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o
\quad
R^{37} y R^{38} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
\quad
R^{39} es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; y R^{40} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{2} es arilalquilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
198
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es -C(O)-N(R^{27})(R^{28}).
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es cero; la suma de l y n es 1 ó 2; y cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno; o donde cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} es hidrógeno y R^{12} es metilo; o donde cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es hidrógeno y R^{12} y R^{13} juntos son =O; o donde cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno y R^{10} y R^{11} son =O.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es cero; n es 1 y la suma de n y l es 1 ó 2; cada uno de R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno; y R^{7} y R^{8} son como se han definido en (A).
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1; Y es -C(R^{30})(R^{31})-; l es 0; n es 1; cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es cero; l es 1; n es 1 ó 2; R^{6} y R^{8} forman un grupo cicloalquilo condensado; R^{7} y R^{9} forman un enlace; y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es cero; l es 1 y n es 1 ó 2; R^{6} y R^{8} forman un grupo arilo condensado; R^{7} y R^{9} forman un enlace; y cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1; l es 0-3 y n es 0-3, con la condición de que la suma de l y n es 1-3; Y es -O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-, donde R^{19} es alquilo, arilalquilo o -SO_{2}R^{18}; y cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno, o cada uno de R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno y R^{6} y R^{7} juntos son =O, o cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} es hidrógeno y R^{8} y R^{12} son como se han definido en la parte A(i) de la reivindicación 1.
11. Un compuesto de la reivindicación 10 en el que m es 1; Y es -NR^{19}-; l es 0; n es 1; R^{8}, R^{9}, R^{12}, y R^{13} son H; y R^{6} y R^{7} juntos son =O.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que m es 1; Y es -NR^{19}-; l es 0; n es 0; R^{8} y R^{9} son H; y R^{6} y R^{7} juntos son =O.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que la porción del anillo cicloamino se selecciona entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
199
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
\quad
R^{8} es H, OH, alcoxi, fenoxi o benciloxi opcionalmente sustituido;
\quad
R^{12} es H, alquilo, alquenilo o di-hidroxialquilo;
\quad
R^{19} es H, alquilo, bencilo opcionalmente sustituido, benzoílo, -SO_{2}alquilo, -SO_{2}(fenilo opcionalmente sustituido), -SO_{2}N(alquilo)_{2}, fenilo, -C(O)alquilo, -C(O)-heteroarilo,- C(O)-NH(fenilo opcionalmente sustituido), -C(O)-O-bencilo, -C(O)-CH_{2}-O-alquilo, -SO_{2}-(heteroarilo opcionalmente sustituido), -C(O)-morfolinilo o cicloalquilalquilo;
\quad
R^{19a} es bencilo opcionalmente sustituido; y
\quad
R^{30} es -OC(O)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi o -C(O)-O-alquilo;
\quad
donde los sustituyentes opcionales del fenilo o bencilo son sustituyentes R^{32} seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi, ciano y fenilo; donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, oxazolilo, pirazinilo, tienilo e imidazolilo y los sustituyentes opcionales del heteroarilo se seleccionan entre alquilo y halo.
\newpage
14. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura esteroquímica
\vskip1.000000\baselineskip
200
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
201
\vskip1.000000\baselineskip
202
2020
203
\newpage
16. El compuesto de la reivindicación 1 que es
204
17. El compuesto de la reivindicación 1 que es
205
18. Una composición farmacéutica que comprende un cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la formación, o la formación y la deposición, de placas \beta-amiloides en, sobre o alrededor de tejido neurológico.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
21. El uso de la reivindicación 20 donde se trata la enfermedad de Alzheimer.
22. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y una cantidad eficaz de un inhibidor \beta-secretasa distinto de los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
23. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa para usar en combinación con un medicamento que comprende un inhibidor de \beta-secretasa distinto de los de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa y un anticuerpo anti-amiloide.
24. Un kit que comprende composiciones farmacéuticas en recipientes separados en un paquete individual para usar en combinación, donde un recipiente comprende un compuesto de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un segundo recipiente comprende un inhibidor de \beta-secretasa distinto del de fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato, un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo anti-amiloide en un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
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