ES2323068T3 - Inhibidores de bace-1 de aminas ciclicas con un sustituyente de benzamida. - Google Patents
Inhibidores de bace-1 de aminas ciclicas con un sustituyente de benzamida. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula estructural **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, donde R1 es **(Ver fórmula)** R es -C(O)-N(R27 )(R28 ) o **(Ver fórmula)** R2 es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo; R3 es H o alquilo; R4 es H o alquilo; R5 es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo; R14 es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR35 , -N(R24 )(R25 ) y -SR35 ; R27 y R23 se seleccionan independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, hete-roarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; o R27 y R28 junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sin sus-tituir o un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independien-temente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y cicloalquil-alcoxialquilo;
Description
Inhibidores de BACE-1 de aminas
cíclicas con un sustituyente de benzamida.
Esta invención se refiere a inhibidores de
BACE-1 de aminas cíclicas sustituidas que tienen un
sustituyente de benzamida o piridina carboxamida, composiciones
farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y su uso en el
tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una
enfermedad neurodegenerativa progresiva que es en última instancia
mortal. La progresión de la enfermedad está asociada con pérdida
gradual de función cognitiva relacionada con memoria, razonamiento,
orientación y juicio. A medida que la enfermedad progresa, también
se manifiestan cambios de comportamiento que incluyen, confusión,
depresión y agresión. Se cree que la disfunción cognitiva y de
comportamiento se produce a partir de función neuronal alterada y
pérdida neuronal en el hipocampo y corteza cerebral. Los
tratamientos de AD disponibles actualmente son paliativos y, aunque
los mismos alivian los trastornos cognitivos y de comportamiento,
no evitan la progresión de la enfermedad. Por lo tanto, existe una
necesidad médica no satisfecha de tratamientos de AD que interrumpan
la progresión de la enfermedad.
Las características distintivas patológicas de
AD son el depósito de placas de \beta-amiloide
(A\beta) extracelulares y marañas neurofibrilares intracelulares
comprendidas de proteína tau fosforilada de forma anormal. Los
individuos con AD muestran depósitos de A\beta característicos, en
regiones cerebrales que se conoce que son importantes para la
memoria y cognición. Se cree que A\beta es el agente causal
fundamental de pérdida y disfunción de células neuronales que está
asociada con el declive cognitivo y de comportamiento. Las placas
de amiloide consisten predominantemente en péptidos A\beta
comprendidos de 40-42 residuos de aminoácidos, que
se obtienen a partir del procesamiento de proteína precursora de
amiloide (APP). La APP se procesa mediante múltiples actividades de
proteasa diferentes. Los péptidos de A\beta se producen a partir
de la escisión de APP mediante \beta-secretasa en
la posición que corresponde al extremo N de A\beta y en el
extremo C mediante actividad \gamma-secretasa. APP
también se escinde mediante actividad
\alpha-secretasa que da como resultado el
fragmento secretado no amiloide conocido como APP soluble.
Se ha identificado una aspartil proteasa
conocida como BACE-1 como la
\beta-secretasa responsable de escisión de APP en
la posición que corresponde al extremo N de péptidos A\beta.
Pruebas bioquímicas y genéticas acumuladas
apoyan un papel central de A\beta en la etiología de AD. Por
ejemplo, A\beta ha demostrado ser tóxico para células neuronales
in vitro y cuando se inyecta en cerebros de roedores.
Además, se conocen formas hereditarias de AD de aparición temprana
en las que están presentes mutaciones bien definidas de APP o las
presenilinas. Estas mutaciones potencian la producción de A\beta
y se consideran causativas de AD.
Ya que los péptidos A\beta se forman como
resultado de actividad \beta-secretasa, la
inhibición de la enzima BACE-1 debería inhibir la
formación de péptidos A\beta. Por tanto, la inhibición de
BACE-1 es un enfoque terapéutico para el
tratamiento de AD y otras enfermedades cognitivas y
neurodegenerativas causadas por depósito de placas de A\beta.
Los inhibidores de BACE-1 de
aminas sustituidas se describen en los documentos WO 02/02505, WO
02/02506, WO 02/02512, WP 02102518 y WO 02/02520. Inhibidores de
renina que comprenden un resto etilo
(1-amino-2-hidroxi-2-heterocíclico)
se describen en el documento WO 89/03842. El documento WO 02/088101
describe inhibidores de BACE descritos funcionalmente como estando
comprendidos de cuatro restos hidrófobos, así como una serie de
compuestos que comprenden preferiblemente un resto heterocíclico o
heteroarilo.
El documento WO 95/18104 describe derivados de
benzamida que son útiles como agonistas del receptor
5-HT_{4} para prevenir y tratar enfermedades del
sistema nervioso central.
La presente invención se refiere a compuestos
que tienen la fórmula I estructural
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de los mismos,
donde
R^{1} es
R es
-C(O)-N(R^{27})(R^{28}) o
- \quad
- R^{2} es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo;
- \quad
- R^{3} es H o alquilo;
- \quad
- R^{4} es H o alquilo;
- \quad
- R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
- \quad
- R^{14} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR^{35}, -N(R^{24})(R^{25}) y -SR^{35};
- \quad
- R^{27} y R^{23} se seleccionan independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; o
- \quad
- R^{27} y R^{28} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sin sustituir, o un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y cicloalquil-alcoxialquilo;
- \quad
- cada R^{29} se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
y donde l, n, m, Y y R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13}
son como se definen en los siguientes grupos (A) a
(C):
- (A)
- cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 0 o m es 1 e Y es -C(R^{30})(R^{31})-; y la suma de l y n es 0-3:
- (i)
- R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} y -S(O)_{1-2}R^{18}; y R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{18} y -C(O)OR^{17}; o
- (ii)
- R^{7} y R^{9}, junto con los anillos de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo condensado o un grupo heterocicloalquilo condensado y R^{6}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i); o R^{10} y R^{11}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o
- (iii)
- R^{6} y R^{7}, junto con junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(=O)-, y R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i); o
- (iv)
- R^{8} y R^{9}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman-C(=O)-, y R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i);
- (B)
- cuando l es 1; n es 0-2; y m es 0:
- \quad
- R^{6} y R^{8}, junto con los anillos de carbono a los que están unidos, forman un grupo arilo condensado o un grupo heteroarilo condensado, R^{7} y R^{9} forman un enlace, y R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i);
- (C)
- cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 1 e Y es -O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-; y la suma de l y n es 0-3:
- \quad
- R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -C(O)R^{18}, -C(O)OR^{17} y -O-C(O)R^{17}; y R^{10} y R^{11} son como se han definido en (A)(i), o R^{10} y R^{11}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{6} y R^{7}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{8} y R^{9}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-;
donde R^{15} es H o
alquilo;
- \quad
- R^{16} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; o
- \quad
- R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo;
- \quad
- R^{17} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
- \quad
- R^{18} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{24})(R^{25});
- \quad
- R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -COR^{18}, -C(O)OR^{4}º, -SOR^{18}, -SO_{2}R^{18} o -CN;
- \quad
- R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R^{24} y R^{25} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
- \quad
- R^{30} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O) N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} o -S(O)_{1-2}R^{18};
- \quad
- R^{31} es H o alquilo;
- \quad
- y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{24}, R^{25} y R^{30} está independientemente sin sustituir o sustituido con 1 a 5 grupos R^{32} seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R^{33})(R^{34}), -NH (cicloalquilo), aciloxi, -OR^{35}, -SR^{35}, -C(O)R^{36}, -C(O)OR^{35}, -PO(OR^{35})_{2}, -NR^{35}C(O)R^{36}, -NR-35C(O)OR^{39}, -NR^{35}S (O)_{0-2}R^{39} y -S(O)_{0-2}R^{39}; o dos grupos R^{32} en el mismo átomo de carbono del anillo en cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo forman juntos =O;
- \quad
- R^{33} y R^{34} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo;
- \quad
- R^{35} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
- \quad
- R^{36} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{37})(R^{38});
- \quad
- R^{37} y R^{38} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o
- \quad
- R^{37} y R^{38} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
- \quad
- R^{39} es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; y R^{40} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de
fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención comprende el
método de inhibición de BACE-1 que comprende
administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que
necesita de dicho tratamiento. También se reivindica el método de
inhibición de la formación, o de la formación y la deposición, de
placas \beta-amiloides en, sobre o alrededor del
tejido neurológico (por ejemplo, el cerebro) que comprende
administrar al menos un compuesto de fórmula I a un paciente que
necesita dicho tratamiento.
Más específicamente, la invención comprende el
método de tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que
comprende administrar al menos un compuesto de fórmula I a un
paciente que necesita dicho tratamiento. En particular, la
invención comprende el método de tratar la enfermedad de Alzheimer
que comprende administrar al menos un compuesto de la fórmula I a
un paciente que necesita dicho tratamiento.
En otro aspecto, la invención comprende el
método de tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa que
comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento
una combinación de al menos un compuesto de fórmula I y al menos un
compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de
\beta-secretasa distintos de los de fórmula I,
inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de
gamma-secretasa, agentes antiinflamatorios no
esteroideos, antagonistas del receptor de
N-metil-D-aspartato,
inhibidores de colinesterasa y anticuerpos
anti-amiloides.
En un aspecto final, la invención se refiere a
un kit que comprende en recipientes separados en un paquete
individual composiciones farmacéuticas para uso en combinación,
donde un recipiente comprende un compuesto de fórmula I en un
vehículo farmacéuticamente aceptable y un segundo recipiente
comprende inhibidores de \beta-secretasa
distintos de los de fórmula I, un inhibidor de
HMG-CoA reductasa, un inhibidor de
gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no
esteroideo, un antagonista del receptor de
N-metil-D-aspartato,
un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo
anti-amiloide en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz
para tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa tal como la
enfermedad de Alzheimer.
Haciendo referencia a la formula I anterior, son
compuestos preferidos de la invención aquellos en los que R^{3},
R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{2} es arilalquilo; son
compuestos más preferidos aquellos en los que R^{2} es bencilo
sustituido, especialmente di-fluorobencilo.
En los compuestos de fórmula I, R es
preferiblemente
-C(O)-N(R^{27})(R^{28}) donde cada
uno de R^{27} y R^{28} es alquilo, más preferiblemente
n-propilo. También se prefieren los compuestos en
los que R^{27} y R^{28}, junto con el nitrógeno al que están
unidos, forman un anillo heterocicloalquilo opcionalmente
sustituido, preferiblemente piperidinilo o pirrolidinilo,
especialmente pirrolidinilo y preferiblemente sustituido con
alcoxialquilo, especialmente metoximetilo. En otra realización
preferida, R es
donde cada R^{29} es alquilo, más
preferiblemente n-propilo. R es más preferiblemente
-C(O)-N(R^{27})(R^{28}). R^{14}
es preferiblemente H, alquilo o alcoxi, especialmente
metilo.
La porción "R^{1}-NH-" de
los compuestos de fórmula I preferiblemente tiene la estructura:
prefiriéndose más las
benzamidas.
\newpage
Los sustituyentes preferidos de R^{32} se
seleccionan entre el grupo que consiste en halo, alquilo, OH,
alcoxi, alcoxialquilo, alcoxi-alcoxi, haloalquilo,
haloalcoxi, CN, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo,
cicloalquilalcoxi, fenilo y bencilo. También se prefieren los
compuestos en los que dos sustituyentes de R^{32} en el mismo
anillo de carbono en un grupo cicloalquilo, cicloalquilalquilo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo forman =O.
Lo siguiente son realizaciones preferidas
adicionales de la invención:
- 1)
- compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son como se han definido anteriormente en el sumario de la invención y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (A);
- 2)
- compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (A);
- 3)
- compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son como se han definido anteriormente en el sumario de la invención y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (B);
- 4)
- compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (B);
- 5)
- compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son como se han definido anteriormente en el sumario de la invención y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (C);
- 6)
- compuestos de fórmula I en la que R^{1} a R^{5} son las definiciones preferidas definidas anteriormente y R^{6} a R^{13}, l, m, n e Y son como se han definido en (C).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, se prefieren compuestos de
fórmula I, definición (A), donde m es cero; la suma de l y n es 1 ó
2; y cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno; o donde cada uno de
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} es
hidrógeno y R^{12} es metilo; o donde cada uno de R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} es hidrógeno y
R^{12} y R^{13} juntos son =O; o donde cada uno de R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno y
R^{10} y R^{11} son =O.
En otra realización, se prefieren compuestos de
fórmula I, definición (A), donde m es cero; n es 1 y la suma de n y
l es 1 ó 2; cada uno de R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} es hidrógeno; y R^{7} y R^{8} son como se
han definido en el sumario de la invención. Se prefieren más
compuestos de fórmula I, definición (A), donde m es cero; n es 1 y
la suma de n y l es 1 ó 2; cada uno de R^{6}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno; y R^{7} y R^{8} se
seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y
-OR^{17} donde R^{17} es H, alquilo, arilo, heteroarilo,
arilalquilo o heteroarilalquilo; una definición preferida para
R^{17} es arilalquilo, especialmente bencilo, donde la porción
arilo está opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en
halo y alcoxi.
En otra realización, se prefieren compuestos de
fórmula I, definición (A), donde m es cero; l es 1; n es 1 ó 2;
R^{7} y R^{9} forman un grupo cicloalquilo condensado; y cada
uno de R^{6}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es
hidrógeno. Preferiblemente, R^{7}, R^{9} y los carbonos a los
que están unidos forman un anillo ciclopropilo.
En otra realización, se prefieren compuestos de
fórmula I, definición (A), donde m es 1; Y es
-C(R^{30})(R^{31})-; l es 0; n es 1; cada uno de
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} es
hidrógeno; y R^{30} y R^{31} son como se han definido en el
sumario de la invención.
En otra realización, se prefieren compuestos de
fórmula I, definición (B), donde m es cero; l es 1 y n es 1 ó 2;
R^{6} y R^{8} forman un grupo arilo condensado; R^{7} y
R^{9} forman un enlace; y cada uno de R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} es hidrógeno.
En otra realización, se prefieren compuestos de
fórmula I, definición (C), donde m es 1; l es 0-3 y
n es 0-3, con tal de que la suma de l y n sea
1-3; Y es -O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-,
donde R^{19} es alquilo, arilalquilo o -SO_{2}R^{18}, siendo
grupos arilalquilo preferidos bencilo y fluorobencilo y siendo
grupos R^{18} preferidos arilo y heteroarilo, especialmente
fenilo, piridilo, tienilo e imidazolilo; y cada uno de R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13}
es hidrógeno, o cada uno de R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} es hidrógeno y R^{6} y R^{7} juntos son =O
o cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y
R^{13} es hidrógeno y R^{8} y R^{12} son como se han definido
en el sumario de la invención. Más preferiblemente, Y es -NR^{19}-
o -O-, prefiriéndose más -NR^{19}-. En una realización
especialmente preferida, m es 1; Y es -NR^{19}-; l es 0; n es 1;
R^{8}, R^{9}, R^{12}, y R^{13} son H; y R^{6} y R^{7}
juntos son =O. En otra realización especialmente preferida, m es 1;
Y es -NR^{19}-; l es 0; n es 0; R^{8} y R^{9} son H; y R^{6}
y R^{7} juntos son =O.
\newpage
Las realizaciones preferidas específicas de la
porción del anillo de cicloamino son:
donde:
- \quad
- R^{8} es H, OH, alcoxi, fenoxi o benciloxi opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{12} es H, alquilo, alquenilo o di-hidroxialquilo;
- \quad
- R^{19} es H, alquilo, bencilo opcionalmente sustituido, benzoílo, -SO_{2}alquilo, -SO_{2}(fenilo opcionalmente sustituido), -SO_{2}N(alquilo)_{2}, fenilo, -C(O)alquilo, -C(O)-heteroarilo,- C(O)-NH(fenilo opcionalmente sustituido), -C(O)-O-bencilo, -C(O)-CH_{2}-O-alquilo, -SO_{2}-(heteroarilo opcionalmente sustituido), -C(O)-morfolinilo o cicloalquilalquilo; R^{19a} es bencilo opcionalmente sustituido; y
- \quad
- R^{30} es -OC(O)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi o -C(O)-O-alquilo;
donde los sustituyentes opcionales
en el fenilo o bencilo son sustituyentes de R^{32} seleccionados
entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi, ciano y
fenilo; donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que
consiste en piridilo, oxazolilo, pirazinilo, tienilo e imidazolilo y
los sustituyentes opcionales en el heteroarilo se seleccionan entre
alquilo y
halo.
\vskip1.000000\baselineskip
Son realizaciones específicas más preferidas de
la porción de amino cíclica
donde los sustituyentes son como se
han definido en el párrafo inmediatamente
anterior.
La estequiometría preferida de los compuestos de
fórmula I es la que se muestra en la formula IA:
Como se ha usado anteriormente, y a lo largo de
la memoria descriptiva, deberá entenderse que los siguientes
términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes
significados:
- \quad
- "Paciente" incluye tanto un ser humano como animales.
- \quad
- "Mamífero" se refiere a seres humanos y otros animales mamíferos.
- \quad
- "Alquilo" se refiere un grupo hidrocarbonado alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere un grupo que tiene de 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo y decilo. Los grupos R^{32}-alquilo sustituido incluyen fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo.
- \quad
- "Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
- \quad
- "Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que pueden ser lineal o ramificados. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo; 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-pentinilo y decinilo.
- \quad
- "Arilo" (en algunas ocasiones abreviado "ar") se refiere a un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos, aromáticos, que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en este documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
- \quad
- "Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclicos o multicíclicos, aromáticos, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, donde uno a cuatro de los átomos del anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido en este documento. El prefijo aza, oxa o tia antes de la raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente para dar el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazotilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares.
- \quad
- "Arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de los grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. La unión con el resto de partida se realiza a través del alquilo.
- \quad
- "Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos mono- o multicíclicos, no aromáticos, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalino, norbornilo, adamantilo y similares.
- \quad
- "Halo" se refiere a grupos flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro o bromo, y se prefieren más más flúor y cloro.
- \quad
- "Haloalquilo" se refiere a un alquilo como se ha definido anteriormente en el que uno o más átomos de hidrógeno del alquilo se reemplazan por un grupo halo definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los sustituyentes de los anillos definidos
anteriormente también incluyen un anillo cíclico de 3 a 7 átomos en
el anillo de los que 1-2 pueden ser un heteroátomo,
unido a un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo por
sustitución simultánea de dos átomos de hidrógeno del anillo en
dicho anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo. Los ejemplos no
limitantes incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
similares.
"Heterociclilo" (o heterocicloalquilo) se
refiere a un sistema de anillos monocíclicos, saturados, no
aromáticos, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10
átomos en el anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a
aproximadamente 10 átomos en el anillo, donde 1-3,
preferiblemente 1 ó 2 de los átomos del sistema de anillos es un
elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o
azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno y/o azufre
adyacentes presentes en el sistema de anillos. Los heterociclilos
preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6
átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes de la raíz
heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno
o azufre respectivamente está presente como un átomo del anillo. El
heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes R^{32} que pueden ser iguales o diferentes, y son
como se han definido en este documento. El átomo de nitrógeno o
azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar
el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente.
Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos
incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y
similares.
similares.
"Heteroarilalquilo" se refiere a un grupo
heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y el
alquilo son como se han descrito previamente. Los
heteroarilalquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior.
Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilalquilo adecuados
incluyen piridilmetilo,
2-(furan-3-il)etilo y
quinolin-3-ilmetilo. La unión al
resto de partida es a través del alquilo.
"Acilo" se refiere a un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-,
alquenil-C(O)-,
alquinil-C(O)- o
cicloalquil-C(O)- en el que los diversos
grupos son como se han descrito previamente. La unión al resto de
partida se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos
contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos
acilo adecuados incluyen formilo, acetilo, propanoílo,
2-metilpropanoílo, butanoílo y ciclohexanoílo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo
alquil-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi, n-butoxi y heptoxi. La unión al resto
de partida se realiza a través del oxígeno del éter.
En el sumario de la invención, en las partes
A(ii), B y C, donde se dan definiciones alternativas, las
definiciones son acumulativas. Por ejemplo, en A(ii), donde
"R^{7} y R^{9},... forman un cicloalquilo condensado o un
grupo heterocicloalquilo condensado y R^{6}, R^{8}, R^{10},
R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i); o
R^{10} y R^{11},... forman -C(O)-; o R^{12} y
R^{13},... forman -C(O)-", significa que R^{7} y
R^{9} forman un anillo, mientras que el resto de grupos "R"
pueden ser sustituyentes individuales, o R^{6}, R^{8}, R^{12}
y R^{13} son sustituyentes individuales y R^{10} y R^{11}
forman =O, o R^{6}, R^{8}, R^{10} y R^{11} son sustituyentes
individuales y R^{12} y R^{13} forman =O, o R^{6} y R^{8}
son sustituyentes individuales, R^{10} y R^{11} forman =O y
R^{12} y R^{13} forman =O.
"Cicloalquilo condensado" significa que un
anillo cicloalquilo se condensa con la porción amino cíclica de los
compuestos de fórmula I, por ejemplo, un compuesto que tiene la
estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De forma análoga, "heterocicloalquilo
condensado" significa que un grupo heterocicloalquilo se condensa
con la porción amino cíclica de compuestos de fórmula I, por
ejemplo, un compuesto que tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando "Y" es un heteroátomo, R^{7},
R^{9} y los carbonos a los que están unidos pueden formar un
anillo condensado en el que "Y" es el único heteroátomo, o
R^{7}, R^{9} y los carbonos a los que están unidos pueden
formar un anillo que comprende uno o más heteroátomos adicionales,
por ejemplo,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
"Arilo condensado" significa que un grupo
arilo se condensa con la porción amino cíclica de compuestos de
fórmula I, por ejemplo, un compuesto que tiene la estructura
"Heteroarilo condensado" se refiere a una
estructura similar en la que, por ejemplo, el anillo fenilo se
reemplaza por piridilo.
La porción de anillo cicloamino de los
compuestos de fórmula I, es decir, la porción del compuesto que
tiene la estructura
\vskip1.000000\baselineskip
puede tener múltiples sustituyentes
oxo, es decir, donde R^{10} y R^{11}, o R^{6} y R^{7}, o
R^{8} y R^{9}, o R^{12} y R^{13} forman grupos
-C(O)- con los carbonos a los que están unidos, pudiendo
estar presentes algunos de estos grupos en el anillo siempre que se
cumplan las condiciones de (C) (es decir, que un grupo
-C(O)- no sea adyacente a Y =
-S(O)_{0-2}-). Por ejemplo, cada uno
de R^{6} y R^{7}, y R^{12} y R^{13} pueden formar grupos
-C(O)- con los carbonos a los que están unidos cuando m es 0
y R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son hidrógeno.
Preferiblemente, cuando el compuesto de fórmula I comprende
grupo(s) -C(O)- en el anillo cicloamino, sólo están
presentes 1 ó 2 de dichos grupos, y no están presentes en átomos de
carbono
adyacentes.
La expresión "opcionalmente sustituido" se
refiere a la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados, en posición o posiciones disponibles.
Con respecto al número de restos (por ejemplo,
sustituyentes, grupos o anillos) en un compuesto, a menos que se
defina otra cosa, las expresiones "uno o más" y "al menos
uno" significan que puede haber tantos restos químicamente
permitidos, y la determinación del número máximo de dichos restos se
conoce bien por los especialistas en la técnica. Con respecto a las
composiciones y métodos que comprenden el uso de "al menos un
compuesto de fórmula I", pueden administrarse al mismo tiempo de
uno a tres compuestos de fórmula I, preferiblemente uno.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que se produce como resultado, directa o
indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados
en las cantidades especificadas.
La línea ondulada 1000 en forma
de un enlace generalmente indica una mezcla de, o cualquiera de, los
posibles isómeros, por ejemplo, que contienen estequiometría (R)- y
(S)-. Por ejemplo,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las líneas representadas en los sistemas de
anillos, tales como, por ejemplo:
indican que la línea indicada
(enlace) puede unirse a cualquiera de los átomos de carbono
insustituibles del
anillo.
Como se conoce bien en la técnica, un enlace
representado desde un átomo particular en el que no se representa
ningún resto en el extremo terminal indica un grupo metilo unido al
átomo a través de ese enlace, a menos que se indique otra cosa. Por
ejemplo:
También debe indicarse que se asume que
cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto, en
los esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y en cualquiera de
las Tablas de este documento, tiene el átomo o átomos de hidrógeno
para satisfacer las valencias.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de
la invención también se contemplan en este documento. El término
"profármaco", como se emplea en este documento, representa un
compuesto que es un fármaco precursor que, después de la
administración a un sujeto, experimenta conversión química por
procesos químicos o metabólicos para producir un compuesto de
fórmula I o una sal o solvato del mismo. Se proporciona un análisis
de profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs
as Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de la A.C.S. Symposium
Series y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B.
Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
ambos incorporados en este documento como referencia.
"Solvato" se refiere a una asociación
física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolventes. Esta asociación física implica grados variables de
unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos
casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo cuando se incorporan
una o más moléculas de disolventes en la estructura reticular
cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye tanto
solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los ejemplos
no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos,
metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la
molécula disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de
compuesto o una composición de la presente invención eficaz en la
inhibición de BACE-1 y, por lo tanto, en la
producción del efecto terapéutico deseado en un paciente
adecuado.
Los compuestos de fórmula I forman sales que
están también dentro del alcance de esta invención. Haciendo
referencia a un compuesto de fórmula I en este documento se entiende
que incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique
otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en este
documento, representa sales acídicas formadas con ácidos
inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases
inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de fórmula I
contiene tanto un resto básico, tal como, pero sin limitación, una
piridina o imidazol, como un resto acídico, tal como, pero sin
limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwiteriones
("sales interiores"), y éstas se incluyen dentro del término
"sal(es)" como se usa en este documento. Se prefieren
sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas y
fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales
son. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por
ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con una
cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un
medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso
seguido de liofilización. Los ácidos (y las bases) que se
consideran generalmente adecuado para la formación de sales
farmacéuticamente útiles a partir de compuestos básicos (o acídicos)
se analizan, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of
Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1): 1 -19; P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986) 33:
201-217; Anderson et al, The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; en The Orange
Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio
web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l.
Union of Pure and Applied Chemistry, págs. 330-331.
Estas publicaciones se incorporan en este documento por referencia
a las mismas.
Las sales de adición de ácidos ejemplares
incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos,
benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos,
citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos,
digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos,
glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos,
hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos,
2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos,
metanosulfonatos, sulfatos de metilo,
2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos,
oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos,
3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos,
propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales
como los mencionados en este documento), tartaratos, tiocianatos,
toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos
y similares.
Las sales básicas ejemplares incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio,
litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales
de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de cinc, sales con
bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como
benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formada
con
N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina),
N-metil-D-glucaminas,
N-metil-D-glucamidas,
t-butil aminas, piperazina, fenilciclohexilamina,
colina, trometamina y sales con aminoácidos tales como arginina,
lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden
cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior
(por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo,
propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de
dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga
(por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros
de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas estas sales de ácidos y
sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del
alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases se
consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos
correspondientes para los propósitos de la invención.
Los compuestos de fórmula I y sales, solvatos y
profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica
(por ejemplo, en forma de amida o imino éter). Todas estas formas
tautoméricas se incluyen en este documento como parte de la
presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos de la
presente invención (incluyendo los de las sales, solvatos y
profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los
profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos
asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas
enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos
asimétricos), formas rotámeras, atropisómeros y formas
diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de la invención.
Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros
isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de
racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros
estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente
invención pueden tener la configuración S o R como se define por
las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos
"sal", "solvato", "profármaco" y similares pretende
aplicarse igualmente a la sal, solvato y profármaco de
enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o
profármacos de los compuestos de la invención.
Para el aspecto de combinación, se contempla el
uso de cualquier inhibidor de \beta-secretasa
distinto de los de fórmula I; la actividad inhibidora de
\beta-secretasa puede determinarse por los
procedimientos que se describen a continuación. Los inhibidores
típicos de \beta-secretasa incluyen, pero sin
limitación, los descritos en los documentos WO 02/02505, WO
02/02506, WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520 y WO 02/088101.
Los inhibidores de
gamma-secretasa para usar en la combinación de esta
invención pueden determinarse por procedimientos conocidos en la
técnica. Los inhibidores de gamma-secretasa típicos
incluyen, pero sin limitación, los descritos en los documentos WO
03/013527, US 6.683.091, WO 03/066592, USSN 10/663.042, presentada
el 16 de septiembre de 2003, WO 00/247671, WO 00/050391, WO
00/007995 y WO 03/018543.
Los inhibidores de HMG-CoA
reductasa para usar junto con compuestos de fórmula I incluyen los
"tintes", por ejemplo, atorvastatina, lovastatina,
simvistatina, pravastatina, fluvastatina y rosuvastatina.
Los inhibidores de colinesterasa para usar en la
combinación incluyen inhibidores de acetil- y/o
butirilclolinesterasa. Algunos ejemplos de inhibidores de
colinesterasa son tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina,
piridostigmina y neostigmina.
Los agentes antiinflamatorios no esteroideos
para usar junto con compuestos de fórmula I incluyen ibuprofeno,
naproxeno, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, flurbiprofeno,
indometacina, cetoprofeno, cetorolac, nabumetona, oxaprozina,
piroxicam, sulindac, tolmetina, celecoxib y rofecoxib. Un
antagonista del receptor de
N-metil-D-aspartato
adecuado es, por ejemplo, memantina. Se describen anticuerpos
anti-amiloides, por ejemplo, en Hock et al,
Nature Medicine; 8 (2002), p. 1270-1275.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
usando procedimientos conocidos en la técnica. Los siguientes
esquemas de reacción muestran procedimientos típicos, pero los
especialistas en la técnica reconocerán que también pueden ser
adecuados otros procedimientos distintos. En los Esquemas y en los
Ejemplos que se muestran a continuación, se usan las siguientes
abreviaturas:
\global\parskip0.850000\baselineskip
- metilo: Me; etilo: Et; propilo: Pr; butilo: Bu; bencilo: Bn
- cromatografía líquida a alta presión: HPLC
- cromatografía líquida-espectrometría de masas: LCMS
- cromatografía de capa fina: TLC
- cromatografía preparativa de capa fina: PTLC
- temperatura ambiente: TA
- hora: h
- minuto: min
- tiempo de retención: t_{R}
- 1-hidroxibenzotriazol: HOBt
- metyoduro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDCl
- clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida: EDC
- acetato de etilo: EtOAc
- tetrahidrofurano: THF
- N,N-dimetilformamida: DMF
- n-butillitio: n-BuLi
- 1-hidroxi-1-oxo-1,2-benzodioxol-3(1H)-ona: IBX
- trietilamina: NEt_{3} o Et_{3}N
- triflato de dibutilboro: Bu_{2}BOTf
- metanol: MeOH
- éter dietílico: Et_{2}O
- ácido acético: AcOH
- azida difenilfosforilo: DPPA
- isopropanol: iPrOH
- alcohol bencílico: BnOH
- 1-hidroxi-7-azabenzotriazol: HOAt
- hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio: HATU
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio: PyBOP
- ácido trifluoroacético: TFA
- butiloxicarbonilo terciario: Boc
- benciloxicarbonilo: Cbz
- dimetilsulfóxido: DMSO
- diisopropiletilamina: DIEA
- diisopropilamida de litio: LDA
- poliestireno de tris-(2-aminoetil)aminometil (PS-trisamina)
- poliestireno de metilisocianato (PS-NCO)
- yoduro de tetrabutilamonio: TBAI
- ácido para-toluenosulfónico: pTSA
- cloruro de trimetilsililo: TMSCI.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En los Esquemas 1 a 4, se usa la variable
"R^{x}" en lugar de las variables
R^{6}-R^{13} con el fin de simplificar las
estructuras. "PG" se refiere a un grupo protector de amina. Son
ejemplos de grupos protectores de amina adecuados Boc y Cbz; Bn
puede usarse también para aminas secundarias, y (Bn)_{2}
puede usarse también para aminas primarias (en cuyo caso, la
porción de PG-NH- de las estructuras mostradas en
los siguientes esquemas se transformaría en
(PG)_{2}-N-, es decir, (Bn)_{2}-N-).
(PG)_{2}-N-, es decir, (Bn)_{2}-N-).
En el Esquema 1, una condensación asimétrica de
aldol produce un aducto II. La hidrólisis del auxiliar quiral da un
ácido carboxílico III. La transposición de Curtius de III produce
una oxazolidinona IV, que puede hidrolizarse para dar un amino
alcohol V. La N-derivatización de V para introducir
un sustituyente benzoílo seguido de desprotección da el producto.
Como alternativa, IV puede convertirse en VIII por
N-derivatización anterior a la hidrólisis. En casos
en los que se requiere la protección del grupo hidroxilo, la
bencilación de III da el intermedio VI. Este intermedio puede
transformarse a través de la secuencia de transposición de Curtius
para dar VII, desprotección para dar V,
N-derivatización para dar VIII y desprotección para
dar el producto. Como alternativa, la protección del hidroxilo de
II da un intermedio IX que se transforma en el producto por una
secuencia análoga.
Esquema
1
En el Esquema 2, se añade un derivado de litio
de una 2-halopiridina a un derivado de
\alpha-amino aldehído protegido para dar un
aducto X. La amina primaria protegida de X se desprotege y la amina
resultante se acila para dar el derivado deseado XI. La
hidrogenación del anillo de piridina produce un derivado de
piperidina, cuyo nitrógeno puede protegerse para facilitar la
purificación y dar XII. La desprotección de la amina cíclica XII da
el producto
deseado.
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 3, se añade un derivado de
2-litio de 4-cloropiridina a un
amino aldehído protegido para dar el intermedio XIII. El
sustituyente de cloro de XIII puede reemplazarse por un alcóxido
(R^{17x}-OH, donde R^{17x} es como se ha
definido para R^{17}, pero no H) para dar un éter XIV. La
desprotección y derivatización de la amina primaria, seguido de la
reducción del anillo de piridina, da el producto de piperidina
correspondiente. Como alternativa, el sustituyente de cloro de XIII
puede acoplarse de forma cruzada con un reactivo de organocinc en
condiciones de catálisis de paladio para dar un producto acoplado
XV. La desprotección y derivatización de la amina primaria, seguido
de la reducción del anillo de piridina, da el producto de piperidina
correspondiente. El sustituyente de cloro de XIII puede
reemplazarse por una amida
(NH(R^{15})C(O)R^{17x}, donde
R^{17x} es como se ha definido anteriormente) en condiciones de
catálisis de cobre (I) para formar una piridina sustituida por un
sustituyente unido a nitrógeno, XVI. El intermedio XVI puede
transformarse posteriormente en el producto por desprotección y
derivatización de la amina primaria y la reducción del anillo de
piridina. La reacción del intermedio de cloro XIII con monóxido de
carbono y metanol en condiciones de catálisis de paladio en
presencia de una base da un éster metílico XVII. El intermedio XVII
puede transformarse posteriormente en el producto por desprotección
y derivatización de la amina primaria y reducción del anillo de
piridina para dar una piperidina.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esaquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 4, el derivado de
2-litio de 2,5-dibromopiridina se
añade a un amino aldehído protegido para dar el intermedio XVIII.
La desprotección para dar una amina primaria se sigue de
derivatización de la amina para dar XIX. Después, el sustituyente
de bromo de XIX se transforma en un producto sustituido con carbono
XX mediante una reacción de acoplamiento cruzado en condiciones de
catálisis de paladio. La hidrogenación del anillo de piridina de XX
produce un producto de piperidina sustituido. XIX también puede
acoplarse con alquinos terminales (R^{xa}\equivH, donde
R^{xa} se selecciona entre los sustituyentes que se han definido
para R^{6}-R^{11} adecuados para preparar un
alquino) y el intermedio acetilénico XXI puede reducirse para dar
el producto.
\newpage
Esquema
4
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En el Esquema 5, el anión generado a partir de
un derivado de amina 3-oxo cílica se añade a un
derivado de \alpha-amino aldehído protegido para
dar un aducto XXII. La desprotección de XXII seguido de
derivatización de la amina primaria produce el producto
deseado.
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Esquema
5
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En el Esquema 6, se añade XXIII litiado a un
N,N-dibencil aminoaldehído para dar un producto
XXIV. La retirada del grupo protector de
N,N-dibencilo de XXIV por hidrogenolisis seguido de
reducción del grupo oxo de piperazinona con
borano-dimetilsulfuro da un producto de piperazina
XXV. La derivatización de la amina primaria de XXV y la
hidrogenolisis del grupo bencilo de piperazina dan el intermedio
XXVI. La derivatización del nitrógeno de piperazina de XXVI seguido
de desprotección da el producto de piperazina.
\newpage
Esquema
6
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En el Esquema 7, se añade
N-Boc-2-terc-butildimetilsililoxipirrol
a un \alpha-amino aldehído protegido en presencia
de un ácido de Lewis apropiado, por ejemplo eterato de trifluoruro
de boro, para dar una lactama insaturada XXVII. La reducción de la
olefina, la desprotección y la derivatización de la amina primaria
producen los productos sustituidos con oxo. Como alternativa,
siguiendo a la saturación del doble enlace de XXVII, la protección
del alcohol da XXVIII. El intermedio XXVIII puede someterse a
reducción del grupo carbonilo de la lactama mediante DIBALH, que
después del tratamiento con metanol ácido da XXIX. El tratamiento
XXIX con un reactivo organometálico en presencia de un ácido de
Lewis produce una pirrolidina sustituida XXX. La desprotección para
dar la amina primaria, la N-derivatización y la
desprotección dan el producto. Como alternativa, la
ciclopropanación de XXVII da un producto condensado que se
desoxigena posteriormente, se desprotege y se derivatiza para
producir los compuestos
deseados.
deseados.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
7
Las condiciones para los análisis de LCMS y
RP-HPLC en las preparaciones y ejemplos que se
muestran a continuación son las siguientes:
- \underline{Condiciones \ A}:
- gradiente de 5 minutos de CH_{3}CN al 10% \rightarrow 95%/H_{2}O con TFA al 0,1%, después 2 min isocrático de CH_{3}CN al 95%/H_{2}O con TFA al 0,1%, caudal de 1,0 ml/min sobre una columna analítica de fase inversa C18.
- \underline{Condiciones \ B}:
- gradiente de 3 minutos de CH_{3}CN al 5% \rightarrow 95%/H_{2}O con TFA al 0,1%, después 1 min isocrático de CH_{3}CN al 95%/H_{2}O con TFA al 0,1%, caudal de 0,8 ml/min sobre una columna analítica de fase inversa C18.
- \underline{Condiciones \ C}:
- gradiente de CH_{3}CN al 10% \rightarrow 95%/H_{2}O con HCO_{2}H al 0,1%, caudal de 25 ml/min sobre una columna preparativa de fase inversa C18.
- \underline{Condiciones \ D}:
- gradiente de CH_{3}CN al 5% \rightarrow 95%/H_{2}O con HCO_{2}H al 0,1%, caudal de 20 ml/min sobre una columna preparativa de fase inversa C18.
- \underline{Condiciones \ E}:
- gradiente de 5 minutos de CH_{3}CN al 10% \rightarrow 90%/H_{2}O con TFA al 0,1%, caudal de 0,4 ml/min sobre una columna analítica de fase inversa C18.
Preparación
1
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A una solución a TA de ácido
5-metilisoftálico (6,68 g, 37,1 mmol) y DIEA (19,7
ml, 14,4 g, 111 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (74 ml) se le añadieron
secuencialmente di-n-propilamina
(5,1 ml, 3,75 g, 37,1 mmol), HOBt (5,01 g, 37,1 mmol) en dos
porciones y EDCl (7,11 g, 37,1 mmol) en cuatro porciones. La mezcla
de reacción se agitó durante 24 h y después se diluyó con HCl 1 N.
La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 min y la cantidad
abundante de sólido que precipitó se retiró por filtración. El
filtrado se diluyó con agua y la fase acuosa se ajustó a pH
\sim1. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo dos
veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El residuo en
bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0
\rightarrow 100%/hexanos) para dar un semi-sólido
que se recristalizó adicionalmente en EtOAc/hexanos al 15% para dar
el producto (4,5 g). Se obtuvo más cantidad de producto (2,4 g)
mediante una segunda cromatografía en columna de la cristalización
de las aguas madre. Estas dos muestras se combinaron (6,9 g total
de masa, 26,2 mmol, al 71%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,9
min; (M+H)^{+} = 264.
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Preparación
2
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A una solución de monometil éster del ácido
isoftálico (1,00 g, 5,55 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron
secuencialmente di-n-propilamina
(0,77 ml, 0,56 g, 5,6 mmol), HOBt (1,12 g, 8,32 mmol) y EDCl (1,60
g, 8,32 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h y después
se diluyó con agua y EtOAc. Las fases se separaron y la porción
acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las porciones orgánicas
combinadas se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 5% \rightarrow
25%/hexanos) para dar un producto (1,34 g, 5,09 mmol, al 92%).
A una solución del material anterior (1,34 g,
5,09 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió una solución ac. de LiOH 1
N (7,63 ml, 7,63 mmol). Después de 18 h, la mezcla se ajustó a pH
\sim1 con HCl 1 N y se añadió EtOAc. Las fases se separaron y la
capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las porciones orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por
cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0% \rightarrow
50%/hexanos) para dar el producto deseado (1,02 g, 4,09 mmol, al
80%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,98 min; (M+H)^{+} =
250; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 12,00 (s a, 1H),
8,08 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,48 (t aparente, J = 8,0 Hz,
1H), 3,47 (t a, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (t a, J = 7,2
Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 0,97 (t a, J = 7,2 Hz,
3H), 0,72 (t a, J = 7,2 Hz, 3H).
\newpage
Preparación
3
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Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en la Preparación 1, se preparó el compuesto anterior a
partir de ácido 5-metilisoftálico y
(R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
Preparación
4
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Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en la Preparación 1, se preparó el compuesto anterior a
partir de ácido
piridina-3,5-dicarboxílico y
(R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
Preparación
5
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Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en la Preparación 1, se preparó el compuesto anterior a
partir de acido
piridina-2,6-dicarboxílico y
(R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
Preparación
6
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Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en la Preparación 1, se preparó el compuesto anterior a
partir de ácido 5-metoxiisoftálico y
(R)-2-(metoximetil)pirrolidina.
Preparación
7
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\newpage
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución a TA de ácido
3-bromo-5-metilbenzoico
(1 g, 4,6 mmol) en MeOH/tolueno (1/5, 12 ml) se le añadió
lentamente (trimetisilil)diazometano (2,0 M en hexanos, 2,76
ml, 5,527 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a TA. El disolvente
se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con EtOAc y
agua. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos
veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material en bruto se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (hexano al 100%) para dar el
producto (1,1 g, al 100%). MS m/e 230 (M+H)^{+}.
Etapa
2
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A un tubo cerrado herméticamente se le añadieron
una mezcla del producto de la Etapa 1 (283 mg, 1,24 mmol), fosfito
de dipropilo (303 \mul, 1,85 mmol),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (289 mg, 0,25 mmol)
y Et_{3}N (10 ml) a un tubo. La mezcla se calentó a 100ºC durante
3,5 h. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a TA, la
mezcla se vertió en agua (10 ml). Después de la extracción con EtOAc
(3 x 25 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El material en bruto se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 35%/hexanos) para
dar el producto (328 mg, 85%). MS m/e 315
(M+H)^{+}.
Etapa
3
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A una solución del producto de la Etapa 2 (100
mg, 0,32 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió LiOH 1 N (2 ml, 2 mmol).
La mezcla se agitó durante 2 h a TA. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo se disolvió en EtOAc y se acidificó a pH
\sim2 con HCl 1 N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se
extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron para dar el
producto. MS m/e 301 (M+H)^{+}.
\newpage
Preparación
8
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\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con la bibliografía (Kruse et
al., J. Med Chem. (1987), 30, 486-494), una
solución del ácido 3,5-difluorocinnámico (9,94 g,
53,9 mmol) en THF (100 ml) se hidrogenó sobre Pd al 10%/C (1,50 g) a
una presión de 344,64 kPa (50 psi) de H_{2} durante 5 h a TA. La
mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para producir el
ácido
3-(3,5-difluoro-fenil)propiónico
(10,9 g, al 100%). Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (13 ml,
150 mmol) a una solución del ácido (10,9 g, 53,9 mmol) en THF (220
ml) a 23ºC, seguido de la adición de una cantidad catalítica de DMF
(1 gota). Después de 90 min a TA, los volátiles se retiraron a
presión reducida y el residuo resultante se coevaporó dos veces con
benceno seco para producir cloruro de
3-(3,5-difluorofenil)-propionilo en
forma de un aceite de color amarillo (11,91 g, al 100%). El cloruro
de ácido se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
La acilación se realizó de forma análoga a la bibliografía (Pettit
et al. Synthesis (1996), 719-725). Una
solución de
(S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona (6,46 g, 50 mmol) en THF (150 ml) se agitó en una atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,45 M en hexanos, 20,8 ml, 50,96 mmol), seguido de una solución del cloruro de 3-(3,5-difluorofenil)-propionilo preparado anteriormente en THF (8 ml). Después de calentar la reacción a 23ºC durante 15 h, la reacción se interrumpió con NH_{4}Cl ac. saturado (30 ml), seguido de la retirada de los volátiles al vacío. La suspensión se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (2 x) y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 15 \rightarrow 30%/hexanos) dio el producto (14,27 g, 48 mmol, al 96%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,73 (m, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,17-4,25 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 0,86 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 0,80 (d, 3 H, J = 6,8 Hz); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,47 min: 595 (2M+H)^{+},
298 (M+H)^{+}.
(S)-(-)-4-isopropil-2-oxazolidinona (6,46 g, 50 mmol) en THF (150 ml) se agitó en una atmósfera de argón y se enfrió a -78ºC. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,45 M en hexanos, 20,8 ml, 50,96 mmol), seguido de una solución del cloruro de 3-(3,5-difluorofenil)-propionilo preparado anteriormente en THF (8 ml). Después de calentar la reacción a 23ºC durante 15 h, la reacción se interrumpió con NH_{4}Cl ac. saturado (30 ml), seguido de la retirada de los volátiles al vacío. La suspensión se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (2 x) y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 15 \rightarrow 30%/hexanos) dio el producto (14,27 g, 48 mmol, al 96%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,73 (m, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,17-4,25 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 0,86 (d, 3 H, J = 6,8 Hz), 0,80 (d, 3 H, J = 6,8 Hz); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,47 min: 595 (2M+H)^{+},
298 (M+H)^{+}.
Preparación
9
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\newpage
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada de
(S)-Boc-3,5-difluorofenilalanina
(20,00 g, 66,4 mmol) en MeOH (50 ml) y tolueno (250 ml) a 0ºC se le
añadió en porciones (trimetilsilil)diazometano (2,0 M en
hexano, 53 ml, 106 mmol). Después de la adición, la reacción se
agitó durante aproximadamente 0,5 h a TA, se interrumpió con AcOH
glacial (1 ml) y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en
THF anhidro (200 ml), se enfrió a 0ºC y se añadió en porciones
LiAlH_{4} (2,52 g, 66,4 mmol). Después de la adición, la reacción
se dejó en agitación a 0ºC durante 20 min y después se interrumpió
con NaOH ac. al 15% (2,0 ml) y H_{2}O (8,0 ml). La suspensión
resultante se filtró, el residuo se lavó con THF y el filtrado y
los lavados combinados se concentraron al vacío para dar el
producto en forma de un sólido de color blanco (17,65 g, al 93%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,73 (m, 2H), 6,62 (m, 1H), 4,75
(s, a, 1H), 3,80 (s, a, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,80 (m,
2H), 1,37 (s, 9H). MS m/e 288 (M+H)^{+}.
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la Etapa 1 (3,00 g, 10,5 mmol),
EtOAc (150 ml) e IBX (8,78 g, 31,4 mmol) se agitaron a 95ºC durante
3,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA, se filtró y se
concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un
sólido de color blanco (2,98 g, al 100%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 9,59 (s, 1H), 6,65 (m, 3H), 5,03 (m, 1H), 4,35 (m, 1H),
3,13 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Preparación
10
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trimetilsilildiazometano (2,0 M
Hexanos, 95 ml, 190 mmol) a una solución de
Boc-(L)-3,5-difluorofenilalanina
(40 g, 133 mmol) en MeOH (50 ml) y tolueno (250 ml) a 0ºC. Después
de 60 min a TA, se añadió AcOH para interrumpir el exceso de
trimetilsilildiazometano y la mezcla de reacción se concentró al
vacío para dar el éster metílico con rendimiento cuantitativo (42,3
g). Se añadió HCl 4 M/dioxano (150 ml, 600 mmol) a una solución del
éster metílico (42,3 g) en MeOH al 20%/CH_{2}Cl_{2} (130 ml) a
0ºC y la reacción se agitó durante 4 h a TA. La reacción se
concentró al vacío para dar la sal HCl con rendimiento cuantitativo
(33,4 g, 133 mmol). LCMS (Condiciones A): 2,62 min; 431 (2M+H)+,
216 (M+H)^{+}.
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron NaHCO_{3} (55,9 g, 665 mmol) y
BnBr (68,2 g, 399 mmol) a una solución del producto de la Etapa 1
(33,4 g, 133 mmol) en THF (600 ml) y DMSO (150 ml) a TA. La mezcla
de reacción se agitó durante 24 h a 70ºC, después se enfrió a TA y
se diluyó con agua (400 ml). Después de agitar durante 1 h a TA, las
capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron (NaHCO_{3}), se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron y el residuo se cromatografió
(SiO_{2}, de EtOAc del 0% al 30%/Hexanos) para dar el éster
metílico N,N-dibencilado intermedio con un
rendimiento del 75% (39,4 g, 99,6 mmol). LCMS (Condiciones A) 5,90
min; 396 (M+H)^{+}.
Se añadió LiAIH_{4} (6,49 g, 171 mmol) a una
solución del éster metílico (45,0 g, 114 mmol) en THF (500 ml) a
0ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción
se agitó a TA durante 5 h y después se interrumpió cuidadosamente
con agua (5 ml), NaOH al 15% (10 ml) y más cantidad de agua (7 ml).
Después de agitar vigorosamente la suspensión, la mezcla se filtró
y el filtrado se concentró. El residuo resultante se cromatografió
sobre sílice (EtOAc del 0% al 50%/Hexanos) para dar el producto con
un rendimiento del 71% (34,8 g, 94,7 mmol). LCMS (Condiciones A)
4,53 min; 368 (M+H)^{+}.
Etapa
3
Se añadió DMSO (4,45 ml, 62,7 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (2,70
ml, 31,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) a -78ºC. Después de 10
min, se añadió una solución del producto de la Etapa 2 (10,0 g,
27,2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 90 min a -78ºC, seguido de la adición de DIEA (18,8
ml, 108 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA y
después se interrumpió con agua. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se lavaron (2 x
agua, 2 x NH_{4}Cl, 1 x salmuera), se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron para dar el producto (10,32 g, >rendimiento
teórico). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta = 9,72 (s, 1H),
7,33-7,24 (m, 10H), 6,65-6,61 (m,
3H), 3,82 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 14 Hz,
2H), 3,51 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,86 (m, 1H).
Preparación
11
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió L-Leucinol (5,27 g,
45,0 mmol) a una solución agitada de K_{2}CO_{3} (17,76 g, 128,5
mmol) en agua (25 ml) a TA y la mezcla se calentó a 65ºC. Se añadió
una solución de bromuro de bencilo (15,44 g, 90,27 mmol) en EtOH
(12 ml) y la mezcla se agitó a 65ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y agua (25 ml), la capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y las capas orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se
purificaron por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente de
EtOAc/Hexanos al 0-8%) para dar el producto (12,63
g, al 94%). MS m/e 298 (M+H)^{+}.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se convirtió en el
aldehído esencialmente por el procedimiento de la Preparación 10,
Etapa 3, y se usó directamente.
Preparación
12
Etapa
1
Una mezcla de
(S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-ciclohexil-1-propanol
(4,00 g, 15,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y HCl 4N en dioxano
(10 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NH_{4}OH acuoso (30 ml).
La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y la capa
orgánica combinada se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el
producto (2,78 g, al 100%). MS m/e 158
(M+H)^{+}.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 se dibenciló de forma
análoga al procedimiento de la Preparación 11, Etapa 1. El producto
dibencilado se convirtió en el aldehído deseado de forma análoga al
procedimiento de la Preparación 10, Etapa 3.
Etapa
1
La reacción de aldol se realizó de forma análoga
a la bibliografía (Pettit et al. Synthesis (1996),
719-725). Se añadió NEt_{3} (2,0 ml, 14,44 mmol)
a una solución de la preparación 8 (3,31 g, 11,16 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (46 ml) a 0ºC, seguido de de la adición gota a
gota de Bu_{2}BOTf (1,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 12,0 ml, 12 mmol).
Después de 45 min a 0ºC, la solución de color amarillo se enfrió a
-78ºC y se añadió una solución de
N-(terc-butoxi-carbonil)-D-prolinal
(2,46 g, 12,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La reacción se
agitó durante 1 h a -78ºC, durante 2 h a 0ºC y durante 1 h a 23ºC,
y se interrumpió con MeOH (75 ml) - tampón fosfato (pH 7,0, 25 ml).
Después de enfriar la solución a -10ºC, se añadió una solución de
H_{2}O_{2} (al 30% en agua, 25 ml) - MeOH (50 ml) para que la
temperatura interna se mantuviera por debajo de 4ºC. Después de
agitar durante 60 min a 23ºC, los volátiles se retiraron al vacío y
el residuo acuoso se extrajo con Et_{2}O (3 x), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. La
purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice
(EtOAc al 20 \rightarrow 30%/hexanos) dio el compuesto del título
(3,03 g, 6,1 mmol, al 61%) junto con la imida recuperada (1,98 g,
6,66 mmol). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,83 (m,
2H), 6,51 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,33 (m, 1H),
3,94-4,15 (m, 3H), 3,80 (m, 1H),
3,23-3,39 (m, 4H), 2,99 (t, 1 H, J = 12,8
Hz), 1,98 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 0,73
(d, 3 H, J = 6,8 Hz), 0,29 (d, 3 H, J = 6,8 Hz); LCMS
(Condiciones A): t_{R} = 4,65 min, 497 (M+H)^{+}, 441
(M-Bu+H)^{+}, 397
(M-Boc+H)^{+}.
Etapa
2
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A una solución del producto de la Etapa 1 (3,91
g, 7,89 mmol) en THF (45 ml) - agua (11 ml) a 0ºC se le añadió
H_{2}O_{2} (al 30% en agua, 3,9 ml), seguido de una solución
acuosa de LiOH (378 mg, 15,78 mmol en 24 ml de agua, sonicada para
disolver completamente el LiOH). Después de 18 h a 0ºC, la reacción
se interrumpió con Na_{2}SO_{3} acuoso saturado y se agitó a
23ºC durante 2 h. Después de retirar todos los volátiles, el
residuo se diluyó con NaHCO_{3}, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3 x), se acidificó a pH 2 (HCl 1 N), se saló con NaCl (s) y se
extrajo con Et_{2}O (3 x). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con agua (1 x) y salmuera (1 x), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron al vacío para producir el
producto (2,24 g, 5,80 mmol, al 74%); ^{1}H RMN (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 6,71 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,90
(m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,10-3,23 (m, 2H), 2,86 (m,
1H), 2,64 (m, 1H), 1,47-2,00 (m, 4H), 1,48, (s,
9H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,93 min, 386
(M+H)^{+} 330 (M-Bu+H)^{+}, 286
(M-Boc+H)^{+}.
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 2 (2,23
g, 5,80 mmol) en DMF (20 ml) a -78ºC se le añadió NaH (al 60%, 510
mg, 12,75 mmol), seguido de bromuro de bencilo (810 \mul, 6,81
mmol). La reacción se calentó a 23ºC durante 18 h. Los volátiles se
retiraron al vacío y el residuo se recogió en
agua-Et_{2}O. La capa acuosa se extrajo con
Et_{2}O (2 x), se ajustó a pH 3 (HCl 1 M), se extrajo con EtOAc (3
x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10 \rightarrow
50%/hexanos que contenían AcOH al 1%) dio el material de partida
recuperado (372 mg, 0,97 mmol) y el producto (616 mg, 1,30 mmol, al
22%); ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}, complicado por la presencia
de rotámeros) \delta 8,0-9,0 (s a, 1H), 7,21 (m,
5H), 6,68 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,50-4,64 (m, 2H),
3,60-3,83 (m, 1H), 3,37-3,60 (m,
2H), 3,07-3,24 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,60 (m, 1H),
1,96-2,08 (m, 1H), 1,79-1,96 (m,
2H), 1,66 (m, 1H), 1,40 (m, 9H); LRMS 498 (M+Na)^{+}, 420
(M-Bu+H)^{+}, 376
(M-Boc+H)^{+}.
\newpage
Etapa
4
Se añadieron NEt_{3} (155 \mul, 1,12 mmol) y
DPPA (145 \mul, 0,67 mmol) al producto de la Etapa 3 (265 mg,
0,56 mmol) en tolueno (3 ml) a 23ºC. Después de 3 h a 95ºC, se
añadió BnOH (240 \mul, 2,24 mmol), seguido de agitación a 80ºC
durante 18 h. Después de retirar los volátiles al vacío, el
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al
5 \rightarrow 10%/hexanos) y HPLC de fase normal (iPrOH al
1 \rightarrow 10%/hexanos) para dar el producto (103 mg, 0,18
mmol, al 32%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,17-7,30 (m, 10H), 6,57-6,70 (m,
3H), 5,30 (m, 1 NH), 4,85-5,05 (m, 2H),
4,40-4,56 (m, 2H), 4,05 (m, 1H),
3,65-3,95 (m, 2H), 3,00-3,60 (m,
3H), 2,40-2,60 (m, 1H), 2,05 (m, 1H),
1,55-1,95 (m, 3H), 1,41 (s, 9H); LCMS (Condiciones
A): t_{R} = 5,18 min, 581 (M+H)^{+}, 525
(M-Bu+H)^{+}, 481
(M-Boc+H)^{+}.
Etapa
5
Una solución del producto de la Etapa 4 (100 mg,
172 \mumol) en MeOH (4 ml) se hidrogenó sobre
Pd(OH)_{2} al 20%/C (40 mg) a una presión de 1 atm
de H_{2} durante 18 h. La mezcla se filtró y se concentró a
presión reducida para producir el producto (61 mg, 171 mmol, al
100%) que se usó sin purificación adicional en la siguiente
etapa.
Etapa
6
El producto de la Etapa 5 (25 mg, 71 \mumol),
la Preparación 1 (21 mg, 78 \mumol), NEt_{3} (60 \mul, 427
\mumol) y HOAt (22 mg, 157 \mumol) se disolvieron en DMF (2,0
ml) y se añadió HATU (55 mg, 142 \mumol). Después de agitar
durante 21 h a TA, la reacción se interrumpió con agua. La capa
acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y las capas orgánicas combinadas
se lavaron con agua (2 x) y salmuera (1 x), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20
\rightarrow 60%/hexanos) seguido de HPLC de fase normal (EtOAc al
20 \rightarrow 60%/hexanos). El intermedio (20 mg) se trató con
TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (1 ml) durante 1 h a 23ºC, seguido de la
retirada de los volátiles al vacío. Posteriormente, el residuo se
disolvió en HCl 1 M/MeOH, se agitó durante 15 min y después se
concentró al vacío para dar la sal clorhidrato del producto en forma
de un aceite (18 mg, 33 \mumol, al 46% en tres etapas). LCMS
(Condiciones A): t_{R} = 4,28 min, 502 (M+H)^{+}.
Ejemplo
1A
El producto se obtuvo mediante el uso de un
procedimiento análogo al del Ejemplo 1, Etapa 6, con la excepción
de que se usó la Preparación 2 en lugar de la Preparación 1. LCMS
(Condiciones A): t_{R} = 4,17 min, 488 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
1B
El producto se obtuvo mediante el uso de un
procedimiento análogo al del Ejemplo 1, Etapa 6, con la excepción
de que se usó la Preparación 7 en lugar de la Preparación 1. ^{1}H
RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,77 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 6,82
(m, 2H), 6,66 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,97 (m, 4H),
3,71 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,40 (s,
3H), 1,94-2,16 (m,4H), 1,66 (m,4H), 1,23 (m, 1H),
0,90 (m, 6H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,45 min, 539 (M+H),
522 (M-H_{2}O+H)^{+}.
Etapa
1
A una solución del ácido
N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico
(2,60 g, 9,38 mmol) en tolueno/MeOH (5/1, 50 ml) a TA se le añadió
(trimetisilil)-diazometano (en hexanos 2 M) hasta
que persistió un color amarillo claro en la reacción. La reacción
se agitó durante 5 min a TA y después se añadió gota a gota AcOH
hasta que el color amarillo se decoloró completamente. La solución
se concentró y el éster metílico se usó sin purificación.
A una solución a 0ºC de una porción del éster
metílico (2,30 g, 7,90 mmol) en THF (40 ml) se le añadió en dos
porciones LiAlH_{4} sólido (600 mg, 15,8 mmol). La reacción se
dejó calentar a TA. Después de 18 h, la reacción se interrumpió
mediante la adición lenta de agua (1 ml), seguido de NaOH ac. al 25%
p/v (1,5 ml) y finalmente más agua (2 ml). La mezcla resultante se
agitó vigorosamente durante 1 h a TA y después se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 65%/hexanos) para dar el producto
(500 mg, 1,89 mmol, al 24%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,2
min; (M+H)^{+} = 264.
A una solución a -78ºC de cloruro de oxalilo
(215 \mul, 318 mg, 2,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5,5 ml) se le
añadió DMSO (222 \mul, 245 mg, 3,13 mmol). Después de 5 min, se
añadió una solución a -78ºC del producto de la transformación
anterior (550 mg, 2,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) mediante una
cánula. Después de 40 min a -78ºC, se añadió DIEA (1,1 ml, 810 mg,
6,3 mmol) y la reacción se retiró del baño de refrigeración.
Después de 10 min a TA, la mezcla se diluyó con agua y más cantidad
de CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la fase acuosa se
extrajo una vez con CH_{2}Cl_{2}. Las porciones orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se usó en las
etapas siguientes sin purificación adicional.
\newpage
Etapa
2
A una solución a -20ºC de la Preparación 8 (745
mg, 2,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10,5 ml) se le añadió Et_{3}N
(0,43 ml, 320 mg, 3,1 mmol). Después de 5 min, se añadió triflato de
di-n-butilboro (1 M en
CH_{2}Cl_{2}, 2,72 ml, 2,72 mmol) mediante una jeringa durante
2 min. La reacción se transfirió a un baño de hielo/salmuera, se
agitó durante 2 h y después se enfrió a -78ºC. En ese momento, se
añadió gota a gota una solución a 0ºC del producto final de la
Etapa 1 (asumiendo 2,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) mediante
una cánula durante 5 min, seguido de un aclarado de
CH_{2}Cl_{2} (1 ml). La mezcla resultante se trató de manera
similar a la del Ejemplo 1, Etapa 2, a través de la extracción con
Et_{2}O. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con
NaHCO_{3} ac. sat. y salmuera, después se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se
purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc al 0
\rightarrow 75%/hexanos) para dar el producto (668 mg, 1,20 mmol,
al 57%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 5,3 min; (M+H)^{+}
= 559.
Etapa
3
A una solución a 0ºC del producto de la Etapa 2
(610 mg, 1,09 mmol) en THF/agua (5/1, 6 ml) se le añadió
H_{2}O_{2} ac. al 35% (0,44 ml) seguido de una mezcla sonicada
de LiOH (77 mg, 1,8 mmol) en agua (2 ml). La reacción se agitó a
0ºC durante 8 h, después se diluyó con una solución ac. de
Na_{2}SO_{3} (1 g en 5 ml de agua) y se calentó a TA. Después
de 18 h, la mezcla se diluyó con HCl 1 N y CH_{2}Cl_{2}. Las
fases se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en
columna (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 100%/hexanos) para dar el
producto (305 mg, 0,682 mmol, al 63%). LCMS (Condiciones A):
t_{R} = 4,5 min; (M+H)^{+} = 448.
Etapa
4
A una suspensión a TA del producto de la Etapa 3
(305 mg, 0,682 mmol) en tolueno (3,5 ml) a TA se le añadió
Et_{3}N (0,19 ml, 140 mg, 1,4 mmol) seguido de DPPA (0,18 ml, 225
mg, 0,82 mmol). La mezcla se volvió homogénea. Después de 5 min a
TA, la mezcla se puso en baño precalentado de aceite (80ºC). Después
de 4 h, la reacción se enfrió a TA y se concentró directamente sin
tratamiento. Este material en bruto se purificó por cromatografía
en columna (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 100%/hexanos) para dar
el producto (300 mg, 0,68 mmol, al 99%). LCMS (Condiciones
A):
t_{R} = 4,9 min; (M+H)^{+} = 445.
t_{R} = 4,9 min; (M+H)^{+} = 445.
\newpage
Etapa
5
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A una solución del producto de la Etapa 4 (180
mg, 0,405 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió LiOH ac. 1 N (2,0 ml,
2,0 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85ºC. Después de 4 h,
la reacción se enfrió a TA y se diluyó con agua y EtOAc. Las fases
se separaron y la fracción acuosa se extrajo cuatro veces con EtOAc.
Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
residuo en bruto se purificó por HPLC (Condiciones C) para dar el
producto (138 mg, 0,297 mmol, al 73%). LCMS (Condiciones A):
t_{R} = 4,6 min; (M+H)^{+} = 419.
t_{R} = 4,6 min; (M+H)^{+} = 419.
Etapa
6
A una solución a TA del producto de la Etapa 5
(30 mg, 0,065 mmol) en DMF (0,75 ml) se le añadieron secuencialmente
la Preparación 1 (18 mg, 0,068 mmol), Et_{3}N (18 \mul, 13 mg,
0,13 mmol), HOBt (11 mg, 0,081 mmol) y EDCl (15 mg, 0,081 mmol). La
reacción se agitó durante 18 h a TA y después se diluyó con H_{2}O
y EtOAc. La mezcla resultante se agitó vigorosamente hasta que las
dos fases se volvieron transparentes. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las porciones combinadas se
lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC
(Condiciones C) para dar el compuesto deseado (31 mg, 0,047 mmol,
al 72%).
A una solución a TA del material anterior (31
mg, 0,047 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió HCl 4
N/dioxano (1 ml). Después de 2,5 h a TA, la reacción se concentró
para dar el producto. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,7 min;
(M+H)^{+} = 564; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
7,58 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,27-7,16 (m, 5H), 6,91
(m, 2H), 6,74 (tt aparente, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,49 (m,
J = 15,9 Hz, 1H) solapamiento de 4,42-4,30
(m, 2H), 4,23 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H),
3,76-3,56 (m, 4H),3,44(m, 3H),
3,36-3,22 (m, 2H), 3,11 (t aparente, J = 7,8
Hz, 2H), 2,91 (dd, J = 13,8, 11,1 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H),
1,68 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,64
(t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo
2B
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El producto se obtuvo mediante el uso de un
procedimiento análogo al del Ejemplo 2, Etapa 6, con la excepción
de que se usó la Preparación 7 en lugar de la Preparación 1. LCMS
(Condiciones A): t_{R} = 4,6 min; (M+H)^{+} = 601;
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,81 -7,66 (m, 3H), 7,22
(m, 4H), 6,92 (m, 2H), 6,76 (tt aparente, J = 9,6, 2,4 Hz,
1H), 4,42 (ABc, J_{AB} = 15,6 Hz, \Delta\nu_{AB} =
50,1 Hz, 2H) solapamiento de 4,40 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 9,9
Hz, 1,8 Hz, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 3,45 (dd, J =
14,1, 3,0 Hz, 1H), 3,40-3,21 (m, 2H), 2,90 (dd,
J = 13,5, 11,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,66 (m, 4H), 0,92 (t,
J = 7,2 Hz, 3H) solapamiento de 0,90 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
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Etapa
1
El éster bencílico de
(4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-benciloxi-D-prolina
(Bellier et al. J. Med. Chem. (1997), 40,
3947-3956) se convirtió en el producto deseado
esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 2, Etapas 1 a 4, con
la excepción de que se usó éster bencílico de
(4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-benciloxi-D-prolina
en lugar de
N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato
de metilo. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,90 min: 489
(M+H)^{+}, 433 (M-tBu+H), 389
(M-Boc+H)^{+}.
Etapa
2
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El producto de la Etapa 1 se convirtió en el
producto deseado esencialmente por el mismo procedimiento usado en
el Ejemplo 2, Etapa 5. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,84 min:
m/e 925 (2M+H)^{+}, 463 (M+H)^{+}, 407
(M-tBu+H), 363
(M-Boc+H)^{+}.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 se sometió a
esencialmente el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, Etapa 6
para dar el producto. ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,64 (s a, 1H), 7,20-7,40 (m, 8H), 6,87 (m, 2H),
6,64 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,09 (m,
1H), 3,80 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,39
(m, 2 H; s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 0,96 (m,
3H), 0,62 (m, 3H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,99 min,
m/e 608 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo
3A
Usando un procedimiento similar al del Ejemplo
3, el ácido de la Preparación 3 y la amina cíclica apropiada, se
preparó el compuesto del título. LCMS (Condiciones A): t_{R} =
3,63 min, m/e 622 (M+H)^{+}.
Se añadió Pd(OH)_{2}/C (25 mg,
al 20% en peso, al 60% de humedad) a una solución de Ejemplo 3 (15,2
mg, 23 \mumol) en MeOH (3 ml) y la reacción se agitó durante 6 h
a 23ºC en 1 atm de H_{2}. Después de la retirada del catalizador
por filtración, el filtrado se acidificó con HCl 1 M/MeOH y
posteriormente se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título (12,9 mg, 23 \mumol, 100%). ^{1}H RMN (400
MHz, CD_{3}OD) \delta = 8,41 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (s,
1H), 7,26 (s, 1H), 6,84 (m, 2H), 6,66 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,16
(m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,39 (m, 1H),
3,16 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,83 (m, 1H). 2,36 (m, 1H; s, 3H), 2,05
(m, 1H), 1,67 (m,2H), 1,45 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,96 (m, 3H), 0,67
(m, 3H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,17 min, m/e 518
(M+H)^{+}.
Etapa
1
\newpage
El producto del Ejemplo 3, Etapa 1 (520 mg, 1,06
mmol) se agitó con Pd(OH)_{2} al 20%/carbono (250
mg) en MeOH (5 ml) en una atmósfera de 344,64 kPa (50 psi) de
H_{2} a TA hasta que el análisis por TLC mostró que la reacción
se había completado. Después de filtrar la mezcla de reacción sobre
celite, el filtrado se concentró para dar el producto con
rendimiento cuantitativo.
Etapa
2
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Se añadieron AgOTf (391 mg, 1,50 mmol) y
2,5-di-terc-butilpiridina (0,39 ml, 1,76
mmol) a una solución del producto de la Etapa 1 (216 mg, 0,54 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a TA. Se añadió CH_{3}I (0,11 ml, 1,75
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, después se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. El
filtrado se lavó (1 x HCl 0,5 M, 1 x NaHCO_{3}, 1 x salmuera), se
secó (MgSO_{4}), se concentró y se sometió a cromatografía sobre
gel de sílice para dar el producto deseado.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 se sometió
esencialmente a la secuencia de reacciones descritas en el Ejemplo
2, Etapas 5 y 6 para dar el producto. LCMS (condiciones A) t_{R}
= 3,55 min; 532 (M+H)^{+}.
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió anhídrido acético (2 ml) a una
solución de DMAP (122 mg, 1,00 mmol), Et_{3}N (3 ml) y el producto
del Ejemplo 3, Etapa 1 (1,02 g, 2,08 mmol) en tolueno (5 ml) a 0ºC.
La mezcla de reacción se dejó calentar a TA, se agitó durante 8 h y
después se concentró. El residuo se sometió a cromatografía sobre
gel de sílice para dar la N-acetil oxazolidinona
con un rendimiento del 63%. El material resultante (698 mg, 1,31
mmol) se desbenciló con Pd(OH)_{2} al 20%/carbono
(127 mg) en EtOAc en una atmósfera de 344,54 kPa (50 psi) de
H_{2} a TA durante 18 h. Después de filtrar la mezcla de reacción
sobre celite, el filtrado se concentró para dar el producto deseado
con un rendimiento
del 70%.
del 70%.
\newpage
Etapa
2
Se añadió CsOH-H_{2}O (114 mg,
0,67 mmol) a una suspensión del producto de la Etapa 1 (100 mg, 0,22
mmol), TBAI (83 mg, 0,22 mmol) y tamices moleculares de 4
\ring{A} (200 mg) en DMF(2 ml) a TA. Después de unos
minutos, se añadió bromuro de alilo (0,06 ml, 0,68 mmol) y la
reacción se agitó durante 20 h. Después de la filtración, la
reacción se repartió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se lavó
(2 x salmuera), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se
sometió a HPLC de fase inversa (Condiciones C) para dar el éter
alílico, que se hidrogenó con Pd(OH)_{2} al
20%/carbono (50 mg) en MeOH (5 ml) en una atmósfera de 344,54 kPa
(50 psi) de H_{2} a TA. Después de la filtración, se obtuvo el
producto deseado, que se tomó directamente en la siguiente
etapa.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 se sometió
esencialmente a la secuencia de reacciones descrita en el Ejemplo 2,
Etapas 5 y 6 para dar el producto. LCMS (condiciones A) t_{R} =
3,15 min; m/e 560 (M+H)^{+}.
Etapa
1
La
cis-4-hidroxi-D-prolina
se convirtió en el éster bencílico de
(4R)-(1-terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina
basándose en el procedimiento indicado para la síntesis del éster
bencílico de
(4S)-1-terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-L-prolina
a partir de
cis-4-hidroxi-L-prolina
(Webb et al. J. Org. Chem. (1991), 56,
3009-3016). Se adaptó la inversión de Mitsunobu de
éster bencílico de
(4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina
del procedimiento indicado (Lowe et al. J. Chem. Soc. Perkin
Trans. 1 (1997), 539-546) para la síntesis del éster
metílico de
(4S)-1-terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina
a partir de éster metílico de
(4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina.
Etapa
2
\newpage
El éster bencílico de
(4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-D-prolina
se convirtió en el éster bencílico de
(4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fenoxi-D-prolina
basándose en el protocolo indicado (Bellier et al. J. Med.
Chem. (1997), 40, 3947-3956) para el éster metílico
correspondiente.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 se convirtió en el
producto de amino alcohol basicamente mediante el mismo
procedimiento usado en el Ejemplo 2, Etapas 1 hasta 5, con la
excepción de que se usó el producto de la Etapa 2 en lugar de
N-Boc-D-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-3-carboxilato
de metilo.
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 se sometió
esencialmente a la secuencia de reacciones descrita en el Ejemplo 2,
Etapa 6 para dar el producto. LCMS (condiciones A) t_{R} = 4,04
min; m/e 594 (M+H)^{+}.
Los ejemplos que se muestran a continuación se
prepararon por reacción de los materiales de partida de ácido y
amina apropiados de forma análoga al Ejemplo 2, Etapa 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
N-Boc-(R)-azetidina-2-carboxílico
se convirtió en el producto de forma análoga al procedimiento del
Ejemplo 2, Etapa 1 a Etapa 4. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,4
min; (M+H)^{+} = 369.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de la Preparación 1 (438 mg, 1,66
mmol) en THF (8,5 ml) se le añadió cloruro de oxalilo (0,43 ml, 633
mg, 4,99 mmol) seguido de una gota de DMF. Después de 2 h a TA, la
mezcla turbia se concentró para dar el cloruro de ácido en forma de
un sólido de color amarillo. Este material se usó sin purificación
adicional.
A una solución a 0ºC del producto de la Etapa 1
en CH_{2}Cl_{2} se le añadió Et_{3}N (0,26 ml, 195 mg, 1,93
mmol) seguido del acloruro de ácido anterior (543 mg, 1,93 mmol).
Después, se añadió DMAP (29 mg, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción
se dejó calentar a TA. Después de 18 h, la mezcla de reacción se
diluyó con NaHCO_{3} ac. saturado y después con agua y
CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las porciones combinadas se
lavaron con HCl 1 N, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna
(sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 100%/hexanos) para dar el
producto (321 mg, 0,523 mmol, 54%) así como material de partida
aislado nuevamente (150 mg, al 42%).
\newpage
Etapa
3
A una solución del producto de la Etapa 2 (160
mg, 0,261 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió NaN_{3} (51 mg, 0,78
mmol). La mezcla se calentó a 40ºC. Después de 24 h, la reacción se
enfrió a TA y se diluyó con agua y EtOAc. Las fases se separaron y
la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fracciones
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron. El residuo en bruto se sometió a cromatografía en
columna (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 50%/hexanos).
A una solución del residuo resultante (55 mg) en
THF/EtOH (1/1, 0,8 ml) se le añadió NaOH ac. al (0,8 ml). La mezcla
resultante se agitó a TA durante 18 h. En ese momento, la mezcla de
reacción se concentró hasta que se volvió turbia y después se
diluyó con EtOAc y HCl 1 N. Las fases se separaron y la porción
acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las fracciones orgánicas
combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron.
Este residuo en bruto se combinó con el de la segunda realización y
la mezcla se purificó por HPLC (Condiciones D) para dar el producto
(48 mg de masa total, rendimiento medio del 57% para las dos
realizaciones). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,9 min;
(M+H)^{+} = 588.
Etapa
4
A una solución del producto de la Etapa 3 (41
mg, 0,070 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió HCl 4 N en
dioxano (1 ml). Después de 1,5 h a TA, la mezcla se concentró a
sequedad. El residuo en bruto se purificó por PTLC (1000 \mum de
sílice, NH_{3} 7 N al 10%/MeOH en CH_{2}Cl_{2}) para dar el
compuesto del título (10 mg, 0,021 mmol, al 29%). LCMS (Condiciones
A): t_{R} = 4,1 min; (M+H)^{+} = 488; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,49 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (s,
1H), 6,91 (s a, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,60 (tt aparente, J =
9,0, 2,4 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,36 (m,
3H), 3,09 (m, 3H), 2,97 (dd, J = 14,1, 9,0 Hz, 1H), 2,55 (m,
1H), 2,33 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,67 (cuadruplete aparente,
J = 7,2 Hz, 2H), 1,48 (cuadruplete aparente, J = 6,9
Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 0,70 (t, J = 6,9
Hz, 3H).
Etapa
1
\newpage
A una solución de
2-bromopiridina (2,91 g, 18,4 mmol) en Et_{2}O
anhidro (100 ml) a -78ºC se le añadió lentamente
n-BuLi (2,5 M/hexano, 6,3 ml, 15,8 mmol). Después de
que la adición se completara, se añadió lentamente la Preparación 9
(1,50 g, 5,26 mmol) en Et_{2}O anhidro (20 ml) a -78ºC. Después,
la mezcla de reacción se dejó calentar a 0ºC, se agitó durante
aproximadamente 1 h y después se vertió en agua fría. La mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió
a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (1:3 de
EtOAc/hexanos) para producir el Isómero 1 en forma de un sólido de
color blanco (378 mg, al 20%) (R_{f} = 0,176, EtOAc/hexanos = 1/3)
y el Isómero 2 en forma de un sólido de color blanco (320 mg, al
17%) (R_{f} = 0,225, EtOAc/hexanos = 1/3). Isómero 1: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,51 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,30 (m,
1H), 7,21 (m, 1H), 6,52 (m,3H), 5,12 (m, 1H), 5,02 (s, a, 1H), 4,93
(s, 1H),4,15 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,35 (s, 9H). LCMS
(Condiciones B): t_{R} = 2,35 min, (M+H)^{+} = 365.
Isómero 2: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,45 (m, 1H),
7,62 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,82 (m,
1H), 4,81 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,17
(s, 9H); LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,78 min,
(M+H)^{+} = 365.
Etapa
2
Un matraz se cargó con el isómero 1, que
contenía el 10% del isómero 2 de la Etapa 1 (231 mg, 0,634 mmol) y
HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla de reacción
se agitó a TA durante 2 h y después se concentró al vacío. El
residuo resultante se trató con la Preparación 1 (184 mg, 0,697
mmol), DMF anhidra (10 ml), Et_{3}N (0,44 ml, 3,17 mmol), EDCl
(182 mg, 0,951 mmol) y HOBt (103 mg, 0,761 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a TA en una atmósfera de argón durante 18 h y
después se vertió en agua fría. La mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró
y se concentró. El residuo se separó por HPLC quiral (columna
Chiralpak® AD^{TM}; iPrOH/hexanos, 9:1 \rightarrow 6:4)
para proporcionar el Isómero 1 en forma de una película incolora
(160 mg) y el Isómero 2 en forma de una película incolora (20 mg).
Isómero 1: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,50 (m, 1H),
7,63 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,63 (m,
2H), 6,48 (m, 1H), 5,38 (s, a, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,36
(m, 2H), 3,03 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,26 (s, 3H),
1,62 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,92 (m, 3H), 0,64 (m, 3H). LCMS
(Condiciones A): t_{R} = 4,32 min, (M+H)^{+} = 510.
Isómero 2: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,40 (m, 1H),
7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,15 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 6,63 (m,
1H), 6,43 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,10
(m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,62 (m, 2H), 1,42 (m, 2H),
0,92 (m, 3H), 0,65 (m, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,39
min, (M+H)^{+} = 510.
Etapa
3
Un recipiente Parr cargado con el producto de la
Etapa 2, el isómero 1 (34,4 mg, 67,5 \mumol), AcOH (5 ml) y
PtO_{2} (30 mg) se agitó en una atmósfera de H_{2} (344,54 kPa
(50 psi)) durante 3 h a TA, después se filtró y se concentró. El
residuo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml) y
se añadieron Et_{3}N (19 \mul, 0,135 mmol) y
(Boc)_{2}O (22 mg, 0,101 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a TA durante 2 h y después se vertió en agua fría. La mezcla
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por HPLC quiral (columna Chiralpak® AD^{TM}; iPrOH/Hexano,
2% \rightarrow 30%) para producir el Isómero 1 (18 mg, al 44%) en
forma de una película transparente y el Isómero 2 (2 mg, al 5%) en
forma de una película transparente. Isómero 1: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,17 (s,
1H), 7,12 (s, a, 1H), 6,71 (m, 2H), 6,52 (m, 1H), 4,21 (m, 3H),
4,01 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,09 (m, 3H), 2,83 (m, 2H), 2,29 (s,
3H), 2,05 (m, 1H), 1,70-1,30 (m, 19H), 0,92 (m,
3H), 0,65 (m,3H). MS (M+H)^{+} = 616. Isómero 2: ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,43 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,21
(s, 1H), 6,76 (m, 2H), 6,57 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 4,26 (m, 1H),
4,12 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,90 (m,
3H), 2,33 (s, 3H), 1,80-1,40 (m, 19H), 0,92 (m, 3H),
0,66 (m, 3H). MS (M+H)^{+} = 616.
Etapa
4
Una solución del producto de la Etapa 3, Isómero
1 (13,5 mg, 22 mmol) en TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (2 ml), se
agitó a TA durante 1,5 h y se concentró al vacío. El residuo se
purificó por HPLC de fase inversa (Condiciones D) para dar el
producto (11 mg, al 89%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta
7,51 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,71 (m,
1H), 4,21 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,15
(m, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,08 (m, 1H),
1,90-1,30 (m, 9H), 0,95 (m, 3H), 0,66 (m, 3H). LCMS
(Condiciones A): t_{R} = 4,34 min, (M+H) = 516.
Ejemplo
10A
Etapa
1
A una solución agitada de la Preparación 9 (2,20
g, 7,71 mmol) en Et_{2}O anhidro (100 ml) a 0ºC se le añadió
lentamente bromuro de
6-metil-2-piridilmagnesio
(0,25 M, 92,5 ml, 23,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 1,5 h y después se vertió en agua fría. La mezcla se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas
se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El
residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hexanos
\rightarrow 1:1 de EtOAc/hexanos) para producir el producto en
forma de una mezcla de diastereómeros. La mezcla se separó por HPLC
quiral (columna Chiralpak AD; 1:9 \rightarrow 3:20 de
iPrOH/hexanos) y produjo el Isómero 1 en forma de un sólido
de color blanco (179 mg, al 6%) y el Isómero 2 en forma de una
película transparente (190 mg, al 7%). Isómero 1: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,51 (m,
3H), 5,18 (m, a, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 2,59 (m, 1H),
2,52 (s, 3H), 2,38 (m, 1H), 1,34 (s, 9H). LCMS (Condiciones A):
t_{R} = 3,93 min, m/e 379. Isómero 2: ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,86 (m,
2H), 6,60 (m, 1H), 5,37 (s, a 1H), 4,80 (m, 1H), 4,60(s,
1H), 4,14(m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,16 (s,9H).
LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,89 min, (M+H)^{+} =
379.
Etapa
2
\newpage
Esencialmente por el procedimiento expuesto en
el Ejemplo 9, Etapa 2, se preparó el producto anterior a partir del
producto de la Etapa 1, Isómero 1 con un rendimiento del 61%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (m, 2H), 7,41 (s,
1H), 7,23 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,58 (m, 2H), 6,49
(m, 1H), 5,14 (s, a, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 3,41 (m, 2H),
3,07 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,33 (s,
3H), 1,62 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,92 (m, 3H), 0,68 (m, 3H). LCMS
(Condiciones A): t_{R} = 4,63 min, (M+H)^{+} = 524.
Etapa
3
Un matraz cargado con el producto de la Etapa 2
(41,5 mg, 79,2 \mumol), AcOH (5 ml) y PtO_{2} (5 mg) se agitó
en 1 atm de H_{2} durante 18 h a TA. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró al vacío. La purificación del
residuo por HPLC de fase inversa (Condiciones D) dio el producto en
forma de una película transparente (24,5 mg, 0,0426 mmol, al 54%).
LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,51 min; t_{R} = 4,85 min (dos
isómeros principales), (M+H)^{+} = 530 (ambos
isómeros).
Ejemplo
10B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del material de partida anterior
(418 mg, 0,797 mmol) [preparado a partir del Ejemplo 3 y éster
terc-butílico del ácido
trans-2(R)-formil-6(S)-metil-piperidina-1-carboxílico
(preparado de acuerdo con J. Org. Chem. (1999), 64, 1932) preparado
de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 5, Etapa 1] en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (20 ml) se le añadieron iPr_{2}NEt
(0,42 ml, 2,39 mmol) y cloruro de metoximetilo (0,09 ml, 1,2 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a TA durante 26 h y después se añadió
NaI (179 mg, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA
durante otras 16 h y después se calentó a reflujo durante 9 h.
Después, a la solución de reacción se le añadieron más cantidad de
iPr_{2}NEt (0,50 ml) y cloruro de metoximetilo (0,1 ml).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 días, se
enfrió a TA, después se vertió en agua fría y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. La PTLC del
residuo (1:1 de EtOAc/Hexano) dio el producto (310 mg, al 68%) en
forma de una película transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 6,78 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,32 (m,
2H), 4,14 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,19
(m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,80-1,50 (m,
6H), 1,43 (s, 9H), 1,27 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,74 (d,
J = 7,2 Hz, 3H), 0,41 (d, J = 6,8 Hz, 3H). LCMS
m/e 569 (M+H)^{+}, t_{R} = 6,13 min. (condición
A).
\newpage
Etapa
2
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Esencialmente por el procedimiento expuesto en
el Ejemplo 5, Etapa 2, se sintetizó el producto a partir del
producto de la Etapa 1 con un rendimiento del 96%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 6,78 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 4,61 (m,
2H), 4,40 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 3,33 (s, 3H),
2,98-2,78 (m, 3H), 2,01 (s, a, 1H),
1,81-1,58 (m, 5H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J =
6,8 Hz, 3H). LCMS m/e 458 (M+H)^{+}, t_{R} = 3,50
min. (condición B).
Etapa
3
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Esencialmente por el procedimiento expuesto en
el Ejemplo 5, Etapa 4, se sintetizó el producto a partir del
producto de la Etapa 2 con un rendimiento del 43%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,37-7,00 (m, 6H),
6,69 (m, 2H), 6,55 (m, 1H), 5,89 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,86 (m,
1H), 4,74 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,08 (m, 1H),
4,00-3,67 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 2,45
(m, 1H), 1,85-1,20 (m, 17H). MS m/e 563
(M+H)^{+}.
Etapa
4
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A una solución del producto de la Etapa 3 (33,3
mg, 0,0592 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (20 mg).
La solución se agitó en un globo de H_{2} a TA durante 2 h.
Después, la solución se filtró a través de celite y se concentró al
vacío para producir el producto (25,3 mg, rendimiento del 100%) en
forma de una película transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400
MHz) \delta 6,75 (m, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,64 (m,
1H), 3,97-3,80 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,39 (s, 3H),
3,06 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 1,85-1,50 (m, 6H), 1,44
(s, 9H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS m/e 429
(M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
5
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Esencialmente por el procedimiento del Ejemplo
7, Etapa 2, se sintetizó el producto a partir del producto de la
Etapa 4 y la Preparación con un rendimiento del 55%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,82 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (s,
1H), 7,24 (s, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,82 (d, J =
6,8 Hz, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,62 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,03
(m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,12 (m, 3H),
2,65 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,90-1,40 (m, 20H), 1,38
(d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,98 (m, 3H), 0,70 (m, 3H). LCMS
m/e 674 (M+H)^{+}, t_{R} = 4,03 min. (condición
B).
Etapa
6
A una solución del producto de la Etapa 5 (16,0
mg, 23,7 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (1,2 ml) se le añadieron una
gota de agua y TFA (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA
durante 21 h y después se concentró al vacío. El residuo se
purificó por HPLC de fase inversa (columna C18, H_{2}O (HCOOH al
0-1%)/CH_{3}CN (HCOOH al 0,1%) = 5%-95%) para
producir la sal formiato del producto (10, mg, al 75%) en forma de
una película transparente. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz)
\delta 7,50 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,81 (m, 2H),
6,69 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,42 (m,
2H), 3,31 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,02
(m, 1H), 1,90-1,40 (m, 9H), 1,28 (d, J = 6,8
Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,66 (t, J
= 7,6 Hz, 3H). LCMS m/e 530 (M+H)^{+},
t_{R} = 4,39 min. (condición A).
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Etapa
1
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Una solución de
N,N-dimetilaminoetanol (2,60 ml, 26,2 mmol) en
hexano anhidro (50 ml) se enfrió a -5ºC con agitación, y se añadió
lentamente nBuLi (2,5 M/hexano, 21,0 ml, 52,3 mmol). Después de la
adición, la mezcla de reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante
0,5 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió
lentamente 4-cloropiridina (3,00 g, 26,2 mmol) en
hexano anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 1,5 h y después se añadió gota a gota una solución de la
Preparación 10 (7,97 g, 21,8 mmol) en THF anhidro (20 ml). Después
de la adición, la reacción se dejó calentar a 0ºC y se agitó a 0ºC
durante 0,5 h más. Después, la mezcla de reacción se vertió en
H_{2}O fría y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo
concentrado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(EtOAc/Hexano, al 0% \rightarrow 25%) para producir el producto en
forma de un aceite de color pardo claro (4,45 g, al 43%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,31 (d, J = 2,8 Hz, 1H),
7,40-7,05 (m, 11H), 6,87 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
6,55 (m, 1H), 6,35 (m,2H), 5,15 (s, a, 1H), 4,51 (s, a, 1H), 3,95
(d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,14
(m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,45 (m, 1H). MS (M+H)^{+} = 479
(M+H)^{+}.
Etapa
2
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A un tubo a presión se le añadieron el producto
de la Etapa 1 (222 mg, 0,463 mmol) y BnZnCl 0,50 M/THF (4,60 ml,
2,32 mmol). Después, la mezcla de reacción se purgó con argón
durante \sim2 min y después se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (107 mg, 0,0926 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a 110ºC durante 3 h y después se dejó enfriar a
TA. La mezcla de reacción se vertió en NH_{4}Cl saturado y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se separó
por PTLC (EtOAc/Hexano, 1:2) para dar el producto (176 mg, al 71%)
en forma de una película de color amarillo claro. MS
(M+H)^{+} = 535.
Etapa
3
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El producto de la Etapa 2 (176 mg, 0,330 mmol),
Pd(OH)_{2} al 20%/C (50 mg) y etanol (5 ml) se
agitaron en 1 atm de H_{2} durante 24 h a TA y después se
filtraron a través de celite. El residuo concentrado se purificó
por HPLC de fase inversa (Condiciones D) para proporcionar la sal
formiato del producto (41,7 mg, al 32%) en forma de una película
transparente. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 8,37 (d,
J = 5,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 3H),
7,15 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,01 (m,
3H), 2,79 (m, 2H). MS (M+H)^{+} = 355.
Etapa
4
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El producto de la Etapa 3 (15,1 mg, 42,6
\mumol), la Preparación 1 (12,0 mg, 46,8 \mumol), EDCl (16,0
mg, 85,2 \mumol) y HOBt (9,0 mg, 63,9 \mumol) se disolvieron en
DMF anhidra (1,0 ml), y se añadió Et_{3}N (60 \mul, 426
\mumol). Después de agitar durante 22 h a TA, la reacción se
vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3
x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se purificó por PTLC (1:20
de CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (14,6 mg, al
57%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,40 (d, J =
4,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,32-7,18
(m, 4H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,92 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 6,56-6,45 (m, 3H), 5,02 (d, J
= 5,2 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,41 (m, a,
2H), 3,08 (m, a, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,36 (s, 3H),
1,65 (m, a, 2H), 1,46 (m, a, 2H), 0,94 (m, a, 3H), 0,69 (m, a, 3H).
MS (M+H)^{+} = 600.
Etapa
5
Al producto de la Etapa 4 (10,0 mg, 16,7
\mumol), THF (2,7 ml) y ácido acético (0,3 ml) se les añadió
PtO_{2} (20 mg). La suspensión se agitó en 1 atm de H_{2}
durante 4 h y después se filtró a través de celite. El residuo
concentrado se purificó por PTLC (NH_{3} 7
M/CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2} = 1:10) y después por HPLC
(Condiciones C) para producir el producto en forma de una sal
formiato (3,1 mg, al 31%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz)
\delta 7,45 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,12 (m, 3H),
6,81 (m, 2H), 6,70 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,45 (m,
2H), 3,31 (m, 2H), 3,25 (m, 3H), 2,92 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,68
(m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,11 (d, J = 14 Hz,
1H), 1,84-1,62 (m, 4H), 1,54-1,22
(m, 4H), 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 0,66 (t, J =7,6
Hz, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,74 min.
(M+H)^{+} = 606.
(M+H)^{+} = 606.
De forma análoga al procedimiento del Ejemplo
11, se prepararon los siguientes ejemplos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Etapa
1
A una solución del producto del Ejemplo 11,
Etapa 1 (1,11 g, 2,32 mmol) en etanol absoluto (50 ml) se le añadió
etóxido sódico (473 mg, 6,95 mmol). La mezcla de reacción se calentó
a reflujo durante 3 h y después se añadió más cantidad de EtONa
(315 mg, 4,63 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 19 h,
después se transfirió a un tubo de cristal a presión y se le añadió
más cantidad de EtONa (473 mg, 6,95 mmol). La mezcla se calentó a
120ºC durante 22 h y después a 150ºC durante 8 h. Después de que la
mezcla se enfriara a TA, se vertió en NH_{4}Cl saturado y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se separó
por PTLC (EtOAc:hexano, 1:4) para producir el producto (0,75 g,
66%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,21 (d, J =
6,0 Hz, 1H), 7,40-7,05 (m, 10H), 6,62 (m, 1H), 6,58
(m, 1H), 6,31 (m, 2H), 6,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,19 (s,
1H), 4,06 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H),
3,69 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,35
(m, 1H), 1,35 (t, J = 6,8, 3H). MS m/e 489
(M+H)^{+}.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (161 mg, 0,330 mmol),
Pd(OH)_{2} al 20%/C (161 mg) y ácido acético (0,1
ml) en MeOH (10 ml) se agitaron en 1 atm de H_{2} durante 3 h a
TA y después se filtraron a través de celite. El residuo
concentrado se separó por PTLC (NH_{3} 7 M/MeOH:CH_{2}Cl_{2},
1:10) para dar el producto (73,2 mg, al 72%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,84
(d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,58 (m,
1H), 4,66 (d, 1H), 4,05 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38 (m, 1H),
2,63 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS
m/e 309 (M+H)^{+}.
Etapa
3
El producto se obtuvo a partir del producto de
la Etapa 2 de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 11, Etapa
4, con un rendimiento del 63% en forma de una película transparente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,30 (d, J = 5,6
Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,91 (m, 1H),
6,77 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,58 (m, 2H), 6,50 (m, 1H), 5,09 (d,
1H), 4,90 (m, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,01 (c, 1H), 3,41 (m, a, 2H),
3,08 (m, a, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,65 (m,
a, 2H), 1,50 (m, a, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (m,
a, 3H), 0,70 (m, a, 3H). MS m/e 554 (M+H)^{+}.
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 (14,3 mg, 0,0258
mmol), PtO_{2} (14 mg) y ácido acético (2 ml) se agitaron en 1
atm de H_{2} durante 2 h y después se filtraron a través de
celite. El residuo concentrado se separó por PTLC (NH_{3} 7
M/CH_{3}OH:CH_{2}Cl_{2}, 1:10) y después por HPLC (Condiciones
C) para producir el producto en forma de la sal formiato (4,5 mg,
al 29%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,56 (s, 1H),
7,32 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,70
(m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,60-3,20 (m,
10H), 3,10 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,78 (m, 1H),
2,52 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,70-1,35
(M, 7H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,2
Hz, 3H), 0,66 (t, J = 0,72 Hz, 3H). LCMS (Condiciones A)
t_{R} = 3,58 min m/e 560 (M+H)^{+}.
Los siguientes ejemplos se prepararon usando el
material de partida apropiado y esencialmente el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 12.
Los siguientes ejemplos se prepararon
esencialmente por el mismo procedimiento expuesto en el Ejemplo 12,
con la excepción de que se usó la Preparación 1 en vez de la
Preparación 3 en la Etapa 3.
Ejemplo
12K
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Etapa
1
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Se calentó KOH picado y secado al vacío (582 mg,
10,4 mmol) en DMSO anhidro (10 ml) a 65ºC, se agitó durante 0,5 h y
después se añadieron 1,3-propanodiol (0,75 ml, 10,4
mmol) y el producto del Ejemplo 11, Etapa 1 (624 mg, 1,30 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a 65ºC durante 2 h y después se dejó
enfriar a TA. La mezcla se vertió en agua fría y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano, al 0%
\rightarrow 50%) para dar el producto (70 mg, al 10%) en forma de
una película transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz)
\delta 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,30-7,00
(m, 10H), 6,61 (m, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,31 (m, 2H), 6,23 (s, 1H),
5,15 (s, 1H), 4,03 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,85 (m,
1H), 3,81 (m, 2H), 3,67 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,10 (m, 1H),
2,92 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,97 (m,2H). MS m/e 519
(M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
2
El compuesto del título se obtuvo a partir del
producto de la Etapa 1 de forma análoga al procedimiento del
Ejemplo 12, Etapas 2-4, usando la Preparación 1 en
vez de la Preparación 3 en la Etapa 3. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400
MHz) \delta 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (m,
2H), 6,75 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,95 (m, 1H),
3,70-3,20 (m, 13H), 3,08 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,58
(m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,20-1,40 (m, 10H). LCMS
(Condiciones A) t_{R} = 2,72 min; m/e 604
(M+H)^{+}.
Ejemplo
12L
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El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el procedimiento del Ejemplo 12K: LCMS (Condiciones A)
m/e 590 (M+H)^{+}, t_{R} = 2,86 min.
Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calentaron el producto del Ejemplo 11, Etapa
1 (385 mg, 0,804 mmol), K_{2}CO_{3} (333 mg, 2,41 mmol),
pirrolidin-2-ona (137 mg, 1,61
mmol), CuI (15 mg, 0,0804 mmol) y
trans-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina
(22 mg, 0,161 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (1,0 ml)
a 130ºC en un tubo cerrado herméticamente. Después de 37 h, la
mezcla de reacción se dejó enfriar, se vertió en agua fría y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se
purificó por PTLC (EtOAc:hexano, 1:1) para producir el producto (45
mg, al 11%) en forma de una película de color pardo claro. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
7,69 (m, 1H), 7,25-7,08 (m, 10H), 6,87 (s, 1H),
6,53 (m, 1H), 6,30 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,22 (m, 1H),
4,95 (m, 1H), 4,03 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,66 (d, J =
14,4 Hz, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,91 (m,
1H), 2,61 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).
MS m/e 528 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
2
El producto se obtuvo a partir del producto de
la Etapa 1 de forma análoga al procedimiento del Ejemplo 12, Etapas
2-4. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,50
(s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,66 (m, 1H),
4,28 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,60-3,00
(m, 8H), 2,71 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,31 (m, 2H),
1,99 (m 2H), 1,1,85 (m, 1H), 1,80-1,35 (m, 7H), 0,95
(m, 3H), 0,66 (m, 3H). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 3,28 min;
m/e 599 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
A un recipiente Parr a presión se le añadieron
el producto del Ejemplo 11, Etapa 1 (711 mg, 1,48 mmol), Et_{3}N
(0,25 ml, 1,86 mmol), PPh_{3} (97 mg, 0,37 mmol) y MeOH (15 ml).
La mezcla se purgó con N_{2} durante \sim5 min y después se
añadió PdCI_{2}(PPh_{3})_{2} (52 mg, 0,074
mmol). El recipiente se cargó con monóxido de carbono a 413,57 kPa
(60 psi) y la mezcla de reacción se agitó a 150ºC durante 17 h. La
mezcla se dejó enfriar, se vertió en agua y la capa acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x). Las capas orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El residuo concentrado se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano, al
0%-30%) para producir el producto MS m/e 503
(M+H)^{+}.
Etapa
2
El compuesto del título se obtuvo a partir del
producto de la Etapa 1 de forma análoga al procedimiento del
Ejemplo 12, Etapas 2-4, usando la Preparación 1 en
vez de la Preparación 3 en la Etapa 3. LCMS (Condiciones A) t_{R}
= 2,79 min; m/e 588 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
A una solución de
2-bromo-5-metipiridina
(1,8 g, 11 mmol) en tolueno anhidro (50 ml) enfriada -78ºC se le
añadió nBuLi (1,6 M/hexano, 5,5 ml, 8,8 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a -78ºC durante 30 min. Se añadió la preparación 9 (1,0 g,
3,5 mmol) en tolueno anhidro (10 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción
se agitó a -78ºC durante 30 min y a TA durante 1 h. La reacción se
interrumpió con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se
extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (5:95 de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para producir el producto en
forma de una mezcla de diaestereoisómeros (0,5 g, al 38%).
Etapa
2
Un matraz se cargó con el producto de la Etapa 1
(0,5 g), TFA (6 ml) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml). La mezcla de
reacción se agitó a TA durante 2 h y después se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en una solución [5:95 de (NH_{3} 2 M en
MeOH)/CH_{2}Cl_{2}], se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida [5:95 de (NH_{3}
2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para aislar el diastereoisómero que
se movía más lentamente en forma del producto intermedio (100 mg,
0,265 mmol).
El producto intermedio anterior se trató con la
Preparación 1 (105 mg, 0,398 mmol), DMF anhidra (10 ml) y EDC (101
mg, 0,530 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y
después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con
agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
(50:50 de EtOAc/Hexano) para dar el producto (125 mg, al 91%).
Etapa
3
Una matraz cargado con el producto de la Etapa 2
(125 mg), AcOH (10 ml) y PtO_{2} (35 mg) se agitó en una
atmósfera de H_{2} (1 atmósfera) durante 1,5 h, después se filtró
y se concentró. El residuo se separó por PTLC [10:90 de (NH_{3} 2
M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para dar el producto deseado en forma
de un sólido de color blanco (15 mg). LCMS (Condiciones A) t_{R}
= 3,71 min; m/e 530 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
1
Una mezcla de
2-bromo-5-metilpiridina
(10 g, 58 mmol), N-bromosuccinimida (15,5 g, 87,2 mmol) y
azobisisobutironitrilo (0,25 g) se calentó en CH_{2}Cl_{2}
anhidro (100 ml) a 55ºC con irradiación (lámpara de 200 W) durante
6 h. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200
ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó
(MSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 5
\rightarrow 7% /hexanos) para producir el producto (6,75 g, al
46%).
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (3,5
g, 14 mmol) en THF anhidro (60 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de
bencilmagnesio (2,0 M/THF, 10,6 ml, 21 mmol). La mezcla de reacción
se agitó a 0ºC durante 30 min y a TA durante 2 h. La reacción se
interrumpió con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se
extrajo con EtOAc, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice (5:95 de EtOAc/hexanos) para producir el producto (2,4 g, el
66%).
Etapa
3
Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 15, Etapa 1, se preparó el producto anterior
a partir del producto de la Etapa 2 con un rendimiento del 61%.
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
Un matraz se cargó con el producto de la Etapa 3
(350 mg), TFA (2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó a TA durante 2 h y después se concentró al vacío.
El residuo se disolvió en una solución [5:95 de (NH_{3} 2 M en
MeOH)/CH_{2}Cl_{2}], se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida [3:97 de (NH_{3}
2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para aislar el producto intermedio en
forma de una mezcla de diastereoisómeros (100 mg, al 22%).
El producto intermedio anterior se trató con la
Preparación 1 (100 mg, 0,40 mmol), DMF anhidra (5 ml) y EDC (100
mg, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h y
después se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con
agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo se sometió a PTLC (40:60 de EtOAc/Hexano) para aislar el
diastereoisómero que se movía más lentamente en forma del producto
deseado (57 mg).
Etapa
5
Un matraz cargado con el producto de la Etapa 4
(21 mg), AcOH (5 ml) y PtO_{2} (20 mg) se agitó en una atmósfera
de H_{2} (1 atmósfera) durante 2 h, después se filtró y se
concentró. El residuo se separó por PTLC [7:93 de (NH_{3} 2 M en
MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para dar el producto deseado en forma de un
sólido de color blanco (8 mg). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 5,65
min; m/e 626 (M+H)^{+}.
Etapa
1
Una mezcla del producto del Ejemplo 16, Etapa 1
(0,70 g, 2,8 mmol), fenol (0,19 g, 2,0 mmol) y K_{2}CO_{3}
(0,58 g, 4,2 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se calentó a 90ºC durante
2 h. La mezcla se enfrió a TA, se diluyó con agua, se extrajo con
éter, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se
sometió a cromatografía ultrarrápida (5:95 de EtOAc/hexanos) para
producir el producto en forma de un sólido de color blanco (0,38 g,
al 71%).
Etapa
2
Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 15, Etapa 1, se preparó el producto anterior
a partir del producto de la Etapa 1 con un rendimiento del 30%.
Etapa
3
Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 16, Etapa 4, se preparó el producto anterior
a partir del producto de la Etapa 2.
Etapa
4
Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 16, Etapa 5, se preparó el producto anterior
a partir del producto de la Etapa 3 (11 mg, 0,018 mmol) en forma de
una goma blanquecina (2 mg, al 18%). LCMS (Condiciones A) t_{R} =
4,48 min; m/e 628 (M+H)^{+}.
Etapa
1
Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 15, Etapas 1 y 2, se preparó el producto
anterior usando 2,5-dibromopiridina.
Etapa
2
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (50 mg,
0,085 mmol), Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg), cloruro de
3-metoxibencilcinc (0,5 M/THF, 1,5 ml, 0,85 mmol)
se calentó a 120ºC durante 24 h. La reacción se interrumpió con una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con EtOAc, se
secó (MgSO_{4}), se filtro y se concentró. El residuo se sometió
a cromatografía ultrarrápida (10:90 de EtOAc/CH_{2}Cl_{2}) para
producir el producto en forma de un sólido de color blanco (42 mg,
al 80%).
Etapa
3
El Ejemplo 18 se preparó a partir del producto
de la Etapa 2 (40 mg) esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 15, Etapa 3. Sólido blanquecino (12 mg). LCMS
(Condiciones A) t_{R} = 5,16 min; m/e 636
(M+H)^{+}.
Siguiendo procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 18 y usando un derivado de organocinc
apropiado, se preparó el compuesto del título. El análisis por LCMS
(Condiciones A) muestra dos isómeros, t_{R} = 4,78 min y 4,98
min; ambos con 606 (M+H)^{+}.
Siguiendo procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 16, Etapa 5, se preparó el compuesto del
título a partir de Ejemplo 19. El análisis por LCMS (Condiciones A)
muestra tres isómeros, t_{R} = 5,31 min, 5,38 min y 5,52 min;
todos con 612 (M+H)^{+}.
Etapa
1
Una mezcla del producto del Ejemplo 18, Etapa 1
(75 mg), Pd(PPh_{3})_{4} (5 mg), ácido
fenilborónico (78 mg), K_{2}CO_{3} (88 mg), etanol (0,5 ml),
agua (1 ml) y tolueno (2 ml) se calentó a 120ºC durante 16 h. La
reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El
residuo se sometió a PTLC [3:97 de (NH_{3} 2 M en
MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para producir el producto (69 mg, al
92%).
Etapa
2
Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 15, Etapa 3, se preparó el producto anterior
a partir del producto de la Etapa 1 en forma de un sólido de color
blanco. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,78 min; m/e 592
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 21 y usando un derivado de organoboro
apropiado, se preparó el compuesto del título. LCMS (Condiciones A)
mostró dos isómeros, t_{R} = 4,95 min y 5,01 min; ambos con 622
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo procedimientos similares a los
descritos en el Ejemplo 16, Etapa 5, se preparó el compuesto del
título a partir de Ejemplo 21. El análisis por LCMS (Condiciones A)
muestra dos isómeros, t_{R} = 5,12 min y 5,32 min; ambos con 598
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se calentó una mezcla del producto del Ejemplo
18, Etapa 1 (50 mg), PdCI_{2}(PPh_{3})_{2} (10
mg),
1-etinil-3-fluorobenceno
(40 \mul), Cul (4 mg) y diisopropilamina (3 ml) a 100ºC durante
16 h y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una
solución [3:97 de (NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}], se lavó
con una solución saturada de NH_{4}Cl, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se concentró. El residuo se sometió a PTLC [3:97 de
(NH_{3} 2 M en MeOH)/CH_{2}Cl_{2}] para producir el producto
(40 mg).
Etapa
2
Esencialmente por el mismo procedimiento
expuesto en el Ejemplo 15, Etapa 3, se preparó el producto anterior
a partir del producto de la Etapa 1 en forma de un sólido de color
blanco. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,31 min; m/e 638
(M+H)^{+}.
Siguiendo procedimientos análogos a los
descritos en el Ejemplo 24 y usando un derivado alcalino terminal
apropiado, se prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
piperazin-2-ona (1 g, 10 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se añadieron Boc_{2}O (2,4 g, 11 mmol,
1,1 equiv.), Et_{3}N (2,02 g, 20 mmol, 2 equiv.) y DMAP (0,024 g,
0,2 mmol, al 2% en mol). Después la mezcla se agitó a TA durante 16
h y se acidificó con HCl 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó
con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró al vacío para dar el producto (1,8 g, al 90%) en forma
de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 6,70 (1H, s a), 4,08 (2H, s), 3,62 (2H, t, J = 6,0
Hz), 3,37 (2H, m), 1,46 (9H, s).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del producto de la Etapa 1 (1,17
g, 5,87 mmol) en DMF (25 ml) a TA se le añadió NaH (dispersión al
60% en aceite mineral, 352 mg, 8,8 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla
resultante se agitó a TA durante 2 h. Se añadió bromuro de bencilo
(0,84 ml, 7,04 mmol, 1,2 equiv.) y la reacción se calentó a 70ºC
durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y el exceso de
NaH se interrumpió cuidadosamente mediante la adición gota a gota
de MeOH. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se
cromatografió sobre sílice (EtOAc al 70%/hexanos) para dar el
producto (1,6 g, al 95%) en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,28 (5H, m), 4,62 (2H,
s), 4,16 (2H, s), 3,58 (2H, m, J = 5,1 Hz), 3,25 (2H, m,
J = 5,4 Hz), 1,46 (91-1, s).
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de diisopropilamina (3,712 g,
36,68 mmol) en THF anhidro (20 ml) a -78ºC se le añadió butillitio
2,5 M en hexanos (14,2 ml, 35,5 mmol). Después de 5 min, la solución
se puso en un baño de hielo-agua y se agitó durante
30 min. La mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC, se añadió una solución
del producto de la Etapa 2 (8,875 g, 30,57 mmol) en THF (30 ml) y
la mezcla se agitó durante 1,5 h a -78ºC. Se añadió una solución de
la Preparación 10 (12,1 g, 33,11 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla
resultante se dejó calentar a TA durante una noche. La mezcla se
repartió entre éter (150 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se
extrajo con éter (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se purificaron por
cromatografía en columna (gradiente al 0-20% de
EtOAc/Hexanos) para dar un sólido de color amarillo claro (9,00 g,
al 41%). MS m/e 656 (M+H)^{+}.
Etapa
4
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (495 mg,
0,755 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (493 mg) y una
cantidad catalítica de ácido acético en EtOH (15 ml) se agitó en
una atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 5 h a TA. La mezcla se
filtró a través de una capa de Celite y se concentró. El residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con NH_{4}OH ac.
(15 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para
dar el producto (326 mg, al 91%). MS m/e 476
(M+H)^{+}.
Etapa
5
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (42 mg,
0,09 mmol), la Preparación 1 (27 mg, 0,10 mmol), HOBt (14 mg, 0,10
mmol), EDCl (18 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (50 \mul, 0,37 mmol)
en DMF (2 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con NaOH 0,5 N y H_{2}O, se secó
(MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al
3,5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (20 mg, al 31%). MS
m/e 721 (M+H)^{+}.
Etapa
6
Una solución helada del producto de la Etapa 5
(69 mg, 0,096 mmol) y TFA (0,4 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se
agitó durante 30 min, después se dejó calentar a TA y se agitó
durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se
lavó con NH_{4}OH 5N (10 ml). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (5:95 de
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (47 mg, al 79%). LCMS
(Condiciones E) t_{R} = 5,99 min; 621,2 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50 (m, 2H),
7,4-7,0 (m, 7H), 6,85 (m, 2H), 6,60 (m, 1H), 4,68
(m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,43 (m, 2H),
3,32 (m, 1H), 3,25-2,9 (m, 8H), 2,37 (s, 3H), 1,67
(m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,96 (m, 3H), 0,70 (t, 3H, J = 7,2
Hz).
Los siguientes Ejemplos se prepararon a partir
del producto del Ejemplo 29, Etapa 4 y el ácido apropiado, de forma
análoga al Ejemplo 29, Etapas 5 y 6.
El compuesto del título se preparó esencialmente
por el procedimiento del Ejemplo 29, usando la Preparación 11 en
lugar de la Preparación 10. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta = 7,57 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 6,84 (d,
1H, J = 9,6 Hz), 4,64 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,47 (m,
1H), 4,06 (m, 2H), 3,0-3,5 (m, 8H), 2,89 (m, 1H),
2,35 (s, 3H), 1,3-1,7 (m, 7H), 0,91 (m, 9H), 0,68
(m, 3H). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 3,72 min; m/e 551
(M+H)^{+}.
El compuesto del título se preparó esencialmente
por el procedimiento del Ejemplo 29, usando la Preparación 12 en
lugar de la Preparación 10. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
\delta = 7,61 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,18 (m, 2H), 6,80 (d, 1H,
J = 9,6 Hz), 4,67 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,53 (m, 1H),
4,14 (d, 1H, J = 14,4 Hz), 4,10 (m, 1H),
2,9-3,6 (m, 9H), 2,40 (s, 3H),
0,65-2,0 (m, 24H). MS m/e 591
(M+H)^{+}.
Etapa
1
El producto se obtuvo esencialmente por el
procedimiento de Dinsmore, et al., Org. Lett. (2001),
865-868. A una solución de bencilamina (0,72 ml,
6,6 mmol) y (S)-N-Boc-alilglicinal (1,3 g,
6,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) a 0ºC se le
añadieron tamices moleculares de 4 \ring{A} seguido de
triacetoxiborohidruro sódico (2,1 g, 10,0 mmol). La reacción se
dejó calentar a TA y después se agitó durante 14 h. La mezcla se
vertió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH_{3}OH al
4%/CH_{2}Cl_{2}) dio 1,9 g (al 83%) del producto de alquilación
reductora en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,33-7,25 (m, 5H),
5,84-5,70 (m, 1H), 5,10-5,01 (m,
2H), 4,69 (s a, 1H), 3,79 (c, J = 13,2 Hz, 2H), 2,68 (d,
J = 5,4 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (s,
9H). MS (ESI) m/e 291,1
(M+H)^{+}. A una solución del producto de alquilación reductora (1,9 g, 6,5 mmol) en una solución 1:1 de EtOAc y NaHCO_{3} saturado (40 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de cloroacetilo (1,0 ml, 13,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar 2,3 g (al 85%) del cloruro que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,40-7,17 (m, 5H), 5,79-5,68 (m, 1H), 5,11-5,06(m, 2H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,65 (c, J = 17,3 Hz, 1H), 4,38-4,19 (m, 1H), 4,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,57-3,37 (m, 1H), 3,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,23 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H). MS (ESI) m/e 389,2 (M+Na)^{+}. A una solución del cloruro (2,0 g, 5,5 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió carbonato de cesio (3,6 g, 10,9 mmol) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 2 h, se enfrió a 25ºC y se vertió en una solución de EtOAc al 90%/Hexano. La capa orgánica se lavó (1 x H_{2}O, 1 x salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano) dio el producto (1,1 g, al 61%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,36-7,26 (m, 5H), 5,60-5,51 (m, 1H), 5,01-4,77 (m, 3H), 4,41-4,32 (m, 3H), 3,83 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,27 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 2,11 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). MS (ESI) m/e 330,8 (M+H)^{+}.
(M+H)^{+}. A una solución del producto de alquilación reductora (1,9 g, 6,5 mmol) en una solución 1:1 de EtOAc y NaHCO_{3} saturado (40 ml) a 0ºC se le añadió cloruro de cloroacetilo (1,0 ml, 13,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron para dar 2,3 g (al 85%) del cloruro que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,40-7,17 (m, 5H), 5,79-5,68 (m, 1H), 5,11-5,06(m, 2H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,65 (c, J = 17,3 Hz, 1H), 4,38-4,19 (m, 1H), 4,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,57-3,37 (m, 1H), 3,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,23 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H). MS (ESI) m/e 389,2 (M+Na)^{+}. A una solución del cloruro (2,0 g, 5,5 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió carbonato de cesio (3,6 g, 10,9 mmol) y la mezcla se calentó a 65ºC durante 2 h, se enfrió a 25ºC y se vertió en una solución de EtOAc al 90%/Hexano. La capa orgánica se lavó (1 x H_{2}O, 1 x salmuera), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 50%/Hexano) dio el producto (1,1 g, al 61%) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,36-7,26 (m, 5H), 5,60-5,51 (m, 1H), 5,01-4,77 (m, 3H), 4,41-4,32 (m, 3H), 3,83 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,27 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 2,11 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). MS (ESI) m/e 330,8 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa
2
Se añadió gota a gota LDA 1 M en THF (1,0 ml,
1,0 mmol) a una solución del producto de la Etapa 1 (0,25 g, 0,76
mmol) en THF (5 ml) a -78ºC en una atmósfera de argón. Después de 10
min a -78ºC, se añadió gota a gota una solución de la Preparación
10 (0,28 g, 0,76 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla se agitó durante
0,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH_{4}Cl ac. sat. y
después se dividió entre EtOAc (25 ml) y NaHCO_{3} saturado. La
capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró.
El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice (3:7 de EtOAc/hexanos) para dar el producto (0,20 g, al 38%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,42-6,99 (15H, m), 6,78-6,64 (3H,
m), 5,47-5,24 (1H, m), 4,95 (1H, d, J = 10,2
Hz), 4,70-4,62 (3H, m), 4,51-4,46
(3H, m), 3,94 (2H, d, J = 14,1 Hz), 3,73-3,69
(1H, m), 3,59-3,54 (1H, m), 3,45 (2H, d, J =
14,7 Hz), 3,30-3,28 (1H, m),
3,18-3,12 (1H, m), 3,01-2,87 (1H,
m), 2,38-2,20 (m, 1H), 2,05-1,98
(m, 1H), 1,40 (9H, s). MS (ESI) m/e 696,1
(M+H)^{+}.
Etapa
3
Un matraz que contenía el producto de la Etapa 2
(0,10 g, 0,14 mmol) en etanol (40 ml) se lavó abundantemente con
gas argón. A la solución se le añadieron paladio al 10% sobre
carbono (20 mg) y una cantidad catalítica (2 gotas) de HCl
concentrado y la mezcla se agitó en 1 atm de H_{2} durante 2 h. La
reacción se lavó abundantemente con argón, se filtró y los
volátiles se retiraron al vacío para dar 0,070 g (al 88%) de la sal
HCl del producto que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN
(CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,65-7,23 (m, 5H),
7,07-6,87 (m, 3H), 5,03-4,83 (m,
1H), 5,58 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H),
3,96-3,83 (m, 2H), 3,69-3,19 (m,
3H), 3,05-2,91 (c, 1H), 1,45 (s, 9H),
1,39-1,20 (m, 2H), 1,09-0,87 (m,
2H), 0,86-0,63 (m, 3H).
Etapa
4
Usando esencialmente el procedimiento del
Ejemplo 29, Etapas 5-6, se obtuvo el compuesto del
título. LCMS (Condiciones E) t_{R} = 6,3 min; 663,1
(M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 7,68
(s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,31-7,29 (m,
3H), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 8,6,
2,3 Hz, 2H), 6,82-6,71 (m, 1H),
4,99-4,83 (m, 1H), 4,65 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz,
1H), 4,59-4,49 (m, 1H), 4,31 (d, J = 2,7 Hz,
1H), 3,91-3,81 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 13,8,
4,2 Hz, 1H), 3,49-3,43 (m, 4H),
3,23-3,13 (m, 3H), 3,01-2,91 (m,
1H), 2,44 (s, 3H), 1,80-1,40 (m, 5H), 1,29 (s a,
1H), 1,28-1,10 (m, 1H), 1,02-0,87
(m, 4H), 0,81 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,66 (t, J = 7,2
Hz, 3H).
\newpage
Etapa
1
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A una solución agitada del producto del Ejemplo
32, Etapa 1 (0,33 g, 1,0 mmol) en THF (5 ml) enfriada a -78ºC en
una atmósfera de argón se le añadió gota a gota LDA 1 M en THF (2,0
ml, 2,0 mmol). Después de agitar 10 min a -78ºC, se añadió gota a
gota una solución de la Preparación 9 (0,28 g, 1,0 mmol) en THF (1
ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción con
NH_{4}Cl acuoso saturado y después se dividió entre EtOAc (25 ml)
y NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró, seguido de cromatografía en columna sobre
gel de sílice (3:7 de EtOAc/hexanos) para dar el producto (0,16 g,
al 26%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,34-7,19 (5H, m), 6,88-6,58 (3H,
m), 5,42-5,12 (2H, m), 4,93-4,60
(3H, m), 4,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,32-4,26
(1H, m), 4,13-3,90 (2H, m),
3,68-3,57 (1H, m), 3,19-2,80 (3H,
m), 2,13-1,74 (2H, m), 1,50-1,30 (m,
18H). MS (ESI) m/e 638,1 (M+Na)^{+}.
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
La oxidación se basó en el procedimiento de
Itoh, et al, Org. Lett. (2002),
2469-2472. A una solución agitada del producto de
la Etapa 1 (0,026 g, 0,042 mmol) en MeCN-H_{2}O
(2:1; 3 ml) se le añadieron OSO_{4} al 4% en H_{2}O (0,027 ml,
0,0042 mmol) y NMO (0,029 mg, 0,211 mmol) a 25ºC. Después de agitar
durante 2 días, se añadió una solución saturada de
Na_{2}S_{2}O_{3} acuoso (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1
h y se extrajo con CHCl_{3}. Las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se purificaron por
cromatografía en columna (CH_{3}OH al
2-10%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (0,014
g, al 51%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,41-7,09 (m, 8H), 5,76-5,49 (m,
1H), 4,95-4,72 (m, 2H), 4,43-4,09
(m, 3H), 3,87-3,72 (m, 2H),
3,49-3,39 (m, 1H), 3,09 (m, 1H),
2,45-2,37 (m, 1H), 2,31-2,19 (m,
1H), 2,18-2,02 (m, 1H), 2,00-0,73
(m, 22H). MS (ESI) m/e 649,8 (M+H)^{+}.
Etapa
3
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A una solución de la Preparación 1 (0,30 g, 1,14
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadieron
N-hidroxisuccinimida (0,26 g, 2,28 mmol, 2 equiv.),
HOBt (0,31 g, 2,28 mmol, 2 equiv.), DIEA (1,0 ml, 5,7 mmol, 5
equiv.) y EDC (0,65 g, 3,42 mmol, 3 equiv.). La mezcla se agitó a
TA durante 16 h, después se lavó con H_{2}O (10 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió
(SiO_{2}, EtOAc del 30% al 60%/hexanos) para dar el producto
(0,29 g, al 72%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,97
(s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,15 (m, 2H),
2,91 (s, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,98 (m,
3H), 0,77 (m, 3H).
Etapa
4
El producto de la Etapa 2 se trató con 1:1 de
TFA/CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a TA durante 1 h. La mezcla de reacción
se diluyó con tolueno, se concentró al vacío y el procedimiento se
repitió dos veces para retirar el TFA residual. El producto se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con DIEA (0,016 ml,
0,091 mmol) y con el producto de la Etapa 3 (0,013 g, 0,036 mmol) a
TA durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (20
ml) y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. La HPLC de fase inversa
dio el producto en forma de una mezcla de diastereómeros. t_{R} =
5,9 min (condiciones E). ^{1}H RMN (CD_{3}Cl, 300 MHz) \delta
7,65-7,49 (m, 2H), 7,38-7,00 (m,
5H), 6,97-6,73 (m, 2H), 6,70-6,51
(m, 1H), 5,16-2,90 (m, 18 H), 2,32 (s, 3H),
1,73-1,60 (m, 2H), 1,59-1,40 (m,
2H), 0,94 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,74 (t, J = 6,9 Hz,
3H). MS (ESI) m/e 695,2 (M+H)^{+}.
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Usando esencialmente el procedimiento del
Ejemplo 33, Etapa 4, se obtuvo el compuesto del título a partir del
producto del Ejemplo 33, Etapa 1 después de la cromatografía en
columna (SiO_{2}, gradiente; 2:98 - CH_{3}OH al
5:95%/CH_{2}Cl_{2}). LCMS (Condiciones E) t_{R} = 6,2 min;
661,1 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CD_{3}Cl, 300 MHz)
\delta 7,55 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,28-7,23 (m,
5H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,86-6,81
(m, 2H), 6,67-6,61 (m, 1H),
5,69-5,60 (m, 1H), 5,06-4,94 (m,
2H), 4,76 (dd, 1H), 4,63 (d, J = 14,7, 1H), 4,12 (d,
J = 14,1 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,62 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 3,52-3,32 (m, 2H),
3,22-2,91 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,09 (t, J =
6,6 Hz, 2H), 1,79-1,59 (m, 2H),
1,55-1,43 (m, 2H), 0,97 (t, J = 7,8 Hz, 3H),
0,71 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Siguiendo los procedimientos descritos en el
Ejemplo 29 y 33, se prepararon los siguientes compuestos usando el
material de partida de piperazinona apropiado y el aldehído indicado
a continuación:
Etapa
1
A una solución de
1-Boc-3-oxo-piperazina
(Ejemplo 29, Etapa 1; 0,15 g, 0,75 mmol), yodobenceno (0,070 ml,
0,63 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (0,007 ml,
0,063 mmol) y fosfato potásico (0,27 g, 1,3 mmol) en tolueno (1 ml)
se le añadió yoduro de cobre (6,0 mg, 0,031 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 80ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se
enfrió a 25ºC, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se filtró a
través de un lecho de sílice usando EtOAc al 40%/Hexano como
eluyente para dar 0,10 g (el 58%) del producto en forma de un
sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,44-7,39 (m, 5H), 4,26 (s, 2H),
3,79-3,74 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). MS (ESI) m/e
276,9 (M+H)^{+}.
Etapa
2
Siguiendo los procedimientos del Ejemplo 29, se
obtuvo el compuesto del título. t_{R} (Condiciones E) = 5,8 min;
607,1 (M+H)^{+}. ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta
7,51 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H),
7,17-7,11 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz,
2H), 6,82-6,71 (m, 3H), 4,71 (dd, J = 10,2,
2,6 Hz, 1H), 4,47-4,36 (m, 2H),
4,11-4,02 (m, 1H), 3,91-3,85 (m,
1H), 3,74-3,66 (m, 2H), 3,55-3,38
(m, 3H), 3,08 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,98-2,89
(m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,76-1,68 (m, 2H),
1,50-1,42 (m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H),
0,63 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa
1
\newpage
A una solución a TA de
3-bencil-4-imidazolidinona
(1,07 g, 6,07 mmol), preparada de acuerdo con Pinza, et al.
Liebigs Ann. Chem. (1988), 993, en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) se le
añadieron Et_{3}N (7 gotas) y Boc_{2}O (1,39 g, 6,38 mmol).
Después de 20 h a TA, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se
agitó vigorosamente durante 10 min. Las fases se separaron y la
fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x). Las porciones
orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se
purificó por cromatografía (sílice, EtOAc al 0 \rightarrow
50%/hexanos) para dar el producto deseado (1,37 g, 4,96 mmol, al
82%). LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,13 min; 277
(M+H)^{+}.
Etapa
2
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A una solución a -78ºC de diisopropilamina (0,17
ml, 1,20 mmol) en THF (1 ml) se le añadió n-BuLi
(1,55 M en hexanos, 0,74 ml, 1,15 mmol). Después de 5 min, la
mezcla se calentó a 0ºC y, después de 20 min más, se enfrió de
nuevo a -78ºC. A esta mezcla se le añadió una solución a -78ºC del
producto de la Etapa 1 (304 mg, 1,10 mmol) en THF (3,5 ml). La
mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 h. En ese momento, se
añadió una solución a -78ºC del producto de la Preparación 10 (366
mg, 1,00 mmol) en THF (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante
1,5 h a -78ºC y después se diluyó con agua y Et_{2}O. Después de
calentar a TA, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con Et_{2}O (3 x). Las porciones orgánicas se combinaron, se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía
(sílice, EtOAc al 0 \rightarrow 65%/hexanos) para dar el producto
(288 mg, 0,449 mmol, al 45%). MS m/e 643
(M+H)^{+}.
Etapa
3
Usando un procedimiento análogo al del Ejemplo
29, Etapas 4-6 (usando HCl 4 N/dioxano en vez de TFA
en la Etapa 6), se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H RMN (300
MHz, CD_{3}OD) \delta 7,63 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,31 (m, 6H),
6,89 (m, 2H), 6,76 (tt aparente, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 4,74
(m, 1H), 4,62 (a ABc, J_{AB} = 6,9 Hz,
\Delta\nu_{AB} = 21,4 Hz, 2H), 4,44 (m, 4H), 3,45 (m, 2H),
3,35 (dd, sin resolver, solapamiento de pico de disolvente, 1H),
3,16 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 15,0, 11,1 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H),
1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,67
(t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS (Condiciones A) t_{R} = 4,69
min, 607 (M+H).
Ejemplo
36A
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El producto se preparó esencialmente por el
mismo procedimiento del Ejemplo 36, usando la Preparación 3 en vez
de la Preparación 1. LCMS (Condiciones A) t_{R} = 3,13 min, 621
(M+H).
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Etapa
1
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A una solución del producto del Ejemplo 29,
Etapa 4 (326 mg, 0,687 mmol) en THF (3 ml) se le añadió
BH_{3}-SMe_{2} 2 M en THF (2,0 ml) y la mezcla
se calentó a 60ºC durante 16 h. La mezcla se trató con ácido cítrico
saturado (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas
orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y NH_{4}OH acuoso (20 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto
(190 mg, al 60%). MS m/e 462 (M+H)^{+}.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (324 mg,
0,704 mmol), la Preparación 3 (191 mg, 0,689 mmol), EDCl (135 mg,
0,704 mmol), HOBt (97 mg, 0,72 mmol) y Et_{3}N (190 \mul, 1,36
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) se agitó a TA durante 16 h. La
mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NaOH 1 N
(20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se
purificó por PTLC (MeOH al 3%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el
producto (212 mg, al 42%). MS m/e 721
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Etapa
3
Una mezcla del producto de la Etapa 2 (212 mg,
0,294 mmol), Pd(OH)_{2} al 20%/C (230 mg) y una
cantidad catalítica de AcOH en EtOH (10 ml) se agitó en una
atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 8 h a TA. La mezcla se filtró
a través de una capa de Celite y se concentró. El residuo se recogió
en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NaOH 1 N (20 ml). La capa
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el producto
(157 mg, al 84%). MS m/e 631 (M+H)^{+}.
Etapa
4
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (39 mg,
0,062 mmol), cloruro de
1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo
(12 mg, 0,066 mmol) y NEt_{3} (20 \mul, 0,14 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se lavó con NaOH 1 N (15 ml).
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se purificó
por PTLC (MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (34 mg,
al 71%). MS m/e 775 (M+H)^{+}.
Etapa
5
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (34 mg,
0,044 mmol) y TFA (0,8 ml) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se agitó en
un baño de hielo-agua durante 30 min y después a TA
durante 3 h. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (45 ml) y se
lavó con NH_{4}OH acuoso (15 ml). La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se concentró y se purificó por PTLC (MeOH al
7%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto (26 mg, al 87%). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,2-7,5 (m, 6H),
6,86 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,86 (m,
1H), 3,76 (m, 1H), 3,2-3,7 (m, 10H),
2,75-3,1 (m, 6H), 2,64 (m, 2H), 2,29 (s, 3H),
1,6-2,1 (m, 6H). LCMS (Condiciones A): t_{R} =
2,68 min; m/e 675 (M+H)^{+}.
Ejemplo
37A
Usando cloruro de
3-metilbencenosulfonilo y esencialmente el
procedimiento descrito en el Ejemplo 37, se preparó el compuesto
del título. LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,24 min; m/e 685
(M+H)^{+}.
Usando el cloruro de sulfonilo apropiado y la
Preparación 1 en lugar de la Preparación 3, se prepararon los
siguientes compuestos esencialmente por el procedimiento descrito en
el en el Ejemplo 37.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 37, Etapa 1 se sometió a
la secuencia de la reacción del Ejemplo 37, Etapas 2 y 3, con la
excepción de que se usó la Preparación 1 en lugar de la Preparación
3, para dar el producto.
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (12
mg, 0,019 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron
clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (3,2 mg, 0,018 mmol) y DIEA
(0,015 ml, 0,090 mmol). Después de agitar a TA durante 16 h, la
mezcla se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La
PTLC del residuo (7:3 de EtOAc/hexanos) dio el producto acoplado
(2,6 mg, al 20%). Este producto se trató con 3:7 de
TFA/CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a TA durante 1 h, se diluyó con
tolueno (5 ml) y se concentró al vacío. El residuo se recogió dos
veces en tolueno y se evaporó para retirar el TFA residual, dando el
producto. LCMS (Condiciones E) t_{R} = 5,16 min; 622,2
(M+H)^{+}.
\newpage
Usando el cloruro de ácido apropiado se
prepararon los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de Ejemplo 38, Etapa 1 (11 mg,
0,018 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadieron ácido
pirazina 2-carboxílico (3,1 mg, 0,025 mmol), EDC (6
mg, 0,031 mmol), HOBt (4 mg, 0,030 mmol) y DIEA (0,018 ml, 0,11
mmol). Después de agitar a TA durante 16 h, la mezcla se lavó con
H_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. La cromatografía
sobre gel de sílice del residuo (3:2 de EtOAc/hexanos, después 1:9
de MeOH/CH_{2}Cl_{2}) dio el producto acoplado (6 mg, al 46%).
Este producto se trató con 3:7 de TFA/ CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a
TA durante 1 h, se diluyó con tolueno (5 ml) y se concentró al
vacío. El residuo se recogió dos veces en tolueno y se evaporó para
retirar el TFA residual, dando el producto. LCMS (Condiciones E)
t_{R} = 5,52 min; m/e 623,2 (M+H)^{+}.
\newpage
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando
procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica:
Etapa
1
Una solución de la Preparación 10 (395 mg, 1,08
mmol) en Et_{2}O (5 ml) se enfrió a -78ºC y se añadió
borotrifluoruro-eterato (270 \mul, 2,15 mmol).
Después de añadir
N-Boc-2-terc-butildimetilsiloxipirrol
(Tian, et al., J. Org. Proc. Res. Dev. (2002), 6,
416-418) (960 mg, 3,24 mmol), la reacción se agitó
durante 4 h a -78ºC, se diluyó a -78ºC con NaHCO_{3} ac. sat. (5
ml) y se calentó a 23ºC. La mezcla se diluyó con Et_{2}O y la
capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} (2 x), agua (1 x) y salmuera
(1 x), seguido de secado sobre MgSO_{4} y concentración al vacío.
El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc
al 5 \rightarrow 50%/hexanos) para dar el producto en forma de un
solo diastereómero (228 mg, 416 \mumol, al 39%). ^{1}H RMN (400
MHz, CDCl_{3}) \delta = 7,28-7,16 (m, 10H), 6,81
(m, 2H), 6,65 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 5,84 (m, 1H), 5,32 (m, 1H),
4,58 (m, 1H), 3,78 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,42 (d, J =
13,2 Hz, 2H), 3,12 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,10 (s a, 1H), 1,42 (s,
9H).
Etapa
2
A una solución del producto de la Etapa 1 (100
mg, 180 \mumol) en Et_{2}O (3 ml) a 23ºC se le añadieron
Pd(OAc)_{2} (10 mg, 44 \mumol) y diazometano
(\sim2 mmol en 7 ml de Et_{2}O). Después de disminuyera la
formación inicial de espuma, la reacción se agitó durante 18 h a
23ºC. Después de la filtración, el filtrado se concentró y después
se sometió a HPLC de fase inversa (Condiciones D, 15 min de
desnivel) para dar el intermedio de ciclopropano (67 mg, 120
\mumol, al 66%); LCMS (Condiciones B): t_{R} = 3,71 min,
m/e 563 (M+H)^{+}; 463
(M-Boc+H)^{+}. El intermedio anterior (67
mg, 120 \mumol) se disolvió en THF (1,5 ml) y se añadió
BH_{3}-THF (500 \mul de solución 1 M, 500
\mumol) a 23ºC. Después de que disminuyera el desprendimiento de
gas, la reacción se calentó a 72ºC durante 60 min, se enfrió a 23ºC,
se diluyó con Et_{2}O y se interrumpió con una solución sat. de
NH_{4}Cl. La capa orgánica se lavó con ácido cítrico ac. al 5% (1
x), agua (2 x) y salmuera (1 x), después se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró a presión reducida para dar la pirrolidina
ciclopropanada (92 mg, 109 \mumol, al 92%); LCMS (Condiciones B):
t_{R} = 3,38 min, m/e 549 (M+H)^{+}. A una
solución de la pirrolidina ciclopropanada (92 mg, 109 \mumol) en
MeOH (4 ml) a 23ºC se le añadió hidróxido de paladio (ll) sobre
carbono (al 20%, 50 mg). La mezcla de reacción se agitó en una
atmósfera de H_{2} (1 atm) durante 6 h a 23ºC, seguido de
filtración a través de un lecho de celite. La concentración al vacío
produjo el producto (40,5 mg, 110 \mumol, al 100%), que se uso
directamente en la siguiente etapa.
\newpage
Etapa
3
A la resina de EDC (216 mg, 330 \mumol a carga
de 1,53 mmol/g) se le añadió una solución del producto de la Etapa
2 (40,5 mg, 110 \mumol en 2 ml de THF/CH_{3}CN, 1:1 v/v),
seguido de una solución de HOBt (27 mg, 180 \mumol) y la
Preparación 1 (35 mg, 130 \mumol) en 4 ml de THF/CH_{3}CN, 1:1
v/v). Después de agitar suavemente la reacción durante 18 h a 23ºC,
se añadieron la resina de PS-trisamina (Argonaut
Technologies, 195 mg, 660 \mumol a una carga de 3,38 mmol/g) y la
resina de PS-NCO (Argonaut Technologies, 224 mg, 330
\mumol a una carga de 1,47 mmol/g). Después de 6 h más de
agitación, las reacciones se filtraron, la resina se lavó con THF
(2 x 1 ml) y los volátiles se retiraron al vacío. El residuo se
purificó por HPLC de fase inversa (Condiciones D, 15 min en
aumento) para dar la amida protegida con Boc intermedia (24,8 mg, 40
\mumol, 37%). LCMS (Condiciones A): t_{R} = 4,98 min,
m/e 614 (M+H)^{+}, 558
(M-tBu+H)^{+} y 514
(M-Boc+H)^{+}. La amida (20 mg, 32
\mumol) se desprotegió usando TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2} (3 ml)
durante 6 h a 23ºC, seguido de la retirada de los volátiles al
vacío. El residuo resultante se expuso a HCl 1 M/MeOH (300 \mul)
durante 30 min a 23ºC y después se concentró al vacío para dar el
producto (17,5 mg, 32 \mumol, al 100%). LCMS (Condiciones A):
t_{R} = 4,26 min, m/e 514
(M+H-HCl)^{+}.
Etapa
1
A una solución del producto del Ejemplo 39,
Etapa 1 (111 mg, 0,2 mmol) en MeOH (1,5 ml) a 0ºC se le añadieron
cuidadosamente NiCI_{2}-6H_{2}O (17 mg, 0,07
mmol) y NaBH_{4} (8 mg, 0,2 mmol). Después de 90 min, la mezcla
de reacción se diluyó con NH_{4}Cl sat. y CH_{2}Cl_{2}. La
capa acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y las capas
orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se
recogieron en la siguiente etapa.
Etapa
2
El producto de la Etapa 1 (104 mg, 0,18 mmol) se
agitó con Pd(OH)_{2} al 20%/carbono (75 mg) en MeOH
(3 ml) en una atmósfera de 344,54 kPa (50 psi) de H_{2} a TA
hasta que el análisis por TLC indicó la finalización de la
reacción. Después de filtrar la mezcla de reacción sobre celite, el
filtrado se concentró para dar el producto deseado con rendimiento
cuantitativo.
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 y la Preparación 1 se
acoplaron y el producto resultante se desprotegió de forma análoga
al método del Ejemplo 2, Etapa 6 para dar el producto. LCMS
(Condiciones A) 4,13 min: 516 (M+H)^{+}.
Etapa
1
Se añadió TMSCl (1,14 ml, 8,96 mmol) a una
solución del producto del Ejemplo 39, Etapa 1 (1,23 g, 2,24 mmol)
en piridina (10 ml) a 0ºC. Después de 6 h, la mezcla de reacción se
diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se extrajo dos
veces con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se concentraron y se recogieron directamente
en la siguiente etapa.
Etapa
2
Se adaptaron la Etapa 2 y la Etapa 3 del Ejemplo
41 de Hanessian et al. (J. Org. Chem. (2002),
4261-4274). Se añadió DIBAL (1 M en tolueno, 0,46
ml, 0,46 mmol) a una solución del producto de la Etapa 1 (145 mg,
0,23 mmol) en THF (2 ml) a -78ºC. Después de 2,5 h, la mezcla de
reacción se diluyó con agua, se agitó durante 40 min y se
concentró. El residuo se disolvió de nuevo en NaOH 3 M, se extrajo
con EtOAc (3 x) y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
concentró. El residuo se trató con una cantidad catalítica de pTSA
en MeOH a TA durante 18 h y después se concentró. El residuo se
disolvió de nuevo en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} sat. y la capa
orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y se recogió
directamente en la siguiente etapa.
Etapa
3
Se añadió MeMgBr (1,4 M en THF, 0,67 ml, 0,93
mmol) a una suspensión de CuBr-DMS (196 mg, 0,93
mmol) en THF (3 ml) a -40ºC. Después de 60 min a -30ºC, la solución
de color amarillo se enfrió a -78ºC y se añadió
BF_{3}-OEt_{2} (0,115 ml, 0,93 mmol). Después
de 30 min, se añadió una solución del producto de la Etapa 2 (160
mg, 0,23 mmol) en THF (1,5 ml) y la reacción se calentó a TA
durante 2 h. Después de una hora más a TA, la reacción se diluyó
con NH_{4}Cl sat./NH_{4}OH (pH 7) y Et_{2}O. Después de la
extracción de la capa acuosa con Et_{2}O, las capas orgánicas se
lavaron (1 x NH_{4}Cl, 1 x agua, 1 x salmuera), se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron. El residuo se sometió a HPLC de
fase inversa (Condiciones C) para dar el producto deseado [LCMS
(Condiciones B: 4,71 min, 623 (M+H)^{+}], junto con
material sin el grupo protector de TMS [LCMS (Condiciones B: 3,49
min; 551 (M+H)^{1}].
Etapa
4
El producto de la Etapa 3 se convirtió en el
Ejemplo 41 esencialmente por los mismos procedimientos expuestos en
el Ejemplo 40, Etapa 2 y 3. LCMS (Condiciones A) 4,62 min; 516
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de anhídrido
trifluorometanosulfónico (22 ml, 131 mmol, 2 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una
solución de 1,3-propanodiol (5,0 g, 66 mmol, 1
equiv.) y piridina (10,6 g, 131 mmol, 2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2}
(100 ml) durante 1 h. El precipitado formado se retiró por
filtración y el filtrado se lavó con H_{2}O (3 x 100 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió
sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70%/hexanos para dar el
producto (13,34 g, al 61%) en forma de un aceite de color pardo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 4,67 (t, 4H), 2,36 (m,
2H).
Etapa
2
A una suspensión de NaH (1,03 g, 11,8 mmol,
suspensión en aceite mineral al 60%) en Et_{2}O (20 ml) se le
añadió el producto de la Etapa 1 (3,46 g, 11,76 mmol, 1 equiv.) en
Et_{2}O (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30
min. Después, a la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una
solución de éster terc-butílico del ácido de
[(4-metoxibencilcarbamoil)metil]carbámico
(4,0 g, 11,8 mmol, 1 equiv.) mientras la temperatura de reacción se
mantneía a 0ºC. Después de que la mezcla se agitara a TA durante 1
h, se añadió una segunda porción de NaH (1,44 g, 16,44 mmol, 1,4
equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 d. La
mezcla de reacción se vertió en una mezcla 1:1 de HCl 1 N y agua
enfriada con hielo (15 ml). La fase acuosa se extrajo con Et_{2}O
(3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. El residuo se
cromatografió (SiO_{2}, MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2}) para dar el
producto (1,5 g, al 40%) en forma de un aceite de color amarillo.
^{1}H RMN (CDCl_{3},300 MHz) \delta 7,18 (d, 2H), 6,83 (d,
2H), 4,50 (s, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,30
(m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Etapa
3
El producto de la Etapa 2 se condensó con la
Preparación 9 esencialmente por el procedimiento del Ejemplo 33,
Etapa 1. El producto resultante se sometió al procedimiento del
Ejemplo 33, Etapa 4. Después de la purificación (SiO_{2}, EtOAc
al 80%/hexanos y después MeOH al 10%/EtOAc) se obtuvo el producto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,54 (s, 1H), 7,41 (s,
1H), 7,24 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,82-6,25 (m, 3H),
6,59 (t, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,92 (t, 1H), 3,79 (s,
3H), 3,51 (m, 3H), 3,26 (m, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,69
(m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,99 (t, 3H), 0,85 (m, 3H).
MS(ESI): MH^{+} = 665,2.
Los siguientes Ejemplos se prepararon usando los
materiales de partida apropiados y esencialmente el mismo
procedimiento:
Se generó una forma soluble pronosticada de
BACE1 humano (SBACE1, correspondiente a aminoácidos
1-454) a partir del ADNc de BACE1 de longitud
completa. (ADNc de BACE1 humano de longitud completa en construcción
pCDNA4/mycHisA; Universidad de Toronto) mediante PCR usando el kit
de PCR ADNc advantage-GC (Clontech, Palo Alto, CA).
Un fragmento HindIII/Pmel de pcDNA4-sBACE1myc/His
se cortó para producir extremos romos usando Klenow y se subclonó
en el sitio Stu I de pFASTBACI(A) (Invitrogen). Se generó un
bácmido recombinante sBACE1mycHis por transposición en células
DH10Bac (GIBCO/BRL). Posteriormente, la construcción de bácmido
sBACE1 mycHis se transfectó en células sf9 usando CellFectin
(Invitrogen, San Diego, CA) para generar un baculovirus
recombinante. Se cultivaron células Sf9 en medio
SF-900-II (Invitrogen) complementado
con solución de FBS al 3% inactivado con calor y 0,5X
penicilina/estreptomicina (Invitrogen). Se usaron cinco mililitros
de virus sBACEmyc/His purificado de placa de título alto para
infectar 1 l de células sf9 creciendo de forma logarítmica durante
72 horas. Las células intactas se sedimentaron mediante
centrifugación a 3000 xg durante 15 minutos. El sobrenadante, que
contenía SBACE1 secretado, se recogió y se diluyó al 50% v/v con
HEPES 10 mM, pH 8,0. El medio diluido se cargó en una columna de
Q-sepharosa. La columna de
Q-sepharosa se lavó con Tampón A (HEPES 10 mM; pH
8,0, NaCl 50 mM).
Las proteínas se eluyeron de la columna de
Q-sepharosa con Tampón B (HEPES 20 mM, pH 8,0, NaCl
500 mM). Los picos de proteína de la columna de
Q-sepharosa se combinaron y cargaron en una columna
de Ni-NTA agarosa. La columna de
Ni-NTA después se lavó con Tampón C (HEPES 20 mM, pH
8,0, NaCl 500 mM). Después, las proteínas unidas se eluyeron con
Tampón D (Tampón C + imidazol 250 mM). Las fracciones de proteínas
pico determinadas mediante el Ensayo de Bradford (Biorad, CA) se
concentraron usando un concentrador Centricon 30 (Millipore). Se
estimó que la pureza de SBACE1 era del 90% evaluada mediante
SDS-PAGE y tinción con Azul de Commassie. La
secuenciación N-terminal indicó que más del 90% del
SBACE1 purificado contenía el prodominio; por tanto, esta proteína
se denomina sproBACE1.
El inhibidor, sustrato APPsw marcado con
EuK-biotina 25 nM
(EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-biotina;
CIS-Bio International, Francia), péptido APPsw no
marcado 5 \muM (KTEEISEVNLDAEFRHDK; American Peptide Company,
Sunnyvale, CA), sproBACE1 7 nM, PIPES 20 mM pH 5,0,
Brij-35 al 0,1% (calidad proteica, Calbiochem, San
Diego, CA) y glicerol al 10% se preincubaron durante 30 minutos a
30ºC. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de sustrato
en una alícuota de 5 \mul dando como resultado un volumen total de
25 \mul. Después de 3 h a 30ºC las reacciones se finalizaron
mediante la adición de un volumen igual de tampón de parada 2x que
contenía Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, KF 0,5 M,
Brij-35 al 0,001%, 20 \mug/ml de
SA-XL665 (proteína aloficocianina reticulada
acoplada a estreptavidina; CIS-Bio International,
Francia) (0,5 \mug/pocillo). Las placas se agitaron brevemente y
se centrifugaron a 1200 xg durante 10 segundos para sedimentar todo
el líquido hasta el fondo de la placa antes de la incubación. Las
mediciones de HTRF se realizaron en un lector de placas Packard
Discovery® HTRF usando luz de láser de 337 nm para excitar la
muestra seguido de un retardo de 50 \mus y mediciones simultáneas
de las emisiones tanto de 620 nm como de 665 nm durante 400
\mus.
Las determinaciones de CI_{50} para
inhibidores, (I), se determinaron midiendo el cambio de
porcentaje de la fluorescencia relativa a 665 nm divididos entre la
fluorescencia relativa a 620 nm, (proporción 665/620), en presencia
de concentraciones variables de/y una concentración fija de enzima y
sustrato. Se realizó análisis de regresión no lineal de estos datos
usando software GraphPad Prism 3.0 seleccionando una ecuación
logística de 4 parámetros, que permite una pendiente variable. Y =
Inferior +
(Superior-Inferior)/(1+10^((LogCE50-X)*Pendiente
de Cuesta)); X es el logaritmo de concentración de I, Y es el
cambio de porcentaje en proporción e Y comienza en la parte
inferior y va hasta la parte superior con una forma sigmoidea.
Los compuestos de la presente invención tienen
un intervalo de CI_{50} de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
30.000 nM, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
1.000 nM y más preferiblemente aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 100 nM. Los compuestos de la estereoquímica
preferida tienen valores de CI_{50} en un intervalo de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 nM y preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 nM. El ejemplo 29D tiene
una CI_{50} de 1,4 nM.
Para preparar composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos descritos mediante esta invención, los
vehículos inertes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o
líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos,
comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, obleas y supositorios.
Los polvos y comprimidos pueden estar comprendidos entre
aproximadamente el 5 y aproximadamente el 95 por ciento de
ingrediente activo. En la técnica se conocen vehículos sólidos
adecuados, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar o lactosa. Se pueden usar comprimidos,
polvos, obleas y cápsulas como formas farmacéuticas sólidas
adecuadas para administración oral. Los ejemplos de vehículos
farmacéuticamente aceptables y métodos de preparación para diversas
composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18ª Edición, (1990), Mack Publishing, Co.,
Easton, Pensilvania.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden
mencionar soluciones de agua o de
agua-propilenglicol para inyección parenteral o
adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones,
suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones de forma líquida
también pueden incluir soluciones para administración
intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo,
nitrógeno.
También se incluyen preparaciones de forma
sólida que tienen por objeto convertirse, poco antes de su uso, en
preparaciones de forma líquida para administración oral o
parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones
y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones
y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o
depósito como son convencionales en la técnica para este
propósito.
Preferiblemente el compuesto se administra por
vía oral.
Preferiblemente, la preparación farmacéutica es
una forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen
cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una
cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación se puede variar o ajustar desde
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferiblemente
desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg y más
preferiblemente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25
mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada se puede variar
dependiendo de los requerimientos del paciente y de la gravedad de
la afección que se esté tratando. La determinación del régimen de
dosificación apropiado para una situación particular está dentro de
la especialidad de la técnica. Por comodidad, la dosis diaria total
se puede dividir y administrar en partes durante el día según se
requiera.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o de las sales farmacéuticamente
aceptables del mismo se regularán de acuerdo con el criterio del
médico tratante considerando factores tales como edad, condición y
tamaño del paciente así como la gravedad de los síntomas que se
estén tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado
típico para administración oral puede variar desde aproximadamente
1 mg/día hasta aproximadamente 300 mg/día y preferiblemente de 1
mg/día a 50 mg/día, divididas en dos a cuatro dosis.
Cuando un compuesto de fórmula I se usa en
combinación con unos inhibidores de
\beta-secretasa diferentes a los de fórmula I, un
inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de
gamma-secretasa, un agente
anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de
receptor de
N-metil-D-aspartato,
un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo
anti-amiloide para tratar un trastorno cognitivo o
trastorno neurodegenerativo, los componentes activos se pueden
coadministrar simultáneamente o en secuencia o se puede administrar
una composición farmacéutica única que comprenda un compuesto de
fórmula I y uno de los otros agentes en un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación se
pueden administrar de forma individual o en conjunto en cualquier
forma farmacéutica oral o parenteral convencional tales como
cápsulas, comprimidos, polvos, obleas, suspensiones, soluciones,
supositorios, pulverizaciones nasales, etc. La dosis de los
inhibidores de \beta-secretasa diferentes a los
de fórmula I, inhibidor de HMG-CoA reductasa,
inhibidor de gamma-secretasa, agente
anti-inflamatorio no esteroideo, antagonista de
receptor de
N-metil-D-aspartato,
inhibidor de colinesterasa o anticuerpo
anti-amiloide se pueden determinar a partir de
material publicado y pueden variar desde 0,001 hasta 100 mg/kg de
peso corporal.
Cuando se tienen que administrar composiciones
farmacéuticas separadas de un compuesto de fórmula I y unos
inhibidores de \beta-secretasa diferentes a los de
fórmula I, un inhibidor de HMG-CoA reductasa, un
inhibidor de gamma-secretasa, un agente
anti-inflamatorio no esteroideo, un antagonista de
receptor de
N-metil-D-aspartato,
un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo
anti-amiloide, se pueden proporcionar en un kit que
comprende un envase único, un recipiente que comprende un compuesto
de fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un
recipiente separado que comprende el otro agente en un vehículo
farmacéuticamente aceptable, con el compuesto de fórmula I y el
otro agente estando presentes en cantidades tales que la combinación
sea terapéuticamente eficaz. Un kit es provechoso para administrar
una combinación cuando, por ejemplo, los componentes se tienen que
administrar en diferentes intervalos de tiempo o cuando los mismos
están en formas farmacéuticas diferentes.
La invención también incluye composiciones
multiagente, kits y métodos de tratamiento, por ejemplo, un
compuesto de fórmula I se puede administrar en combinación con un
inhibidor de HMG-CoA reductasa y un agente
anti-inflamatorio no esteroideo.
Aunque la presente invención se ha descrito
junto con las realizaciones específicas expuestas anteriormente,
serán evidentes muchas alternativas, modificaciones y variaciones de
la misma para los especialistas en la técnica. Todas esas
alternativas, modificaciones y variaciones tienen por objeto estar
dentro del alcance de la presente invención.
Claims (24)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de los mismos,
donde
R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R es
-C(O)-N(R^{27})(R^{28}) o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{2} es H, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo o alquinilo;
- \quad
- R^{3} es H o alquilo;
- \quad
- R^{4} es H o alquilo;
- \quad
- R^{5} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo;
- \quad
- R^{14} es de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -CN, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -OR^{35}, -N(R^{24})(R^{25}) y -SR^{35};
- \quad
- R^{27} y R^{23} se seleccionan independientemente entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo; o
- \quad
- R^{27} y R^{28} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sin sustituir o un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y cicloalquil-alcoxialquilo;
\newpage
- \quad
- cada R^{29} se selecciona independientemente entre H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, hidroxialquilo y alcoxialquilo;
y donde l, n, m, Y, y R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13}
son como se han definido en los siguientes grupos (A) a
(C):
- (A)
- cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 0 o m es 1 e Y es -C(R^{30})(R^{31})-; y la suma de l y n es 0-3:
- (i)
- R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} y -S(O)_{1-2}R^{18}; y R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{18} y -C(O)OR^{17}; o
- (ii)
- R^{7} y R^{9}, junto con los anillos de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo condensado o un grupo heterocicloalquilo condensado y R^{6}, R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i); o R^{10} y R^{11}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o
- (iii)
- R^{6} y R^{7}, junto con junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(=O)-, y R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} como se ha definido en (A)(i); o
- (iv)
- R^{8} y R^{9}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(=O)-, y R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i);
- (B)
- cuando l es 1; n es 0-2; y m es 0:
- \quad
- R^{6} y R^{8}, junto con los anillos de carbono a los que están unidos, forman un grupo arilo condensado o un grupo heteroarilo condensado, R^{7} y R^{9} forman un enlace, y R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como se han definido en (A)(i);
- (C)
- cuando l es 0-3; n es 0-3; m es 1 e Y es -O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-; y la suma de l y n es 0-3:
- \quad
- R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)N(R^{15})(R^{16}), -C(O)R^{18}, -C(O)OR^{17} y -O-C(O)R^{17}; y R^{10} y R^{11} son como se han definido en (A)(i), o R^{10} y R^{11}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o R^{12} y R^{13}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{6} y R^{7}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-; o cuando Y es -O- o -NR^{19}-, R^{8} y R^{9}, junto con el anillo de carbono al que están unidos, forman -C(O)-;
donde R^{15} es H o
alquilo;
- \quad
- R^{16} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; o
- \quad
- R^{15} y R^{16}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo;
- \quad
- R^{17} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
- \quad
- R^{18} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{24})(R^{25});
- \quad
- R^{19} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, -COR^{18}, -C(O)OR^{4}º, -SOR^{18}, -SO_{2}R^{18} o -CN;
- \quad
- R^{24} y R^{25} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o R^{24} y R^{25} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
- \quad
- R^{30} es H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, halo, -NO_{2}, -CN, -N(R^{15})(R^{16}), -OR^{17}, -SR^{17}, -C(O)R^{18}, -N(R^{15})-C(O)R^{17}, -C(O)OR^{17}, -C(O) N(R^{15})(R^{16}), -O-C(O)R^{17} o -S(O)_{1-2}R^{18};
- \quad
- R^{31} es H o alquilo;
- \quad
- y donde cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquenilo y alquinilo en R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{24}, R^{25} y R^{30} están independientemente sin sustituir o sustituidos con 1 a 5 grupos R^{32} seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NO_{2}, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -N(R^{33})(R^{34}), -NH (cicloalquilo), aciloxi, -OR^{35}, -SR^{35}, -C(O)R^{36}, -C(O)OR^{35}, -PO(OR^{35})_{2}, -NR^{35}C(O)R^{36}, -NR-35C(O)OR^{39}, -NR^{35}S (O)_{0-2}R^{39} y -S(O)_{0-2}R^{39}; o dos grupos R^{32} en el mismo átomo de carbono del anillo en cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo forman juntos =O;
- \quad
- R^{33} y R^{34} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo;
- \quad
- R^{35} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo;
- \quad
- R^{36} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo o -N(R^{37})(R^{38});
- \quad
- R^{37} y R^{38} se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo; o
- \quad
- R^{37} y R^{38} junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3-7 miembros;
- \quad
- R^{39} es alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo; y R^{40} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo o alquinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno y R^{2} es
arilalquilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que R es
-C(O)-N(R^{27})(R^{28}).
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es cero; la suma de l y n es 1 ó 2; y cada uno de R^{6},
R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13}
es hidrógeno; o donde cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8},
R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{13} es hidrógeno y R^{12} es
metilo; o donde cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10} y R^{11} es hidrógeno y R^{12} y R^{13} juntos son
=O; o donde cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{12} y R^{13} es hidrógeno y R^{10} y R^{11} son =O.
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es cero; n es 1 y la suma de n y l es 1 ó 2; cada uno de
R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es
hidrógeno; y R^{7} y R^{8} son como se han definido en (A).
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es 1; Y es -C(R^{30})(R^{31})-; l es 0; n es 1;
cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{12} y R^{13}
es hidrógeno.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es cero; l es 1; n es 1 ó 2; R^{6} y R^{8} forman un
grupo cicloalquilo condensado; R^{7} y R^{9} forman un enlace; y
cada uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es
hidrógeno.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es cero; l es 1 y n es 1 ó 2; R^{6} y R^{8} forman un
grupo arilo condensado; R^{7} y R^{9} forman un enlace; y cada
uno de R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es hidrógeno.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que m es 1; l es 0-3 y n es 0-3, con
la condición de que la suma de l y n es 1-3; Y es
-O-, -NR^{19}-, -S-, -SO- o -SO_{2}-, donde R^{19} es alquilo,
arilalquilo o -SO_{2}R^{18}; y cada uno de R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} es
hidrógeno, o cada uno de R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11},
R^{12} y R^{13} es hidrógeno y R^{6} y R^{7} juntos son =O,
o cada uno de R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y
R^{13} es hidrógeno y R^{8} y R^{12} son como se han definido
en la parte A(i) de la reivindicación 1.
11. Un compuesto de la reivindicación 10 en el
que m es 1; Y es -NR^{19}-; l es 0; n es 1; R^{8}, R^{9},
R^{12}, y R^{13} son H; y R^{6} y R^{7} juntos son =O.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el
que m es 1; Y es -NR^{19}-; l es 0; n es 0; R^{8} y R^{9} son
H; y R^{6} y R^{7} juntos son =O.
13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que la porción del anillo cicloamino se selecciona entre el grupo
que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
- \quad
- R^{8} es H, OH, alcoxi, fenoxi o benciloxi opcionalmente sustituido;
- \quad
- R^{12} es H, alquilo, alquenilo o di-hidroxialquilo;
- \quad
- R^{19} es H, alquilo, bencilo opcionalmente sustituido, benzoílo, -SO_{2}alquilo, -SO_{2}(fenilo opcionalmente sustituido), -SO_{2}N(alquilo)_{2}, fenilo, -C(O)alquilo, -C(O)-heteroarilo,- C(O)-NH(fenilo opcionalmente sustituido), -C(O)-O-bencilo, -C(O)-CH_{2}-O-alquilo, -SO_{2}-(heteroarilo opcionalmente sustituido), -C(O)-morfolinilo o cicloalquilalquilo;
- \quad
- R^{19a} es bencilo opcionalmente sustituido; y
- \quad
- R^{30} es -OC(O)-alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo opcionalmente sustituido, alquilo, alcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, hidroxialcoxi, dialquilaminoalcoxi, alcoxialcoxi, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilalquilo, heterocicloalquilalcoxi o -C(O)-O-alquilo;
- \quad
- donde los sustituyentes opcionales del fenilo o bencilo son sustituyentes R^{32} seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquilo, alcoxi, ciano y fenilo; donde el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en piridilo, oxazolilo, pirazinilo, tienilo e imidazolilo y los sustituyentes opcionales del heteroarilo se seleccionan entre alquilo y halo.
\newpage
14. Un compuesto de la reivindicación 1 que
tiene la estructura esteroquímica
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
16. El compuesto de la reivindicación 1 que
es
17. El compuesto de la reivindicación 1 que
es
18. Una composición farmacéutica que comprende
un cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para inhibir la formación,
o la formación y la deposición, de placas
\beta-amiloides en, sobre o alrededor de tejido
neurológico.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad
cognitiva o neurodegenerativa.
21. El uso de la reivindicación 20 donde se
trata la enfermedad de Alzheimer.
22. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y una
cantidad eficaz de un inhibidor \beta-secretasa
distinto de los de fórmula I, un inhibidor de
HMG-CoA reductasa, un inhibidor de
gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no
esteroideo, un antagonista del receptor de
N-metil-D-aspartato,
un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo
anti-amiloide en un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
23. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad
cognitiva o neurodegenerativa para usar en combinación con un
medicamento que comprende un inhibidor de
\beta-secretasa distinto de los de fórmula I, un
inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de
gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no
esteroideo, un antagonista del receptor de
N-metil-D-aspartato,
un inhibidor de colinesterasa y un anticuerpo
anti-amiloide.
24. Un kit que comprende composiciones
farmacéuticas en recipientes separados en un paquete individual para
usar en combinación, donde un recipiente comprende un compuesto de
fórmula I en un vehículo farmacéuticamente aceptable y un segundo
recipiente comprende un inhibidor de
\beta-secretasa distinto del de fórmula I, un
inhibidor de HMG-CoA reductasa, un inhibidor de
gamma-secretasa, un agente antiinflamatorio no
esteroideo, un antagonista del receptor de
N-metil-D-aspartato,
un inhibidor de colinesterasa o un anticuerpo
anti-amiloide en un vehículo farmacéuticamente
aceptable, siendo las cantidades combinadas una cantidad eficaz para
tratar una enfermedad cognitiva o neurodegenerativa.
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